Fachinformation

1. Bezeichnung des Arzneimittels

Epirubicin Kabi 2 mg/ml Injektions- oder Infusionslösung

2. Qualitative und quantitative Zusammensetzung

Eine Durchstechflasche enthält 2 mg/ml Epirubicinhydrochlorid.

Eine 25-ml-Durchstechflasche enthält 50 mg Epirubicinhydrochlorid.

Eine 100-ml-Durchstechflasche enthält 200 mg Epirubicinhydrochlorid.

Sonstiger Bestandteil:

1 ml Injektions- oder Infusionslösung enthält 3,5 mg Natrium.

- 1 Durchstechflasche mit 25 ml Lösung enthält 88,5 mg Natrium.

- 1 Durchstechflasche mit 100 ml Lösung enthält 354,1 mg Natrium.

Die vollständige Auflistung der sonstigen Bestandteile siehe Abschnitt 6.1.

3. Darreichungsform

Injektions- oder Infusionslösung

Rote Lösung

pH-Wert der Lösung: 2,5 bis 3,5

Osmolalität der Lösung: Nicht weniger als 275 und nicht mehr als 325 Milliosmol/kg H₂O

4. Klinische Angaben

4.1 Anwendungsgebiete

Epirubicin wird zur Behandlung einer Reihe von neoplastischen Erkrankungen verwendet, einschließlich

• Mammakarzinom

• Magenkarzinom

Bei intravesikaler Verabreichung hat sich Epirubicin als nützlich erwiesen in der Behandlung von:

• Papillärem Übergangszellkarzinom der Harnblase

• Carcinoma in situ der Harnblase

• Intravesikaler Rezidivprophylaxe von oberflächlichen Harnblasenkarzinomen nach transurethraler Resektion.

4.2 Dosierung, Art und Dauer der Anwendung

Epirubicin Kabi ist nur zur intravenösen oder intravesikalen Anwendung bestimmt.

Epirubicin ist bei oraler Gabe nicht wirksam und darf weder intramuskulär noch intrathekal injiziert werden.

Die Sicherheit und Wirksamkeit von Epirubicin bei Kindern wurde nicht nachgewiesen.

Intravenöse Verabreichung:

Es wird empfohlen, nachdem geprüft wurde, dass die Nadel ordnungsgemäß in der Vene platziert ist, das Arzneimittel über den Schlauch einer frei laufenden i.v.-Kochsalzinfusion zu geben. Diese Verfahrensweise minimiert das Risiko einer Extravasation des Arzneimittels und stellt sicher, dass die Vene nach Verabreichung des Arzneimittels mit Kochsalzlösung gespült wird. Eine Extravasation von Epirubicin aus der Vene während der Injektion kann zu schweren Gewebeschäden, sogar Nekrosen, führen. Im Fall einer Extravasation ist die Verabreichung sofort abzubrechen. Die Injektion in kleine Gefäße oder wiederholte Injektion in dieselbe Vene kann zu Venensklerose führen.

Konventionelle Dosierung:

Wenn Epirubicin als Monotherapie angewendet wird, beträgt die empfohlene Dosierung bei Erwachsenen 60 mg/m²bis 90 mg/m²Körperoberfläche. Das Arzneimittel sollte über 3 bis 5 Minuten intravenös injiziert werden und die Dosis sollte, abhängig vom hämatologischen Befund und Knochenmarkstatus des Patienten, in 21-tägigen Intervallen wiederholt werden.

Wenn Anzeichen von Toxizität, einschließlich schwerer Neutropenie/neutropenischem Fieber und Thrombozytopenie auftreten (die noch an Tag 21 persistieren können), kann eine Dosisanpassung oder eine Verschiebung der nachfolgenden Dosis erforderlich sein.

Hochdosis:

Zur Behandlung eines Mammakarzinoms sollte Epirubicin als hochdosierte Monotherapie dem folgenden Schema entsprechend verabreicht werden:

In der Hochdosistherapie kann Epirubicin als intravenöser Bolus über
3–5 Minuten oder als Infusion bis zu 30 Minuten Dauer gegeben werden.

Mammakarzinom

In der adjuvanten Therapie von Patienten mit frühem Mammakarzinom mit positiven Lymphknoten werden intravenöse Dosen von Epirubicin von 100 mg/m² (als Einzeldosis an Tag 1) bis 120 mg/m² (verteilt auf zwei Dosen an den Tagen 1 und 8) alle 3 bis 4 Wochen in Kombination mit intravenösem Cyclophosphamid und 5-Fluorouracil sowie oralem Tamoxifen empfohlen.

Das Arzneimittel ist als intravenöser Bolus über 3 bis 5 Minuten oder als Infusion über bis zu 30 Minuten zu geben. Niedrigere Dosen (60 mg/m² bis 75 mg/m² für eine konventionelle Therapie bzw. 105 mg/m² bis 120 mg/m² bei Hochdosis-Schemata) werden für Patienten empfohlen, deren Knochenmarkfunktion durch eine vorangegangene Chemo- oder Radiotherapie, altersbedingt oder durch eine neoplastische Infiltration des Knochenmarks bereits beeinträchtigt ist. Die Gesamtdosis pro Zyklus kann auf 2 bis 3 aufeinander folgende Tage verteilt werden.

Die folgenden Epirubicin-Dosen werden üblicherweise in der Mono- und Kombinationschemotherapie verschiedenartiger Tumoren wie folgt eingesetzt:

Tumorindikation	Epirubicin-Dosis (mg/m2)a
	Monotherapie	Kombinationstherapie
Magenkarzinom	60–90	50

^a Die Dosis wird im Allgemeinen an Tag 1 oder den Tagen 1, 2 und 3 in 21-tägigen Intervallen gegeben

Kombinationstherapie

Wenn Epirubicin in Kombination mit anderen zytotoxischen Produkten eingesetzt wird, ist die Dosierung entsprechend zu reduzieren. Üblicherweise eingesetzte Dosen sind in der oben stehenden Tabelle dargestellt.

Besondere Patientengruppen

Ältere Patienten

Es wird empfohlen, bei älteren Patienten die Dosis zu reduzieren.

Leberfunktionsstörungen

Der hauptsächliche Eliminationsweg von Epirubicin ist das hepatobiliäre System.

Bei Patienten mit Leberfunktionsstörungen ist die Dosis basierend auf den Bilirubinspiegeln im Serum wie folgt zu reduzieren:

Bilirubin im Serum	AST (Aspartat-Aminotransferase)	Dosisreduktion
1,4–3 mg/100 ml	2- bis 4faches des oberen Normalwerts	Dosisreduktion um 50%
>3 mg/100 ml	>4faches des Normalwerts	Dosisreduktion um 75%

Nierenfunktionsstörungen

Eine mittelschwere Nierenfunktionsstörung scheint in Anbetracht der begrenzten auf diesem Weg ausgeschiedenen Menge an Epirubicin keine Dosisreduktion zu erfordern. Bei Patienten mit einem Serumkreatinin >5 mg/dl kann jedoch eine Dosisanpassung notwendig sein.

Intravesikale Verabreichung

Hinweise zur Handhabung des Arzneimittels vor der Verabreichung siehe auch Abschnitt 6.6.

Epirubicin kann zur Behandlung des oberflächlichen Harnblasenkarzinoms und Carcinoma in situ der Harnblase durch intravesikale Verabreichung gegeben werden. Es sollte auf diese Weise nicht zur Behandlung invasiver Tumoren, welche die Harnblasenwand durchbrochen haben, gegeben werden; hier ist eine systemische oder chirurgische Therapie geeigneter.

Als prophylaktisches Mittel wurde Epirubicin ebenfalls erfolgreich nach transuretraler Resektion von oberflächlichen Tumoren intravesikal angewendet, um ein Wiederauftreten zu verhindern.

Zur Behandlung von oberflächlichen Harnblasenkarzinomen wird das folgende Schema unter Verwendung der unten stehenden Verdünnungstabelle empfohlen:

Acht wöchentliche Instillationen von 50 mg/50 ml (verdünnt mit Kochsalzlösung oder destilliertem sterilem Wasser).

Wenn eine lokale Toxizität beobachtet wird: Eine Dosisreduktion auf 30 mg/50 ml ist angezeigt.

Carcinoma in situ: bis zu 80 mg/50 ml (abhängig von der individuellen Verträglichkeit des Patienten)

Zur Prophylaxe: Einmal wöchentlich über vier Wochen Gaben von 50 mg/50 ml gefolgt von 11 monatlichen Instillationen der gleichen Dosis.

Verdünnungstabelle für Lösungen zur intravesikalen Instillation

Benötigte Epirubicin-Dosis	Volumen der Epirubicin-Injektions- oder Infusionslösung 2 mg/ml	Volumen des Verdünnungsmittels (steriles Wasser für Injektionszwecke oder sterile Kochsalzlösung 0,9%)	Gesamtvolumen zur Blaseninstillation
30 mg	15 ml	35 ml	50 ml
50 mg	25 ml	25 ml	50 ml
80 mg	40 ml	10 ml	50 ml

Die Lösung sollte 1 bis 2 Stunden intravesikal verbleiben. Um eine übermäßige Verdünnung mit Urin zu vermeiden, ist der Patient anzuweisen, innerhalb von 12 Stunden vor der Instillation keinerlei Flüssigkeiten zu trinken. Der Patient sollte während der Instillation gelegentlich die Liegeposition wechseln und angewiesen werden seine Blase am Ende der Instillationszeit zu entleeren.

Hinweise zur Verabreichung

Hinweise zur Handhabung des Arzneimittels vor der Verabreichung siehe auch Abschnitt 6.6.

4.3 Gegenanzeigen

Epirubicin ist kontraindiziert bei:

• Überempfindlichkeit gegen Epirubicin, andere Anthrazykline/Anthracenedione oder einen der sonstigen Bestandteile

• ausgeprägte Myelosuppression hervorgerufen durch eine vorangegangene Behandlung mit anderen antineoplastischen Wirkstoffen oder Radiotherapie

• Behandlung mit maximalen kumulativen Dosen anderer Anthrazykline wie Doxorubicin oder Daunorubicin

• gegenwärtiger oder anamnestisch bekannter kardialer Funktionsstörung (einschließlich Herzinsuffizienz der NYHA-Klasse IV [Klassifikation der New York Heart Association], akuter Myokardinfarkt und früherer Infarkt mit residualer Herzinsuffizienz der NYHA-Klasse III oder IV, akute entzündliche Herzerkrankungen, Arrhythmie mit schwerwiegenden hämodynamischen Folgen)

• akuten systemischen Infektionen

• schwerer Leberfunktionsstörung

• schwerer Mukositis im Mund, Pharynx, Ösophagus oder Gastrointestinaltrakt

• stillenden Frauen (siehe auch Abschnitt 4.6)

Bei intravesikaler Verabreichung ist Epirubicin kontraindiziert bei:

• Harnwegsinfektionen

• Invasiven, die Harnblase penetrierenden Tumoren

• Problemen bei der Katheterisierung

• Harnblasenentzündung

• großen Restharnvolumina

• kontrahierter Harnblase

4.4 Besondere Warnhinweise und Vorsichtsmaßnahmen für die Anwendung

Epirubicin Kabi darf nur unter der Aufsicht eines qualifizierten, in antineoplastischer und zytotoxischer Therapie erfahrenen Arztes verabreicht werden.

Die Behandlung sollte vorzugsweise an Zentren erfolgen, die über Erfahrung mit diesen Therapien verfügen. Diagnostische und therapeutische Einrichtungen zur Handhabung der Therapie und möglicher Komplikationen infolge einer Myelosuppression, insbesondere nach Verabreichung höherer Epirubicin-Dosen, sollten unmittelbar zur Verfügung stehen.

Epirubicin darf nicht subkutan oder intramuskulär verabreicht werden. Eine Extravasation von Epirubicin aus der Vene während der Injektion kann schwere Gewebeschäden und Gewebenekrosen verursachen. Venensklerosen können aus Injektionen in kleine Gefäße oder wiederholter Injektion in dieselbe Vene resultieren. Falls eine Extravasation auftritt, ist die Verabreichung über die jeweilige Vene abzubrechen und an einer anderen Stelle wieder aufzunehmen. Lokale Infiltration mit Kortikosteroiden in Kombination mit oder ohne Natriumbikarbonatlösung (8,4%) sowie lokale Applikation von Dimethylsulfoxid und Kältepackungen wurden mit unterschiedlichem Erfolg angewendet. Falls erforderlich ist ein plastischer Chirurg zu konsultieren.

Der ersten Behandlung mit Epirubicin sollte eine sorgfältige Überwachung der Ausgangswerte verschiedener Laborparameter und der Herzfunktion vorausgehen.

Wenn Epirubicin als Dauerinfusion verabreicht wird, sollte dies vorzugsweise über einen Zentralvenenkatheter erfolgen. Übelkeit, Erbrechen und Mukositis sind häufig ziemlich schwer; eine angemessene Medikation ist erforderlich.

Während jedes Behandlungszyklus mit Epirubicin müssen die Patienten sorgfältig und häufig überwacht werden. Die Anzahl roter und weißer Blutzellen der Neutrophilen und der Thrombozyten ist sowohl vor als auch während jedes Behandlungszyklus sorgfältig zu bestimmen. Leukopenie und Neutropenie sind bei konventionellen und Hochdosis-Schemata in der Regel vorübergehend, wobei der Nadir zwischen dem 10. und 14. Tag erreicht wird und bis zum 21. Tag auf normale Werte zurück geht; diese sind bei Hochdosis-Schemata schwerer ausgeprägt. Auch Anämie und Thrombozytopenie sind vorübergehend und weisen das gleiche Verlaufsmuster auf. Nur sehr wenige Patienten erleiden, selbst wenn sie hohe Dosen erhalten, eine Thrombozytopenie (<100.000 Thrombozyten/mm³).

Vor Beginn der Behandlung mit Epirubicin müssen sich die Patienten adäquat von einer schweren Stomatitis oder Mukositis erholt haben.

Epirubicin wird hauptsächlich über die Leber eliminiert. Deshalb ist es erforderlich vor und nochmals während der Behandlung die Leberfunktion (AST, ALT, alkalische Phosphatase, Bilirubin) zu beurteilen. Bei Patienten mit erhöhtem Bilirubin- oder AST-Spiegel kann die Clearance von Epirubicin verzögert sein, was zu einer Zunahme der allgemeinen Toxizität führen kann. Bei diesen Patienten wird eine Dosisreduktion empfohlen (siehe auch Abschnitt 4.2). Bei Patienten mit schweren Leberfunktionsstörungen darf Epirubicin nicht angewendet werden (siehe auch Abschnitt 4.3).

Bei Patienten mit eingeschränkter Nierenfunktion ist der Kreatininspiegel im Serum vor und während der Behandlung regelmäßig zu kontrollieren. Bei Patienten mit erhöhtem Serumkreatinin (>450 μmol/l) wird empfohlen, die Dosis zu reduzieren (siehe auch Abschnitt 4.2).

Insbesondere bei Patienten, denen eine kumulative Dosis von 900 mg/m² oder denen eine niedrigere kumulative Dosis verabreicht wurde, bei Patienten, die eine Bestrahlung im Mediastinalbereich erhielten, kann eine Herzinsuffizienz auftreten. Es gibt Hinweise darauf, dass bei kumulativen Dosen <900 mg/m² eine kardiale Toxizität selten auftritt. Dennoch muss die Herzfunktion während der Behandlung sorgfältig überwacht werden, um das Risiko einer Herzinsuffizienz eines für andere Anthrazykline beschriebenen Typs zu minimieren. Im Falle einer Herzinsuffizienz ist die Behandlung mit Epirubicin abzubrechen. Eine vorangegangene Behandlung mit verwandten Anthrazyklinen wie Doxorubicin oder Daunorubicin oder mit Anthracenedionderivaten ist bei der zu verabreichenden Epirubicin-Gesamtdosis ebenfalls zu berücksichtigen. Ältere Patienten, Kinder und Patienten mit anamnestisch bekannter Herzerkrankung haben ebenfalls ein erhöhtes Kardiotoxizitätsrisiko.

Bei der Festlegung der maximalen kumulativen Epirubicin-Dosis ist jedwede Begleittherapie mit potentiell kardiotoxischen Arzneimitteln zu berücksichtigen. Eine kumulative Dosis von 900 mg/m² bis 1000 mg/m² sollte sowohl bei konventionellen als auch hohen Dosen nur unter äußerster Vorsicht überschritten werden. Oberhalb dieser Schwelle steigt das Risiko einer irreversiblen kongestiven Herzinsuffizienz stark an.

Vor und nach jedem Behandlungszyklus wird die Aufzeichnung eines EKG empfohlen. Veränderungen in der EKG-Aufzeichnung wie Abflachung oder Inversion der T-Welle, ST-Streckensenkung oder das Einsetzen von Arrhythmien, in der Regel vorübergehend und reversibel, sind nicht zwangsläufig als Indikation anzusehen, die Behandlung zu beenden. Es gibt Hinweise, dass bei kumulativen Dosen <900 mg/m² eine kardiale Toxizität selten auftritt. Dennoch muss die Herzfunktion während der Behandlung sorgfältig überwacht werden, um das Risiko einer Herzinsuffizienz eines für andere Anthrazykline beschriebenen Typs zu minimieren. Im Falle einer Herzinsuffizienz ist die Behandlung mit Epirubicin abzubrechen.

Eine Anthrazyklin-induzierte Kardiomyopathie ist verbunden mit einer persistierenden Verminderung der QRS-Voltage, einer Verlängerung des systolischen Intervalls (PEP/LVET) über den Normalbereich hinaus und einer Abnahme der linksventrikulären Ejektionsfraktion. Die frühzeitige klinische Diagnose einer durch Zytostatika induzierten Herzinsuffizienz scheint ausschlaggebend für den Erfolg einer Behandlung mit Digitalis, Diuretika, peripheren Vasodilatatoren, natriumarmer Diät und ausreichender Bettruhe zu sein.

Die kardiale Überwachung von mit Epirubicin behandelten Patienten ist sehr wichtig und es ist empfehlenswert, die Herzfunktion durch nicht-invasive Verfahren wie das EKG zu beurteilen. Veränderungen im Elektrokardiogramm (EKG) können hinweisend auf eine Anthrazyklin-induzierte Kardiomyopathie sein, das EKG stellt jedoch weder eine sensitive noch eine spezifische Methode für die Überwachung auf Anthrazyklin-bedingte Kardiotoxizität dar. Das Risiko einer schweren kardialen Funktionsstörung kann durch regelmäßige Überwachung der linksventrikulären Ejektionsfraktion (LVEF) während des Behandlungsverlaufs und sofortiges Absetzen von Epirubicin beim ersten Anzeichen einer Funktionseinschränkung verringert werden.

Das bevorzugte Verfahren für eine wiederholte Beurteilung der Herzfunktion ist die Bestimmung der LVEF durch mehrdimensionale Radionuklidangiographie (MUGA) oder Echokardiographie (ECHO). Insbesondere bei Patienten mit Risikofaktoren für erhöhte kardiale Toxizität wird die Ermittlung der kardialen Ausgangssituation mittels EKG und MUGA oder ECHO empfohlen. Insbesondere bei höheren kumulativen Anthrazyklin-Dosen sollten wiederholte Bestimmungen der LVEF mittels MUGA oder ECHO durchgeführt werden. Während der Verlaufsbeobachtung sollte das zur Beurteilung verwendete Verfahren gleichbleibend sein. Bei Patienten mit Risikofaktoren, insbesondere bei vorangegangener Anwendung von Anthrazyklinen oder Anthracendionen, muss die Überwachung der Herzfunktion besonders streng erfolgen.

Eine Herzinsuffizienz kann mehrere Wochen nach Beendigung der Behandlung mit Epirubicin auftreten und auf eine spezifische Behandlung nicht reagieren. Das potentielle Risiko einer Kardiotoxizität kann bei Patienten, die gleichzeitig oder vorhergehend eine Strahlentherapie im mediastinalen/perikardialen Bereich erhalten oder erhalten haben und/oder die unter medikamentöser Behandlung mit potentiell kardiotoxischen Arzneimitteln stehen, erhöht sein (siehe Abschnitt 4.5).

Wie andere zytotoxische Wirkstoffe kann Epirubicin als Ergebnis der schnellen Lyse neoplastischer Zellen eine Hyperurikämie hervorrufen. Deshalb sind die Harnsäurespiegel im Blut zu überprüfen, damit dieses Phänomen erkannt und angemessen behandelt werden kann. Flüssigkeitszufuhr, Alkalisierung des Harns und eine prophylaktische Gabe von Allopurinol zur Vorbeugung einer Hyperurikämie können das Risiko möglicher Komplikationen eines Tumorlyse-Syndroms minimieren.

Epirubicin kann über ein bis zwei Tage nach der Verabreichung dem Urin einen roten Farbton verleihen.

Männer und Frauen müssen sowohl während als auch über einen Zeitraum von 6 Monaten nach der Behandlung wirksame empfängnisverhütende Maßnahmen ergreifen. Männer mit Kinderwunsch sollten über die Möglichkeit einer Kryokonservierung aufgeklärt werden (siehe auch Abschnitt 4.6).

Das Arzneimittel enthält 3,5 mg Natrium pro Milliliter Injektions- oder Infusionslösung. Dies ist bei Patienten unter kontrollierter Natriumdiät zu berücksichtigen.

4.5 Wechselwirkungen mit anderen Arzneimitteln und sonstige Wechselwirkungen

Arzneimittelwechselwirkungen mit Epirubicin wurden mit Cimetidin, Dexverapamil, Dexrazoxan, Docetaxel, Interferon α_2b, Paclitaxel und Chinin beobachtet.

Dexverapamil kann die Pharmakokinetik von Epirubicin verändern und möglicherweise dessen myelosuppressive Wirkungen erhöhen.

Eine vorangegangene Verabreichung höherer Dosen (900 mg/m² und 1200 mg/m²) von Dexrazoxan kann die systemische Clearance von Epirubicin erhöhen und zu einer Abnahme der AUC führen.

Eine Studie hat gezeigt, dass Docetaxel, wenn es unmittelbar nach Epirubicin verabreicht wurde, die Plasmakonzentrationen der Epirubicin-Metabolite erhöhte.

Die gleichzeitige Verabreichung von Interferon α2b kann zu einer Verminderung sowohl der terminalen Eliminationshalbwertszeit als auch der Gesamtclearance von Epirubicin führen.

Paclitaxel kann die Pharmakokinetik von Epirubicin und dessen Metaboliten Epirubicinol beeinflussen. Es hat sich gezeigt, dass vor der Epirubicin-Gabe verabreichtes Paclitaxel die Plasmakonzentrationen von Epirubicin erhöht. Wenn Paclitaxel nach Epirubicin verabreicht wurde, wurden keine nachweisbaren Veränderungen der Epirubicin-Plasmakonzentrationen beobachtet. Bei gleichzeitiger Anwendung wird daher letzteres Verabreichungsschema empfohlen.

In einer Studie war die hämatologische Toxizität höher, wenn Paclitaxel vor Epirubicin verabreicht wurde im Vergleich zur Gabe nach Epirubicin.

Eine Studie hat gezeigt, dass die Clearance von Paclitaxel durch Epirubicin herabgesetzt wird.

Chinin kann die initiale Verteilung von Epirubicin aus dem Blut ins Gewebe beschleunigen und Einfluss auf die Aufnahme von Epirubicin in die Erythrozyten haben.

400 mg Cimetidin zweimal täglich gegeben vor Epirubicin 100 mg alle 3 Wochen führte zu einer 50%igen Zunahme der AUC von Epirubicin und einer 41%igen Zunahme der AUC von Epirubicinol (letzteres mit p<0,05). Die AUC von 7-Desoxydoxorubicinol-Aglykon und die Leberdurchblutung waren nicht reduziert, so dass die Ergebnisse nicht durch eine verminderte Cytochrom-P-450-Aktivität erklärt werden können.

Epirubicin angewendet in Kombination mit anderen zytotoxischen Wirkstoffen kann zu additiver Myelotoxizität führen.

Die Möglichkeit einer ausgeprägten Störung der Hämatopoese muss bei einer (Vor-) Behandlung mit Arzneimitteln, die sich auf das Knochenmark auswirken (d.h. zytostatische Wirkstoffe, Sulfonamide, Chloramphenicol, Diphenylhydantoin, Amidopyrinderivate, antiretrovirale Wirkstoffe), berücksichtigt werden.

Die Kardiotoxizität von Epirubicin wird potenziert durch bestimmte Strahlenbehandlungen und durch vorherige oder gleichzeitige Anwendung anderer Anthrazyklinderivate (z. B. Mitomycin-C, Dacarbazin, Dactinomycin und möglicherweise Cyclophosphamid) oder anderen kardiotoxischen Wirkstoffen (z. B. 5-Fluorouracil, Cyclophosphamid, Cisplatin, Taxane). Epirubicin kann die Wirkung einer Bestrahlung des Mediastinalbereichs potenzieren.

Arzneimittel, die das Enzym Cytochrom P-450 induzieren (wie Rifampicin und Barbiturate), können den Metabolismus von Epirubicin verstärken und zu einer Reduktion der Wirksamkeit führen.

Wenn Epirubicin gleichzeitig mit anderen Arzneimitteln angewendet wird, die eine Herzinsuffizienz verursachen können, z.B. Calciumkanalblockern, muss die Herzfunktion während der gesamten Behandlungsdauer überwacht werden.

Epirubicin wird hauptsächlich in der Leber verstoffwechselt. Jede gleichzeitige Medikation, die die Leberfunktion beeinflusst, kann ebenso die Metabolisierung oder die Pharmakokinetik von Epirubicin und folglich dessen Wirksamkeit und/oder Toxizität beeinflussen.

Dieses Arzneimittel wird in Kombination mit attenuierten Lebendimpfstoffen aufgrund des Risikos systemischer, möglicherweise tödlicher Erkrankungen generell nicht empfohlen. Dieses Risiko ist bei Patienten, die durch ihre Grunderkrankung bereits immunsupprimiert sind, erhöht.

Falls verfügbar, sollte ein inaktivierter Impfstoff verwendet werden (Poliomyelitis).

Die gleichzeitige Anwendung von Cyclosporin kann zu einer übermäßigen Immunsuppression führen.

4.6 Schwangerschaft und Stillzeit

Fertilität

Epirubicin kann genotoxische Wirkungen ausüben. Männlichen Patienten, die mit Epirubicin behandelt werden, wird empfohlen, während der Behandlung und bis zu 6 Monate danach kein Kind zu zeugen und sich vor Therapiebeginn wegen der Möglichkeit einer durch Epirubicin hervorgerufenen Infertilität durch die Therapie über eine Spermakonservierung beraten zu lassen.

Frauen dürfen während der Behandlung mit Epirubicin nicht schwanger werden. Männer und Frauen müssen während und bis zu 6 Monaten nach der Behandlung wirksame empfängnisverhütende Maßnahmen ergreifen.

Schwangerschaft

Epirubicin ist potentiell teratogen und kann bei Verabreichung an Schwangere zu Abort, Embryotoxizität und Absterben des Fötus führen. Zytostatika dürfen in der Schwangerschaft und insbesondere im ersten Trimenon nur nach strenger Indikationsstellung und nach Abwägen des potentiellen Nutzens für die Mutter gegen das mögliche Risiko unerwünschter Wirkungen auf die Fortpflanzung verabreicht werden. Frauen im gebärfahigen Alter sind umfassend über die mögliche Gefahr für den Fötus im Fall einer während der Behandlung mit Epirubicin eintretenden Schwangerschaft aufzuklären und müssen während der Therapie wirksame empfängnisverhütende Maßnahmen ergreifen.

Stillzeit

Es ist nicht bekannt, ob Epirubicin beim Menschen in die Muttermilch übertritt. Ein Risiko für den Säugling kann nicht ausgeschlossen werden. Das Stillen ist während der Behandlung mit Epirubicin zu unterbrechen.

4.7 Auswirkungen auf die Verkehrstüchtigkeit und die Fähigkeit zum Bedienen von MASCHINEN

Es gibt keine Berichte über bestimmte, die Auswirkungen auf die Verkehrstüchtigkeit und die Fähigkeit zum Bedienen von Maschinen betreffende unerwünschte Ereignisse. Epirubicin kann Episoden von Übelkeit und Erbrechen hervorrufen, die vorübergehend zu einer Beeinträchtigung der Verkehrstüchtigkeit und der Fähigkeit zum Bedienen von Maschinen führen können.

4.8 Nebenwirkungen

Die Häufigkeit von Nebenwirkungen wird wie folgt klassifiziert:

Sehr häufig (≥1/10)

Häufig (≥1/100 bis <1/10)

Gelegentlich (≥1/1.000 bis <1/100)

Selten (≥1/10.000 bis <1/1.000)

Sehr selten (<1/10.000)

Nicht bekannt (Häufigkeit auf Grundlage der verfügbaren Daten nicht abschätzbar)

Innerhalb jeder Häufigkeitsgruppe werden die Nebenwirkungen nach abnehmendem Schweregrad angeordnet.

Die Behandlung mit Epirubicin hat häufig Nebenwirkungen zur Folge, von denen einige schwerwiegend sind. Deshalb ist eine sorgfältige Beobachtung des Patienten erforderlich. Häufigkeit und Art der Nebenwirkungen werden durch die Verabreichungsrate und die Dosis beeinflusst. Myelosuppression (im Allgemeinen vorübergehender Natur) und Kardiotoxizität sind akute dosislimitierende Nebenwirkungen.

Laborwerte

Selten: Erhöhte Transaminasespiegel wurden berichtet.

Herzerkrankungen

Selten: Kardiotoxizität (EKG-Veränderungen, Tachykardie, Arrhythmie [Abflachung der T-Welle, ST-Streckensenkung]), Kardiomyopathie, kongestive Herzinsuffizienz (Dyspnoe, Ödeme, Lebervergrößerung, Aszites, Lungenödem, Pleuraerguss, Galopprhythmus), ventrikuläre Tachykardie, Bradykardie, AV-Block, Schenkelblock (siehe Abschnitt 4.4).

Das Risiko der Entwicklung einer kongestiven Herzinsuffizienz nimmt mit der kumulativen Gesamtdosis von Epirubicin und bei vorheriger Therapie mit ähnlichen Anthrazyklinen wie Doxorubicin, Daunorubicin oder Anthracenderivaten zu. Ältere Patienten und Kinder sind stärker gefährdet eine Kardiomyopathie zu entwickeln. Patienten mit Herzerkrankungen in der Vorgeschichte haben ebenfalls ein höheres Kardiotoxizitätsrisiko. Die Patienten müssen sorgfältig überwacht und bei den ersten Anzeichen einer Herzinsuffizienz konventionell behandelt werden (siehe auch Abschnitt 4.4).

Erkrankungen des Blutes und des Lymphsystems

Sehr häufig: Myelosuppression (Leukopenie, Granulozytopenie, Neutropenie, febrile Neutropenie, Anämie). Blutungen und Gewebehypoxie (infolge der Myelosuppression) können auftreten. Hohe Epirubicin-Dosen wurden einer große Anzahl von unbehandelten Patienten mit verschiedenen soliden Tumoren sicher verabreicht und führten zu Nebenwirkungen, die sich von denen unter konventionellen Dosen nicht unterschieden, mit Ausnahme einer reversiblen schweren Neutropenie (<500 Neutrophile/mm³ für <7 Tage), die bei der Mehrzahl der Patienten auftrat. Eine Krankenhauseinweisung und supportive Therapie wegen schwerer infektiöser Komplikationen war bei hohen Dosen nur bei wenigen Patienten erforderlich.

Häufig: Thrombozytopenie

Erkrankungen des Gastrointestinaltrakts

Häufig: Eine Mukositis kann 5 bis 10 Tage nach Behandlungsbeginn auftreten und schließt im Allgemeinen eine Stomatitis mit schmerzhaften Erosionen, häufig entlang des gesamten Zungenrands und an der sublingualen Schleimhaut, ein. Übelkeit und Erbrechen treten häufig innerhalb der ersten 24 Stunden auf (bei fast allen Patienten), Diarrhoe, die zu einer Dehydratation führen kann, Anorexie, Appetitlosigkeit, Bauchschmerzen.

Selten: Ösophagitis. Eine Hyperpigmentation der Mundschleimhaut trat ebenfalls auf.

Erkrankungen der Nieren und Harnwege

Sehr häufig: Chromaturie (Rotfärbung des Harns). Proteinurie wurde bei Patienten berichtet, die mit einer hohen Dosis behandelt wurden.

Erkrankungen der Haut und des Unterhautzellgewebes:

Sehr häufig: Eine Alopezie, in der Regel reversibel, trat bei 60 - 90% der behandelten Fälle auf, die bei Männern mit einem Ausbleiben des Bartwuchses einhergeht.

Häufig: Hitzewallungen. Eine Extravasationen kann zu schwerer Cellulitis, Blasenbildung und lokaler Gewebenekrose führen, die chirurgische Maßnahmen (einschließlich Hauttransplantation) erfordert. Das Risiko kann reduziert werden, indem die korrekte Verabreichungsmethode (über eine schnell fließende Infusion) befolgt wird.

Gelegentlich: Hyperpigmentation von Haut und Nägeln. Hautrötung.

Selten: Urtikaria

Infektionen und parasitäre Erkrankungen

Nicht bekannt: Fieber, Infektionen, Pneumonie, Sepsis und septischer Schock können infolge der Myelosuppression auftreten.

Verletzung, Vergiftung und durch Eingriffe bedingte Komplikationen

Häufig: Eine chemisch bedingte Zystitis, manchmal hämorrhagisch, wurde nach intravesikaler Verabreichung beobachtet.

Gutartige, bösartige und unspezifische Neubildungen (einschließlich Zysten und Polypen)

Selten: Sekundäre akute myeloische Leukämie mit oder ohne präleukämische Phase bei Patienten, die mit Epirubicin in Kombination mit DNA-schädigenden antineoplastischen Wirkstoffen behandelt wurden. Diese Leukämien haben eine kurze Latenzzeit (1–3 Jahre).

Gefäßerkrankungen

Häufig: Rötung entlang der zur Infusion verwendeten Vene, lokale Schmerzen. Lokale Phlebitis, Phlebosklerose

Gelegentlich: Thrombophlebitis

Nicht bekannt: Gleichzeitige Fälle thromboembolischer Ereignisse (einschließlich Lungenembolie [in Einzelfällen mit tödlichem Ausgang]) sind aufgetreten.

Allgemeine Erkrankungen und Beschwerden am Verabreichungsort

Häufig: Lokale Reaktionen (chemisch bedingte Zystitis, manchmal hämorrhagisch) können bei intravesikaler Verabreichung auftreten.

Gelegentlich: Kopfschmerzen

Selten: Fieber, Schüttelfrost, Schwindel, Hyperurikämie (infolge der raschen Lyse neoplastischer Zellen). Hyperpyrexie, allgemeines Krankheitsgefühl und Schwäche wurden ebenfalls berichtet.

Erkrankungen des Immunsystems

Häufig: Allergische Reaktionen nach intravesikaler Verabreichung.

Gelegentlich: Lichtempfindlichkeit oder Überempfindlichkeit bei Strahlentherapie (Recall-Phänomen)

Selten: Anaphylaxie (anaphylaktische/anaphylaktoide Reaktionen mit oder ohne Schock einschließlich Hautausschlag, Juckreiz, Fieber und Schüttelfrost).

Erkrankungen des Nervensystems

Auswirkungen auf das Nervensystem wie Kopfschmerzen, Schwindel und periphere Neuropathie (bei hohen Dosen) wurden berichtet.

Erkrankungen der Geschlechtsorgane und der Brustdrüse

Selten: Amenorrhoe, Azoospermie

4.9 Überdosierung

Nach Verabreichung sehr hoher Epirubicin-Einzeldosen ist innerhalb von 24 Stunden mit einer akuten Myokarddegeneration und innerhalb von 10 bis 14 Tagen mit einer schweren Myelosuppression zu rechnen. Die Behandlung sollte darauf abzielen, den Patienten während dieses Zeitraums zu ünterstützen und sollte Maßnahmen wie Bluttransfusionen sowie Isolationsmaßnahmen (Reverse-Barrier-Verfahren) einsetzen. Eine verzögert eintretende Herzinsuffizienz wurde bei Anthrazyklinen bis zu 6 Monate nach einer Überdosierung beobachtet. Die Patienten sind sorgfältig zu beobachten und, wenn Anzeichen einer Herzinsuffizienz auftreten, auf konventionelle Weise zu behandeln. Epirubicin ist nicht dialysierbar.

5. PHARMAKOLOGISCHE EIGENSCHAFTEN

5.1 Pharmakodynamische Eigenschaften

Pharmakotherapeutische Gruppe: Antineoplastische Mittel – zytotoxische Antibiotika und verwandte Substanzen: Anthrazykline und verwandte Substanzen

ATC-Code: L01D B03

Der Wirkmechanismus von Epirubicin beruht auf dessen Fähigkeit, an die DNA zu binden. Untersuchungen an Zellkulturen zeigten eine schnelle Zellpenetration, eine Lokalisierung im Zellkern sowie eine Hemmung der Nukleinsäuresynthese und Mitose. Epirubicin hat sich bei einem breiten Spektrum experimenteller Tumoren einschließlich L1210- und P388-Leukämien, SA180-Sarkomen (solide und aszitische Formen), B16-Melanomen, Mammakarzinomen, Lewis-Lungenkarzinomen und Kolonkarzinom 38 als wirksam erwiesen. Ferner wurde die Wirksamkeit gegen auf athyme Nacktmäuse transplantierte humane Tumoren gezeigt (Melanome, Mammakarzinome, Lungenkarzinome, Prostatakarzinome und Ovarialkarzinome).

5.2 Pharmakokinetische Eigenschaften

Bei Patienten mit normaler Leber- und Nierenfunktion folgen die Plasmaspiegel nach intravenöser Injektion von 60 mg/m² bis 150 mg/m² einem triexponentiellen Abnahmemuster mit einer sehr schnellen ersten und einer langsamen terminalen Phase bei einer mittleren Halbwertszeit von etwa 40 Stunden. Diese Dosen liegen innerhalb der Grenzen der pharmakinetischen Linearität sowohl hinsichtlich der Plasmaclearance als auch des Stoffwechselweges.

In pharmakokinetischen Studien an Patienten mit Carcinoma in situ der Harnblase waren nach intravesikaler Instillation die Plasmaspiegel von Epirubicin typischerweise niedrig (<10 ng/ml). Daher ist nicht von einer signifikanten systemischen Resorption auszugehen. Bei Patienten mit Läsionen der Harnblasenschleimhaut (z. B. durch Tumor, Zystitis, Operationen) ist eine höhere Resorptionsrate zu erwarten.

Biotransformation

Die Hauptmetaboliten, die identifiziert wurden, sind Epirubicinol (13-OH-Epirubicin) sowie Glukuronide von Epirubicin und Epirubicinol. Die 4’-O-Glukuronidierung unterscheidet Epirubicin von Doxorubicin und könnte für die schnellere Elimination von Epirubicin und dessen verminderte Toxizität verantwortlich sein. Die Plasmaspiegel des Hauptmetaboliten, des 13-OH-Derivates (Epirubicinol), sind durchgehend niedriger und verlaufen nahezu parallel zu denen der Muttersubstanz.

Ausscheidung

Epirubicin wird hauptsächlich über die Leber eliminiert; hohe Plasma-Clearance-Werte (0,9 l/min) weisen darauf hin, dass die langsame Elimination auf eine extensive Gewebeverteilung zurückzuführen ist.

Die Ausscheidung im Urin macht etwa 9- 10% der verabreichten Dosis über 48 Stunden aus. Die biliäre Ausscheidung stellt den wichtigsten Eliminationsweg dar, wobei etwa 40% der verabreichten Dosis innerhalb von 72 Stunden in der Galle wiedergefunden werden. Eine Leberfunktionsstörung führt zu höheren Plasmaspiegeln und erfordert eine Dosisreduktion.

Das Arzneimittel passiert die Blut-Hirn-Schranke nicht.

5.3 Präklinische Daten zur Sicherheit

Bei Ratten, Kaninchen und Hunden waren die Zielorgane toxischer Wirkungen das hämato-lymphopoetische System, der Gastrointestinaltrakt, Nieren, Leber und die Fortpflanzungsorgane. Epirubicin wirkte bei den untersuchten Spezies außerdem kardiotoxisch.

Epirubicin hat sich bei Ratten wie andere Anthrazykline als mutagen, genotoxisch, embryotoxisch und karzinogen erwiesen.

Bei Ratten und Kaninchen wurden keine Missbildungen beobachtet. Wie andere Anthrazykline und zytotoxische Arzneimittel ist Epirubicin jedoch als potentiell teratogen zu betrachten.

In peri- und postnatalen Studien an Ratten wurden bei Verabreichung klinischer Dosen unerwünschte Wirkungen auf die Nachkommen festgestellt. Ob Epirubicin in die Muttermilch übertritt, ist nicht bekannt.

Tierexperimentelle Studien deuten darauf hin, dass Epirubicin über einen günstigeren therapeutischen Index verfügt und eine geringere systemische und kardiale Toxizität aufweist als Doxorubicin.

Eine Studie zur lokalen Verträglichkeit an Ratten und Mäusen hat gezeigt, dass eine Extravasation von Epirubicin Gewebenekrosen hervorruft.

6. PHARMAZEUTISCHE ANGABEN

6.1 Liste der sonstigen Bestandteile

Salzsäure (37%) zur pH-Einstellung

Natriumchlorid

Wasser für Injektionszwecke

6.2 Inkompatibilitäten

Das Mischen von Epirubicin Kabi 2 mg/ml Injektions- oder Infusionslösung mit anderen Arzneimitteln wird nicht empfohlen. Die Anwendung von Epirubicin in Kombination mit anderen antineoplastischen Mitteln ist jedoch möglich.

Ein Kontakt mit alkalischen Lösungen ist zu vermeiden, da dieser eine Hydrolyse des Arzneimittels herbeiführt. Epirubicin darf wegen einer zur Ausfällung führenden chemischen Inkompatibilität nicht mit Heparin gemischt werden.

6.3 Dauer der Haltbarkeit

Im ungeöffneten Behältnis: 18 Monate

Nach dem ersten Öffnen des Behältnisses: Die Durchstechflaschen sind nur zur einmaligen Verwendung bestimmt; nach der Anwendung verbleibende Restmengen sind zu verwerfen. Aus mikrobiologischer Sicht sollte das Produkt sofort nach der erstmaligen Punktion des Gummistopfens verwendet werden. Wenn die Verwendung nicht sofort erfolgt, ist der Anwender für die Dauer der Aufbewahrung und die Aufbewahrungsbedingungen vor der Anwendung verantwortlich.

6.4 Besondere Vorsichtsmaßnahmen für die Aufbewahrung

Im Kühlschrank lagern (2 - 8 °C). Nicht Einfrieren. Durchstechflaschen im Umkarton aufbewahren, um den Inhalt vor Licht zu schützen.

Die gekühlte Aufbewahrung der Injektions- oder Infusionslösunglösung kann dazu führen, dass das Produkt geliert. Nach Temperaturausgleich bei kontrollierter Raumtemperatur (15 – 25 °C) nimmt das Produkt innerhalb von zwei bis höchsten vier Stunden wieder die Form einer niedrig viskösen bis mobilen Lösung an.

6.5 Art und Inhalt des Behältnisses

Durchstechflaschen aus klarem, farblosem Pressglas (Typ I) zu 25 ml und 100 ml mit fluorpolymerbeschichtetem Chlorbutyl-Gummistopfen und Aluminium-Polypropylen-Bördelung.

Es werden möglicherweise nicht alle Packungsgrößen in den Verkehr gebracht.

6.6 Besondere Vorsichtsmaßnahmen für die Beseitigung und sonstige Hinweise zurHANDHABUNG

Intravenöse Anwendung: Epirubicin sollte in die Zuleitung einer frei fließenden intravenösen Infusion (Natriumchlorid 0,9% oder Glucose 5%) verabreicht werden.

Die Zubereitung einer Epirubicin-Infusionslösung darf nur durch geschultes Personal unter aseptischen Bedingungen erfolgen.

Die Zubereitung einer Infusionslösung sollte in einem ausgewiesenen aseptischen Bereich erfolgen.

Beim Umgang mit Epirubicin Kabi 2 mg/ml Injektions- oder Infusionslösung ist das Tragen von Schutzhandschuhen, Schutzbrille und Gesichtsmaske erforderlich.

Epirubicin Kabi 2 mg/ml Injektions- oder Infusionslösung enthält keine Konservierungsstoffe und eignet sich daher nur zur einmaligen Verwendung. Nach der Anwendung verbleibender Restmengen sind entsprechend den Richtlinien für Zytostatika zu vernichten. Siehe auch „Entsorgung“.

Eine Inaktivierung von verschüttetem oder ausgetretenem Arzneimittel kann durch Zugabe von 1-prozentiger Natriumhypochloritlösung oder eines Phosphatpuffers (pH >8) bis zur Entfärbung der Lösung erreicht werden. Alle zur Reinigung verwendeten Materialien sind wie unter „Entsorgung“ beschrieben zu entsorgen.

Schwangere müssen den Kontakt mit Zytostatika vermeiden.

Beim Umgang mit Ausscheidungen und Erbrochenem sind Vorsichtsmaßnahmen zu ergreifen.

Beim Umgang mit beschädigten Durchstechflaschen sind dieselben Vorsichtsmaßnahmen zu ergreifen, die für kontaminierte Abfallmaterialien gelten. Kontaminierte Abfallmaterialien sind in geeigneten, speziell gekennzeichneten Abfallbehältern aufzubewahren. Siehe unter „Entsorgung“.

Entsorgung

Nicht verwendetes Arzneimittel sowie alle für die Zubereitung und Verabreichung verwendeten oder anderweitig mit Epirubicin in Kontakt geratenen Materialien sind entsprechend den nationalen Anforderungen zu vernichten.

7. Inhaber der Zulassung

Fresenius Kabi Oncology Plc.

Lion Court, Farnham Road

Bordon

Hampshire, GU35 0NF

Vereinigtes Königreich

8. Zulassungsnummer

76329.00.00

9. Datum der Erteilung der Zulassung / Verlängerung der Zulassung

<{TT/MM/JJJJ}> <{TT Monat JJJJ}>

10. Stand der Information

September 2009

11. Verkaufsabgrenzung

Verschreibungspflichtig