Eremfat 600 Mg

FATOL

RIEMSER r*]

FACHINFORMATION

(Zusammenfassung der Merkmale des Arzneimittels / SPC)

1. Bezeichnung der Arzneimittel

EREMFAT® 150 mg EREMFAT® 300 mg EREMFAT® 450 mg EREMFAT® 600 mg

Filmtabletten

2. Qualitative und quantitative Zusammensetzung

Wirkstoff: Rifampicin

EREMFAT® 150 mg:

1 Filmtablette EREMFAT® 150 mg enthält 150 mg Rifampicin.

EREMFAT® 300 mg:

1 Filmtablette EREMFAT® 300 mg enthält 300 mg Rifampicin.

EREMFAT® 450 mg:

1 Filmtablette EREMFAT® 450 mg enthält 450 mg Rifampicin.

EREMFAT® 600 mg:

1 Filmtablette EREMFAT® 600 mg enthält 600 mg Rifampicin.

Die vollständige Auflistung der sonstigen Bestandteile siehe unter Abschnitt 6.1.

3. Darreichungsform

EREMFAT® 150 mg:

Rotbraune, beidseitig gewölbte, runde Filmtablette mit einseitiger Bruchkerbe. EREMFAT® 300 mg:

Rotbraune, beidseitig gewölbte, runde Filmtablette mit einseitiger Bruchkerbe.

EREMFAT® 450 mg:

Rotbraune, beidseitig gewölbte, runde Filmtablette mit einseitiger Bruchkerbe.

EREMFAT® 600 mg:

Rotbraune, beidseitig gewölbte, Oblong-Filmtablette mit beidseitiger Bruchkerbe. Eine Teilung der Tabletten in zwei gleiche Hälften ist in allen Stärken möglich.

4. Klinische Angaben

4.1 Anwendungsgebiete

Zur Behandlung aller Formen der Tuberkulose mit Erregerempfindlichkeit gegen Rifampicin, immer in Kombination mit weiteren gegen die Tuberkuloseerreger wirksamen Chemotherapeutika.

Zur Behandlung von pulmonalen, lokalisierten extrapulmonalen sowie disseminierten Infektionen durch nichttuberkulöse Mykobakterien (MOTT entspr. mycobacteria other than tuberculosis), immer in Kombination mit weiteren antimykobakteriell wirksamen Antiinfektiva.

Zur Kombinationsbehandlung der Lepra.

Prophylaxe der Meningokokken - Meningitis.

Die allgemein anerkannten Richtlinien zum angemessenen Gebrauch von antimikrobiellen und speziell antimykobakteriellen Wirkstoffen bei der Behandlung mykobakterieller Infektionen sind zu beachten.

4.2 Dosierung, Art und Dauer der Anwendung

Therapie der Tuberkulose

Rifampicin wird zur Therapie der Tuberkulose im Rahmen der Standardtherapie (siehe unten, „Dauer der Anwendung") oder in anderen Kombinationsregimen in folgender Dosierung eingesetzt:

Altersgruppe

Tagesdosis

in mg/kg Körpergewicht

Zur Beachtung

Erwachsene und Kinder über 12 Jahre

Die Tagesdosis bei Erwachsenen soll nicht unter 450 mg liegen und 600 mg nicht überschreiten.

Kinder von 6 bis 12 Jahren

10 bis 20

Bei langfristiger Therapie der Tuberkulose sollen 450 mg pro Tag nicht überschritten werden.

Im Rahmen der Standardtherapie der Tuberkulose wird Rifampicin in der 8-wöchigen Initialphase mit weiteren antimykobakteriell wirksamen Antiinfektiva wie Isoniazid, Pyrazinamid und

Ethambutol oder Streptomycin, in der sich anschließenden, 4-monatigen Stabilisierungsphase mit Isoniazid allein kombiniert.

Kinder unter 6 Jahren:

EREMFAT® 150 mg/300 mg/450 mg/600 mg ist als feste orale Darreichungsform nicht zur Einnahme für Kinder unter 6 Jahren geeignet. Für diese Altersgruppe steht der Wirkstoff in geeigneter Darreichungsform und Wirkstoffstärke zur Verfügung.

Kinder von 6 bis 12 Jahren

Bei der Festlegung der im Einzelfall erforderlichen, körpergewichtsbezogen ermittelten Dosis für Kinder im Alter von > 6 - 12 Jahren ist aus Compliance-Gründen darauf zu achten, dass die Anzahl der einzunehmenden Filmtabletten unter Ausnutzung der verschiedenen Wirkstoffstärken und der therapeutischen Breite so gering wie möglich gehalten wird.

EREMFAT® 150 mg, Filmtabletten:

EREMFAT® 150 mg Filmtabletten sind teilbar, die kleinstmögliche Dosis beträgt 75 mg.

EREMFAT® 150 mg Filmtabletten sind für die Anwendung als gewichtsbezogen ermittelte Einzeldosis bei pädiatrischen Patienten nicht geeignet, da die Korrelation zwischen Alter > 6 - 12 Jahren und Körpergewicht von 3,75 kg - 15 kg nicht zutrifft.

Diese Wirkstoffstärke ist für die einschleichende Dosierung bei Kindern von 6 bis 12 Jahren Jugendlichen und Erwachsenen bestimmt. Dies gilt analog für die Anwendung in den weiteren Anwendungsgebieten.

EREMFAT® 300 mg, Filmtabletten:

EREMFAT® 300 mg Filmtabletten sind teilbar, die kleinstmögliche Dosis beträgt 150 mg.

EREMFAT® 300 mg Filmtabletten sind für die Anwendung als gewichtsbezogen ermittelte Einzeldosis nur für Kinder geeignet, bei denen die Korrelation zwischen Alter > 6 - 12 Jahren und Körpergewicht von 7,5 kg - 30 kg zutrifft. Dies gilt analog für die Anwendung in den weiteren Anwendungsgebieten.

EREMFAT® 450 mg, Filmtabletten:

EREMFAT® 450 mg Filmtabletten sind teilbar, die kleinstmögliche Dosis beträgt 225 mg.

EREMFAT® 450 mg Filmtabletten sind für die Anwendung als gewichtsbezogen ermittelte Einzeldosis nur für Kinder geeignet, bei denen die Korrelation zwischen Alter > 6 - 12 Jahren und Körpergewicht von 11,25 kg bis 45 kg zutrifft. Dies gilt analog für die Anwendung in den weiteren Anwendungsgebieten.

EREMFAT® 600 mg, Filmtabletten:

EREMFAT® 600 mg Filmtabletten sind teilbar, die kleinstmögliche Dosis beträgt 300 mg.

EREMFAT® 600 mg Filmtabletten sind für die Anwendung als gewichtsbezogen ermittelte Einzeldosis bei pädiatrischen Patienten nicht geeignet, da bei diesen die Tagesmaximaldosis von 450 mg nicht überschritten werden sollte. Für die Anwendung bei Kindern von 6 bis 12 Jahren steht das Arzneimittel in der geeigneten Wirkstoffstärke zur Verfügung. Dies gilt analog für die Anwendung in den weiteren Anwendungsgebieten, mit Ausnahme der Prophylaxe der Menin-gokokken-Meningitis, da hier die maximale Einzeldosis 600 mg betragen kann.

Ältere Patienten:

Siehe Abschnitt 4.4

Dosierung bei intermittierender Therapie der Tuberkulose

Die intermittierende Therapie der Tuberkulose sollte nur in begründeten Ausnahmefällen und bei Erregern mit voller Sensitivität gegen die Erstlinientherapeutika eingesetzt werden.

Erwachsene:

Intermittierende Dosis bei 3maliger Verabreichung pro Woche:

10 (8-12) mg/kg Körpergewicht, wobei die maximale Tagesdosis wie auch bei der täglichen Therapie 600 mg nicht übersteigen sollte.

Intermittierende Dosis bei 2maliger Verabreichung pro Woche:

10 (8-12) mg/kg Körpergewicht, wobei die maximale Tagesdosis wie auch bei der täglichen Therapie 600 mg nicht übersteigen sollte.

Therapie nichttuberkulöser Mykobakteriosen

Rifampicin wird zur Therapie von Infektionen durch nichttuberkulöse Mykobakterien (MOTT) in Kombination mit weiteren gegen die jeweilige Mykobakterienspezies wirksamen Antiinfektiva in Abhängigkeit vom klinischen Bild und weiteren Begleiterkrankungen in folgender Dosierung eingesetzt:

Altersgruppe

Taaesdosis

in ma/ka Körpergewicht

Zur Beachtung

Erwachsene und Kinder über 12 Jahre

Die Tagesdosis bei Erwachsenen soll nicht unter 450 mg liegen und 600 mg nicht überschreiten

Kinder von 6 bis 12 Jahren

10 bis 20

Bei langfristiger Therapie der Mykobakteriose sollen 450 mg pro Tag nicht überschritten werden.

Therapie der Lepra

Zur Therapie der Lepraerkrankung wird Rifampicin immer in Kombination mit weiteren gegen Mycobacterium leprae wirksamen Antiinfektiva eingesetzt. Entsprechend den Empfehlungen der Weltgesundheitsorganisation (WHO) wird Rifampicin bei der paucibazillären Lepra jeweils am ersten Tag von 6 Behandlungszyklen über je 4 Wochen kombiniert mit dem Wirkstoff Dapson bei Erwachsenen und Kindern eingesetzt.

Bei der multibazillären Lepra wird Rifampicin jeweils am ersten Tag von 12 Behandlungszyklen über je 4 Wochen kombiniert mit den Wirkstoffen Dapson und Clofazimin bei Erwachsenen und Kindern eingesetzt.

Erwachsene:

Erwachsene nehmen am ersten Tag eines Behandlungszyklus einmalig 600 mg Rifampicin ein. Kinder:

Kinder (10-14 Jahre) nehmen am ersten Tag eines Behandlungszyklus einmalig 450 mg Rifampicin ein.

Kinder unter 10 Jahren erhalten am ersten Tag eines Behandlungszyklus einmalig 10 mg Rifampicin/kg Körpergewicht.

Prophylaxe der Meningokokken-Meningitis

Erwachsene und Jugendliche über 12 Jahre über 60 kg Körpergewicht:

2mal täglich 600 mg über 2 Tage

Säuglinge ab dem 2. Lebensmonat und Kinder bis 12 Jahre, Jugendliche bis 60 kg: 2mal täglich 10 mg/kg KG über 2 Tage, maximale ED 600 mg

Neugeborene im ersten Lebensmonat:

2 x 5 mg/kg KG/Tag über 2 Tage.

Dosierung nach Therapieunterbrechung:

Der Wiederbeginn der Gabe von Rifampicin nach einer Therapieunterbrechung im Rahmen der täglichen Therapie der Tuberkulose sowie der nichttuberkulösen Mykobakteriosen (gilt nicht für die intermittierende Anwendung von Rifampicin in der Therapie der Lepra) sollte einschleichend erfolgen. Erwachsene erhalten am ersten Tag 50-150 mg mit sukzessiver Steigerung (z.B. um 50-150 mg täglich) bis zur gewünschten Dosis. Zu Risiken bei Wiederaufnahme der Therapie mit Rifampicin (Flu-Syndrom) siehe auch Abschnitt 4.4.

Dosierung bei eingeschränkter Leberfunktion:

Bei leichteren Leberfunktionsstörungen (Transaminasewerte <100 U/l können als Richtwert angesehen werden unter gleichzeitiger Beachtung zusätzlicher individueller Patientenmerkmale, siehe Abschnitt 4.4) sollte die Therapie mit einschleichender Dosierung, d. h. Steigerung von 75 mg/d auf 450 bis 600 mg/d in 3 bis 7 Tagen (Erwachsene) begonnen und fortgesetzt werden unter engmaschiger Kontrolle der Leberfunktion (Verbleib der Transaminasewerte unter dem obersten Grenzwert 100 U/l neben anderen Parametern) und Rifampicin-Serumspiegelkontrollen (siehe Abschnitt 5.2).

Bei stärker eingeschränkter Leberfunktion (Transaminasen > 100 U/l neben anderen Parametern) ist Rifampicin kontraindiziert (siehe Abschnitt 4.3).

Dosierung bei eingeschränkter Nierenfunktion:

Bei Patienten mit eingeschränkter Nierenfunktion kann Rifampicin unter der Voraussetzung, dass die Leberfunktion normal ist, ohne Dosisanpassung verabreicht werden. Dies gilt auch für Dialysepatienten (siehe Abschnitt 5.2).

Dosierung bei gleichzeitig vorliegender eingeschränkter Leber- und Nierenfunktion:

Bei gleichzeitig vorliegender leichter Einschränkung der Leberfunktion (Transaminasewerte <100 U/l unter gleichzeitiger Beachtung zusätzlicher individueller Patientenmerkmale, siehe oben und Abschnitt 4.4) und eingeschränkter Nierenfunktion kann eine Therapie mit Rifampicin unter Serumspiegelbestimmungen sowie engmaschiger Kontrolle der Leberfunktion durchgeführt werden.

Bei stärker eingeschränkter Leberfunktion ist Rifampicin unabhängig von der Nierenfunktion kontraindiziert (siehe Abschnitt 4.3).

Art der Anwendung

Um eine optimale Resorption zu gewährleisten wird empfohlen, die Tagesgesamtdosis von Rifampicin zusammen mit den Kombinationspartnern in einer morgendlichen Einmalgabe auf nüchternen Magen, d.h. mindestens % Stunde vor oder 2 Stunden nach der Mahlzeit mit Flüssigkeit einzunehmen. Bei eventueller Magenunverträglichkeit kann die Gabe auch nach einer leichten Mahlzeit erfolgen, ohne dass dadurch die Wirksamkeit wesentlich beeinträchtigt wird. Wegen der raschen bakteriellen Resistenzentwicklung bei Monotherapie ist Rifampicin mit Ausnahme der Meningitisprophylaxe immer Bestandteil einer Kombinationstherapie (siehe Abschnitt 4.4).

Dauer der Anwendung

Im Rahmen der Standardtherapie der Tuberkulose wird Rifampicin über die gesamte Dauer von 6 Monaten gegeben.

Therapieregime der Tuberkulose, in denen dem Ergebnis der Resistenztestung entsprechend die Kombinationspartner von Rifampicin modifiziert werden müssen, müssen in unterschiedlichem Ausmaß verlängert werden, so dass sich auch der Einsatz von Rifampicin verlängert.

Im Falle von Erkrankungen, hervorgerufen durch nichttuberkulöse Mykobakterien (MOTT), ist die Dauer der Therapie mit Rifampicin abhängig von der Art der Infektion und allen Begleitumständen.

Bei der Therapie der Lepra hängt die Behandlungsdauer von der Art und dem Schweregrad der Erkrankung ab (siehe Abschnitt 4.2).

Nur zur Prophylaxe der Meningokokken-Meningitis bei Erwachsenen wird Rifampicin in Monotherapie in erhöhter Dosis über einen Zeitraum von nur 2 Tagen verabreicht.

4.3 Gegenanzeigen

- Überempfindlichkeit gegen Rifampicin, gegen andere Rifamycine sowie gegen sonstige Bestandteile des Arzneimittels.

- Schwere Leberfunktionsstörungen wie Verschlussikterus, Hepatitis, Leberzirrhose

- Gleichzeitige Therapie mit den Proteaseinhibitoren Amprenavir, Atazanavir, Darunavir, Fosamprenavir, Indinavir, Lopinavir, Nelfinavir, Tipranavir und Saquinavir - mit wie auch ohne Ritonavir (siehe Abschnitt 4.4 und 4.5).

- Gleichzeitige Therapie mit dem potenziell leberschädigenden Breitspektrum-TriazolAntimykotikum Voriconazol (siehe Abschnitt 4.5).

Gleichzeitige Therapie mit dem potenziell leberschädigenden Narkosemittel Halothan (siehe Abschnitt 4.5)

Durch Rifampicin - Monotherapie wird eine rasche Resistenzentwicklung (Einstufen-Resistenz) bei Mykobakterien und anderen Erregern hervorgerufen (siehe Abschnitt 5.1). Um die Entwicklung und Verbreitung von Bakterienstämmen mit Rifampicin-Resistenz zu verhindern, ist Rifampicin immer mit mindestens einem weiteren Antibiotikum / Chemotherapeutikum zu kombinieren.

Lediglich zur Meningitis-Prophylaxe wird Rifampicin in einer hohen Dosis über nur 2 Tage (siehe Abschnitt 4.2) in Monotherapie angewendet.

Gleichzeitige Anwendung von Rifampicin mit anderen Arzneimitteln (siehe Abschnitt 4.5): Aufgrund einer Induktion des arzneimittelabbauenden Systems kann Rifampicin den Metabolismus gleichzeitig verabreichter Arzneimittel beeinflussen bzw. ist auch eine Beeinflussung der Verstoffwechselung von Rifampicin selbst durch gleichzeitig verabreichte Arzneimittel möglich. Bei Beginn, aber auch bei Beendigung einer Rifampicintherapie kann es daher notwendig werden, die Dosis gleichzeitig verabreichter Arzneimittel, vor allem solcher mit enger therapeutischer Breite, anzupassen - abhängig vom Einfluss des Rifampicins auf deren Metabolismus (siehe Abschnitt 4.5).

Proteaseinhibitoren

Die gleichzeitige Therapie von Rifampicin mit Proteaseinhibitoren (sowohl in Form von Monoarzneimitteln als auch fixer Kombinationen, siehe Abschnitt 4.3) kann aufgrund der Cytochrom P450-Stoffwechselaktivität beider Partner zu einer Reduktion der Plasmakonzentration und somit der AUC der Proteaseinhibitoren führen mit der Folge eines Versagens der antiretroviralen Therapie. Gleichzeitig ist das Potential für eine Lebertoxizität unterschiedlichen Ausmaßes für die einzelnen Substanzen und deren Kombinationen erhöht (siehe Abschnitt 4.5).

Nicht nucleosidische Reverse Transkriptaseinhibitoren (NNRTI)

Nevirapin

Die gleichzeitige Therapie von Rifampicin mit Nevirapin wird nicht empfohlen, da nur wenige klinische Daten zur Dosisanpassung von Nevirapin bei gleichzeitiger Therapie mit Rifampicin verfügbar sind. Tritt bei Patienten, die mit Nevirapin behandelt werden eine Tuberkuloseinfektion auf, sollte ein Therapieregimen mit Rifabutin in Betracht gezogen werden (siehe auch Abschnitt 4.5, Tab. 2a).

Etravirin

Die gleichzeitige Anwendung von Rifampicin mit Etravirin wird nicht empfohlen. Es liegen keine ausreichenden Daten vor, da die Anwendung von Etravirin nur in Kombination mit geboosterten Proteaseinhibitoren zugelassen ist, deren gleichzeitige Anwendung mit Rifampicin wiederum kontraindiziert ist (siehe auch Abschnitt 4.5, Tab. 2a).

Nucleosidische Reverse-Transkriptase-Hemmer (NRTI)

Die gleichzeitige Anwendung mit NRTIs wurde nicht für jeden Wirkstoff untersucht, da aufgrund der pharmakokinetischen Eigenschaften der NRTIs in der Regel keine Wechselwirkungen zu erwarten sind (siehe Abschnitt 4.5, Tab. 2b).

Abacavir

Für die gleichzeitige Anwendung mit Abacavir (Elimination über UDP-Glucuronyltransferase) wurde eine leichte Erhöhung der Plasmaspiegel nachgewiesen, eine klinische Konsequenz ist jedoch nicht bekannt.

Chemokinrezeptor 5-Antagonisten

Maraviroc

Für Maraviroc, den einzigen Vertreter dieser Klasse, muss bei gleichzeitiger Einnah-me/Anwendung mit Rifampicin eine geeignete Dosisanpassung durchgeführt werden (siehe Abschnitt 4.5, Tab. 2b).

Integrasehemmer

Raltegravir

Raltegravir, der einzige Vertreter dieser Klasse, kann mit Vorsicht gleichzeitig mit Rifampicin angewendet werden, eine Dosisanpassung ist (wegen dessen therapeutischer Breite) nicht erforderlich (siehe Abschnitt 4.5, Tab. 2b).

Paracetamol

Im Falle einer gleichzeitigen Verabreichung von Rifampicin und Paracetamol kann es zu einer Leberschädigung durch üblicherweise unschädliche Dosen von Paracetamol kommen. Die Verabreichung von Paracetamol unter Rifampicintherapie sollte daher nur unter strenger NutzenRisiko-Abschätzung und unter besonderer Vorsicht erfolgen (siehe Abschnitt 4.5).

Vitamin D

Rifampicin beeinträchtigt den Vitamin-D-Stoffwechsel. Symptome einer Erkrankung der Knochen sind erst bei längerer Rifampicingabe (> 1 Jahr) zu erwarten; im Falle einer Supplementierung mit Vitamin D sind Kontrollen der Serum-Calcium-Spiegel, der Serum-Phosphat-Spiegel sowie der Nierenfunktion erforderlich.

Kontrazeption:

Auf Grund der Wechselwirkung zwischen Rifampicin und Östrogen/Gestagen ist die empfängnisverhütende Wirkung oraler hormoneller Kontrazeptiva gestört. Unter der Therapie mit Rifampicin müssen andere, nicht hormonelle, kontrazeptive Maßnahmen angewendet werden (siehe Abschnitt 4.5).

Hepatotoxizität, Unterernährung, Alkoholismus:

Bei einer Therapie mit Rifampicin lässt sich in etwa 5 - 20% der Behandelten ein Transamina-seanstieg feststellen. Verbleiben die Transaminasewerte < 100 U/l, kann es trotz Fortsetzung der Therapie wieder zur Normalisierung der Werte kommen. Bei Zunahme der Transaminasen über 100 U/l, Anstieg der Bilirubinkonzentrationen und entsprechender klinischer Symptomatik ist ein sofortiges Absetzen des Rifampicins geboten, da tödliche Leberdystrophien beobachtet worden sind (siehe Abschnitt 4.8). Nach einer entsprechenden Therapiepause wird dann die erneute Gabe von Rifampicin unter Umständen wieder vertragen.

Bei leichteren oder chronischen Leberfunktionsstörungen darf Rifampicin nur mit besonderer Vorsicht und unter strenger Nutzen-Risiko-Abschätzung angewendet werden. Bei Patienten mit

Alkoholabusus ist aufgrund einer potenziellen Vorschädigung der Leber eine strenge NutzenRisiko-Abschätzung durchzuführen.

Hinsichtlich des Auftretens eines Ikterus bzw. einer Hepatomegalie sind vor allem ältere Patienten und Patienten mit vorbestehenden Leberschäden, wie z.B. bei Alkoholabusus, gefährdet. Bei älteren und bei unterernährten Patienten ist vor Therapiebeginn eine strenge Nutzen-RisikoAbschätzung durchzuführen.

Bei allen Patienten, insbesondere jedoch bei den genannten Risikogruppen, sind während des Einsatzes der für die Therapieregime der Tuberkulose üblichen Kombinationspartner von Rifampicin wie Isoniazid, Pyrazinamid und Protionamid regelmäßige Leberenzym- und Bilirubinkontrollen durchzuführen, um eine mögliche Schädigung der Leber auf Grund des den genannten Arzneimitteln eigenen lebertoxischen Potentials frühzeitig erkennen zu können.

Überempfindlichkeitsreaktionen:

Bei leichten Überempfindlichkeitsreaktionen wie beispielsweise Fieber, Hautrötungen, Pruritus oder Urtikaria kann nach einer Unterbrechung der Therapie und dem Abklingen der Symptome eine Weiterbehandlung möglich sein.

Beim Auftreten schwerwiegender Unverträglichkeitsreaktionen wie Thrombozytopenie, die sich eventuell auch als Nasenbluten äußern kann, Purpura, hämolytischer Anämie, Dyspnoe, asthmaartigen Anfällen, Schock und Nierenversagen ist Rifampicin sofort und endgültig abzusetzen (siehe Abschnitt 4.8) und die erforderlichen Notfallmaßnahmen sind einzuleiten. Zerebrale Blutungen und Todesfälle wurden in Fällen berichtet, in denen die Rifampicinbehandlung nach Auftreten einer Purpura fortgeführt oder wieder aufgenommen wurde

Bei Wiederaufnahme einer Rifampicin-Behandlung nach kurzer oder längerer Unterbrechung oder bei intermittierender Therapie kann eine hyperergische Sofortreaktion mit grippe-ähnlichen Symptomen (Flu-Syndrom), die mit gravierenden Komplikationen wie Schock oder Nierenversagen einhergehen können, eintreten (siehe Abschnitt 4.8).

Das Flu-Syndrom wird fast ausschließlich bei intermittierender bzw. nach nicht regelmäßiger Rifampicineinnahme beobachtet und tritt umso häufiger auf, je höher die einzelnen Dosen und je länger das dazwischen liegende Intervall waren.

Es tritt meist 3-6 Monate nach Beginn einer intermittierenden Therapie auf und äußert sich in Symptomen wie Kopfschmerzen und allgemeinem Schwächegefühl, Fieber, Schüttelfrost, Exanthem, Übelkeit, Erbrechen, Muskel- und Gelenkschmerzen. Die Symptome treten 1-2 Stunden nach der Einnahme auf und dauern bis zu 8 Stunden, in Einzelfällen darüber hinaus, an (siehe Abschnitt 4.2 und 4.8). Es kann in fast allen Fällen durch Wechsel von der intermittierenden auf die tägliche Rifampicingabe (nicht möglich bei der Therapie der Lepra) zum Verschwinden gebracht werden.

Aus diesen Gründen muss bei Wiederaufnahme der Therapie nach Unterbrechung, beim Wechsel von der intermittierenden auf die tägliche Einnahme und bei Wiederholung der Therapie Rifampicin einschleichend dosiert werden (siehe Abschnitt 4.2 und 4.8).

Patienten sollten über die Risiken eines unbegründeten eigenmächtigen Therapieabbruchs und vor allem über die Risiken eines Neubeginns der Therapie ohne ärztliche Kontrolle informiert werden.

Rifampicin und Porphyrie:

Rifampicin besitzt eine porphyrinogene Wirkung. Die Anwendung bei Genträgern einer akuten, intermittierenden Porphyrie (AIP), einer Porphyria variegata (PV), einer hereditäre Koproporphy-rie (HKP) bedarf besonderer Vorsichtsmaßnahmen. Die Reaktionen betroffener Patienten fallen sehr individuell aus und sind offensichtlich abhängig von der individuellen Zugehörigkeit zu einer der Risikogruppen und von dem Grad der Aktivierung in unterschiedlichen Phasen des hepatischen Porphyrieprozesses. Die Wirkung auf den Porphyrinstoffwechsel sollte durch Untersuchungen auf Porphyrinvorläufer und Porphyrine im Urin regelmäßig kontrolliert werden. In jedem Fall sollte der Rat eines Porphyrie-Experten eingeholt werden.

Wirkungen auf den Magen-Darm-Trakt:

Während bzw. nach Abschluss der Therapie mit Rifampicin kann eine Antibiotikaassoziierte Colitis (Pseudomembranöse Enterokolitis) auftreten, die lebensbedrohlich sein kann. In diesem Fall muss eine Beendigung der Gabe von Rifampicin in Abhängigkeit von der Indikation erwogen und eine entsprechende Therapie eingeleitet werden (z.B. Einnahme von speziellen Antibi-otika/Chemotherapeutika, deren Wirksamkeit klinisch erwiesen ist). Peristaltikhemmende Arzneimittel sind kontraindiziert. (s.a. Abschnitt 4.8)

Wirkung auf Körperflüssigkeiten:

Rifampicin hat eine intensiv bräunlich-rote Eigenfarbe, wodurch es nach Einnahme des Arzneimittels mit diesem Wirkstoff zu einer Verfärbung von Körperflüssigkeiten wie Speichel, Schweiß, Tränenflüssigkeit und der Ausscheidungsprodukte Urin und Stuhl kommt. Hierdurch kann es z.B. zu einer dauerhaften gelborangen Verfärbung von weichen Kontaktlinsen und auch zur Verfärbung von Kleidung kommen.

Kontrolle der Nierenfunktion:

Die regelmäßige Kontrolle der Nierenfunktion (z.B. Serumkreatinin-Bestimmung) ist vor allem bei längerfristiger Anwendung von Rifampicin erforderlich.

Das Auftreten eines akuten Nierenversagens, einer interstitiellen Nephritis sowie von Tubulusnekrosen während der Therapie mit Rifampicin wurde berichtet. Ein sofortiger und endgültiger Therapieabbruch ist in solchen Fällen erforderlich. Im Allgemeinen kommt es nach Absetzen der Therapie zu einer Normalisierung der Nierenfunktion.

Kontrolle des Blutbildes:

Regelmäßige Blutbildkontrollen müssen ebenfalls durchgeführt werden, da unter Rifampicintherapie unerwünschte Arzneimittelwirkungen auf Blut und Blutbestandteile auftreten können (siehe Abschnitt 4.8).

Bei der Einnahme von Rifampicin in den letzten Wochen der Schwangerschaft kann das Risiko postnataler Blutungen bei der Mutter aufgrund einer durch den Geburtsvorgang erhöhten Blutungsneigung und beim Neugeborenen aufgrund einer noch unzureichenden Vitamin-K-Versorgung und dadurch unzureichender Produktion von Gerinnungsfaktoren erhöht sein. Daher sind regelmäßige Kontrollen des Blutbildes erforderlich sowie auch die Bestimmung der Gerinnungsparameter.

Eine Behandlung mit Vitamin K kann in solchen Fällen angezeigt sein.

Laborchemische Untersuchungen und Diagnostik:

Mikrobiologische Bestimmungen von Vitamin B₁₂ und Folsäure sind nicht verwertbar.

Rifampicin kann kompetitiv die Bromsulfophthaleinausscheidung hemmen und damit eine Leberfunktionsstörung vortäuschen. Der Bromsulfophthalein-Test zur Prüfung der exkretorischen Leberfunktion kann daher während der Therapie mit Rifampicin nicht angewandt werden.

Rifampicin verursacht falsch-positive Ergebnisse im Immunoassay zur Bestimmung von Opiaten im Urin.

Röntgenkontrastmittel

Rifampicin kann die Gallenausscheidung von Röntgenkontrastmitteln, die für die GallenblasenUntersuchung verwendet werden, verzögern, ohne dass dies eine klinische Relevanz für die Untersuchung hat.

Patienten mit der seltenen hereditären Fructose-Intoleranz sollten EREMFAT® 150 mg/300 mg/450 mg/600 mg nicht einnehmen.

4.5 Wechselwirkungen mit anderen Arzneimitteln und sonstige Wechselwirkungen

Rifampicin beeinflusst den Metabolismus zahlreicher, gleichzeitig verabreichter Wirkstoffe, wobei mehrere Mechanismen als Ursache der Wechselwirkungen diskutiert werden:

- Rifampicin induziert das Cytochrom-P450-System der Leber. Die vermehrte Bildung des Isoenzymkomplexes CYP3A4 wird dabei über den Pregnan X-Rezeptor (PXR) und in geringerem Maße über den Constitutive Androstane Rezeptor (CAR) vermittelt. Auch eine Reihe weiterer CYP-Isoenzyme werden durch Rifampicin induziert (z.B. CYP2A, CYP2B, CYP2C).

- Rifampicin erhöht die UDP-Glucuronosyl-Transferase 1 A, welche die Glucuronidierung einer Reihe von Substanzen in der Niere katalysiert.

- Rifampicin beeinflusst wahrscheinlich den zellulären Transport von Wirkstoffen, vermittelt durch eine Wirkung auf das Transportprotein p-Glykoprotein.

Rifampicin selbst wird bei gleichzeitiger Gabe bestimmter anderer Wirkstoffe in seinem Metabolismus beeinflusst, so dass es zu einer Erhöhung oder Erniedrigung seiner Bioverfügbarkeit mit Auswirkungen auf die Wirksamkeit und Sicherheit der Anwendung von Rifampicin kommen kann.

Es sind daher in jedem Einzelfall die Wechselwirkungen mit den - auch zur Behandlung von Begleiterkrankungen - verabreichten Substanzen und der Verlauf der Grund- sowie der Begleiterkrankungen zu überprüfen und durch im jeweiligen Einzelfall geeignete Maßnahmen wie Drug Monitoring und klinische bzw. apparative Kontrollen zu überwachen. Gegebenenfalls kann eine Anpassung der Dosis der Begleitmedikation erforderlich werden. Insbesondere nach Beendigung der gleichzeitigen Rifampicin-Gabe muss auf die Notwendigkeit einer erneuten Dosisanpassung der Begleitmedikation geachtet werden.

Auf Grund der Vielzahl der Wechselwirkungen und der unterschiedlichen klinischen Konsequenz werden im Folgenden die nach derzeitigem wissenschaftlichen Kenntnisstand bekannten und klinisch relevanten Wechselwirkungspartner mit den nach derzeitigem wissenschaftlichem Kenntnisstand bekannten Wechselwirkungsmechanismen tabellarisch (Tabelle 1, Tabelle 2a, Tabelle 2b) aufgeführt.

Tabelle 1

Wirkstoffgruppen/Wirkstoffe mit Auswirkungen auf die Wirksamkeit von Rifampicin

In Spalte 1 werden Wirkstoffgruppen und/oder dazugehörige Wirkstoffe / Arzneimittel aufgeführt:

In Spalte 2 wird die Auswirkung auf Rifampicin folgendermaßen beschrieben.

▲: Steigt ▼: Sinkt

AUC: Fläche unter der Kurve

C_max: Maximale Wirkstoffkonzentration im Blut

In Spalte 3 wird die gleichzeitige Anwendung hinsichtlich ihrer Bedeutung indiziert: Index 2: Gleichzeitige Anwendung nicht empfohlen

Index 3: Gleichzeitige Anwendung unter Beachtung von Vorsichtsmaßnahmen möglich In Spalte 4 wird die klinische Konsequenz angegeben.

Wirkstoffgruppe / Wirkstoff	Wirkung auf Rifampicin	Index	Klinische Konsequenz
Adsorbentien
Aktivkohle	Resorption ▼	2	Therapieversagen
Analgetika
Opiate	Bioverfügbarkeit ▼	3	Zeitlich versetzte Einnahme wird empfohlen
Antazida
Hydrotalcid, Magaldrat, Aluminium-/Magnesium- hydroxid	Resorption ▼	3	Zeitlich versetzte Einnahme (circa 3 Stunden) wird empfohlen
Antibiotika/Antiinfektiva
Bentonithaltige p-Amino-salicylsäure (PAS)-Präparate	Bioverfügbarkeit ▼	3	Zeitlich versetzte Einnahme wird empfohlen
Cotrimoxazol (Trimethoprim/ Sulfamethoxazol)	Clearance ▼, Serumkonzentration und AUC ▲ ^{, C} max ▲	2	Hepatotoxizität ▲, Monitoring der Leberfunktion angezeigt
Anticholinergika
Anticholinergika	Bioverfügbarkeit ▼	3	Zeitlich versetzte Einnahme wird empfohlen
Urikosurika
Probenecid	Serumkonzentration ▲	2	Hepatotoxizität ▲, Monitoring der Leberfunktion angezeigt

Tabelle 2a

Auswirkungen (Spalte 2) von Rifampicin auf diejenigen Wirkstoffgruppen / Wirkstoffe (Spaltel), für die die gleichzeitige Einnahme mit Rifampicin kontraindiziert (Index 1 in Spalte 3) oder nicht empfohlen (Index 2 in Spalte 3) ist und klinische Konsequenzen (Spalte 4).

Wirkstoffgruppe / Wirkstoff	Wirkung auf den Wechselwirkungspartner	Index	Klinische Konsequenz
Alpha-1-Antagonisten
Bunazosin	Plasmakonzentration und AUC^	2	Wirkung ▼
Anthelmintika
Praziquantel	Serumkonzentration ▼	2	In vivo Studie gibt Hinweis, dass bei gleichzeitiger Anwendung Wirkung ▼
Antibiotika	(siehe auch Tab. 2b)
Telithromycin	AUC ▼, Cmax ▼	2	Therapieversagen möglich
Antimalariamittel
Atovaquon	Serumkonzentration ▼	2	Wirkung ▼ Theoretische Überlegungen lassen vermuten, dass eine gleichzeitige Einnahme / Anwendung bis zum vollständigen Wirkungsverlust von Atovaquon führen kann.
Chinin	Clearance ▲	2	Wirkung ▼
Mefloquin	AUC ▼	2	In vivo Studie gibt Hinweis, dass die gleichzeitige Einnahme / Anwendung wegen möglichem Therapieversagen und Resistenzentwicklung von Plasmodium falcipa-rum vermieden werden sollte.
Antimykotika	(siehe auch Tab. 2b)
Itraconazol	AUC ▼	2	Therapieversagen möglich
Ketoconazol	AUC ▼, Cmax ▼	2	Therapieversagen möglich
Voriconazol	^Cmax ▼ ⁹³ %^, AUC ▼ 96 %	1	Therapieversagen

Wirkstoffgruppe / Wirkstoff	Wirkung auf den Wechselwirkungspartner	Index	Klinische Konsequenz
Benzodiazepine und Analoga	(siehe auch Tab. 2b)
Brotizolam	Plasmakonzentration ▼, AUC ▼	2	In vivo Studie gibt Hinweise, auf möglichen Wirksamkeitsverlust, die gleichzeitige Einnahme / Anwendung sollte vermieden werden.
Midazolam	Metabolische Clearance ▲	2	Wirkungsverlust
Calciumantagonisten	(siehe auch Tab. 2b)
Nifedipin	AUC ▼, Bioverfügbarkeit ▼	2	Therapieversagen möglich
Verapamil	AUC ▼, Cmax ▼	2	Therapieversagen möglich
Hormonale Kontrazeptiva
mit Norethisteron, Mestranol und Ethinylestradiol	Wirkung ▼	2	Wirkungsverlust
Immunsuppressiva
Cyclosporin		2	In vivo Studie gibt Hinweis, dass Wirksamkeit ▼ , (Risiko der Transplantat-Abstoßung)
Everolimus	Serumkonzentration ▼, AUC ▼, Clearance ▲	2	In vivo Studie gibt Hinweis, dass Wirksamkeit ▼
Sirolimus	AUC ▼, Cmax ▼	2	Engmaschige Überwachung der Wirksamkeit
Tacrolimus	AUC ▼	2	Engmaschige Überwachung der Wirksamkeit
Temsirolimus	Metabolit (Sirolimus): AUC ▼, Cmax ▼	2	Engmaschige Überwachung der Wirksamkeit
Lipidsenker	(siehe auch Tab. 2b)
Simvastatin	Plasmakonzentration ▼, AUC ▼	2	Wirkung ▼
Narkosemittel
Halothan		1	Hepatotoxizität ▲
Neuroleptika
Clozapin	Serumspiegel ▼	2	Engmaschige Überwachung der Wirksamkeit
Haloperidol	Serumkonzentration ▼	2	In vivo Studie gibt Hinweis, dass Wirksamkeit ▼
Risperidon	Plasmakonzentration ▼	2	Therapieversagen möglich

Wirkstoffgruppe / Wirkstoff	Wirkung auf den Wechselwirkungspartner	Index	Klinische Konsequenz
Nicht nucleosidische (siehe auch Tab. 2b) Reverse-Transkriptase- Inhibitoren (NNRTI)
Etravirin	Nicht untersucht	2	Kombination nicht empfohlen, siehe Abschnitt 4.4
Nevirapin	Plasmakonzentration ▼, AUC ▼, C_max ▼	2	Kombination nicht empfohlen, stattdessen sollte Therapieregimen mit Rifabutin in Betracht gezogen werden, siehe Abschnitt 4.4
Proteaseinhibitoren (siehe auch Abschnitt 4.4)
Amprenavir	Plasmakonzentration ▼, AUC ▼	1	Reduktion der AUC um 82%, Therapieversagen, Resistenzentwicklung gegen den Proteaseinhibitor
Atazanavir	Plasmakonzentration ▼, AUC ▼	1	Therapieversagen, Resistenzentwicklung gegen den Proteaseinhibitor
Darunavir	Plasmakonzentration ▼, AUC ▼	1	Therapieversagen, Resistenzentwicklung gegen den Proteaseinhibitor
Fosamprenavir	Auf Basis von Informationen zu anderen Proteaseinhibitoren ist eine Reduktion der Plasmakonzentration und AUC zu erwarten.	1	Therapieversagen, Resistenzentwicklung gegen den Proteaseinhibitor
Indinavir	Plasmakonzentration ▼, AUC ▼	1	Reduktion der AUC um 92%, Therapieversagen, Resistenzentwicklung gegen den Proteaseinhibitor
Lopinavir	Plasmakonzentration ▼	1	Reduktion der Plasmakonzentration um 90% bei gleichzeitiger Gabe einer Kombination aus Lopinavir/Ritonavir und Rifampicin, Therapieversagen, Resistenzentwicklung gegen den Proteaseinhibitor
Nelfinavir	Plasmakonzentration ▼, AUC ▼	1	Reduktion der AUC um 82%, Therapieversagen, Resistenzentwicklung gegen den Proteaseinhibitor

Wirkstoffgruppe / Wirkstoff	Wirkung auf den Wechselwirkungspartner	Index	Klinische Konsequenz
Proteaseinhibitoren (siehe auch Abschnitt 4.4)
Saquinavir und Ritonavir	Für jede Substanz: Plasmakonzentration ▼ , AUC ▼	1	Lebertoxizität ▲ bei gemeinsamer Einnahme beider Substanzen. Die gleichzeitige Gabe von Rifampicin mit der Kombination aus Ritonavir und Saquinavir ist kontraindiziert. Reduktion der AUC um 35% bzw. 80%.
Tipranavir	Auf Grundlage theoretischer Überlegungen ist eine Reduktion der Plasmakonzentration und AUC zu erwarten.	1	Therapieversagen, Resistenzentwicklung gegen den Proteaseinhibitor.
Tyrosinkinaseinhibitoren
Gefitinib	AUC ▼, C_max ▼	2	Therapieversagen möglich
Imatinib	AUC ▼, Cmax ▼	2	Therapieversagen möglich

Tabelle 2b Arzneistoffgruppen und/oder dazugehörige Arzneimittel (Spalte 1 und 2), die nur unter Überwachung ihrer Wirksamkeit und Sicherheit gleichzeitig mit Rifampicin angewendet / eingenommen werden sollten.

Wirkstoffgruppe	Dazugehörige Wirkstoffe
ACE-Hemmer	Enalapril
Analgetika	Codein, Diclofenac, Fentanyl, Methadon, Morphin, Paracetamol (siehe auch Abschnitt 4.4)
Angiotensin-Antagonisten	Losartan
Antiarrhythmika	Amiodaron, Chinidin, Disopyramid, Mexiletin, Propafenon, Tocainid
Antiasthmatika	Theophyllin (Theophyllin-Ethylendiamin)
Antibiotika (siehe auch Tabelle 2a)	Clarithromycin, Chloramphenicol, Doxycyclin, Linezolid, Metronidazol, Moxifloxacin, Sulfasala-zin
Antidepressiva	Amitriptylin, Citalopram, Nortriptylin, Sertralin
Antidiabetika	Gliclazid, Glimepirid, Nateglinid, Pioglitazon, Re-paglinid, Rosiglitazon, Sulfonylharnstoffe (z. B. Glibenclamid)
Antiemetika	Ondansetron
Antiepileptika	Lamotrigin, Phenytoin
Antilepramittel	Dapson
Antimalariamittel	Chloroquin
Antimykotika (siehe auch Tabelle 2a)	Caspofungin, Fluconazol, Terbinafin
Antiöstrogene	Tamoxifen, Toremifen

Wirkstoffgruppe	Dazugehörige Wirkstoffe
Antipsychotika/Neuroleptika	Quetiapin
Antirheumatika	Celecoxib, Etoricoxib, Rofecoxib
Antituberkulotika	Isoniazid, Protionamid
Benzodiazepine und Analoga	Buspiron, Diazepam, Lorazepam, Nitrazepam,
(siehe auch Tabelle 2a)	Triazolam
Betablocker	Bisoprolol, Carvedilol, Celiprolol, Metoprolol, Propranolol, Talinolol
Calciumantagonisten	Diltiazem, Lercanidipin, Manidipin, Nilvadipin,
(siehe auch Tabelle 2a)	Nisoldipin
Chemokinrezeptor 5 Antagonist	Maraviroc (siehe auch Abschnitt 4.4)
Corticosteroide	Cortison, Dexamethason, Fludrocortison, Hydrocortison, Methylprednisolon, Prednisolon, Prednison
Cumarine	Phenprocoumon, Warfarin
Endothelinantagonisten	Bosentan
Herzglykoside	Digitoxin, Digoxin
^-Antihistaminika	Fexofenadin
Hormone	Levothyroxin
H₂-Rezeptorantagonisten	Cimetidin, Ranitidin
Hypnotika	Zaleplon, Zolpidem, Zopiclon
Immunsuppressiva	Azathioprin, Leflunomid, Mycophenolat
Integrasehemmer	Raltegravir (siehe auch Abschnitt 4.4)
Lipidsenker	Atorvastatin, Clofibrat, Ezetimib, Fluvastatin, Pravastatin
Lokalanästhetika	Ropivacain
Muskelrelaxantien	Tizanidin
Nebenschilddrüsenantagonist	Cinacalcet
Nicht-nucleosidische Reverse-Transkriptase-Inhibitoren (NNRTI) (siehe auch Tab. 2a)	Efavirenz
Nucleosidische Reverse-	Abacavir, Didanosin, Emtrizitabin, Lamivudin,
Transkriptase-Inhibitoren (NRTI)	Stavudin, Zidovudin (siehe auch Abschnitt 4.4)
Nucleotid-analoge Reverse-Transkriptase-Inhibitoren (NTRTI)	Tenofovir (siehe auch Abschnitt 4.4)
Thrombozytenaggregationshemmer	Clopidogrel
Vitamine	Vitamin D (siehe auch Abschnitt 4.4)
Zytostatika	Bexaroten, Irinotecan, Ifosfamid

4.6 Schwangerschaft und Stillzeit

Frauen im gebärfähigen Alter / Kontrazeption:

Während der Therapie mit Rifampicin muss das Eintreten einer Schwangerschaft vermieden und daher eine sichere Kontrazeption bestehen/durchgeführt werden (siehe Abschnitt 4.4. und 4.5).

Schwangerschaft:

Rifampicin passiert die Plazenta, wobei die Konzentration im Fetus ca. 12-33% der maternalen Blutkonzentration beträgt. Aufgrund einer verzögerten Elimination können in der Amnionflüssigkeit höhere Konzentrationen als im maternalen Blut bestehen.

Die Angaben in der Literatur über die Teratogenität beim Menschen sind widersprüchlich. Die Beurteilung des teratogenen Risikos wird zusätzlich dadurch erschwert, dass Rifampicin meist in Kombination mit anderen Tuberkulostatika eingesetzt wird. Bisher sind 14 Fehlbildungsfälle bei 117 in den ersten 4 Schwangerschaftsmonaten exponierten Mutter-Kind-Paaren dokumentiert. Bei Neugeborenen wurden vermehrt Hyperprothrombinämien oder Blutungstendenzen beobachtet. Im Tierversuch wurde eine Reproduktionstoxizität festgestellt (siehe Abschnitt 5.3).

Bei einer bereits bestehenden Schwangerschaft darf Rifampicin während des ersten Trimenons nur bei unbedingter Notwendigkeit verordnet werden, da eine Erhöhung des Fehlbildungsrisikos nicht auszuschließen ist. Im zweiten und dritten Trimenon darf Rifampicin nur nach strenger Nutzen-Risiko-Abwägung angewendet werden.

Bei Anwendung in den letzten Wochen der Schwangerschaft kann Rifampicin zu einer erhöhten Blutungsneigung bei Mutter und Neugeborenem führen (siehe Abschnitt 4.4).

Stillzeit:

Rifampicin wird in die Muttermilch ausgeschieden. Bei einer erforderlichen Behandlung in der Stillzeit ist abzustillen.

4.7 Auswirkungen auf die Verkehrstüchtigkeit und das Bedienen von Maschinen

Dieses Arzneimittel kann auch bei bestimmungsgemäßem Gebrauch durch möglicherweise auftretende Nebenwirkungen (siehe Abschnitt 4.8) das Reaktionsvermögen so weit verändern, dass die Fähigkeit zur aktiven Teilnahme am Straßenverkehr, zum Bedienen von Maschinen oder zum Arbeiten ohne sicheren Halt beeinträchtigt wird. Dies gilt im verstärkten Maße im Zusammenwirken mit Alkohol.

4.8 Nebenwirkungen

Bei der Bewertung von Nebenwirkungen werden folgende Häufigkeiten zugrunde gelegt: Sehr häufig: (> 1/10)

Häufig: (> 1/100 bis < 1/10)

Gelegentlich: (> 1/1.000 bis < 1/100)

Selten: (> 1/10.000 bis < 1/1.000)

Sehr selten: (< 1/10.000)

Nicht bekannt:(Häufigkeit auf Grundlage der verfügbaren Daten nicht abschätzbar)

Infektionen und parasitäre Erkrankungen
Sehr selten	Antibiotikaassoziierte Kolitis (pseudomembranöse Enterokolitis) (siehe Abschnitt 4.4)
Erkrankungen des Blutes und des Lymphsystems
Selten	Eosinophilie, Leukopenie, Granulozytopenie, Thrombozytopenie, thrombozytopenische Purpura, Hypoprothrombinämie und hämolytische Anämie, disseminierte intravasale Koagulopathie

Erkrankungen des Immunsystems
Selten	Schwere Überempfindlichkeitsreaktionen bis hin zum anaphylaktischen Schock (siehe Abschnitt 4.4).
Sehr selten	Lupusähnliches Syndrom mit Fieber, Schwächegefühl, Muskel- und Gelenkschmerzen und Auftreten antinukleärer Antikörper. Flu-Syndrom mit ähnlicher Symptomatik (siehe Abschnitt 4.4) im Zusammenhang mit intermittierender bzw. nach nicht regelmäßiger Rifampicineinnahme
Häufigkeit nicht bekannt	Atemnot; Blutdruckabfall
Endokrine Erkrankungen
Selten	Menstruationsstörungen infolge der Beeinflussung des Stoffwechsels der Steroidhormone und somit Störungen der Wirksamkeit hormonaler Kontrazeptiva durch Rifampicin (siehe Abschnitte 4.4 und 4.5) Addison-Krise bei Addison-Patienten
Psychiatrische Erkrankungen
Sehr selten	Verwirrtheit, Psychosen
Stoffwechsel- und Ernährungsstörungen
Häufigkeit nicht bekannt	Porphyrie (siehe Abschnitt 4.4)
Erkrankungen des Nervensystems
Sehr selten	Ataxie, Konzentrationsunfähigkeit, Kopfschmerzen, Müdigkeit, Schwindel
Augenerkrankungen
Selten	Sehstörungen, Visusverlust, Optikusneuritis
Häufigkeit nicht bekannt	Bräunlich-rote Verfärbung der Tränenflüssigkeit, von weichen Kontaktlinsen (siehe Abschnitt 4.4).
Erkrankungen der Atemwege, des Brustraums und Mediastinums
Selten	asthmaartige Anfälle, Lungenödem
Erkrankungen des Gastrointestinaltraktes
häufig	Gastrointestinale Unverträglichkeiten wie Appetitlosigkeit, Magenschmerzen, Übelkeit, Erbrechen, Meteorismus, Durchfall
Selten	akute Pankreatitis
Leber und Gallenerkrankungen
Sehr häufig	Erhöhung von Enzymaktivitäten wie SGOT (AST), SGPT (ALT), alkalischer Phosphatase, y-Glutamyltranspeptidase (siehe Abschnitt 4.4)
Gelegentlich	Ikterus und Hepatomegalie, meist vorübergehender Natur (siehe Abschnitt 4.4)
Selten	Erhöhung von Billirubin im Serum
Sehr selten	akute Hepatitis
Erkrankungen der Haut und des Unterhautzellgewebes
häufig	Urtikaria, Pruritus, Erythema exsudativum multiforme
Sehr selten	Schwere allergische Reaktionen wie toxische epidermale Nekrolyse, exfo-liative Dermatitis, Lyell-Syndrom
Skelettmuskulatur-, Bindegewebs- und Knochenerkrankungen
Selten	Myopathien
Sehr selten	Muskelschwäche, Schmerzen und Taubheitsgefühl in den Extremitäten
Erkrankungen der Nieren und Harnwege

Selten	Nierenfunktionsstörungen
Sehr selten	Akutes Nierenversagen (siehe Abschnitt 4.4)
Häufigkeit nicht bekannt	Interstitielle Nephritis und Tubulusnekrosen (siehe Abschnitt 4.4)
Schwangerschaft, Wochenbett und perinatale Erkrankungen
Häufigkeit nicht bekannt	Bei Anwendung während der letzten Schwangerschaftswochen kann es zu postnatalen Blutungen bei der Mutter und dem Neugeborenen kommen (siehe Abschnitte 4.4 und 4.6)
Allgemeine Erkrankungen und Beschwerden am Verabreichungsort
häufig	Fieber
Selten	Ödeme

4.9 Überdosierung

Folgende Symptome sind nach akuter Überdosierung beschrieben worden:

- Übelkeit, Erbrechen (Verfärbung des Mageninhalts), Juckreiz, Schmerzen im gesamten Abdomen, Cholestase

- Haut, Skleren sowie Schleimhäute können eine gelb-orange Verfärbung aufweisen

- andere Ausscheidungen sind möglicherweise verfärbt (Urin, Stuhl)

- bei extremer Überdosierung kann es zu Unruhe, Dyspnoe, Tachykardie, generalisierten Krämpfen und Atem- sowie Herzstillstand kommen.

Therapie von Intoxikationen

Nach oraler Aufnahme vermutlich toxischer Dosen von Rifampicin ist sofort in geeigneter Weise für eine Eliminierung des Arzneimittels zu sorgen Die weitere Behandlung erfolgt symptomatisch. Kontrollen der Leberfunktion und des Blutbildes sind notwendig (siehe Abschnitt 5.2). Durch Hämo- und Peritonealdialyse ist keine bedeutsame Minderung der RifampicinSerumkonzentrationen zu erzielen.

Sofern erforderlich, sind allgemeine supportive Maßnahmen zur Erhaltung der vitalen Funktion einzuleiten.

5. Pharmakologische Eigenschaften

5.1 Pharmakodynamische Eigenschaften

Pharmakotherapeutische Gruppe: Rifampicin ist ein halbsynthetisches Antibiotikum aus der Gruppe der Ansamycine mit hauptsächlicher Wirkung gegen Mykobakterien.

ATC-Code: J04AB02

Wirkmechanismus

Der Wirkungsmechanismus beruht auf der Bindung an die bakterielle RNA-Polymerase und somit auf der Hemmung der bakteriellen Proteinsynthese.

Es werden sowohl intra- als auch extrazellulär gelegene Keime erfasst. Das Wirkungsoptimum liegt im neutralen oder alkalischen Milieu (meist extrazellulär), im sauren Bereich (intrazellulär oder in käsigem Gewebe) ist die Wirksamkeit geringer.

Der Wirktyp von Rifampicin ist bakterizid bei proliferierenden Keimen mit deutlich weniger Aktivität bei ruhenden Keimen.

Beziehung zwischen Pharmakokinetik und Pharmakodynamik gegenüber Mycobacterium tuberculosis

Rifampicin zeigt gegenüber Mycobacterium tuberculosis einen konzentrationsabhängigen bakteriziden Effekt. Das Ausmaß der Bakterizidie hängt im Wesentlichen von dem Quotienten aus AUC (Area under the curve; Fläche unter der Konzentrations-Zeit-Kurve) und der minimalen Hemmkonzentration ab.

Resistenzmechanismus

Bei M. tuberculosis ist die Rifampicinresistenz assoziiert mit Mutationen im rpoB-Gen. Dieses Gen kodiert für die ß-Untereinheit der DNA-abhängigen bakteriellen RNA-Polymerase. Die Mutation dieses Gens führt zur Einschritt-Hochresistenz von M. tuberculosis gegen Rifampicin.

Es besteht eine Parallelresistenz mit Rifabutin und weiteren chemisch verwandten Substanzen, nicht mit anderen Antituberkulotika.

Die Ausbildung einer Resistenz von nichttuberkulösen Mykobakterien ist ebenfalls mit Mutationen im rpoB-Gen assoziiert (z.B. Mycobacterium kansasii), jedoch existieren zusätzliche Hinweise, dass auch weitere Mechanismen an der Entstehung einer Rifampicinresistenz beteiligt sind.

Auch bei Meningokokken ist das Auftreten einer Resistenz gegen Rifampicin auf Mutationen im rpoB-Gen zurückzuführen, wobei Rifampicin-resistente Isolate bisher selten auftraten.

Empfindlichkeitsprüfung

Nach DIN entsprechen für Tuberkulosebakterien 32,0 mg/l Rifampicin der niedrigsten Konzentration (oder: kritischen Konzentration) im Kulturmedium (Löwenstein-Jensen-Nährboden), bei der das Wachstum Resistenz gegen Rifampicin anzeigt. Diese kritische Konzentration liegt über der MHK und entspricht der klinischen Resistenz.

Nichttuberkulöse Mykobakterien, die einen MHK-Wert größer als 2,0 mg/l aufweisen (Flüssigkultur), werden als resistent gegenüber Rifampicin eingestuft (Nationales Referenzzentrum).

Neisseria meningitidis 0,008 - 0,19 pg/m l

Prävalenz der erworbenen Resistenz

Tuberkulose

Die Prävalenz der erworbenen Resistenz für die Erreger der Tuberkuloseerkrankung mit Mycobacterium tuberculosis als dem am häufigsten angetroffenen und gemeldeten Erreger aus dem Mycobacterium tuberculosis-Komplex (u.a. Mycobacterium bovis, Mycobacterium africani, Mycobacterium microti) gegenüber Rifampicin variiert örtlich und im Verlauf der Zeit. Basierend auf den Meldedaten nach dem Infektionsschutzgesetz gibt das Robert-Koch-Institut für Deutschland Resistenzraten von 2,1 % im Jahr 2007, zwischen 2 % und 3 % für die Jahre 2001-2006 an. Dies bedeutet, dass die Erreger der Tuberkuloseerkrankung mit Mycobacterium tuberculosis als dem am häufigsten angetroffenen und gemeldeten Erreger aus dem Mycobacterium tuberculosis-Komplex üblicherweise empfindlich gegenüber Rifampicin sind. In jedem Fall sollte bei der Wahl des Therapieregimes eine Beratung durch Experten angestrebt werden.

Nichttuberkulöse Mykobakterien

Aufgrund der geringen Anzahl von Fällen sind keine Daten zur Überwachung der Resistenzsituation nichttuberkulöser Mykobakterien verfügbar.

Basierend auf Empfehlungen der American Thoracic Society (ATS) zur Diagnose, Behandlung und Prävention nichttuberkulöser, mykobakterieller Erkrankungen sowie basierend auf Fallstudien wird Rifampicin in der Kombinationstherapie von Infektionen durch folgende nichttuberkulöse Mykobakterien eingesetzt:

- Mycobacterium avium Komplex

- Mycobacterium haemophilum

- Mycobacterium kansasii

- Mycobacterium malmoense

- Mycobacterium marinum

- Mycobacterium szulagi

- Mycobacterium ulcerans

- Mycobacterium xenopi

Eine natürliche Resistenz gegen Rifampicin weisen die folgenden nichttuberkulösen Mykobakterien auf:

- Mycobacterium abscessus

- Mycobacterium chelonae

- Mycobacterium fortuitum

- Mycobacterium genavense

- Mycobacterium gordonae

- Mycobacterium immunogenum

- Mycobacterium lentiflavum

- Mycobacterium mucogenicum

- Mycobacterium nonchromogenicum

- Mycobacterium scrofulaceum

- Mycobacterium simiae

- Mycobacterium smegmatis

- Mycobacterium terrae (Komplex)

Mykobakterium leprae

Für Mycobacterium leprae sind aufgrund der geringen Fallzahl keine Angaben zur nationalen Resistenzsituation verfügbar.

Die statistischen Daten der Weltgesundheitsorganisation (WHO) belegen jedoch, dass es sich bei M. leprae um eine gegen Rifampicin üblicherweise empfindliche Spezies handelt.

Neisseria meningitidis

Antibiotikaresistenzen (nach Kriterien des CLSI) gegen Rifampicin traten nach Daten des NRZ für Meningokokken (2007) bei Neisseria meningitidis nicht auf.

Neisseria meningitidis ist gegenüber Rifampicin üblicherweise empfindlich. (RKI, Nationales Referenzzentrum).

5.2 Pharmakokinetische Eigenschaften

Das halbsynthetische Antibiotikum Rifampicin gehört zur Gruppe der Ansamycine. Es ist gegenüber der Ausgangsverbindung Rifamycin SV durch eine Substitution in der 3-Position des Naphtalin-Grundgerüsts charakterisiert. Hierdurch entsteht aus der nur parenteral anwendbaren Muttersubstanz eine oral verfügbare Verbindung mit verlängerter Halbwertzeit.

Resorption

Rifampicin wird aus dem Gastrointestinaltrakt nahezu vollständig resorbiert. Die absolute Bioverfügbarkeit von oral verabreichtem Rifampicin sinkt von 93% nach der ersten Einzelgabe auf 68% nach dreiwöchiger Therapie. Diese Reduktion lässt auf die Induktion eines „First-PassEffektes" schließen.

Zwei Stunden nach oraler Gabe von 450 mg Rifampicin sind maximale Konzentrationen im Serum von 5-13 mg/l zu finden. Die Werte können individuell stark schwanken und können außerdem durch Wechselwirkungspartner beeinflusst werden (siehe Abschnitt 4.5).

Die gleichzeitige Einnahme einer fettreichen Mahlzeit kann zu einer Reduktion der C_max um 25 - 30%, der AUC um 6 - 23% und einer Verdopplung der T_max führen.

Verteilung

Die Plasmaproteinbindung beträgt ca. 70 bis 90 %. Der Wirkstoff weist eine gute Zell- und Gewebepenetration auf, die sich in dem hohen Verteilungsvolumen von über 1 l/kg widerspiegelt. In der Leber sind bis über 20fach höhere Konzentrationen, in den Nieren bis 5fach höhere Konzentrationen als im Serum zu finden. Aufgrund seiner guten Lipidlöslichkeit ist Rifampicin beim pH-Wert des Blutes nur zu etwa 25 % negativ ionisiert, womit die schnelle Verteilung aus dem Blutplasma in andere Körperflüssigkeiten und Gewebe teilweise begründet ist.

Im Muskelgewebe können 50-70 % und im Knochen 10-20 % der Serumkonzentration erreicht werden. Im käsig veränderten Kaverneninhalt bleiben die Konzentrationen unterhalb der Serumwerte. Geringere Konzentrationen als im Serum finden sich im Liquor cerebrospinalis (10-85 %), in der Pleuraflüssigkeit (5-40%), im Sputum (bis zu 20 %) und im Speichel (bis 15 %). In Schweiß und Tränen ist Rifampicin nur in Spuren nachweisbar.

Rifampicin passiert die Placentaschranke und die im Fetalblut erzielten Konzentrationen entsprechen etwa 1/3 der mütterlichen Blutkonzentration. Die Passage der Blut-Milch-Schranke führt zu Konzentrationen, die bei etwa 10-25 % der Blutkonzentration liegen. In der Amnionflüssigkeit tritt ebenfalls eine Anreicherung des Rifampicin auf (siehe Abschnitt 4.6).

Metabolismus

Rifampicin wird beim Menschen in der Leber in 25-Desacetyl-Rifampicin als Hauptmetabolit umgewandelt. Als Ergebnis einer Induktion mikrosomaler Enzyme nimmt die Metabolisierungs-rate im Laufe der wiederholten Verabreichung von Rifampicin zu, was zu einer Verschiebung der renalen Exkretion zu Gunsten der biliären Ausscheidung führt. Gleichzeitig verkürzt sich durch diesen Prozess die Serumhalbwertzeit. Die mikrobiologische Aktivität des Hauptmetaboliten ist nicht ausreichend untersucht.

Elimination

Die initiale Halbwertzeit von Rifampicin kann zwischen 3-6-16 Stunden betragen. Sie wird durch den enterohepatischen Kreislauf der Substanz beeinflusst. Durch die oben beschriebene Enzyminduktion nimmt die Halbwertzeit im Verlauf der ersten Behandlungswochen ab. Rifampicin und sein Hauptmetabolit 25-Desacetyl-Rifampicin werden hauptsächlich auf hepato-biliärem Weg ausgeschieden (etwa 70-80 % der totalen Clearance). Etwa 10-15 % der applizierten Dosis werden mit dem Harn ausgeschieden, wobei die Anteile an Rifampicin und 25-Desacetyl-

Rifampicin gleich hoch sind. Die renale Clearance erreicht etwa 1/8 der glomerulären Filtrationsrate.

Linearität

Rifampicin weist eine nicht-lineare Pharmakokinetik auf.

Pharmakokinetik bei speziellen Patientengruppen

Elimination bei eingeschränkter Leberfunktion

Bei Patienten mit eingeschränkter Leberfunktion sind die Plasmakonzentrationen erhöht und die Eliminationshalbwertszeit verlängert (siehe Abschnitt 4.2).

Bei leichten Leberfunktionseinschränkungen kann mit Rifampicin unter Kontrolle der RifampicinSerumspiegel sowie engmaschiger Kontrolle der Leberfunktion therapiert werden (siehe Abschnitt 4.2 und 4.4). Bei stärkeren Leberfunktionsstörungen ist Rifampicin kontraindiziert (s.a. 4.3).

Elimination bei eingeschränkter Nierenfunktion

Die Elimination von Rifampicin wird durch Funktionsstörungen der Niere nicht beeinträchtigt. Selbst bei stark eingeschränkter Nierenfunktion ist eine Anpassung der Dosis nicht erforderlich (siehe Abschnitt 4.2).

Elimination bei gleichzeitig eingeschränkter Leber- und Nierenfunktion

Bei leichten Leberfunktionsstörungen kann unabhängig von der Nierenfunktion unter Kontrolle der Rifampicin-Serumspiegel sowie engmaschiger Kontrolle der Leberfunktion mit Rifampicin therapiert werden.

Bei stärkeren Leberfunktionsstörungen ist Rifampicin unabhängig von der Nierenfunktion kontraindiziert (siehe Abschnitt 4.2).

Dialysierbarkeit

Durch Hämo- und Peritonealdialyse wird keine bedeutsame Minderung der RifampicinSerumkonzentrationen erzielt.

5.3 Präklinische Daten zur Sicherheit

Aus den Untersuchungen zur chronischen Toxizität liegen keine Erkenntnisse vor, die zu dem Verdacht führen, dass beim Menschen bisher unbekannte Nebenwirkungen auftreten könnten.

Mutagenität und Karzinogenität

Rifampicin war negativ in bakteriellen Tests zur Genotoxizität. In-vitro-Tests an Human- und anderen Säugerzellen ergaben jedoch widersprüchliche Ergebnisse, ebenso bisher durchgeführte in-vivo-Tests. Das mutagene Potential von Rifampicin kann auf der Grundlage von bisher durchgeführten Studien nicht abschließend beurteilt werden.

Lebenszeitstudien an Ratten und Mäusen ergaben keine relevanten Hinweise hinsichtlich eines karzinogenen Potentials von Rifampicin.

Reproduktionstoxizität

In diesbezüglichen Studien traten bei Ratten ab 100 mg/kg/Tag fetotoxische Effekte und bei Ratten und Mäusen ab 150 mg/kg/Tag Missbildungen auf (ZNS, Spina bifida, Anencephalie, Gaumenspalten).

Die Fertilität und die peri- und postnatale Entwicklung waren bei Ratten nicht beeinträchtigt.

6.1 Sonstige Bestandteile

EREMFAT® 150 mg/300 mg/450 mg/600 mg Filmtabletten:

Sorbitol (Ph. Eur.), Croscarmellose Natrium, mikrokristalline Cellulose, Magnesiumstearat (Ph. Eur.) [pflanzlich], hochdisperses Siliciumdioxid, Hypromellose, Macrogol 6000, Propylenglycol, Titandioxid, Eisen(III)oxid

6.2 Inkompatibilitäten

Keine bekannt.

6.3 Dauer der Haltbarkeit

Die Dauer der Haltbarkeit beträgt 3 Jahre.

Dieses Arzneimittel soll nach Ablauf des Verfallsdatums nicht mehr angewendet werden.

6.4 Besondere Lagerungshinweise

Blisterpackungen im Umkarton aufbewahren, um den Inhalt vor Licht zu schützen. Nicht über 25 °C lagern.

6.5 Art und Inhalt des Behältnisses

EREMFAT® 150 mg/300 mg/450 mg/600 mg Filmtabletten sind als PVC/Aluminium Blisterpackungen in folgenden Packungsgrößen erhältlich:

EREMFAT® 150 mg OP 50 Filmtabletten OP 100 Filmtabletten AP 500 Filmtabletten

EREMFAT® 300 mg OP 50 Filmtabletten OP 100 Filmtabletten AP 500 Filmtabletten

EREMFAT® 450 mg OP 30 Filmtabletten OP 100 Filmtabletten AP 600 Filmtabletten

EREMFAT® 600 mg OP 10 Filmtabletten

OP 30 Filmtabletten OP 100 Filmtabletten AP 600 Filmtabletten

7. Inhaber der Zulassung

RIEMSER Pharma GmbH An der Wiek 7

17493 Greifswald - Insel Riems phone +49 30 338427-0 fax +49 38351 308 e-mail info@RIEMSER.com

8. Zulassungsnummern

EREMFAT® 150 mg: 3260.00.00 EREMFAT® 300 mg: 3260.01.00 EREMFAT® 450 mg: 3260.00.01 EREMFAT® 600 mg: 3260.01.01

9. Datum der Erteilung der Zulassung / Verlängerung der Zulassung

25.05.1983

10. Stand der Information

September 2014

11. Verkaufsabgrenzung

Verschreibungspflichtig