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FA Anlage

zum Zulassungsbescheid Zul.-Nr. 75694.00.00

FB Wortlaut der für die Fachinformation vorgesehenen Angaben

Fachinformation

1. Bezeichnung des Arzneimittels

Epirubinex Zyo 2mg/ml Konzentrat für die Herstellung einer Injektionslösung (10mg, 20mg, 50mg und 200mg)

2. Qualitative und quantitative Zusammensetzung

1 ml Konzentrat für die Herstellung einer Injektionslösung enthält 2 mg Epirubicinhydrochlorid.

1 Durchstechflasche Epirubinex mit 5 ml Konzentrat für die Herstellung einer Injektionslösung enthält 10 mg Epirubicinhydrochlorid.

1 Durchstechflasche Epirubinex mit 10 ml Konzentrat für die Herstellung einer Injektionslösung enthält 20 mg Epirubicinhydrochlorid.

1 Durchstechflasche Epirubinex mit 25 ml Konzentrat für die Herstellung einer Injektionslösung enthält 50 mg Epirubicinhydrochlorid.

1 Durchstechflasche Epirubinex mit 100 ml Konzentrat für die Herstellung einer Injektionslösung enthält 200 mg Epirubicinhydrochlorid.

Sonstiger Bestandteil: Natrium.

Die vollständige Auflistung der sonstigen Bestandteile siehe Abschnitt 6.1.

3. Darreichungsform

Konzentrat zur Herstellung einer Infusionslösung.

Das Konzentrat ist eine klare dunkelrote Lösung.

4. Klinische Angaben

4.1 Anwendungsgebiete

- Mammakarzinom

- Fortgeschrittenes Ovarialkarzinom

- Kleinzelliges Bronchialkarzinom

- Magenkarzinom

- Fortgeschrittenes Weichteilsarkom

4.2 Dosierung, Art und Dauer der Anwendung

Epirubinex ist nur zur intravenösen Anwendung bestimmt.

Die Sicherheit und Wirksamkeit von Epirubicin bei Kindern ist nicht nachgewiesen.

Intravenöse Verabreichung

Es empfiehlt sich, Epirubicin über den Schlauch einer frei laufenden intravenösen Kochsalzinfusion zu verabreichen, nachdem geprüft wurde, dass die Nadel richtig in der Vene platziert ist. Es ist darauf zu achten, eine Extravasation zu vermeiden (siehe Abschnitt 4.4). Im Falle einer Extravasation ist die Verabreichung sofort abzubrechen.

Konventionelle Dosierung

Wenn Epirubicin als Monotherapie angewendet wird, beträgt die empfohlene Dosierung für Erwachsene 60-90 mg/m² Körperoberfläche. Epirubicin sollte über 3-5 Minuten intravenös injiziert werden. Die Dosis sollte in 21-tägigen Intervallen wiederholt werden, abhängig vom hämatologischen Status und von der Knochenmarkfunktion des Patienten.

Wenn Anzeichen einer Toxizität einschließlich schwerer Neutropenie/neutropenischem Fieber und Thrombozytopenie auftreten (die noch an Tag 21 persistieren können) kann eine Dosisänderung oder eine Verschiebung der nachfolgenden Dosis erforderlich sein.

Hohe Dosierung

Bei einer Hochdosistherapie kann Epirubicin als intravenöser Bolus über 3-5 Minuten oder als Infusion bis zu 30 Minuten Dauer gegeben werden.

Kleinzelliges Bronchialkarzinom

Als Monotherapie bei der Hochdosistherapie eines Bronchialkarzinom sollte Epirubicin nach dem folgenden Schema verabreicht werden:

- kleinzelliges Bronchialkarzinom (bisher unbehandelt): 120 mg/m² an Tag 1 alle 3 Wochen.

Mammakarzinom

In der adjuvanten Behandlung von Patientinnen mit frühem Mammakarzinom mit positiven Lymphknoten werden intravenöse Dosen von Epirubicin von 100 mg/m² (als Einzeldosis an Tag 1) bis 120 mg/m² (verteilt auf 2 Dosen an den Tagen 1 und 8) alle 3-4 Wochen in Kombination mit intravenösem Cyclophosphamid und 5-Fluorouracil sowie oralem Tamoxifen empfohlen.

Niedrigere Dosen (60-75 mg/m² bei konventioneller Behandlung und 105-120 mg/m² bei Hochdosistherapie) werden für Patientinnen empfohlen, deren Knochenmarkfunktion durch eine vorhergehende Chemo- oder Radiotherapie, altersbedingt oder durch eine neoplastische Knochenmarkinfiltration beeinträchtigt worden ist. Die Gesamtdosis pro Behandlungszyklus kann auf 2-3 aufeinander folgende Tage verteilt werden.

Die folgenden Epirubicin-Dosen werden üblicherweise in der Monotherapie und Kombinationschemotherapie verschiedenartiger Tumoren wie abgebildet eingesetzt:

Tumorindikation	Epirubicin-Dosis (mg/m2)a
	Monotherapie	Kombinationstherapie
Fortgeschrittenes Ovarialkarzinom	60–90	50–100
Magenkarzinom	60–90	50
SCLC	120	120

^a Die Dosen werden üblicherweise an Tag 1 oder den Tagen 1, 2 und 3 in 21-tägigen Intervallen gegeben

Kombinationstherapie

Wenn Epirubicin in Kombination mit anderen zytotoxischen Produkten eingesetzt wird, ist die Dosis entsprechend zu reduzieren. Üblicherweise eingesetzte Dosen sind in der oben stehenden Tabelle abgebildet.

Bei Festlegung der maximalen kumulativen Dosen von Epirubicin (meist 720 –1000 mg/m²) ist jede Begleittherapie mit potenziell kardiotoxischen Arzneimitteln zu berücksichtigen.

Eingeschränkte Nierenfunktion

Eine mittelschwere Einschränkung der Nierenfunktion scheint angesichts der begrenzten auf diesem Wege ausgeschiedenen Menge an Epirubicin keine Dosisreduktion zu erfordern. Bei Patienten mit einem Serumkreatinin > 5 mg/dl kann jedoch eine Dosisanpassung erforderlich sein.

Eingeschränkte Leberfunktion

Der hauptsächliche Eliminationsweg von Epirubicin ist das hepatobiliäre System. Bei Patienten mit eingeschränkter Leberfunktion ist die Dosis basierend auf den Serumbilirubinspiegeln wie folgt zu reduzieren:

Serumbilirubin (µmol/l)	Dosis (% der theoretischen Dosis)
50	0 (darf nicht verabreicht werden)
35-50	50
35	100

4.3 Gegenanzeigen

Epirubicin ist kontraindiziert

- bei Patienten mit Überempfindlichkeit gegen den Wirkstoff oder einen der sonstigen Bestandteile.

- bei Patienten mit ausgeprägter Myelosuppression, induziert durch eine vorhergehende Behandlung mit entweder anderen antineoplastischen Wirkstoffen oder einer Radiotherapie.

- bei Patienten, die mit maximalen kumulativen Dosen anderer Anthrazykline wie Doxorubicin oder Daunorubicin behandelt wurden.

- bei gegenwärtig bestehender kardialer Funktionsstörung oder kardialer Funktionsstörung in der Vorgeschichte (einschließlich Herzinsuffizienz Grad IV nach New York Heart Association [NYHA], akuter Myokardinfarkt und früherer Infarkt mit residualer Herzinsuffizienz NYHA-Grad III oder IV, akute entzündliche Herzerkrankungen, Arrhythmien mit schwerwiegenden hämodynamischen Auswirkungen).

- bei akuten systemischen Infektionen.

- bei schwerer Leberfunktionsstörung.

- bei schwerer Mukositis von Mund, Pharynx, Ösophagus und Gastrointestinaltrakt.

- bei stillenden Patientinnen (siehe auch Abschnitt 4.6).

- in Kombination mit Gelbfieberimpfstoff (siehe Abschnitt 4.5).

4.4 Besondere Warnhinweise und Vorsichtsmaßnahmen für die Anwendung

Epirubicin darf nur unter Aufsicht eines qualifizierten, in der Anwendung von Chemotherapeutika erfahrenen Arztes verabreicht werden. Diagnostische und therapeutische Möglichkeiten zur Handhabung der Therapie und möglicher Komplikationen aufgrund einer Myelosuppression, insbesondere nach Behandlung mit höheren Epirubicin-Dosen, sollten schnell verfügbar sein.

Sowohl Männer als auch Frauen müssen während der Behandlung und für 6 Monate danach zuverlässige empfängnisverhütende Maßnahmen treffen. Männer mit dem Wunsch, ein Kind zu zeugen, sollten über die Möglichkeit einer Spermakonservierung informiert werden (siehe auch Abschnitt 4.6).

Eine Extravasation von Epirubicin aus der Vene während der Injektion kann schwere Gewebeläsionen und –nekrosen verursachen. Venensklerosen können aus einer Injektion in kleine Gefäße oder wiederholten Injektionen in dieselbe Vene resultieren.

Der ersten Behandlung mit Epirubicin sollte eine sorgfältige Kontrolle der Ausgangswerte verschiedener Laborparameter und Herzfunktion vorausgehen.

Während der Behandlung mit Epirubicin sind die roten Blutkörperchen, die weißen Blutkörperchen, die Neutrophilen und die Thrombozyten vor und während jedes Therapiezyklus sorgfältig zu kontrollieren. Bei konventionellen und hochdosierten Schemata sind Leukopenie und Neutropenie meist vorübergehend, wobei der Nadir zwischen dem 10. und 14. Tag erreicht wird und sich die Werte bis zum 21. Tag normalisiert haben sollten; diese sind bei Hochdosis-Schemata stärker ausgeprägt. Eine Thrombozytopenie (< 100 000 Thrombozyten/mm³) erleiden selbst nach hohen Epirubicin-Dosen nur sehr wenige Patienten.

Die Patienten müssen sich vor Beginn einer Behandlung mit Epirubicin ausreichend von einer schweren Stomatitis oder Mukositis erholt haben.

Bei der Festlegung der maximalen kumulativen Dosis von Epirubicin ist jede Begleittherapie mit potenziell kardiotoxischen Arzneimitteln zu berücksichtigen. Eine kumulative Dosis von 900-1000 mg/m² darf sowohl bei konventionellen als auch bei hohen Epirubicin-Dosen nur mit äußerster Vorsicht überschritten werden. Oberhalb dieser Schwelle steigt das Risiko einer irreversiblen kongestiven Herzinsuffizienz stark an. Vor und nach jedem Behandlungszyklus wird die Aufzeichnung eines EKG empfohlen. Veränderungen in der EKG-Aufzeichnung wie Abflachung oder Inversion der T-Welle, ST-Strecken-Senkung oder Einsetzen von Arrhythmien, im Allgemeinen vorübergehend und reversibel, müssen nicht unbedingt als Hinweise gewertet werden, die Behandlung abzubrechen. Es gibt Hinweise, dass bei kumulativen Dosen <900 mg/m² eine kardiale Toxizität selten auftritt. Dennoch muss die Herzfunktion während der Behandlung sorgfältig überwacht werden, um das Risiko einer Herzinsuffizienz eines für andere Anthrazykline beschriebenen Typs zu minimieren. Im Falle einer Herzinsuffizienz ist die Behandlung mit Epirubicin abzubrechen.

Eine durch Anthrazykline induzierte Kardiomyopathie ist verbunden mit einer persistierenden QRS-Niedervoltage, einer Verlängerung des systolischen Intervalls (PEP/LVET) über den Normalbereich hinaus und einer Abnahme der Ejektionsfraktion. Die kardiale Überwachung von mit Epirubicin behandelten Patienten ist sehr wichtig und es ist empfehlenswert die Herzfunktion durch nichtinvasive Verfahren zu beurteilen. Veränderungen im Elektrokardiogramm (EKG) können können Anzeichen für eine Anthrazyklin-induzierte Kardiomyopathie sein, das EKG ist allerdings keine empfindliche oder spezifische Methode eine Anthrazykline bedingte Kardiotoxizität zu verfolgen. Das Risiko einer schwerwiegenden Herzschädigung kann durch regelmäßige Kontrolle der linksventrikulären Ejektionsfraktion (LVEF) während des Verlaufs der Behandlung bei sofortigem Absetzen von Epirubicin beim ersten Anzeichen für eine beeinträchtigte Funktion verringert werden. Die bevorzugte Methode für eine wiederholte Beurteilung der Herzfunktion ist die Bestimmung der LVEF mittels mehrdimensionaler Radionuklidangiographie (MUGA) oder Echokardiographie (ECHO). Die Beurteilung der kardialen Ausgangssituation mit einem EKG und einem MUGA-Scan oder einem ECHO wird vor allem bei Patienten mit Risikofaktoren für eine erhöhte Kardiotoxizität empfohlen. Wiederholte Bestimmungen der LVEF mit MUGA-Scans oder ECHO sollten insbesondere bei höheren kumulativen Anthrazyklin-Dosen durchgeführt werden. Während der Verlaufskontrollen sollte das zur Beurteilung verwendete Verfahren gleichbleibend sein. Bei Patienten mit Risikofaktoren, insbesondere bei vorangegangener Anwendung von Anthrazyklinen oder Anthracenedion, muss die Überwachung der Herzfunktion besonders streng erfolgen.

Wie andere zytotoxische Wirkstoffe kann Epirubicin infolge der schnellen Lyse neoplastischer Zellen eine Hyperurikämie induzieren. Damit dieses Phänomen erkannt und richtig behandelt werden kann, sollten hierfür die Blutharnsäurespiegel kontrolliert werden. Hydratation, Alkalisierung des Urins und eine Prophylaxe mit Allopurinol zur Verhütung einer Hyperurikämie können potenzielle Komplikationen eines Tumorlysesyndroms minimieren.

Eine Herzinsuffizienz kann mehrere Wochen nach Beendigung einer Therapie mit Epirubicin auftreten und auf eine spezifische medikamentöse Behandlung nicht reagieren. Das potenzielle Risiko einer Kardiotoxizität kann bei Patienten erhöht sein, die begleitend oder vorher eine Bestrahlung der mediastinalen-perikardialen Region erhalten haben und/oder die unter medikamentöser Behandlung mit potenziell kardiotoxischen Arzneimitteln stehen (siehe Abschnitt 4.5).

Vor Beginn einer Therapie mit Epirubicin und, wenn möglich, während der Behandlung sollte die Leberfunktion beurteilt werden (SGOT, SGT, alkalische Phosphatase, Bilirubin) (siehe Abschnitt 4.2).

Epirubicin kann für ein bis zwei Tage nach der Verabreichung dem Urin einen roten Farbton verleihen.

Die Patienten sollten darauf hingewiesen werden, dass dies kein Grund zur Besorgnis ist.

Dieses Produkt wird im Allgemeinen nicht in Kombination mit attenuierten Lebendimpfstoffen oder Phenytoin empfohlen (siehe Abschnitt 4.5).

Wegen der Gefahr einer Präzipitatbildung nicht mit anderen Produkten, insbesondere nicht mit Heparinpräparaten mischen.

Epirubinex Zyo 2mg/ml Konzentrat für die Herstellung einer Injektionslösung (10mg, 20mg, 50mg und 200mg) enthält 3,40 mg (0,147 mmol) Natrium pro ml.

Eine Durchstechflasche Epirubinex mit 5 ml enthält 17,00 mg (0,735 mmol) Natrium.

Eine Durchstechflasche Epirubinex mit 10 ml enthält 34,00 mg (1,47 mmol) Natrium.

Eine Durchstechflasche Epirubinex mit 25 ml enthält 85,00 mg (3,675 mmol) Natrium.

Eine Durchstechflasche Epirubinex mit 100 ml enthält 340,00 mg (14,70 mmol) Natrium.

Dies ist zu berücksichtigen bei Personen unter Natrium kontrollierter (natriumarmer/-kochsalzarmer) Diät.

4.5 Wechselwirkungen mit anderen Arzneimitteln und sonstige Wechselwirkungen

Es wird nicht empfohlen, Epirubinex mit anderen Arzneimitteln zu mischen. Jedoch kann Epirubicin in Kombination mit anderen Anti-Krebs-Wirkstoffen verwendet werden; allerdings sollten die Patienten auf additive Toxizität, insbesondere Myelotoxizität und gastrointestinale Toxizität, überwacht werden.

Arzneimittelwechselwirkungen mit Epirubicin wurden mit Cimetidin, Dexverapamil, Dexrazoxan, Docetaxel, Interferon α2b, Paclitaxel und Chinin beobachtet.

Dexverapamil kann die Pharmakokinetik von Epirubicin verändern und dessen knochenmarkdepressive Wirkungen möglicherweise erhöhen.

Die vorherige Verabreichung höherer Dosen (900 mg/m² und 1200 mg/m²) von Dexrazoxan kann die systemische Clearance von Epirubicin steigern und zu einer Abnahme der AUC führen.

Eine Studie zeigte, dass Docetaxel die Plasmakonzentrationen von Epirubicin-Metaboliten erhöhen kann, wenn es unmittelbar nach Epirubicin verabreicht wird.

Die gleichzeitige Verabreichung von Interferon α2b kann zu einer Abnahme sowohl der terminalen Eliminationshalbwertszeit als auch der Gesamtclearance von Epirubicin führen.

Paclitaxel kann die Pharmakokinetik von Epirubicin und seinem Metaboliten Epirubicinol beeinflussen. In einer Studie war die hämatologische Toxizität größer, wenn Paclitaxel vor Epirubicin verabreicht wurde verglichen mit der Gabe nach Epirubicin. Eine Studie zeigte, dass die Clearance von Paclitaxel durch Epirubicin verringert wird.

Chinin kann die initiale Verteilung von Epirubicin aus dem Blut in die Gewebe beschleunigen und Einfluss auf die Aufnahme von Epirubicin in die Erythrozyten haben.

Cimetidin 400 mg gegeben zweimal täglich vor Epirubicin 100 mg/m² alle 3 Wochen führte zu einem 50%igen Anstieg der AUC von Epirubicin und einem 41%igen Anstieg der AUC von Epirubicinol (letzteres mit p<0,05). Die AUC des 7-Desoxydoxorubicinol-Aglycons und der Leberdurchblutung waren nicht reduziert, so dass die Ergebnisse nicht durch eine verringerte Cytochrom P-450- Aktivität erklärt werden können.

Epirubicin angewendet in Kombination mit anderen zytotoxischen Wirkstoffen kann zu additiver Myelotoxizität führen.

Die Möglichkeit einer ausgeprägten Störung der Hämatopoese muss bei einer (Vor-) Behandlung mit Arzneimitteln, die sich auf das Knochenmark auswirken (d. h. zytostatische Wirkstoffe, Sulfonamide, Chloramphenicol, Diphenylhydantoin, Amidopyrin-Derivate, antiretrovirale Wirkstoffe), bedacht werden.

Die potenzielle Gefahr einer Kardiotoxizität kann bei Patienten erhöht sein, die gleichzeitig kardiotoxische Wirkstoffe (z. B. 5-Fluorouracil, Cyclophosphamid, Cisplatin, Taxane) oder gleichzeitig (oder vorher) eine Bestrahlung der Mediastinalregion erhalten (haben).

Wenn Epirubicin gleichzeitig mit anderen Arzneimitteln angewendet wird, die eine Herzinsuffizienz verursachen können, z. B. Kalziumkanalblockern, muss die Herzfunktion während der gesamten Behandlungsdauer überwacht werden.

Epirubicin wird hauptsächlich in der Leber verstoffwechselt; jede Begleitmedikation, die die Leberfunktion beeinflusst, kann ebenso die Metabolisierung oder Pharmakokinetik von Epirubicin und infolgedessen dessen Wirksamkeit und/oder Toxizität beeinflussen.

Dieses Produkt wird generell nicht in Kombination mit attenuierten Lebendimpfstoffen empfohlen.

Gemeinsame Wechselwirkungen aller Zytostatika

Aufgrund der Erhöhung des Thromboserisikos im Falle tumoröser Erkrankungen ist die Anwendung einer antikoagulativen Behandlung häufig. Die bei Krankheiten hohe intraindividuelle Variabilität der Koagulabilität und die Möglichkeit von Wechselwirkungen zwischen oralen Antikoagulanzien und einer Anti-Krebs-Chemotherapie erfordert, wenn entschieden wurde, Patienten mit oralen Antikoagulantien zu behandeln, die Häufigkeit der INR (International Normalised Ratio)-Überwachung zu erhöhen.

Gleichzeitige Anwendung kontraindiziert (siehe Abschnitt 4.3)

- Gelbfieberimpfstoff: Risiko einer tödlich verlaufenden generalisierten Impfkrankheit.

Gleichzeitige Anwendung nicht empfohlen (siehe Abschnitt 4.4)

- Attenuierte Lebendimpfstoffe (außer Gelbfieber): Risiko einer möglicherweise tödlich verlaufenden systemischen Erkrankung. Dieses Risiko ist bei Personen erhöht, die durch ihre Grundkrankheit bereits immunsupprimiert sind.

Falls ein inaktivierter Impfstoff existiert (Poliomyelitis), sollte dieser verwendet werden.

4.6 Schwangerschaft und Stillzeit

Fertilität

Epirubicin kann genotoxisch wirken. Daher wird Männern, die mit Epirubicin behandelt werden empfohlen, während der Behandlung und bis zu 6 Monate nach der Behandlung kein Kind zu zeugen und sich vor der Behandlung über eine Spermakonservierung beraten zu lassen, da die Therapie mit Epirubicin möglicherweise zur Unfruchtbarkeit führen kann.

Frauen dürfen während der Behandlung mit Epirubicin nicht schwanger werden. Männer und Frauen sollten während der Behandlung und für 6 Monate danach zuverlässige empfängnisverhütende Methoden anwenden.

Schwangerschaft

Epirubicin wirkt potenziell teratogen und kann bei Verabreichung an schwangere Frauen zu Fehlgeburten, Embryotoxizität und Tod des Feten führen. Während der Schwangerschaft und insbesondere im ersten Schwangerschaftstrimenon sollten Zytostatika nur bei strenger Indikationsstellung verwendet werden und nur, wenn der mögliche Nutzen für die Mutter gegen die möglichen Risiken auf die Fortpflanzung abgewogen wurde. Frauen im gebärfähigen Alter sollten umfassend über die mögliche Gefahr für das ungeborene Kind informiert werden, falls während einer Therapie mit Epirubicin eine Schwangerschaft eintreten sollte, und müssen während der Behandlung mit Epirubicin zuverlässige empfängnisverhütende Methoden anwenden.

Stillzeit

Es ist nicht bekannt, ob Epirubicin beim Menschen in die Muttermilch übergeht. Ein Risiko für das gestillte Kind kann nicht ausgeschlossen werden. Das Stillen ist während einer Behandlung mit Epirubicin zu unterbrechen.

4.7 Auswirkungen auf die Verkehrstüchtigkeit und die Fähigkeit zum Bedienen von Maschinen

Es gibt keine Berichte über bestimmte, die Auswirkung auf die Verkehrstüchtigkeit und die Fähigkeit zum Bedienen von Maschinen betreffende unerwünschte Ereignisse.

Epirubicin kann Episoden von Übelkeit und Erbrechen hervorrufen, die vorübergehend zu einer Beeinträchtigung der Verkehrstüchtigkeit und der Fähigkeit zum Bedienen von Maschinen führen können.

4.8 Nebenwirkungen

Die Häufigkeit der Nebenwirkungen wird wie folgt kategorisiert:

sehr häufig (1/10); häufig (1/100 bis <1/10); gelegentlich (1/1000 bis <1/100); selten (10 000 bis <1/1000); sehr selten (<1/10 000); nicht bekannt (Häufigkeit auf Grundlage der verfügbaren Daten nicht abschätzbar).

Untersuchungen:

Selten: Erhöhte Transaminasenspiegel

Herzerkrankungen:

Selten: Kardiotoxizität (EKG-Veränderungen, Tachykardie, Arrhythmie, Kardiomyopathie, kongestive Herzinsuffizienz (Dyspnoe, Ödeme, Lebervergrößerung, Aszites, Lungenödem, Pleuraergüsse, Galopprhythmus), ventrikuläre Tachykardie, Bradykardie, AV-Block, Schenkelblock (siehe Abschnitt 4.4).

Erkrankungen des Blutes und des Lymphsystems:

Sehr häufig: Myelosuppression (Leukopenie, Granulozytopenie, Neutropenie, febrile Neutropenie, Anämie). Hämorrhagien und Gewebehypoxie (infolge der Myelosuppression) können auftreten.

Hohe Dosen Epirubicin wurden einer großen Zahl unbehandelter Patienten mit verschiedenen soliden Tumoren sicher verabreicht und verursachten Nebenwirkungen, die sich nicht von denen unterschieden, die nach konventionellen Dosen gesehen wurden, mit Ausnahme einer reversiblen schweren Neutropenie (< 500 Neutrophile/mm³ für < 7 Tage), die bei der Mehrzahl der Patienten auftrat. Nur wenige Patienten bedurften eines Krankenhausaufenthalts und supportiver Therapie wegen schwerer infektiöser Komplikationen bei hohen Dosen.

Gelegentlich: Thrombozytopenie

Erkrankungen des Gastrointestinaltrakts:

Häufig: Übelkeit, Erbrechen, Diarrhö, die zu Dehydratation, Appetitlosigkeit und Bauchschmerzen führen kann. Ösophagitis und Hyperpigmentierung der Mundschleimhaut können ebenfalls

auftreten.

Erkrankungen der Nieren und Harnwege:

Sehr häufig: Chromaturie (Rotfärbung des Urins)

Erkrankungen der Haut und des Unterhautzellgewebes:

Sehr häufig: Alopezie, normalerweise reversibel, tritt bei 60-90% der behandelten Fälle auf; es ist bei Männern von fehlendem Bartwuchs begleitet

Häufig: Hitzewallungen

Gelegentlich: Hyperpigmentierung von Haut und Nägeln, Hautrötung

Selten: Urtikaria

Infektionen und parasitäre Erkrankungen:

Häufigkeit nicht bekannt: Fieber, Infektionen, Pneumonie, Sepsis und septischer Schock können infolge der Myelosuppression auftreten.

Verletzung, Vergiftung und durch Eingriffe bedingte Komplikationen:

Häufig: Eine Chemozystitis, manchmal hämorrhagisch, wurde nach intravesikaler Verabreichung beobachtet.

Gutartige, bösartige und unspezifische Neubildungen (einschl. Zysten und Polypen):

Selten: Sekundäre akute myeloische Leukämie mit oder ohne präleukämische Phase bei Patienten, die mit Epirubicin in Kombination mit DNA-schädigenden antineoplastischen Wirkstoffen behandelt wurden. Diese Leukämien haben eine kurze Latenzzeit (1-3 Jahre).

Gefäßerkrankungen:

Gelegentlich: Thrombophlebitis

Häufigkeit nicht bekannt: Gleichzeitige Fälle thromboembolischer Ereignisse (einschließlich Lungenembolie [in Einzelfällen mit tödlichem Ausgang]) traten auf.

Allgemeine Erkrankungen und Beschwerden am Verabreichungsort:

Häufig: Mukositis – kann 5-10 Tage nach Behandlungsbeginn auftreten, und schließt gewöhnlich eine Stomatitis mit Arealen mit schmerzhaften Erosionen, Ulzerationen und Blutungen, vorwiegend entlang des Zungenrands und der sublingualen Schleimhaut. Rötung entlang der zur Infusion verwendeten Vene. Lokale Phlebitis, Phlebosklerose. Lokale Schmerzen und Gewebenekrose (nach versehentlicher paravenöser Injektion) können auftreten.

Gelegentlich: Kopfschmerzen

Selten: Fieber, Schüttelfrost, Schwindel, Hyperurikämie (infolge der schnellen Lyse neoplastischer Zellen). Hyperpyrexie, Malaise und Schwächegefühl wurden ebenfalls berichtet.

Erkrankungen des Immunsystems:

Häufig: Allergische Reaktionen nach intravesikaler Verabreichung

Gelegentlich: Lichtempfindlichkeit oder Überempfindlichkeit bei Strahlentherapie (“Recall-Phänomen”)

Selten: Anaphylaxie (anaphylaktische/anaphylaktoide Reaktionen mit oder ohne Schock einschließlich Hautausschlag, Pruritus, Fieber und Schüttelfrost)

Erkrankungen der Geschlechtsorgane und der Brustdrüse:

Selten: Amenorrhö, Azoospermie

4.9 Überdosierung

Sehr hohe Einzeldosen von Epirubicin können innerhalb von 24 Stunden eine akute Myokarddegeneration und innerhalb von 10-14 Tagen eine schwere Myelosuppression verursachen. Die Behandlung sollte darauf abzielen, den Patienten in diesem Zeitraum zu unterstützen und Maßnahmen wie Antibiotika, Bluttransfusionen und Verlegung in einen keimfreien Raum nutzen. Eine verspätet eintretende Herzinsuffizienz wurde bei Anthrazyklinen bis zu 6 Monate nach einer Überdosis gesehen. Die Patienten sind sorgfältig zu überwachen und, wenn Anzeichen einer Herzinsuffizienz auftreten, auf konventionelle Weise behandelt werden. Epirubicin ist nicht dialysierbar.

5. PHARMAKOLOGISCHE EIGENSCHAFTEN

5.1 Pharmakodynamische Eigenschaften

Pharmakotherapeutische Gruppe: Antineoplastische und

Immunmodulierende Substanzen. Zytostatika. Zytotoxische Antibiotika und verwandte Substanzen

ATC-Code: L01D B03

Epirubicin ist ein zytotoxisch wirksames Antibiotikum aus der Gruppe der Anthrazykline. Der Wirkungsmechanismus von Epirubicin hängt mit seiner Fähigkeit zusammen, an die DNA zu binden. Zellkulturstudien zeigten eine schnelle Zellpenetration, eine Lokalisierung im Zellkern und eine Hemmung der Nukleinsäuresynthese und Mitose. Epirubicin hat sich bei einem breiten Spektrum experimenteller Tumoren einschließlich Leukämien L1210 und P388, Sarkom SA180 (solide und aszitische Formen), Melanom B16, Mammakarzinom, Lewis-Lungenkarzinom und Kolonkarzinom 38 als wirksam erwiesen. Ferner wurde die Wirksamkeit gegen auf athymische Nacktmäusen transplantierte humane Tumoren gezeigt (Melanome, Mamma-, Lungen-, Prostata- und Ovarialkarzinome).

5.2 Pharmakokinetische Eigenschaften

Bei Patienten mit normaler Leber- und Nierenfunktion folgen die Plasmaspiegel nach einer intravenösen Injektion von 60-150 mg/m^² Epirubicin einem triexponentiellen Abnahmemuster mit einer sehr schnellen ersten Phase und einer langsamen terminalen Phase mit einer mittleren Halbwertszeit von etwa 40 Stunden. Diese Dosen liegen sowohl hinsichtlich der Plasmaclearancewerte als auch des Stoffwechselweges innerhalb der Grenzen der pharmakokinetischen Linearität. Zwischen 60 and 120 mg/m² besteht eine ausgeprägte lineare Pharmakokinetik, 150 mg/m^² liegt an der Grenze der Dosislinearität. Die Hauptmetaboliten, die identifiziert wurden, sind Epirubicinol (13-OH-Epirubicin) und Glukuronide von Epirubicin und Epirubicinol.

In pharmakokinetischen Studien bei Patienten mit Carcinoma in situ der Harnblasen sind die Plasmaspiegel von Epirubicin nach intravesikaler Instillation typischerweise niedrig (<10 ng/ml), von einer signifikanten systemischen Resorption ist daher nicht auszugehen. Bei Patienten mit Läsionen der Harnblasenschleimhaut (z. B. durch Tumor, Zystitis, Operationen) ist eine höhere Resorptionsrate zu erwarten.

Die 4’-O-Glukuronidierung unterscheidet Epirubicin von Doxorubicin und könnte für die schnellere Elimination von Epirubicin und dessen verminderte Toxizität verantwortlich sein. Die Plasmaspiegel des Hauptmetaboliten, des 13-OH-Derivats (Epirubicinol), sind durchweg niedriger und verlaufen nahezu parallel zu denen des unveränderten Arzneimittels.

Epirubicin wird hauptsächlich über die Leber ausgeschieden; hohe Plasmaclearancewerte (0,9 l/min) weisen darauf hin, dass diese langsame Elimination auf die extensive Gewebeverteilung zurückzuführen ist. Die Ausscheidung im Urin macht etwa 9-10% der verabreichten Dosis über 48 Stunden aus.

Die biliäre Ausscheidung stellt den Haupteliminationsweg; etwa 40% der verabreichten Dosis werden innerhalb von 72 Stunden in der Galle wiedergefunden. Das Arzneimittel passiert nicht die Blut-Hirn-Schranke.

5.3 Präklinische Daten zur Sicherheit

Nach wiederholter Gabe von Epirubicin waren die Zielorgane bei Ratten, Kaninchen und Hunden das hämato-lymphopoetische System, der Gastrointestinaltrakt, die Nieren, Leber und Geschlechtsorgane. Epirubicin war außerdem bei Ratten, Kaninchen und Hunden kardiotoxisch.

Epirubicin erwies sich Ratten wie andere Anthrazykline als mutagen, genotoxisch, embryotoxisch und kanzerogen.

Peri-/postnatale Studien bei Ratten zeigten bei klinischen Dosen Nebenwirkungen auf die Nachkommen. Es ist nicht bekannt, ob Epirubicin in die Muttermilch übergeht.

Bei Ratten oder Kaninchen wurden keine Missbildungen festgestellt, aber Epirubicin muss wie andere Anthrazykline und Zytostatika als potenziell teratogen angesehen werden.

Tierexperimentelle Studien deuten darauf hin, dass Epirubicin einen günstigeren therapeutischen Index und eine geringere systemische Toxizität und Kardiotoxizität aufweist als Doxorubicin.

Eine Studie zur lokalen Verträglichkeit bei Mäusen und Ratten zeigte, dass eine Extravasation von Epirubicin Gewebenekrosen verursacht.

6. PHARMAZEUTISCHE ANGABEN

6.1 Liste der sonstigen Bestandteile

Natriumchlorid, Natriumlactat-Lösung, Salzsäure 3,59 % und Wasser für Injektionszwecke.

6.2 Inkompatibilitäten

Ein längerer Kontakt des Arzneimittels mit Lösungen mit alkalischem pH-Wert sollte vermieden werden, da dies zur Hydrolyse (Abbau) des Wirkstoffs führt. Eine physikalische Inkompatibilität des Arzneimittels mit Heparin wurde angegeben. Dieses Arzneimittel darf, außer mit den in Abschnitt 6.6 aufgeführten, nicht mit anderen Arzneimitteln gemischt werden.

6.3 Dauer der Haltbarkeit

Ungeöffnet: 3 Jahre.

Nach Verdünnen: Die gebrauchsfertige Lösung sollte unmittelbar nach dem

Verdünnen verwendet werden. Falls sie nicht sofort verwendet wird, trägt der

Anwender die Verantwortung für die Aufbewahrungszeiten und –bedingungen der gebrauchsfertigen Lösung. Diese sollte normalerweise nicht länger als 24 Stunden bei 2 bis 8° C gelagert werden.

6.4 Besondere Vorsichtsmaßnahmen für die Aufbewahrung

In der Originalverpackung aufbewahren, um den Inhalt vor Licht zu schützen.

Im Kühlschrank lagern (2C–8C).

6.5 Art und Inhalt des Behältnisses

Durchstechflaschen aus Klarglas (Typ I) mit Stopfen aus Chlorbutylkautschuk (Typ 1) und Aluminiumverschluss mit Polypropylenscheibe.

10 mg/5 ml

1 Durchstechflasche mit 5 ml Konzentrat für die Herstellung einer Injektionslösung

20 mg/10 ml

1 Durchstechflasche mit 10 ml Konzentrat für die Herstellung einer Injektionslösung

50 mg/25 ml

1 Durchstechflasche mit 25 ml Konzentrat für die Herstellung einer Injektionslösung

200 mg/100 ml

1 Durchstechflasche mit 100 ml Konzentrat für die Herstellung einer Injektionslösung

6.6 Besondere Vorsichtsmaßnahmen für die Beseitigung und sonstige Hinweise zur Handhabung

Es wird empfohlen, Epirubicin über einen Zeitraum von 3 bis 20 Minuten in den Schlauch einer laufenden intravenösen Infusion zu verabreichen (Natriumchlorid 0,9% oder Glucoselösung 5%). Dies reduziert das Risiko einer Thrombose oder paravenösen Gabe, die zu einer schweren Zellulitis, Vesikation und Gewebenekrose führen kann, und stellt die Spülung der Vene nach der Verabreichung sicher. Eine direkte Injektion wird wegen des Risikos einer paravenösen Verabreichung nicht empfohlen, da dies selbst bei ausreichendem Rückfluss von Blut bei Aufziehen mit der Kanüle auftreten kann (siehe Abschnitt 4.4).

Vorsichtsmaßnahmen für die Handhabung

Wegen der Toxizität dieses Arzneimittels werden folgende Empfehlungen gegeben:

- Das Personal sollte in der ordnungsgemäßen Handhabung von Zytostatika geschult sein.

- Schwangere Frauen sollten nicht in Berührung mit diesem Arzneimittel kommen.

- Das Personal, das Epirubicin handhabt, muss entsprechende Schutzkleidung tragen: Schutzbrille, Haube, Kittel, Einmalhandschuhe und Gesichtsmaske.

- Die Handhabung des Arzneimittels sollte in einem hierfür ausgewiesenen Bereich erfolgen (insbesondere unter einer Sicherheitswerkbank mit Laminarflow). Die Arbeitsfläche sollte mit saugfähigem Papier mit Kunststoffbeschichtung geschützt werden.

- Alle zur Verabreichung oder Reinigung benutzten Gegenstände einschließlich Handschuhe sind in einen Abfallbehälter für Gefahrengüter zu geben, der zur Verbrennung bei hohen Temperaturen bestimmt ist.

- Verspritzte oder verschüttete Lösung sollte mit verdünnter Natriumhypochloritlösung (1% verfügbares Chlor) behandelt werden, vorzugsweise durch Eintauchen und anschließendes Spülen mit Wasser.

- Alle zur Reinigung benutzten Materialien sind dann auf die gleiche Weise zu entsorgen.

- Bei Kontakt mit Haut oder Augen die betroffene Stelle gründlich mit Wasser und Seife oder Natriumbikarbonatlösung waschen; evtl. ist ein Arzt aufzusuchen.

- Die Hände nach Abnehmen der Handschuhe stets waschen.

Nicht verwendetes Arzneimittel oder Abfallmaterial ist entsprechend den nationalen Anforderungen zu entsorgen.

7. Inhaber der Zulassung

ZYO Pharma Trade GmbH & Co.KG

Brodschrangen 4

20457 Hamburg

Deutschland

Tel.: 040/3747850

Fax: 040/37478511

8. Zulassungsnummer(n)

75694.00.00

9. Datum der Erteilung der Zulassung

22. Jan 2010

10. Stand der Information

März 2010

11. Verkaufsabgrenzung

Verschreibungspflichtig