Fachinformation

(Zusammenfassung der Merkmale des Arzneimittels / SPC)

1. Bezeichnung der Arzneimittel

EREMFAT® i.v. 300 mg, Pulver zur Herstellung einer Infusionslösung EREMFAT® i.v. 600 mg, Pulver zur Herstellung einer Infusionslösung

2. Qualitative und quantitative Zusammensetzung

Wirkstoff: Rifampicin-Natrium

1 Durchstechflasche EREMFAT® i.v. 300 mg mit 313,2 mg Pulver zur Herstellung einer Infusionslösung enthält 308,2 mg Rifampicin-Natrium (entsprechend 300 mg Rifampicin).

1 Durchstechflasche EREMFAT® i.v. 600 mg mit 626,4 mg Pulver zur Herstellung einer Infusionslösung enthält 616,4 mg Rifampicin-Natrium (entsprechend 600 mg Rifampicin).

Sonstige Bestandteile: Enthält Natriumascorbat (siehe Abschnitt 4.4).

Die vollständige Auflistung der sonstigen Bestandteile siehe Abschnitt 6.1.

3.    Darreichungsform

EREMFAT® i.v. 300 mg/600 mg:

Pulver zur Herstellung einer Infusionslösung

4.    Klinische Angaben

4.1 Anwendungsgebiete

Alle Formen der Tuberkulose mit Erregerempfindlichkeit gegen Rifampicin.

EREMFAT® i.v. 300 mg/600 mg wird mit anderen geeigneten Tuberkulosemitteln kombiniert verabreicht.

Die allgemein anerkannten Richtlinien zum angemessenen Gebrauch von antimikrobiellen und speziell antimykobakteriellen Wirkstoffen bei der Behandlung mykobakterieller Infektionen sind zu beachten.

4.2 Dosierung und Art der Anwendung

Therapie der Tuberkulose:

Rifampicin wird zur Therapie der Tuberkulose im Rahmen der Standardtherapie (siehe unten, „Dauer der Anwendung") oder in Kombinationsregimen in folgender Dosierung eingesetzt:

Altersgruppe	Tagesdosis in mg/kg KG	zur Beachtung
Erwachsene und Kinder über 12 Jahre	10	Die durchschnittliche Tagesdosis bei Erwachsenen beträgt 600 mg. Diese Tagesdosis sollte auch nicht überschritten werden. Andererseits sollte eine Tagesdosis von 450 mg bei Erwachsenen nicht unterschritten werden.
Kinder von 6 - 12 Jahren	10 - 20	Bei langfristiger Therapie sollen 450 mg pro Tag nicht überschritten werden.
Säuglinge nach Vollendung des 2. Lebensmonats und Kleinkinder	15

Im Rahmen der Standardtherapie der Tuberkulose wird Rifampicin in der 8-wöchigen Initialphase mit weiteren antimykobakteriell wirksamen Antiinfektiva wie Isoniazid, Pyrazinamid und Ethambutol oder Streptomycin, in der sich anschließenden, 4-monatigen Stabilisierungsphase mit Isoniazid allein kombiniert.

Klinische Erfahrungen über die parenterale Anwendung von EREMFAT® i.v. 300 mg/600 mg bei Erwachsenen liegen in großem, bei Kindern dagegen erst in begrenztem Umfang vor.

Es besteht jedoch kein Anlass zu der Annahme, dass EREMFAT® i.v. 300 mg/600 mg bei Kindern weniger gut verträglich wäre als bei Erwachsenen.

Erfahrungen über die Anwendung von EREMFAT® i.v. 300 mg/600 mg an Früh- und Neugeborenen sowie Säuglingen vor Vollendung des 2. Lebensmonats liegen noch nicht vor. Diese Patienten sollen daher vorerst nicht mit EREMFAT® i.v. 300 mg/600 mg behandelt werden.

Ältere Patienten:

Siehe Abschnitt 4.4.

Dosierung bei intermittierender Therapie der Tuberkulose:

Die intermittierende Therapie der Tuberkulose sollte nur in begründeten Ausnahmefällen und bei Erregern mit voller Sensitivität gegen die Erstlinientherapeutika eingesetzt werden.

Erwachsene:

Intermittierende Dosis bei 3-maliger Verabreichung pro Woche:

10 (8-12) mg/kg Körpergewicht, wobei die maximale Tagesdosis wie auch bei der täglichen Therapie 600 mg nicht übersteigen sollte.

Intermittierende Dosis bei 2-maliger Verabreichung pro Woche:

10 (8-12) mg/kg Körpergewicht, wobei die maximale Tagesdosis wie auch bei der täglichen Therapie 600 mg nicht übersteigen sollte.

Dosierung nach Therapieunterbrechung:

Der Wiederbeginn der Gabe von Rifampicin nach einer Therapieunterbrechung im Rahmen der täglichen Therapie der Tuberkulose sollte einschleichend erfolgen. Erwachsene erhalten am 1. Tag 50-150 mg mit sukzessiver Steigerung (z. B. um 50-150 mg täglich) bis zur gewünschten Dosis. Zu Risiken bei Wiederaufnahme der Therapie mit Rifampicin (Flu-Syndrom) siehe auch Abschnitt 4.4.

Dosierung bei eingeschränkter Leberfunktion:

Bei leichteren Leberfunktionsstörungen (Transaminasewerte <100 U/l können als Richtwert angesehen werden unter gleichzeitiger Beachtung zusätzlicher individueller Patientenmerkmale, siehe Abschnitt 4.4) sollte die Therapie mit einschleichender Dosierung, d. h. Steigerung von 75 mg/d auf 450 bis 600 mg/d in 3 bis 7 Tagen (Erwachsene) begonnen und fortgesetzt werden unter engmaschiger Kontrolle der Leberfunktion (Verbleib der Transaminasewerte unter dem obersten Grenzwert 100 U/l neben anderen Parametern) und Rifampicin-Serumspiegel-Kontrollen (siehe Abschnitt 5.2).

Bei stärker eingeschränkter Leberfunktion (Transaminasen > 100 U/l neben anderen Parametern) ist Rifampicin kontraindiziert (siehe Abschnitt 4.3).

Dosierung bei eingeschränkter Nierenfunktion:

Bei Patienten mit eingeschränkter Nierenfunktion kann Rifampicin unter der Voraussetzung, dass die Leberfunktion normal ist, ohne Dosisanpassung verabreicht werden. Dies gilt auch für Dialysepatienten (s. Abschnitt 5.2).

Dosierung bei gleichzeitig vorliegender eingeschränkter Leber- und Nierenfunktion:

Bei gleichzeitig vorliegender leichter Einschränkung der Leberfunktion (Transaminasewerte <100 U/l unter gleichzeitiger Beachtung zusätzlicher individueller Patientenmerkmale, siehe oben und Abschnitt 4.4) und eingeschränkter Nierenfunktion kann eine Therapie mit Rifampicin unter Serumspiegelbestimmungen sowie engmaschiger Kontrolle der Leberfunktion durchgeführt werden.

Bei stärker eingeschränkter Leberfunktion ist Rifampicin unabhängig von der Nierenfunktion kontraindiziert (siehe Abschnitt 4.3).

Art der Anwendung

EREMFAT® i.v. 300 mg/600 mg wird als Infusion appliziert.

Die Infusionszeit sollte sich über 1-3 Stunden erstrecken.

Hinweis zur Handhabung von EREMFAT® i.v. 300 mg/600 mg:

Pflegepersonal sollte den Kontakt mit Rifampicin vermeiden, da bei Personen, die Infusionslösungen herstellten oder verabreichten, in Einzelfällen Überempfindlichkeitsreaktionen an Gesicht und Händen beobachtet wurden (siehe Abschnitt 6.6).

Informationen zur Herstellung der Infusionslösung siehe Abschnitt 6.6.

Wegen der raschen bakteriellen Resistenzentwicklung bei Monotherapie ist Rifampicin bei der Tuberkulosebehandlung immer Bestandteil einer Kombinationstherapie (siehe Abschnitt 4.4). Dauer der Anwendung

Im Rahmen der Standardtherapie der Tuberkulose wird Rifampicin über die gesamte Dauer von 6 Monaten gegeben.

Therapieregime der Tuberkulose, in denen dem Ergebnis der Resistenztestung entsprechend die Kombinationspartner von Rifampicin modifiziert werden müssen, müssen in unterschiedlichem Ausmaß verlängert werden, so dass sich auch der Einsatz von Rifampicin verlängert.

Die Behandlung mit parenteralen Präparaten wie EREMFAT® i.v. 300 mg/600 mg wird im Allgemeinen auf 2-3 Wochen beschränkt.

Es bestehen jedoch nach den bisher vorliegenden klinischen Erfahrungen keinerlei Hinweise darauf, dass eine längerdauernde Anwendung der Infusionslösung zum vermehrten Auftreten von Nebenwirkungen führen könnte. Ausnahmen davon sind Venenreizungen am Infusionsort. Im Anschluss an die parenterale Behandlung wird bei Fortbestehen der Indikation auf eine orale Therapie mit Rifampicin umgestellt.

4.3 Gegenanzeigen

-    Überempfindlichkeit gegen Rifampicin, gegen andere Rifamycine sowie gegen sonstige Bestandteile des Arzneimittels.

-    schwere Leberfunktionsstörungen wie Verschlussikterus, Hepatitis, Leberzirrhose

-    Gleichzeitige Therapie mit den Proteaseinhibitoren Amprenavir, Atazanavir, Darunavir, Fosamprenavir, Indinavir, Lopinavir, Nelfinavir, Tipranavir und Saquinavir - mit wie auch ohne Ritonavir (siehe Abschnitt 4.4 und 4.5).

-    Gleichzeitige Therapie mit dem potenziell leberschädigenden Breitspektrum-TriazolAntimykotikum Voriconazol (siehe Abschnitt 4.5).

-    Gleichzeitige Therapie mit dem potenziell leberschädigenden Narkosemittel Halothan (siehe Abschnitt 4.5).

4.4 Besondere Warnhinweise und Vorsichtsmaßnahmen für die Anwendung

Durch Rifampicin-Monotherapie wird eine rasche Resistenzentwicklung (Einstufen-Resistenz) bei Mykobakterien und anderen Erregern hervorgerufen (siehe Abschnitt 5.1). Um die Entwicklung und Verbreitung von Bakterienstämmen mit Rifampicin-Resistenz zu verhindern, ist Rifampicin immer mit mindestens einem weiteren Antibiotikum/Chemotherapeutikum zu kombinieren.

Gleichzeitige Anwendung von Rifampicin mit anderen Arzneimitteln (siehe Abschnitt 4.5): Aufgrund einer Induktion des arzneimittelabbauenden Systems kann Rifampicin den Metabolismus gleichzeitig verabreichter Arzneimittel beeinflussen bzw. ist auch eine Beeinflussung der Verstoffwechselung von Rifampicin selbst durch gleichzeitig verabreichte Arzneimittel möglich. Bei Beginn, aber auch bei Beendigung einer Rifampicintherapie kann es daher notwendig werden, die Dosis gleichzeitig verabreichter Arzneimittel, vor allem solcher mit enger therapeutischer Breite, anzupassen - abhängig vom Einfluss des Rifampicins auf deren Metabolismus (siehe Abschnitt 4.5).

Proteaseinhibitoren

Die gleichzeitige Therapie von Rifampicin mit Proteaseinhibitoren (sowohl in Form von Monoarzneimitteln als auch fixer Kombinationen, siehe Abschnitt 4.3) kann aufgrund der Cytochrom-P450-Stoffwechselaktivität beider Partner zu einer Reduktion der Plasmakonzentration und somit der AUC der Proteaseinhibitoren führen mit der Folge eines Versagens der antiretroviralen Therapie. Gleichzeitig ist das Potenzial für eine Lebertoxizität unterschiedlichen Ausmaßes für die einzelnen Substanzen und deren Kombinationen erhöht (siehe Abschnitt 4.5).

Nicht nucleosidische Reverse Transkriptaseinhibitoren (NNRTI)

Nevirapin

Die gleichzeitige Therapie von Rifampicin mit Nevirapin wird nicht empfohlen, da nur wenige klinische Daten zur Dosisanpassung von Nevirapin bei gleichzeitiger Therapie mit Rifampicin verfügbar sind. Tritt bei Patienten, die mit Nevirapin behandelt werden, eine Tuberkuloseinfektion auf, sollte ein Therapieregime mit Rifabutin in Betracht gezogen werden (siehe auch Abschnitt 4.5, Tab. 2a).

Etravirin

Die gleichzeitige Anwendung von Rifampicin mit Etravirin wird nicht empfohlen. Es liegen keine ausreichenden Daten vor, da die Anwendung von Etravirin nur in Kombination mit geboosterten Proteaseinhibitoren zugelassen ist, deren gleichzeitige Anwendung mit Rifampicin wiederum kontraindiziert ist (siehe auch Abschnitt 4.5, Tab. 2a).

Nucleosidische Reverse-Transkriptase-Hemmer (NRTI)

Die gleichzeitige Anwendung mit NRTIs wurde nicht für jeden Wirkstoff untersucht, da aufgrund der pharmakokinetischen Eigenschaften der NRTIs in der Regel keine Wechselwirkungen zu erwarten sind (siehe Abschnitt 4.5, Tab. 2b).

Abacavir

Für die gleichzeitige Anwendung mit Abacavir (Elimination über UDP-Glucuronyltransferase) wurde eine leichte Erhöhung der Plasmaspiegel nachgewiesen, eine klinische Konsequenz ist jedoch nicht bekannt.

Chemokinrezeptor 5-Antagonisten

Maraviroc

Für Maraviroc, den einzigen Vertreter dieser Klasse, muss bei gleichzeitiger Anwendung mit Rifampicin eine geeignete Dosisanpassung durchgeführt werden (siehe Abschnitt 4.5, Tab. 2b).

Integrasehemmer

Raltegravir

Raltegravir, der einzige Vertreter dieser Klasse, kann mit Vorsicht gleichzeitig mit Rifampicin angewendet werden, eine Dosisanpassung ist (wegen dessen therapeutischer Breite) nicht erforderlich (siehe Abschnitt 4.5, Tab. 2b).

Paracetamol

Im Falle einer gleichzeitigen Verabreichung von Rifampicin und Paracetamol kann es zu einer Leberschädigung durch üblicherweise unschädliche Dosen von Paracetamol kommen. Die Verabreichung von Paracetamol unter Rifampicintherapie sollte daher nur unter strenger Nutzen-Risiko-Abschätzung und unter besonderer Vorsicht erfolgen (siehe Abschnitt 4.5).

Vitamin D

Rifampicin beeinträchtigt den Vitamin-D-Stoffwechsel. Symptome einer Erkrankung der Knochen sind erst bei längerer Rifampicingabe (> 1 Jahr) zu erwarten; im Falle einer Supplementierung mit Vitamin D sind Kontrollen der Serum-Calcium-Spiegel, der SerumPhosphat-Spiegel sowie der Nierenfunktion erforderlich.

Hepatotoxizität, Unterernährung, Alkoholismus:

Bei einer Therapie mit Rifampicin lässt sich in etwa 5-20 % der Behandelten ein Transaminase-anstieg feststellen. Verbleiben die Transaminasewerte < 100 U/l, kann es trotz Fortsetzung der Therapie wieder zur Normalisierung der Werte kommen. Bei Zunahme der Transaminasen über 100 U/l, Anstieg der Bilirubinkonzentrationen und entsprechender klinischer Symptomatik ist ein sofortiges Absetzen des Rifampicins geboten, da tödliche Leberdystrophien beobachtet worden sind (siehe Abschnitt 4.8). Nach einer entsprechenden Therapiepause wird dann die erneute Gabe von Rifampicin unter Umständen wieder vertragen.

Bei leichteren oder chronischen Leberfunktionsstörungen darf Rifampicin nur mit besonderer Vorsicht und unter strenger Nutzen-Risiko-Abschätzung angewendet werden. Bei Patienten mit Alkoholabusus ist aufgrund einer potenziellen Vorschädigung der Leber eine strenge NutzenRisiko-Abschätzung durchzuführen.

Hinsichtlich des Auftretens eines Ikterus bzw. einer Hepatomegalie sind vor allem ältere Patienten und Patienten mit vorbestehenden Leberschäden, wie z. B. bei Alkoholabusus, gefährdet. Bei älteren und bei unterernährten Patienten ist vor Therapiebeginn eine strenge Nutzen-Risiko-Abschätzung durchzuführen.

Bei allen Patienten, insbesondere jedoch bei den genannten Risikogruppen, sind während des Einsatzes der für die Therapieregime der Tuberkulose üblichen Kombinationspartner von Rifampicin wie Isoniazid, Pyrazinamid und Protionamid regelmäßige Leberenzym- und Bilirubinkontrollen durchzuführen, um eine mögliche Schädigung der Leber, aufgrund des den genannten Arzneimitteln eigenen lebertoxischen Potenzials, frühzeitig erkennen zu können.

Überempfindlichkeitsreaktionen:

Bei leichten Überempfindlichkeitsreaktionen wie beispielsweise Fieber, Hautrötungen, Pruritus oder Urtikaria kann nach einer Unterbrechung der Therapie und dem Abklingen der Symptome eine Weiterbehandlung möglich sein.

Beim Auftreten schwerwiegender Unverträglichkeitsreaktionen wie Thrombozytopenie, die sich eventuell auch als Nasenbluten äußern kann, Purpura, hämolytischer Anämie, Dyspnoe, asthmaartigen Anfällen, Schock und Nierenversagen ist Rifampicin sofort und endgültig abzusetzen (siehe Abschnitt 4.8) und die erforderlichen Notfallmaßnahmen sind einzuleiten. Zerebrale Blutungen und Todesfälle wurden in Fällen berichtet, in denen die Rifampicinbehandlung nach Auftreten einer Purpura fortgeführt oder wieder aufgenommen wurde.

Bei Wiederaufnahme einer Rifampicin-Behandlung nach kurzer oder längerer Unterbrechung oder bei intermittierender Therapie kann eine hyperergische Sofortreaktion mit grippeähnlichen Symptomen (Flu-Syndrom), die mit gravierenden Komplikationen wie Schock oder Nierenversagen einhergehen können, eintreten (siehe Abschnitt 4.8).

Das Flu-Syndrom wird fast ausschließlich bei intermittierender bzw. nach nicht regelmäßiger Rifampicinanwendung beobachtet und tritt umso häufiger auf, je höher die einzelnen Dosen und je länger das dazwischenliegende Intervall waren.

Es tritt meist 3-6 Monate nach Beginn einer intermittierenden Therapie auf und äußert sich in Symptomen wie Kopfschmerzen und allgemeinem Schwächegefühl, Fieber, Schüttelfrost, Exanthem, Übelkeit, Erbrechen, Muskel- und Gelenkschmerzen. Die Symptome treten 1-2 Stunden nach der Anwendung auf und dauern bis zu 8 Stunden, in Einzelfällen darüber hinaus, an (siehe Abschnitt 4.2 und 4.8). Es kann in fast allen Fällen durch Wechsel von der intermittierenden auf die tägliche Rifampicingabe zum Verschwinden gebracht werden.

Aus diesen Gründen muss bei Wiederaufnahme der Therapie nach Unterbrechung, beim Wechsel von der intermittierenden auf die tägliche Anwendung und bei Wiederholung der Therapie Rifampicin einschleichend dosiert werden (siehe Abschnitt 4.2 und 4.8).

Patienten sollten über die Risiken eines unbegründeten eigenmächtigen Therapieabbruchs und vor allem über die Risiken eines Neubeginns der Therapie ohne ärztliche Kontrolle informiert werden.

Rifampicin und Porphyrie:

Rifampicin besitzt eine porphyrinogene Wirkung. Die Anwendung bei Genträgern einer akuten, intermittierenden Porphyrie (AIP), einer Porphyria variegata (PV), einer hereditären Koproporphyrie (HKP) bedarf besonderer Vorsichtsmaßnahmen. Die Reaktionen betroffener Patienten fallen sehr individuell aus und sind offensichtlich abhängig von der individuellen Zugehörigkeit zu einer der Risikogruppen und von dem Grad der Aktivierung in unterschiedlichen Phasen des hepatischen Porphyrieprozesses. Die Wirkung auf den Porphyrinstoffwechsel sollte durch Untersuchungen auf Porphyrinvorläufer und Porphyrine im Urin regelmäßig kontrolliert werden. In jedem Fall sollte der Rat eines Porphyrie-Experten eingeholt werden.

Kontrazeption:

Aufgrund der Wechselwirkung zwischen Rifampicin und Östrogen/Gestagen ist die empfängnisverhütende Wirkung oraler, hormoneller Kontrazeptiva gestört. Unter der Therapie mit Rifampicin müssen zusätzlich andere, nicht hormonelle, kontrazeptive Maßnahmen angewendet werden (siehe Abschnitt 4.5).

Wirkungen auf den Magen-Darm-Trakt:

Während bzw. nach Abschluss der Therapie mit Rifampicin kann eine antibiotikaassoziierte Kolitis (Pseudomembranöse Enterokolitis) auftreten, die lebensbedrohlich sein kann. In diesem Fall muss eine Beendigung der Gabe von Rifampicin in Abhängigkeit von der Indikation erwogen und eine entsprechende Therapie eingeleitet werden (z. B. Einnahme von speziellen Antibiotika/Chemotherapeutika, deren Wirksamkeit klinisch erwiesen ist). Peristaltikhemmende Arzneimittel sind kontraindiziert (siehe auch Abschnitt 4.8).

Wirkung auf Körperflüssigkeiten:

Rifampicin hat eine intensiv bräunlich-rote Eigenfarbe, wodurch es nach Anwendung des Arzneimittels mit diesem Wirkstoff zu einer Verfärbung von Körperflüssigkeiten wie Speichel, Schweiß, Tränenflüssigkeit und der Ausscheidungsprodukte Urin und Stuhl kommt. Hierdurch kann es z. B. zu einer dauerhaften gelborangen Verfärbung von weichen Kontaktlinsen und auch zur Verfärbung von Kleidung kommen.

Kontrolle der Nierenfunktion:

Die regelmäßige Kontrolle der Nierenfunktion (z. B. Serumkreatinin-Bestimmung) ist vor allem bei längerfristiger Anwendung von Rifampicin erforderlich.

Das Auftreten eines akuten Nierenversagens, einer interstitiellen Nephritis sowie von Tubulusnekrosen während der Therapie mit Rifampicin wurde berichtet. Ein sofortiger und endgültiger Therapieabbruch ist in solchen Fällen erforderlich. Im Allgemeinen kommt es nach Absetzen der Therapie zu einer Normalisierung der Nierenfunktion.

Kontrolle des Blutbildes:

Regelmäßige Blutbildkontrollen müssen ebenfalls durchgeführt werden, da unter Rifampicintherapie unerwünschte Arzneimittelwirkungen auf Blut und Blutbestandteile auftreten können (siehe Abschnitt 4.8).

Bei der Anwendung von Rifampicin in den letzten Wochen der Schwangerschaft kann das Risiko postnataler Blutungen bei der Mutter aufgrund einer durch den Geburtsvorgang erhöhten Blutungsneigung und beim Neugeborenen aufgrund einer noch unzureichenden Vitamin-K-Versorgung und dadurch unzureichender Produktion von Gerinnungsfaktoren erhöht sein. Daher sind regelmäßige Kontrollen des Blutbildes erforderlich sowie auch die Bestimmung der Gerinnungsparameter.

Eine Behandlung mit Vitamin K kann in solchen Fällen angezeigt sein.

Laborchemische Untersuchungen und Diagnostik:

Mikrobiologische Bestimmungen von Vitamin B₁₂ und Folsäure sind nicht verwertbar.

Rifampicin kann kompetitiv die Bromsulfophthaleinausscheidung hemmen und damit eine Leberfunktionsstörung vortäuschen. Der Bromsulfophthalein-Test zur Prüfung der exkre-torischen Leberfunktion kann daher während der Therapie mit Rifampicin nicht angewandt werden.

Rifampicin verursacht falsch-positive Ergebnisse im Immunoassay zur Bestimmung von Opiaten im Urin.

Röntgenkontrastmittel

Rifampicin kann die Gallenausscheidung von Röntgenkontrastmitteln, die für die GallenblasenUntersuchung verwendet werden, verzögern, ohne dass dies eine klinische Relevanz für die Untersuchung hat.

EREMFAT® i.v. 300 mg/600 mg enthält Natrium, aber weniger als 1 mmol (23 mg) Natrium pro Durchstechflasche, d. h. sie sind nahezu „natriumfrei“.

4.5 Wechselwirkungen mit anderen Arzneimitteln und sonstige Wechselwirkungen

Rifampicin beeinflusst den Metabolismus zahlreicher, gleichzeitig verabreichter Wirkstoffe, wobei mehrere Mechanismen als Ursache der Wechselwirkungen diskutiert werden:

-    Rifampicin induziert das Cytochrom-P450-System der Leber. Die vermehrte Bildung des Isoenzymkomplexes CYP3A4 wird dabei über den Pregnan X-Rezeptor (PXR) und in geringerem Maße über den Constitutive Androstane Rezeptor (CAR) vermittelt. Auch eine Reihe weiterer CYP-Isoenzyme werden durch Rifampicin induziert (z. B. CYP2A, CYP2B, CYP2C).

-    Rifampicin erhöht die UDP-Glucuronosyl-Transferase 1 A, welche die Glucuronidierung einer Reihe von Substanzen in der Niere katalysiert.

-    Rifampicin beeinflusst wahrscheinlich den zellulären Transport von Wirkstoffen, vermittelt durch eine Wirkung auf das Transportprotein p-Glykoprotein.

Rifampicin selbst wird bei gleichzeitiger Gabe bestimmter anderer Wirkstoffe in seinem Metabolismus beeinflusst, so dass es zu einer Erhöhung oder Erniedrigung seiner Bioverfügbarkeit mit Auswirkungen auf die Wirksamkeit und Sicherheit der Anwendung von Rifampicin kommen kann.

Es sind daher in jedem Einzelfall die Wechselwirkungen mit den - auch zur Behandlung von Begleiterkrankungen - verabreichten Substanzen und der Verlauf der Grund- sowie der Begleiterkrankungen zu überprüfen und durch im jeweiligen Einzelfall geeignete Maßnahmen wie Drug Monitoring und klinische bzw. apparative Kontrollen zu überwachen. Gegebenenfalls kann eine Anpassung der Dosis der Begleitmedikation erforderlich werden. Insbesondere nach

Beendigung der gleichzeitigen Rifampicin-Gabe muss auf die Notwendigkeit einer erneuten Dosisanpassung der Begleitmedikation geachtet werden.

Aufgrund der Vielzahl der Wechselwirkungen und der unterschiedlichen klinischen Konsequenz werden im Folgenden die nach derzeitigem wissenschaftlichem Kenntnisstand bekannten und klinisch relevanten Wechselwirkungspartner mit den nach derzeitigem wissenschaftlichem Kenntnisstand bekannten Wechselwirkungsmechanismen tabellarisch (Tabelle 1, Tabelle 2a, Tabelle 2b) aufgeführt.

Tabelle 1

Wirkstoffgruppen/Wirkstoffe mit Auswirkungen auf die Wirksamkeit von Rifampicin

In Spalte 1 werden Wirkstoffgruppen und/oder dazugehörige Wirkstoffe/Arzneimittel aufgeführt:

In Spalte 2 wird die Auswirkung auf Rifampicin folgendermaßen beschrieben:

▲ : Steigt ▼: Sinkt

AUC: Fläche unter der Kurve

C_max: Maximale Wirkstoffkonzentration im Blut

In Spalte 3 wird die gleichzeitige Anwendung hinsichtlich ihrer Bedeutung indiziert:

Index 2: Gleichzeitige Anwendung nicht empfohlen

In Spalte 4 wird die klinische Konsequenz angegeben.

Wirkstoffgruppe / Wirkstoff	Wirkung auf Rifampicin	Index	Klinische Konsequenz
Antibiotika/Antiinfektiva
Cotrimoxazol (Trimethoprim/ Sulfamethoxazol)	Clearance ▼, Serumkonzentration und AUC ▲, Cmax ▲	2	Hepatotoxizität ▲, Monitoring der Leberfunktion angezeigt
Urikosurika
Probenecid	Serumkonzentration ▲	2	Hepatotoxizität ▲, Monitoring der Leberfunktion angezeigt

Tabelle 2a

Auswirkungen (Spalte 2) von Rifampicin auf diejenigen Wirkstoffgruppen/Wirkstoffe (Spalte 1), für die die gleichzeitige Anwendung mit Rifampicin kontraindiziert (Index 1 in Spalte 3) oder nicht empfohlen (Index 2 in Spalte 3) ist und klinische Konsequenzen (Spalte 4).

In Spalte 1 werden Wirkstoff gruppen und/oder dazugehörige Wirkstoffe (Wechselwirkungspartner) aufgeführt.

In Spalte 2 wird die Auswirkung auf diese Wechselwirkungspartner folgendermaßen beschrieben:

▲ : Steigt

▼ : Sinkt

AUC: Fläche unter der Kurve

C_max: Maximale Wirkstoffkonzentration im Blut

In Spalte 3 wird die gleichzeitige Anwendung hinsichtlich ihrer Bedeutung indiziert: Index 1: Gleichzeitige Anwendung kontraindiziert Index 2: Gleichzeitige Anwendung nicht empfohlen

In Spalte 4 wird die klinische Konsequenz aufgeführt.

Wirkstoffgruppe / Wirkstoff	Wirkung auf den Wechselwirkungspartner	Index	Klinische Konsequenz
Alpha-1 -Antagonisten
Bunazosin	Plasmakonzentration und AUC^	2	Wirkung ▼
Anthelmintika
Praziquantel	Serumkonzentration ▼	2	In vivo Studie gibt Hinweis, dass bei gleichzeitiger Anwendung Wirkung ▼
Antibiotika	(siehe auch Tab. 2b)
Telithromycin	AUC ▼, Cmax ▼	2	Therapieversagen möglich
Antimalariamittel
Atovaquon	Serumkonzentration ▼	2	Wirkung ▼ Theoretische Überlegungen lassen vermuten, dass eine gleichzeitige Anwendung bis zum vollständigen Wirkungsverlust von Atovaquon führen kann.
Chinin	Clearance ▲	2	Wirkung ▼
Mefloquin	AUC ▼	2	In vivo Studie gibt Hinweis, dass die gleichzeitige Anwendung wegen möglichem Therapieversagen und Resistenzentwicklung von Plasmodium falci-parum vermieden werden sollte.
Antimykotika	(siehe auch Tab. 2b)
Itraconazol	AUC ▼	2	Therapieversagen möglich
Ketoconazol	AUC ▼, Cmax ▼	2	Therapieversagen möglich
Voriconazol	Cmax ▼ 93 %, AUC ▼ 96 %	1	Therapieversagen

Wirkstoffgruppe / Wirkstoff	Wirkung auf den Wechselwirkungspartner	Index	Klinische Konsequenz
Benzodiazepine und (siehe auch Tab. 2b) Analoga
Brotizolam	Plasmakonzentration ▼, AUC ▼	2	In vivo Studie gibt Hinweise auf möglichen Wirksamkeitsverlust, die gleichzeitige Anwendung sollte vermieden werden.
Midazolam	Metabolische Clearance ▲	2	Wirkungsverlust
Calciumantagonisten	(siehe auch Tab. 2b)
Nifedipin	AUC ▼, Bioverfügbarkeit ▼	2	Therapieversagen möglich
Verapamil	AUC ▼, Cmax ▼	2	Therapieversagen möglich
Hormonale Kontrazeptiva (siehe auch Abschnitt 4.4)
mit Norethisteron, Mestranol und Ethinylestradiol	Wirkung ▼	2	Wirkungsverlust
Immunsuppressiva
Cyclosporin		2	In vivo Studie gibt Hinweis, dass Wirksamkeit ▼ , (Risiko der T ransplantat-Absto-ßung)
Everolimus	Serumkonzentration ▼, AUC ▼, Clearance ▲	2	In vivo Studie gibt Hinweis, dass Wirksamkeit ▼
Sirolimus	AUC ▼, Cmax ▼	2	Engmaschige Überwachung der Wirksamkeit
Tacrolimus	AUC ▼	2	Engmaschige Überwachung der Wirksamkeit
Temsirolimus	Metabolit (Sirolimus): AUC ▼ , Cmax ▼	2	Engmaschige Überwachung der Wirksamkeit
Lipidsenker	(siehe auch Tab. 2b)
Simvastatin	Plasmakonzentration ▼, AUC ▼	2	Wirkung ▼
Narkosemittel
Halothan		1	Hepatotoxizität ▲

Wirkstoffgruppe / Wirkstoff	Wirkung auf den Wechselwirkungspartner	Index	Klinische Konsequenz
Neuroleptika
Clozapin	Serumspiegel ▼	2	Engmaschige Überwachung der Wirksamkeit
Haloperidol	Serumkonzentration ▼	2	In vivo Studie gibt Hinweis, dass Wirksamkeit ▼
Risperidon	Plasmakonzentration ▼	2	Therapieversagen möglich
Nicht nucleosidische (siehe auch Tab. 2b) Reverse-Transkriptase- Inhibitoren (NNRTI)
Etravirin	Nicht untersucht	2	Kombination nicht empfohlen, siehe Abschnitt 4.4
Nevirapin	Plasmakonzentration ▼, AUC ▼, Cmax ▼	2	Kombination nicht empfohlen, stattdessen sollte Therapieregime mit Rifabutin in Betracht gezogen werden, siehe Abschnitt 4.4
Proteaseinhibitoren	(siehe auch Abschnitt 4.4)
Amprenavir	Plasmakonzentration ▼, AUC ▼	1	Reduktion der AUC um 82 %, Therapieversagen, Resistenzentwicklung gegen den Proteaseinhibitor
Atazanavir	Plasmakonzentration ▼, AUC ▼	1	Therapieversagen, Resistenzentwicklung gegen den Proteaseinhibitor
Darunavir	Plasmakonzentration ▼, AUC ▼	1	Therapieversagen, Resistenzentwicklung gegen den Proteaseinhibitor
Fosamprenavir	Auf Basis von Informationen zu anderen Proteaseinhibitoren ist eine Reduktion der Plasmakonzentration und AUC zu erwarten.	1	Therapieversagen, Resistenzentwicklung gegen den Proteaseinhibitor
Indinavir	Plasmakonzentration ▼, AUC ▼	1	Reduktion der AUC um 92 %, Therapieversagen, Resistenzentwicklung gegen den Proteaseinhibitor

Wirkstoffgruppe / Wirkstoff	Wirkung auf den Wechselwirkungspartner	Index	Klinische Konsequenz
Proteaseinhibitoren (siehe auch Abschnitt 4.4)
Lopinavir	Plasmakonzentration ▼	1	Reduktion der Plasmakonzentration um 90 % bei gleichzeitiger Gabe einer Kombination aus Lopinavir/Ritonavir und Rifampicin, Therapieversagen, Resistenzentwicklung gegen den Proteaseinhibitor
Nelfinavir	Plasmakonzentration ▼, AUC ▼	1	Reduktion der AUC um 82 %, Therapieversagen, Resistenzentwicklung gegen den Proteaseinhibitor
Saquinavir und Ritonavir	Für jede Substanz: Plasmakonzentration ▼, AUC ▼	1	Lebertoxizität ▲ bei gemeinsamer Einnahme beider Substanzen. Die gleichzeitige Gabe von Rifampicin mit der Kombination aus Ritonavir und Saquinavir ist kontraindiziert. Reduktion der AUC um 35 % bzw. 80 %.
Tipranavir	Auf Grundlage theoretischer Überlegungen ist eine Reduktion der Plasmakonzentration und AUC zu erwarten.	1	Therapieversagen, Resistenzentwicklung gegen den Proteaseinhibitor.
Tyrosinkinaseinhibitoren
Gefitinib	AUC ▼, Cmax ▼	2	Therapieversagen möglich
Imatinib	AUC ▼, Cmax ▼	2	Therapieversagen möglich

Wirkstoffgruppen und/oder dazugehörige Wirkstoffe (Spalte 1 und 2), die nur unter Überwachung ihrer Wirksamkeit und Sicherheit gleichzeitig mit Rifampicin angewendet werden sollten

Wirkstoffgruppe	Dazugehörige Wirkstoffe
ACE-Hemmer	Enalapril
Analgetika	Codein, Diclofenac, Fentanyl, Methadon, Morphin, Paracetamol (siehe auch Abschnitt 4.4)
Angiotensin-Antagonisten	Losartan
Antiarrhythmika	Amiodaron, Chinidin, Disopyramid, Mexiletin, Propafenon, Tocainid
Antiasthmatika	Theophyllin (Theophyllin-Ethylendiamin)
Antibiotika (siehe auch Tabelle 2a)	Clarithromycin, Chloramphenicol, Doxycyclin, Linezolid, Metronidazol, Moxifloxacin, Sulfasalazin
Antidepressiva	Amitriptylin, Citalopram, Nortriptylin, Sertralin
Antidiabetika	Gliclazid, Glimepirid, Nateglinid, Pioglitazon, Repaglinid, Rosiglitazon, Sulfonylharnstoffe (z. B. Glibenclamid)
Antiemetika	Ondansetron
Antiepileptika	Lamotrigin, Phenytoin
Antilepramittel	Dapson
Antimalariamittel	Chloroquin
Antimykotika (siehe auch Tabelle 2a)	Caspofungin, Fluconazol, Terbinafin
Antiöstrogene	Tamoxifen, Toremifen
Antipsychotika/Neuroleptika	Quetiapin
Antirheumatika	Celecoxib, Etoricoxib, Rofecoxib
Antituberkulotika	Isoniazid, Protionamid
Benzodiazepine und Analoga	Buspiron, Diazepam, Lorazepam, Nitrazepam,
(siehe auch Tabelle 2a)	Triazolam
Betablocker	Bisoprolol, Carvedilol, Celiprolol, Metoprolol, Propranolol, Talinolol
Calciumantagonisten	Diltiazem, Lercanidipin, Manidipin, Nilvadipin,
(siehe auch Tabelle 2a)	Nisoldipin
Chemokinrezeptor 5 Antagonist	Maraviroc (siehe auch Abschnitt 4.4)
Corticosteroide	Cortison, Dexamethason, Fludrocortison, Hydrocortison, Methylprednisolon, Prednisolon, Prednison
Cumarine	Phenprocoumon, Warfarin
Endothelinantagonisten	Bosentan
Herzglykoside	Digitoxin, Digoxin
^-Antihistaminika	Fexofenadin
Hormone	Levothyroxin
H2-Rezeptorantagonisten	Cimetidin, Ranitidin
Hypnotika	Zaleplon, Zolpidem, Zopiclon
Immunsuppressiva	Azathioprin, Leflunomid, Mycophenolat
Integrasehemmer	Raltegravir (siehe auch Abschnitt 4.4)
Lipidsenker	Atorvastatin, Clofibrat, Ezetimib, Fluvastatin, Pravastatin

Wirkstoffgruppe	Dazugehörige Wirkstoffe
Lokalanästhetika	Ropivacain
Muskelrelaxantien	Tizanidin
Nebenschilddrüsenantagonist	Cinacalcet
Nicht-nucleosidische Reverse-Transkriptase-Inhibitoren (NNRTI) (siehe auch Tab. 2a)	Efavirenz
Nucleosidische Reverse-Transkriptase-Inhibitoren (NRTI)	Abacavir, Didanosin, Emtrizitabin, Lamivudin, Stavudin, Zidovudin (siehe auch Abschnitt 4.4)
Nucleotid-analoge Reverse-Transkriptase-Inhibitoren (NTRTI)	Tenofovir (siehe auch Abschnitt 4.4)
Thrombozytenaggregationshemmer	Clopidogrel
Vitamine	Vitamin D (siehe auch Abschnitt 4.4)
Zytostatika	Bexaroten, Irinotecan, Ifosfamid

4.6 Schwangerschaft und Stillzeit

Frauen im gebärfähigen Alter/Kontrazeption:

Während der Therapie mit Rifampicin muss das Eintreten einer Schwangerschaft vermieden und daher eine sichere Kontrazeption bestehen/durchgeführt (siehe Abschnitt 4.4 und 4.5).

Schwangerschaft:

Rifampicin passiert die Plazenta, wobei die Konzentration im Fetus ca. 12-33 % der maternalen Blutkonzentration beträgt. Aufgrund einer verzögerten Elimination können in der Amnionflüssigkeit höhere Konzentrationen als im maternalen Blut bestehen.

Die Angaben in der Literatur über die Teratogenität beim Menschen sind widersprüchlich. Die Beurteilung des teratogenen Risikos wird zusätzlich dadurch erschwert, dass Rifampicin meist in Kombination mit anderen Antituberkulotika eingesetzt wird. Bisher sind 14 Fehlbildungsfälle bei 117 in den ersten 4 Schwangerschaftsmonaten exponierten Mutter-Kind-Paaren dokumentiert. Bei Neugeborenen wurden vermehrt Hyperprothrombinämien oder Blutungstendenzen beobachtet. Im Tierversuch wurde eine Reproduktionstoxizität festgestellt (siehe Abschnitt 5.3).

Bei einer bereits bestehenden Schwangerschaft darf Rifampicin während des ersten Trimenons nur bei unbedingter Notwendigkeit verordnet werden, da eine Erhöhung des Fehlbildungsrisikos nicht auszuschließen ist. Im zweiten und dritten Trimenon darf Rifampicin nur nach strenger Nutzen-Risiko-Abwägung angewendet werden.

Bei Anwendung in den letzten Wochen der Schwangerschaft kann Rifampicin zu einer erhöhten Blutungsneigung bei Mutter und Neugeborenem führen (siehe Abschnitt 4.4).

Stillzeit:

Rifampicin wird in die Muttermilch ausgeschieden. Bei einer erforderlichen Behandlung in der Stillzeit ist abzustillen.

4.7 Auswirkungen auf die Verkehrstüchtigkeit und die Fähigkeit zum Bedienen von Maschinen

Dieses Arzneimittel kann auch bei bestimmungsgemäßem Gebrauch durch möglicherweise auftretende Nebenwirkungen (siehe Abschnitt 4.8) das Reaktionsvermögen so weit verändern, dass die Fähigkeit zur aktiven Teilnahme am Straßenverkehr, zum Bedienen von Maschinen oder zum Arbeiten ohne sicheren Halt beeinträchtigt wird. Dies gilt im verstärkten Maße im Zusammenwirken mit Alkohol.

4.8 Nebenwirkungen

Bei der Bewertung von Nebenwirkungen werden folgende Häufigkeiten zugrunde gelegt:

01/10)

01/100 bis <1/10)

(>1/1.000 bis <1/100)

(>1/10.000 bis <1/1.000)

(<1/10.000)

(Häufigkeit auf Grundlage der verfügbaren Daten nicht abschätzbar)

Infektionen und parasitäre Erkrankungen
Sehr selten	Antibiotikaassoziierte Kolitis (pseudomembranöse Enterokolitis) (siehe Abschnitt 4.4)
Erkrankungen des Blutes und des Lymphsystems
Selten	Eosinophilie, Leukopenie, Granulozytopenie, Thrombozytopenie, thrombozytopenische Purpura, Hypoprothrombinämie und hämolytische Anämie, disseminierte intravasale Koagulopathie
Erkrankungen des Immunsystems
Selten	Schwere Überempfindlichkeitsreaktionen bis hin zum anaphylaktischen Schock (siehe Abschnitt 4.4).
Sehr selten	Lupusähnliches Syndrom mit Fieber, Schwächegefühl, Muskel- und Gelenkschmerzen und Auftreten antinukleärer Antikörper. Flu-Syndrom mit ähnlicher Symptomatik (siehe Abschnitt 4.4) im Zusammenhang mit intermittierender bzw. nach nicht regelmäßiger Rifampicineinnahme
Häufigkeit nicht bekannt	Atemnot; Blutdruckabfall
Endokrine Erkrankungen
Selten	Menstruationsstörungen infolge der Beeinflussung des Stoffwechsels der Steroidhormone und somit Störungen der Wirksamkeit hormonaler Kontrazeptiva durch Rifampicin (siehe Abschnitte 4.4 und 4.5) Addison-Krise bei Addison-Patienten
Psychiatrische Erkrankungen
Sehr selten	Verwirrtheit, Psychosen
Stoffwechsel- und Ernährungsstörungen
Häufigkeit nicht bekannt	Porphyrie (siehe Abschnitt 4.4)
Erkrankungen des Nervensystems
Sehr selten	Ataxie, Konzentrationsunfähigkeit, Kopfschmerzen, Müdigkeit, Schwindel
Augenerkrankungen
Selten	Sehstörungen, Visusverlust, Optikusneuritis
Häufigkeit nicht bekannt	Bräunlich-rote Verfärbung der Tränenflüssigkeit und von weichen Kontaktlinsen (siehe Abschnitt 4.4).
Erkrankungen der Atemwege, des Brustraums und Mediastinums

Selten	asthmaartige Anfälle, Lungenödem
Erkrankungen des Gastrointestinaltraktes
Häufig	Gastrointestinale Unverträglichkeiten wie Appetitlosigkeit, Magenschmerzen, Übelkeit, Erbrechen, Meteorismus, Durchfall
Selten	akute Pankreatitis
Leber und Gallenerkrankungen
Sehr häufig	Erhöhung von Enzymaktivitäten wie SGOT (AST), SGPT (ALT), alkalischer Phosphatase, y-Glutamyltranspeptidase (siehe Abschnitt 4.4)
Gelegentlich	Ikterus und Hepatomegalie, meist vorübergehender Natur (siehe Abschnitt 4.4)
Selten	Erhöhung von Billirubin im Serum
Sehr selten	akute Hepatitis
Erkrankungen der Haut und des Unterhautzellgewebes
Häufig	Urtikaria, Pruritus, Erythrema exsudativum multiforme
Sehr selten	Schwere allergische Reaktionen wie toxische epidermale Nekrolyse, exfoliative Dermatitis, Lyell-Syndrom
Häufigkeit nicht bekannt	Leukozytoklastische Vasculitis
Skelettmuskulatur-, Bindegewebs- und Knochenerkrankungen
Selten	Myopathien
Sehr selten	Muskelschwäche, Schmerzen und Taubheitsgefühl in den Extremitäten
Erkrankungen der Nieren und Harnwege
Selten	Nierenfunktionsstörungen
Sehr selten	Akutes Nierenversagen (siehe Abschnitt 4.4)
Häufigkeit nicht bekannt	Interstitielle Nephritis und Tubulusnekrosen (siehe Abschnitt 4.4)
Schwangerschaft, Wochenbett und perinatale Erkrankungen
Häufigkeit nicht bekannt	Bei Anwendung während der letzten Schwangerschaftswochen kann es zu postnatalen Blutungen bei der Mutter und dem Neugeborenen kommen (siehe Abschnitte 4.4 und 4.6)
Allgemeine Erkrankungen und Beschwerden am Verabreichungsort
Häufig	Fieber
Selten	Ödeme
Häufigkeit nicht bekannt	Venenreizung

4.9 Überdosierung

Folgende Symptome sind nach akuter Überdosierung beschrieben worden:

-    Übelkeit, Erbrechen (Verfärbung des Mageninhalts), Juckreiz, Schmerzen im gesamten Abdomen, Cholestase

-    Haut, Skleren sowie Schleimhäute können eine gelb-orange Verfärbung aufweisen

-    andere Ausscheidungen sind möglicherweise verfärbt (Urin, Stuhl)

bei extremer Überdosierung kann es zu Unruhe, Dyspnoe, Tachykardie, generalisierten Krämpfen und Atem- sowie Herzstillstand kommen.

Therapie von Intoxikationen

Nach oraler Aufnahme z. B. Anwendungsfehler oder Verabreichung vermutlich toxischer Dosen von Rifampicin ist sofort in geeigneter Weise für eine Eliminierung des Arzneimittels zu sorgen. Die weitere Behandlung erfolgt symptomatisch. Kontrollen der Leberfunktion und des Blutbildes sind notwendig (siehe Abschnitt 5.2).

Durch Hämo- und Peritonealdialyse ist keine bedeutsame Minderung der RifampicinSerumkonzentrationen zu erzielen.

Sofern erforderlich, sind allgemeine supportive Maßnahmen zur Erhaltung der vitalen Funktion einzuleiten.

5. Pharmakologische Eigenschaften

5.1 Pharmakodynamische Eigenschaften

Pharmakotherapeutische Gruppe: Rifampicin ist ein halbsynthetisches Antibiotikum aus der Gruppe der Ansamycine mit hauptsächlicher Wirkung gegen Mykobakterien.

ATC-Code: J04AB02 Wirkungsweise:

Der Wirkungsmechanismus beruht auf der Bindung an die bakterielle RNA-Polymerase und somit auf der Hemmung der bakteriellen Proteinsynthese.

Es werden sowohl intra- als auch extrazellulär gelegene Keime erfasst. Es wirkt am besten im neutralen oder alkalischen Milieu (meist extrazellulär), weniger gut im sauren Bereich (intrazellulär oder in käsigem Gewebe).

Der Wirktyp von Rifampicin ist bakterizid bei proliferierenden Keimen mit deutlich weniger Aktivität bei ruhenden Keimen. Das Wirkungsspektrum von Rifampicin umfasst die Erreger der Tuberkulose Mycobacterium tuberculosis, Mycobacterium bovis, Mycobacterium africani und weitere Mitglieder des Mycobacterium tuberculosis- Komplexes, nicht tuberkulöse Mykobakterien und andere Bakterienspezies.

Obwohl Rifampicin auch gegen nicht mykobakterielle Erreger anderer als im Abschnitt 4.1 aufgeführter Infektionen wirkt, sollte es zur Therapie dieser Infektionserkrankungen nur in begründeten Ausnahmefällen und ebenfalls nur im Rahmen einer Kombinationstherapie eingesetzt werden, um die Resistenzsituation gegenüber Rifampicin nicht zu verschlechtern. Für das vorliegende Arzneimittel wird ausschließlich die Therapie aller Formen der Tuberkulose beansprucht.

Beziehung zwischen Pharmakokinetik und Pharmakodynamik

Rifampicin zeigt gegenüber M. tuberculosis einen konzentrationsabhängigen bakteriziden Effekt. Das Ausmaß der Bakterizidie hängt im Wesentlichen von dem Quotienten aus AUC (Area under the curve; Fläche unter der Konzentrations-Zeit-Kurve) und der minimalen Hemmkonzentration ab.

Resistenzmechanismen

Bei M. tuberculosis ist die Rifampicin-Resistenz assoziiert mit Mutationen im rpoB-Gen. Dieses Gen kodiert für die ß-Untereinheit der DNA-abhängigen bakteriellen RNA-Polymerase. Die Mutation dieses Gens führt zur Einschritt-Hochresistenz von M. tuberculosis gegen Rifampicin. Es besteht eine Parallelresistenz mit Rifabutin und weiteren chemisch verwandten Substanzen, nicht mit anderen Antituberkulotika.

Durch Monotherapie wird eine rasche Resistenzentwicklung (Einstufen-Resistenz) bei Mykobakterien und auch bei anderen Erregern hervorgerufen.

Empfindlichkeitsprüfung

Als Referenzmethode gilt die Proportionsmethode auf Löwenstein-Jensen-Nährboden. Entsprechend der in DIN 58 943 beschriebenen Variante der Proportionsmethode gilt ein Stamm als empfindlich, wenn auf dem Löwenstein-Jensen-Nährboden mit der kritischen Rifampicin-Konzentration von 32 mg/l kein Wachstum zu beobachten ist.

Prävalenz der erworbenen Resistenz

Die Prävalenz der erworbenen Resistenz für die Erreger der Tuberkulose gegenüber Rifampicin variiert örtlich und im Verlauf der Zeit.

Basierend auf den Meldedaten nach dem Infektionsschutzgesetz gibt das Robert-Koch-Institut für Deutschland Resistenzraten von 2,4 % im Jahr 2009 (2,4 % im Jahr 2001; 2,3 % im Jahr 2002; 2,4 % im Jahr 2003; 2,7 % im Jahr 2004; 3,0 % im Jahr 2005 und 2,3 % im Jahr 2006;

2,1 % im Jahr 2007 und 1,9 % im Jahr 2008) an.

Dies bedeutet, dass die Tuberkuloseerkrankung mit Mycobacterium tuberculosis, als dem am häufigsten angetroffenen und gemeldeten Erreger aus dem Mycobacterium tuberculosisKomplex, üblicherweise empfindlich gegenüber Rifampicin sind. Bei der Behandlung der Tuberkulose sollte immer eine Beratung durch Experten angestrebt werden.

5.2 Pharmakokinetische Eigenschaften

Zu Beginn der Therapie bzw. nach einmaliger Anwendung besteht zwischen der oralen und der intravenösen Anwendung kein Unterschied in den pharmakokinetischen Parametern. Dies ändert sich nach mehrwöchiger Anwendung. Durch Autoinduktion hepatischer Enzyme steigt die hepatische Clearance des Rifampicins an, was die Bioverfügbarkeit nach oraler Gabe im Vergleich zur i.v. Infusion signifikant vermindert.

Verteilung:

Die Proteinbindung beträgt ca. 70 - 90 %. Der Wirkstoff weist eine gute Zell- und Gewebepenetration auf, die sich in dem hohen Verteilungsvolumen von über 1 l/kg widerspiegelt. In der Leber sind bis über 20-fach höhere Konzentrationen, in den Nieren bis 5-fach höhere Konzentrationen als im Serum zu finden. Aufgrund seiner guten Lipidlöslichkeit ist Rifampicin beim pH-Wert des Blutes nur zu etwa 25 % negativ ionisiert, womit die schnelle Verteilung aus dem Blutplasma in andere Körperflüssigkeiten und Gewebe teilweise begründet ist.

Im Muskelgewebe können 50 - 70 % und im Knochen 10 - 20 % der Serumkonzentration erreicht werden. Im käsig veränderten Kaverneninhalt bleiben die Konzentrationen unterhalb der Serumwerte. Geringere Konzentrationen als im Serum finden sich im Liquor cerebrospinalis (10 - 85 %), in der Pleura-Flüssigkeit (5 - 40 %), im Sputum (bis zu 20 %) und im Speichel (bis 15 %). In Schweiß und Tränen ist Rifampicin nur in Spuren nachweisbar.

Rifampicin passiert die Placentaschranke und die im Fetalblut erzielten Konzentrationen entsprechen etwa 1/3 der mütterlichen Blutkonzentration. Die Passage der Blut-Milch-Schranke führt zu Konzentrationen, die bei etwa 10-25 % der Blutkonzentration liegen. In der Amnionflüssigkeit tritt ebenfalls eine Anreicherung des Rifampicin auf (siehe Abschnitt 4.6).

Metabolismus:

Rifampicin wird beim Menschen in der Leber in 25-Desacetyl-Rifampicin als Hauptmetabolit umgewandelt. Als Ergebnis einer Induktion mikrosomaler Enzyme nimmt die Metaboli-sierungsrate im Laufe der wiederholten Verabreichung von Rifampicin zu, was zu einer Verschiebung der renalen Exkretion zu Gunsten der biliären Ausscheidung führt. Gleichzeitig verkürzt sich durch diesen Prozess die Serumhalbwertszeit.

Die mikrobiologische Aktivität des Hauptmetaboliten ist nicht ausreichend untersucht. Elimination:

Die initiale Halbwertszeit von Rifampicin kann zwischen 3-6-16 Stunden betragen. Sie wird durch den enterohepatischen Kreislauf der Substanz beeinflusst. Durch die oben beschriebene Enzyminduktion nimmt die Halbwertszeit im Verlauf der ersten Behandlungswochen ab. Rifampicin und sein Hauptmetabolit 25-Desacetyl-Rifampicin werden hauptsächlich auf hepato-biliärem Weg ausgeschieden (etwa 70-80 % der totalen Clearance). Etwa 10-15 % der applizierten Dosis werden mit dem Harn ausgeschieden, wobei die Anteile an Rifampicin und 25-Desacetyl-Rifampicin gleich hoch sind.

Die renale Clearance erreicht etwa 1/8 der glomerulären Filtrationsrate.

Linearität

Rifampicin weist eine nicht-lineare Pharmakokinetik auf.

Pharmakokinetik bei speziellen Patientengruppen

Bei Patienten mit eingeschränkter Leberfunktion sind die Plasmakonzentrationen erhöht und die Eliminationshalbwertszeit verlängert (siehe Abschnitt 4.2).

Bei leichten Leberfunktionseinschränkungen kann mit Rifampicin unter Kontrolle der RifampicinSerumspiegel sowie engmaschiger Kontrolle der Leberfunktion therapiert werden (siehe Abschnitt 4.2 und 4.4). Bei stärkeren Leberfunktionsstörungen ist Rifampicin kontraindiziert (s.a. 4.3).

Elimination bei eingeschränkter Nierenfunktion

Die Elimination von Rifampicin wird durch Funktionsstörungen der Niere nicht beeinträchtigt. Selbst bei stark eingeschränkter Nierenfunktion ist eine Anpassung der Dosis nicht erforderlich (siehe Abschnitt 4.2).

Elimination bei gleichzeitig eingeschränkter Leber- und Nierenfunktion

Bei leichten Leberfunktionsstörungen kann unabhängig von der Nierenfunktion unter Kontrolle der Rifampicin-Serumspiegel sowie engmaschiger Kontrolle der Leberfunktion mit Rifampicin therapiert werden.

Bei stärkeren Leberfunktionsstörungen ist Rifampicin unabhängig von der Nierenfunktion kontraindiziert (siehe Abschnitt 4.2).

Dialysierbarkeit

Durch Hämo- und Peritonealdialyse wird keine bedeutsame Minderung der RifampicinSerumkonzentrationen erzielt.

5.3 Präklinische Daten zur Sicherheit

Aus den Untersuchungen zur chronischen Toxizität liegen keine Erkenntnisse vor, die zu dem Verdacht führen, dass beim Menschen bisher unbekannte Nebenwirkungen auftreten könnten.

Mutagenität und Karzinogenität

Die Genotoxizität war negativ in bakteriellen Tests mit Rifampicin. In-vitro-Tests an Human- und anderen Säugerzellen ergaben jedoch widersprüchliche Ergebnisse, ebenso bisher durchgeführte in-vivo-Tests. Das mutagene Potenzial von Rifampicin kann auf der Grundlage von bisher durchgeführten Studien nicht abschließend beurteilt werden.

Lebenszeitstudien an Ratten und Mäusen ergaben keine relevanten Hinweise hinsichtlich eines karzinogenen Potenzials von Rifampicin.

Reproduktionstoxizität

In diesbezüglichen Studien traten bei Ratten ab 100 mg/kg/Tag fetotoxische Effekte und bei Ratten und Mäusen ab 150 mg/kg/Tag Missbildungen auf (ZNS, Spina bifida, Anencephalie, Gaumenspalten).

Die Fertilität und die peri- und postnatale Entwicklung waren bei Ratten nicht beeinträchtigt.

6. Pharmazeutische Angaben

6.1 Liste der sonstigen Bestandteile

EREMFAT® i.v. 300 mg:

Natriumascorbat 5 mg (als Stabilisator)

EREMFAT® i.v. 600 mg:

Natriumascorbat 10 mg (als Stabilisator)

6.2 Inkompatibilitäten

Die frisch hergestellte Lösung ist mit folgenden Infusionslösungen mischbar: Glucose-Lösung 5 %, Fructose-Lösung 5 % und isotonische Natriumchlorid-Lösung. Die Verwendung anderer Infusionslösungen wird nicht empfohlen.

Lösungen, welche Natriumhydrogencarbonat und/oder Natriumlactat enthalten, sind mit Rifampicin physikalisch inkompatibel und dürfen nicht verwendet werden.

EREMFAT® i.v. 300 mg/600 mg darf nicht mit Ringer-Lösung (Acetat) + Glucose vermischt werden. EREMFAT® i.v. 300 mg/600 mg ist nicht kompatibel mit Cefamandol, Tetracyclin, Doxycyclin.

Eine physikalische Inkompatibilität (Präzipitat) wurde zwischen unverdünntem (5 mg/ml) bzw. verdünntem (1 mg/ml in physiologischer NaCl-Lösung) Diltiazemhydrochlorid und Rifampicin (6 mg/ml in physiologischer NaCl-Lösung) bei Verabreichung über eine gemeinsame Kanüle beobachtet.

Eine vergleichbare Inkompatibilität wurde für die Mischung parenteraler Lösungen von Tramadol und Rifampicin beschrieben.

Die Kombination 1 Flasche STREPTO-Fatol mit 1 Flasche EREMFAT® i.v. 300 mg/600 mg und 500 ml 5%iger Glucose-bzw. physiologischer Kochsalzlösung ist bei Raumtemperatur 4 Stunden haltbar (siehe 6.3 Dauer der Haltbarkeit).

Mischinfusionen von STREPTO-Fatol und EREMFAT® i.v. 300 mg/600 mg und ISOZID® 0,5 N sind nicht kompatibel.

Die Mischung von EREMFAT® i.v. 300 mg/600 mg mit mehr als einem anderen Antituberkulotikum in der Infusionslösung kann nicht empfohlen werden. EREMFAT® i.v. 300 mg/600 mg soll bis zum Vorliegen weiterer Untersuchungen nicht mit anderen als den oben genannten Infusionslösungen bzw. Kombinationspartnern gemischt werden.

6.3 Dauer der Haltbarkeit

Die Dauer der Haltbarkeit beträgt 2 Jahre.

Das Arzneimittel soll nach Ablauf des Verfallsdatums nicht mehr angewendet werden.

Haltbarkeit nach Zubereitung:

Die unter aseptischen Bedingungen hergestellte Lösung aus der Trockensubstanz und Wasser für Injektionszwecke ist bei Lagerung im Kühlschrank bis zu 48 Stunden haltbar.

Zubereitete Infusionslösungen sind bei Raumtemperatur 4 Stunden haltbar. Daher muss die fertige Infusionslösung sofort zur i.v. Dauertropfinfusion verwendet werden.

6.4 Besondere Vorsichtsmaßnahmen für die Aufbewahrung

siehe Abschnitt 6.3

6.5 Art und Inhalt des Behältnisses

Art: Durchstechflasche aus Klarglas

EREMFAT® i.v. 300 mg/600 mg sind in folgenden Packungsgrößen erhältlich: EREMFAT® i.v. 300 mg

OP - 1 Durchstechflasche mit Pulver zur Herstellung einer Infusionslösung AP - 10 Durchstechflaschen mit Pulver zur Herstellung einer Infusionslösung

EREMFAT® i.v. 600 mg

OP - 1 Durchstechflasche mit Pulver zur Herstellung einer Infusionslösung AP - 10 Durchstechflaschen mit Pulver zur Herstellung einer Infusionslösung

6.6 Besondere Vorsichtsmaßnahmen für die Beseitigung und sonstige Hinweise zur Handhabung

Herstellung der Infusionslösung:

Zur Herstellung der gebrauchsfertigen Infusionslösung werden 5 ml (EREMFAT® i.v. 300 mg) bzw. 10 ml (EREMFAT® i.v. 600 mg) Wasser für Injektionszwecke in die Durchstechflasche mit Pulver eingespritzt. Dann wird eine halbe Minute lang kräftig geschüttelt.

Nach völligem Verschwinden des Schaumes sollte die Rifampicinlösung umgehend zu 250 ml (EREMFAT® i.v. 300 mg) bzw. 500 ml (EREMFAT® i.v. 600 mg) einer Infusionsflüssigkeit hinzugefügt werden. Als Infusionsflüssigkeit können physiologische Natriumchlorid-Lösung, 5 %ige Glucose-Lösung oder 5 %ige Fructose-Lösung verwendet werden (vgl. Abschnitt 6.2). Wenn kleinere oder größere Dosen als 300 mg oder 600 mg verabreicht werden sollen, werden von der Lösung des Pulvers zur Herstellung einer Infusionslösung in Wasser für Injektionszwecke Teilmengen entnommen, die allein - zum Aufstocken auf höhere Dosen -zusammen mit einer weiteren Dosis dem Infusionsmittel zugesetzt werden.

Zubereitete Infusionslösungen sind bei Raumtemperatur 4 Stunden haltbar. Daher muss die fertige Infusionslösung sofort zur i. v. Dauertropfinfusion verwendet werden (siehe Abschnitt 6.4).

Bei der Kombination mit Streptomycinsulfat ist folgendes zu beachten. EREMFAT® i.v. 300 mg/600 mg (gelöst in aqua ad injectabilia) und STREPTO-Fatol (gelöst in Aqua ad injectabilia) müssen getrennt aufgezogen und getrennt der Infusionslösung zugespritzt werden.

Hinweis zur Handhabung von EREMFAT® i.v. 300 mg/600 mg :

Pflegepersonal sollte den Kontakt mit Rifampicin vermeiden, da bei Personen, die Infusionslösungen herstellten oder verabreichten, in Einzelfällen Überempfindlichkeitsreaktionen an Gesicht und Händen beobachtet wurden.

7.    Inhaber der Zulassung

RIEMSER Pharma GmbH An der Wiek 7

17493 Greifswald - Insel Riems phone +49 30 338427-0 fax +49 38351 308 e-mail info@RIEMSER.com

8. Zulassungsnummern

EREMFAT® i.v. 300 mg: 3260.00.02 EREMFAT® i.v. 600 mg: 3260.01.02

9. Datum der Verlängerung der Zulassung

18.02.2009

10. Stand der Information

September 2014

11. Verkaufsabgrenzung

Verschreibungspflichtig