Epipevisone
Fachinformation
(Zusammenfassung der Merkmale des Arzneimittels)
1. Bezeichnung des Arzneimittels
Epipevisone, 10 mg/g und 1 mg/g Creme
2. Qualitative und quantitative Zusammensetzung
Wirkstoffe: Econazolnitrat und Triamcinolonacetonid
1 g Creme enthält 10 mg Econazolnitrat und 1 mg Triamcinolonacetonid.
Die vollständige Auflistung der sonstigen Bestandteile siehe Abschnitt 6.1.
3. Darreichungsform
Creme
4. Klinische Angaben
4.1 Anwendungsgebiete
Epipevisone ist geeignet zur initialen Behandlung von Ekzemen, die gleichzeitig mit Pilzen infiziert sind sowie bei entzündlichen Pilzinfektionen.
4.2 Dosierung, Art und Dauer der Anwendung
Dosierung und Art der Anwendung
Epipevisone wird zweimal täglich, vorzugsweise einmal morgens und einmal abends, dünn auf den betroffenen Hautpartien gleichmäßig verrieben.
Dauer der Anwendung
Epipevisone soll so lange angewendet werden, wie die entzündlichen Symptome anhalten, jedoch nicht länger als 1 Woche. Da die antimykotische Behandlung nach 1 Woche noch nicht abgeschlossen ist, soll im Anschluss mit einer kortikosteroidfreien, antimykotischen Creme weiterbehandelt werden.
Bei Kindern soll Epipevisone nur kleinflächig (auf weniger als 10% der Körperoberfläche) angewendet werden.
Epipevisone darf bei Säuglingen und Kleinkindern bis zum Alter von 2 Jahren nicht angewendet werden (siehe Abschnitt 4.3).
4.3 Gegenanzeigen
Überempfindlichkeit gegen die Wirkstoffe oder einen der sonstigen Bestandteile.
Kreuzreaktionen mit anderen Imidazol- und Triazolderivaten können auftreten.
Spezifische Hautprozesse (Lues, Tbc)
Viruserkrankungen der Haut (z. B. Varizellen, Gürtelrose, Herpes simplex)
Vakzinationsreaktionen
Rosaceaartige (periorale) Dermatitis, Rosacea, Akne und primär eitrige Hautinfektionen
Säuglinge und Kinder unter 2 Jahren
Anwendung an der Brust einer stillenden Mutter
Epipevisone sollte generell nicht auf Augenlider, atrophische Haut, auf Wunden und Ulcera aufgetragen werden. Epipevisone sollte im Gesicht nur mit Vorsicht und kurzfristig angewendet werden, um Hautveränderungen zu vermeiden. Schleimhautkontakt ist zu vermeiden. Eine Langzeitanwendung, eine Anwendung auf größeren Hautflächen (mehr als 20% der Körperoberfläche) und eine Anwendung unter Okklusivbedingungen (Pflaster, etc.), besonders bei Kindern, darf nicht erfolgen.
Wie bei allen kortikoidhaltigen Präparaten soll eine großflächige Anwendung sowie eine Langzeittherapie insbesondere in der Schwangerschaft (siehe auch Abschnitt 4.6) vermieden werden.
4.4 Besondere Warnhinweise und Vorsichtsmaßnahmen für die Anwendung
Langdauernde und übermäßige Applikation von Epipevisone kann u. a. zu Hautatrophie und - bedingt durch eine höhere Resorption - zu einer Suppression der Nebennierenrindenfunktion führen.
Benzoesäure kann leichte Reizungen an Haut, Augen und Schleimhäuten hervorrufen.
Butylhydroxyanisol kann örtlich begrenzt Hautreizungen (z. B. Kontaktdermatitis), Reizungen der Augen und der Schleimhäute hervorrufen.
Tritt eine Reaktion auf, die auf Überempfindlichkeit oder eine chemische Reizung hinweist, muss die Anwendung von Epipevisone beendet werden.
4.5 Wechselwirkungen mit anderen Arzneimitteln und sonstige Wechselwirkungen
Econazol ist ein Inhibitor der Enzyme CYP3A4/2C9. Aufgrund der begrenzten systemischen Verfügbarkeit bei einer Anwendung auf der Haut ist das Auftreten klinisch relevanter Interaktionen unwahrscheinlich. Es wurde jedoch für orale Antikoagulanzien berichtet. Bei Patienten, die orale Antikoagulanzien wie Warfarin oder Acenocoumarol einnehmen, ist deshalb Vorsicht angeraten und der antikoagulatorische Effekt muss überwacht werden.
Eine gleichzeitige Anwendung anderer Arzneimittel zur Anwendung auf der Haut wird nicht empfohlen.
4.6 Fertilität, Schwangerschaft und Stillzeit
Schwangerschaft:
Bisher liegen keine adäquaten oder gut kontrollierten Studien zur Anwendung von Epipevisone Creme bei Schwangeren vor. Andere epidemiologische Daten sind nicht verfügbar. Aus einer begrenzten Anzahl von Berichten nach Markteinführung wurden bisher keine negativen Auswirkungen auf die Schwangerschaft oder auf die Gesundheit des Fetus/Neugeborenen berichtet.
Während der Schwangerschaft soll die Anwendung von Epipevisone nur nach sorgfältiger Nutzen/Risiko-Abwägung und so kurz wie möglich erfolgen. Die Dosis sollte so niedrig wie möglich gehalten werden.
Econazol
Bisher liegen keine oder nur sehr begrenzte Erfahrungen mit der Anwendung von Econazol während der Schwangerschaft vor.
Tierexperimentelle Studien haben eine Reproduktionstoxizität gezeigt (siehe Abschnitt 5.3). Das potentielle Risiko für den Menschen ist nicht bekannt.
Glucokortikoide
Bei einer Langzeitbehandlung mit Glucokortikoiden während der Schwangerschaft kann es zu intrauteriner Wachstumsretardierung des Kindes kommen. Glucokortikoide führten im Tierexperiment zu Gaumenspalten (siehe Abschnitt 5.3). Ein erhöhtes Risiko für orale Spaltbildungen bei menschlichen Feten durch die Gabe von Glucokortikoiden während des ersten Trimenons wird diskutiert. Weiterhin wird aufgrund von epidemiologischen Studien in Verbindung mit Tierexperimenten diskutiert, dass eine intrauterine Glucokortikoidexposition zur Entstehung von metabolischen und kardiovaskulären Erkrankungen im Erwachsenenalter beitragen könnte.
Werden Glucokortikoide am Ende der Schwangerschaft gegeben, besteht für den Fetus die Gefahr einer Atrophie der Nebennierenrinde, die eine ausschleichende Substitutionsbehandlung des Neugeborenen erforderlich machen kann.
Stillzeit:
Econazol
Es ist nicht bekannt, ob topisch angewendetes Econazol/Metabolite in die Muttermilch übergeht. Die zur Verfügung stehenden pharmakodynamischen/toxikologischen Daten vom Tier zeigen, dass Econazol in die Muttermilch übergeht (für Details siehe Abschnitt 5.3).
Glucokortikoide
Glucokortikoide gehen in die Muttermilch über.
Epipevisone darf in der Stillzeit nur kleinflächig und nicht an der Brust angewendet werden.
4.7 Auswirkungen auf die Verkehrstüchtigkeit und die Fähigkeit zum Bedienen von Maschinen
Nicht zutreffend.
4.8 Nebenwirkungen
Bei den Häufigkeitsangaben zu Nebenwirkungen werden folgende Kategorien zugrunde gelegt:
Sehr häufig ( 1/10)
Häufig ( 1/100 bis < 1/10)
Gelegentlich ( 1/1.000 bis < 1/100)
Selten ( 1/10.000 bis < 1/1.000)
Sehr selten (< 1/10.000)
Nicht bekannt (Häufigkeit auf Grundlage der verfügbaren Daten nicht abschätzbar)
Im Folgenden werden die Nebenwirkungen nach Organklassen und Häufigkeiten gegliedert angegeben:
Erwachsene:
Erkrankungen der Haut und des Unterhautzellgewebes:
Häufig: Hautirritationen wie Brennen oder Rötung.
Sehr selten: Allergische Hautreaktionen, die sich durch Juckreiz, Rötung, Schuppung, Bläschen auch über das Kontaktareal hinaus (z. B. im Sinne eines streuenden Kontaktekzems) manifestieren können. Hautatrophie, Hautablösung, Striae, Teleangiektasien.
Allgemeine Erkrankungen und Beschwerden am Verabreichungsort:
Sehr selten: Schmerz an der Applikationsstelle, Schwellung an der Applikationsstelle.
Kinder:
Die Sicherheit von Epipevisone Creme wurde an 101 Kindern (Alter: 3 Monate bis 10 Jahre), die an einer klinischen Studie teilnahmen, evaluiert. In dieser Studie wurde häufig über Erythem berichtet.
Topisch angewandte Kortikosteroide können das Risiko einer dermatologischen Superinfektion oder einer opportunistischen Infektion erhöhen.
Bei großflächiger und/oder länger dauernder (länger als 2-4 Wochen) lokaler Anwendung eines mittelstark wirksamen Kortikosteroids und besonders unter Okklusivbedingungen oder Anwendung in Hautfalten sind lokale Hautveränderungen wie Atrophien, Teleangiektasien, Striae distensae, Steroidakne, rosaceaartige (periorale) Dermatitis, Hypertrichose und Depigmentierung sowie eine Suppression der Nebennierenrindenfunktion nicht auszuschließen, besonders bei Kindern. Die Hautatrophie kann nach Beendigung der Therapie persistieren.
4.9 Überdosierung
Epipevisone ist ein Arzneimittel zur Anwendung auf der Haut. Kortikosteroide, einschließlich Triamcinolon, die auf der Haut angewendet werden, können in ausreichenden Mengen resorbiert werden, um systemische Auswirkungen zu haben.
Symptome bei Intoxikationen:
Nausea, Erbrechen und Diarrhö.
Maßnahmen bei Intoxikationen:
Bei akzidenteller Einnahme sollten an Symptomen ausgerichtete Maßnahmen ergriffen werden. Bei akzidenteller Applikation am Auge sollte eine sofortige gründliche Spülung von Auge und Konjunktivalsack unter schwach laufendem Wasserstrahl oder mit physiologischer Kochsalzlösung bei gespreizten Lidern vorgenommen werden.
5. Pharmakologische Eigenschaften
5.1 Pharmakodynamische Eigenschaften
Pharmakotherapeutische Gruppe:
Antimykotika zur topischen Anwendung, Imidazol- und Triazol-Derivate, Kombinationen
ATC-Code: D01A C20
Econazolnitrat
Wirkmechanismus
Econazolnitrat verursacht primär Veränderungen an den Membransystemen der Pilzzelle und führt zu einer Schädigung der Permeabilitätsschranke der Zelle durch Inhibition der Synthese des essentiellen Membranbausteins Ergosterin. Zusätzlich ruft Econazolnitrat eine mengenmäßige Reduktion der integrierten Membranproteine und ihre Umorientierung in der Lipid-Doppelschicht hervor.
PK/PD Beziehung
Die PK/PD Beziehung von Econazol und den Azolen allgemein ist kaum verstanden, und die Kenntnisse über die Pharmakokinetik sind insgesamt gering.
Resistenzmechanismen
Resistenzen scheinen sich bei Azolen nur langsam zu entwickeln. Ursache sind häufig verschiedene genetische Mutationen. Beschriebene Mechanismen sind eine Überexpression von ERG11, das für das Zielenzym Lanosterin-14a-demethylase kodiert und Punktmutationen inERG11, die zu einer verminderten Ziel-Affinität und/oder Transporter-Überexpression mit nachfolgend erhöhtem Efflux von Azolverbindungen führen.
Resistenzen und Therapieversagen wurden häufig bei HIV-Patienten mit oropharyngealen Candida-Infektionen beobachtet, großangelegte Erhebungen deuten jedoch nicht darauf hin, dass Resistenzen gegen pathogene Hefen zunehmen.
Wenngleich Kreuzresistenzen zwischen den verschiedenen Klassen der Azolantimykotika bei Candida spp. berichtet wurden, impliziert eine Resistenz gegenüber einem Antimykotikum einer Azolklasse nicht unbedingt eine Resistenz gegenüber anderen Azolen.
Grenzwerte (Breakpoints)
Für Econazol wurden keine interpretierbaren Grenzwerte durch EUCAST oder das CLSI erstellt. Sie wurden unter den Azolen nur für Fluconazol und Itraconazol ermittelt. Bei der Etablierung von Grenzwerten kommt erschwerend hinzu, dass die MHKs (Minimale Hemmkonzentrationen) in Abhängigkeit von Inokulationsmenge, Inkubationstemperatur und Kulturmedium stark variieren, dass die Pharmakokinetik nicht genau bekannt ist und eine mangelnde Korrelation zwischen In-vitro-Empfindlichkeit und klinischem Ansprechen besteht.
In Ermangelung etablierter Grenzwerte für Econazol werden in Publikationen zur Econazol-Empfindlichkeit häufig folgende Konsensus-Breakpoints angegeben: < 0,5 für empfindliche Organismen, 0,5-8 für mittlere Empfindlichkeit und > 8 für resistente Organismen. Die Prozentangaben zu resistenten Organismen in Tabelle 1 folgen dieser Konvention.
Die Prävalenz der erworbenen Resistenz einzelner Spezies kann örtlich und im Verlauf der Zeit variieren. Deshalb sind - insbesondere für die adäquate Behandlung schwerer Infektionen - lokale Informationen über die Resistenzsituation wünschenswert. Sollte auf Grund der lokalen Prävalenz der Resistenz die Anwendung von Econazolnitrat zumindest bei einigen Infektionen bedenklich erscheinen, sollte eine Beratung durch Experten angestrebt werden.
Insbesondere bei schwerwiegenden Infektionen oder bei Therapieversagen ist eine mikrobiologische Diagnose mit dem Nachweis des Erregers und dessen Empfindlichkeit gegenüber Econazolnitrat anzustreben.
Tabelle 1: In-Vitro-Empfindlichkeit pathogener
Pilze gegen Econazol
|
|
Anzahl Isolate |
MHK- Spanne [mg/ml] |
MHK50 [mg/ml] |
MHK90 [mg/ml] |
Resistente Isolatea [%] |
Referenzen |
Pathogene Hefen |
|
|
|
|
|
|
|
Candida albicans |
73 |
0,03-15 |
|
|
-b |
Carrillo-Munoz u. Torres-Rodriguez, 1995 |
|
Candida albicans |
215 |
1-16 |
4 |
4 |
3,25 |
Drago et al., 2000 |
|
Candida albicans |
48 |
- |
- |
- |
14,6 |
Carrillo-Munoz et al., 2001 |
|
Candida albicans |
420 |
- |
- |
0,03 |
0 |
Richter et al., 2005 |
|
|
||||||
|
Candida parapsilosis |
22 |
0,03-3,75 |
- |
- |
0 |
Carrillo-Munoz u. Torres-Rodriguez, 1995 |
|
Candida parapsilosis |
4 |
2-4 |
- |
- |
0 |
Drago et al., 2000 |
|
Candida parapsilosis |
30 |
- |
- |
4 |
0 |
Richter et al., 2005 |
|
|
||||||
|
Candida glabrata |
16 |
0,03-10 |
- |
- |
-b |
Carrillo-Munoz u. Torres-Rodriguez, 1995 |
|
Candida glabrata |
84 |
- |
- |
- |
3,6 |
Arias et al., 1996 |
|
Candida glabrata |
44 |
|
|
|
|
Drago et al., 2000 |
|
Candida glabrata |
21 |
- |
- |
- |
9,5 |
Carrillo-Munoz et al., 2001 |
|
Candida glabrata |
112 |
- |
- |
0.5 |
0 |
Richter et al., 2005 |
|
|
||||||
|
Candida tropicalis |
21 |
0,31-10 |
- |
- |
-b |
Carrillo-Munoz u. Torres-Rodriguez, 1995 |
|
Candida tropicalis |
12 |
2-8 |
4 |
4 |
0 |
Drago et al., 2000 |
|
Candida tropicalis |
8 |
- |
- |
4 |
0 |
Richter et al., 2005 |
|
|
||||||
|
Candida krusei |
13 |
0,15-5 |
- |
- |
0 |
Carrillo-Munoz u. Torres-Rodriguez, 1995 |
|
Candida krusei |
20 |
- |
- |
- |
70 |
Carrillo-Munoz et al., 2001 |
|
Candida krusei |
12 |
- |
- |
4 |
0 |
Richter et al., 2005 |
|
|
||||||
|
Trichosporon spp. |
1 |
0,015 |
- |
- |
0 |
Richter et al., 2005 |
a Resistenz definiert gemäß dem in der Literatur etablierten Konsensus von > 8 mg/ml
bDie berichteten Daten erlauben keine Bestimmung des Prozentsatzes resistenter Isolate.
Die Empfindlichkeitsdaten in Tabelle 1 zeigen, dass Econazol das Wachstum vieler Candida spp.-Isolate hemmt. MHK 90-Werte von < 4 µg/ml wurden für Candida albicans,C. parapsilosis, C. glabrata, C. tropicalisund C. kruseiberichtet. Unter den Candida spp. variierte die Spanne der MHK-Werte sowohl zwischen den Studien, als auch innerhalb einiger Studien beträchtlich. Der niedrigste MHK-Wert aus einer Sammlung von 420 Candida albicans-Isolaten betrug 0,03 µg/ml. MHK-Werte > 8 wurden für Candida albicans,C. glabrataund C. tropicalisermittelt. Candida glabrata, C. tropicalisund C. kruseigelten im Vergleich zu anderen Candida-Spezies gegenüber Azolen als intrinsisch weniger empfindlich. Dennoch wurde für 112 C. glabrata-Isolate ein MHK90-Wert von 0,5 µg/ml gemessen. Begrenzte Daten zu Trichosporon spp. zeigen eine In-vitro-Wirksamkeit von Econazol.
Triamcinolonacetonid
Triamcinolonacetonid ist ein fluoriertes Glucokortikoid, das im Tierversuch eine etwa 40fach stärkere Kortikoidwirkung als das natürliche Nebennierenrindenhormon Cortisol besitzt. Die mineralokortikoide Wirkungskomponente fehlt dagegen nahezu vollständig. Die Substanz diffundiert wie alle Glucokortikoide durch Zellmembranen und bindet an ein zytoplasmatisches Rezeptorprotein. Der Hormon-Rezeptorkomplex wird anschließend in den Zellkern übernommen und induziert die Biosynthese spezifischer Proteine, die die hormontypischen Zellleistungen vermitteln. Triamcinolonacetonid wird in der Leber wesentlich langsamer als das physiologisch gebildete Cortisol metabolisiert und wirkt als Kortikoid entzündungshemmend und antiallergisch.
5.2 Pharmakokinetische Eigenschaften
Resorption:
Econazolnitrat:
Die systemische Aufnahme von Econazol nach der topischen Anwendung auf intakter Haut beim Menschen ist gering (< 10%). Econazolnitrat penetriert in alle Schichten der Epidermis und Dermis.
Triamcinolonacetonid:
Begrenzte Daten in der Literatur weisen darauf hin, dass bis zu 5% von topisch auf der Haut angewendetem Triamcinolon systemisch beim Menschen aufgenommen wird, unter Okklusivverbänden ca. 10%.
Die perkutane Resorption von Econazolnitrat wird durch den vasokonstriktorischen Effekt von lokal appliziertem Triamcinolonacetonid verlangsamt.
Verteilung:
Econazol und/oder seine Metabolite sind systemisch zum größten Teil (> 98%) an Serum-Proteine gebunden.
Metabolisierung:
Econazol wird zum größten Teil metabolisiert durch Oxidation, Desaminierung und/oder O-Dealkylierung zu Metaboliten.
Ausscheidung:
Die Metaboliten werden renal oder über die Fäzes ausgeschieden.
5.3 Präklinische Daten zur Sicherheit
Genotoxizität
Econazolnitrat
Nach dem Ergebnis ausführlicher Standard In-vivo- und In-vitro-Untersuchungen ist bei der dermalen Anwendung kein klinisch relevantes gentoxisches Potential zu erwarten.
Triamcinolon
In-vitro-Tests (AMES und CHO-HGPRT) bis 1000 µg/ml mit und ohne S9-Aktivierung verliefen klar negativ. In-vivo-Tests liegen nicht vor. Die In-vivo-Testung anderer Glucokortikoide (Knochenmarksmikrokerntest) verlief negativ. Insgesamt ist somit für Triamcinolon kein gentoxisches Potential erkennbar.
Kanzerogenität
Econazolnitrat
Es liegen keine Studien vor.
Triamcinolon
In Langzeitstudien wurde bei Ratten die Entstehung von Lebertumoren festgestellt. Diese Befunde traten bei allen bisher getesteten Glucokortikoiden auf. Die klinische Relevanz ist unklar.
Reproduktionstoxizität
Econazolnitrat
Mit Econazolnitrat wurde eine Reihe von tierexperimentellen Untersuchungen zur Fertilität, Teratogenität, peri- und postnatalen Entwicklung an Kaninchen, Mäusen und Ratten durchgeführt. Es wurden Dosierungen bis zu 160 mg/kg KM oral verabreicht. Es gab keine Hinweise auf teratogene Effekte oder Störungen der Organogenese. Die Fertilität männlicher Tiere war ebenfalls nicht beeinträchtigt, bei weiblichen Tieren in höherer Dosierung jedoch erniedrigt. Für subkutane Dosen von 20 mg/kg/Tag und oralen Dosen von 10 mg/kg/Tag wurde bei Nagetieren Fetotoxizität festgestellt. Die Bedeutung dieser Beobachtung für den Menschen ist nicht bekannt.
Econazolnitrat geht bei Ratten in die Muttermilch über und wurde in den gesäugten Jungtieren nachgewiesen.
Glucokortikoide
Glucokortikoide induzierten in Tierversuchen mit verschiedenen Spezies teratogene Effekte (Gaumenspalten, Skelettmissbildungen). Bei Ratten wurde eine Verlängerung der Gestation sowie eine erschwerte Geburt beobachtet. Darüber hinaus war die Überlebensrate, das Geburtsgewicht sowie die Gewichtszunahme der Nachkommen reduziert. Die Fertilität wurde nicht beeinträchtigt.
Tierstudien haben ebenfalls gezeigt, dass die Gabe von Glucokortikoiden in therapeutischen Dosen während der Gestation zu einem erhöhten Risiko für Herz-Kreislauf-Erkrankungen und/oder Stoffwechselkrankheiten im Erwachsenenalter und zu einer bleibenden Veränderung der Glucokortikoidrezeptordichte, des Neurotransmitterumsatzes und des Verhaltens beiträgt.
Triamcinolonacetonid:
Der Tierversuch erbrachte jedoch bei großer systemischer Verfügbarkeit Hinweise auf embryotoxische/teratogene Wirkungen und ein fetotoxisches Risiko (2. und 3. Trimenon).
6. Pharmazeutische Angaben
6.1 Liste der sonstigen Bestandteile
Polyethylenglycol-200/300/400/1500-(mono,di)stearate/palmitate
Ethylenglycol-(mono,di)stearat/palmitat
Macrogolglycerololeate (Ph. Eur.)
Dickflüssiges Paraffin
Butylhydroxyanisol (Ph. Eur.)
Benzoesäure
Natriumedetat (Ph. Eur.)
Gereinigtes Wasser.
6.2 Inkompatibilitäten
Keine bekannt.
6.3 Dauer der Haltbarkeit
Im unversehrten Behältnis 2 Jahre, nach Anbruch 3 Monate.
6.4 Besondere Vorsichtsmaßnahmen für die Aufbewahrung
Nicht über 25 °C lagern.
6.5 Art und Inhalt des Behältnisses
Tube mit 25 g Creme
Tube mit 50 g Creme
6.6 Besondere Vorsichtsmaßnahmen für die Beseitigung
Keine besonderen Anforderungen.
Nicht verwendetes Arzneimittel oder Abfallmaterial ist entsprechend den nationalen Anforderungen zu entsorgen.
7. Inhaber der Zulassung
JANSSEN-CILAG GmbH
Johnson & Johnson Platz 1
41470 Neuss
Telefon: (02137) 955-955
Internet: www.janssen-cilag.de
8. Zulassungsnummer
6127189.00.00
9. Datum der Erteilung der Zulassung / Verlängerung der Zulassung
08.03.2005
10. Stand der Information
Februar 2010
11. Verschreibungsstatus
Verschreibungspflichtig
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