^{Gebrauchsinformation und Fachinformation}

Erwinase^®

1. Bezeichnung des Arzneimittels

Erwinase^®

Wirkstoff: Asparaginase aus Erwinia chrysanthemi

2. Zusammensetzung

2.1 Arzneilich wirksame Bestandteile

Eine Durchstechflasche enthält 167 µkat (10.000 E^*)) Asparaginase (L-Asparaginamido­hydrolase) aus Erwinia chrysanthemi.

^*) 1 E Asparaginase ist die Enzymmenge, welche 1 µmol Asparagin pro Minute bei 37°C und pH 8,5 umsetzt. 1 E = 16,6 nkat.

2.2 Sonstige Bestandteile

5 mg Glucose-Monohydrat, Natriumchlorid.

3. Darreichungsform und Packungsgrößen

Pulver zur Herstellung einer Injektionslösung

Plastikbox mit 20 Durchstechflaschen (N2)

4. Stoff- oder Indikationsgruppe

Enzym

5. Pharmazeutischer Unternehmer und Hersteller

OPi SA

3 allée des Séquoias

F-69760 Limonest

Tel.: +33 (0)4 37 49 85 85

Fax: +33 (0)4 37 49 85 80

E-Mail: infomed@orphan-opi.com

Zum Verkehr freigegeben durch:

Brecon Pharmaceutical Ltd

Hay on Wye, Hereford, HR3 5PG,

United Kingdom

Hersteller und Inhaber der registrierten Handelsmarke:

Health Protection Agency, Centre for Emergency Preparedness and Response

6. Anwendungsgebiete

Als Bestandteil einer krebshemmenden Kombinationstherapie bei akuter lymphatischer Leukämie (ALL) im Kindes- und Erwachsenenalter, auch bei Patienten, die überempfindlich auf Asparaginase aus Escherichia coli reagieren.

7. Gegenanzeigen

• Überempfindlichkeit gegen Asparaginase aus Erwinia chrysanthemi,

• Entzündung der Bauchspeicheldrüse (Pankreatitis), auch in der Vorgeschichte.

8. Wechselwirkungen mit anderen Mitteln einschl. Inkompatibilitäten

8.1 Wechselwirkungen mit anderen Mitteln

Unmittelbar vorausgehende oder gleichzeitige Behandlung mit Vincristin und Prednisolon erhöht das Risiko allergischer Reaktionen.

Methotrexat oder Cytarabin können unterschiedlich interferieren: Vorausgehende Applikation kann die Erwinase^®-Wirkung synergistisch steigern; wird Erwinase^® zuerst angewandt, kann seine Wirkung durch Methotrexat oder Cytarabin antagonistisch abgeschwächt werden.

8.2 Inkompatibilitäten

Erwinase^® ist, sofern nicht die Kompatibilität mit anderen Arzneimitteln erwiesen ist, grundsätzlich getrennt zu injizieren.

9. Warnhinweise

9.1 Warnhinweise und Vorsichtsmaßnahmen für die Anwendung

Als bakterielles Protein besitzt Erwinase^® das Potential, allergische Reaktionen auszulösen, welches sich bei wiederholter Behandlung erhöht. Asparaginase aus Erwinia chrysanthemi hat eine andere antigene Struktur als Asparaginase aus Escherichia coli. Daher kann Erwinase^® auch appliziert werden bei Überempfindlichkeit auf Asparaginase aus Escherichia coli, jedoch mit etwas erhöhtem Risiko einer allergischen Reaktion. Bei gleicher Dosierung ist die Immunogenität von Erwinase^® geringer als die von Asparaginase

aus Escherichia coli.

Zuckerwerte sollten vor jeder Applikation im Urin ermittelt werden; Serum-Amylase, Leberfunktionswerte und Insulin-Spiegel sollten im Zuge der Behandlung überwacht werden, leichte Änderungen sind immer zu erwarten.

Eine regelmäßige Kontrolle des Blutgerinnungsprofils ist erforderlich.

Verminderte Zahl der Blutplättchen (Thrombozytopenie) oder Blutvergiftung (Sepsis) erhöhen das Risiko von Blutungen (insbesondere intrakraniellen mit Schlaganfall und Koma). Patienten mit erhöhter Infektionsanfälligkeit, bereits bestehenden Gerinnungsstörungen oder Kleinkinder sind besonders gefährdet.

Bei einigen Patienten können neutralisierende Antikörper gegen Asparaginase auftreten, ohne dass eine klinische Hypersensitivitätssymptomatik beobachtet wird. Diese Antikörper können jedoch zu einer mehr oder weniger schnellen Inaktivierung (“silent inactivation”) führen. Deshalb erscheint eine Messung der Asparaginase-Aktivität im Serum empfehlenswert.

9.2 Anwendung während Schwangerschaft und Stillzeit

Asparaginase ist nicht ausreichend in Hinblick auf eine Anwendung während der Schwangerschaft und Stillzeit untersucht. Tierexperimentell liegen Hinweise auf Fruchtschädigungen vor. Asparaginase tritt in die Muttermilch über; die erreichten Wirkstoffkonzentrationen sind jedoch unbekannt. Erwinase^® darf daher in der Stillzeit nicht verabreicht werden.

9.3 Auswirkungen auf die Verkehrstüchtigkeit und das Bedienen von Maschinen

Nicht zutreffend.

10. Dosierungsanleitung, Art und Dauer der Anwendung

10.1 Dosierung

Aufgrund individuell unterschiedlicher Konstitutionen ist es nicht möglich, einem starren Behandlungsschema zu folgen. Im Allgemeinen beträgt die Tagesdosis bei Kindern und Erwachsenen 100 µkat (6.000 E)/m² Körperoberfläche (KO) oder 3,3 µkat (200 E)/kg Körpergewicht (KG) im Rahmen einer Kombinationstherapie. Die empfohlene maximale Tagesdosis beträgt 750 µkat (45.000 E)/m² KO oder 25 µkat (1.500 E)/kg KG.

Die exakte Dosierung im Rahmen einer krebshemmenden Kombinationstherapie ist Behandlungsprotokollen unter Einschluss von Erwinase^® zu entnehmen, die sich in der Therapie der akuten lymphatischen Leukämie bewährt haben.

10.2 Art der Anwendung

Erwinase^® wird intramuskulär injiziert.

Erwinase^® sollte unter Aufsicht eines in der Behandlung der ALL erfahrenen Arztes verabreicht werden. Eine angemessene Durchführung der Behandlung erfordert dafür geeignete Voraussetzungen wie z.B. die Beherrschung von anaphylaktoiden Reaktionen sowie die regelmäßige Durchführung von laborchemischen Kontrolluntersuchungen.

10.3 Dauer der Anwendung

Im Normalfall beträgt die Behandlungsdauer drei Wochen mit drei wöchentlichen Einzel­applikationen (also insgesamt 9 Dosen innerhalb einer Kombinationstherapie).

11. Überdosierung und andere Dosierungsfehler

Bei anaphylaktischen Reaktionen müssen (gegebenenfalls unter intensivmedizinischen Bedingungen) die vitalen Parameter überwacht und/oder korrigiert werden. (Als therapeutische Maßnahmen kommen in Frage: Gabe von Sauerstoff, Katecholaminen, Glucocorticoiden; Volumensubstitution usw.)

Bei rasch einsetzendem Fibrinogenabfall und über 30 % erniedrigtem Quick-Wert sollte Fibrinogen substituiert werden. Einer Hyperglykämie und Hypoinsulinämie kann durch exogene Insulingaben entgegengewirkt werden.

12. Nebenwirkungen

In der Regel sind alle Nebenwirkungen reversibel. Sie treten nach bisherigen Untersuchungen in kleinerem Ausmaß und seltener auf als unter der Behandlung mit Asparaginase aus Escherichia coli.

Hinweis für den Patienten: Wenn Sie Nebenwirkungen beobachten, insbesondere solche, die nicht in dieser Packungsbeilage aufgeführt sind, teilen Sie dies bitte Ihrem Arzt oder Apotheker mit.

13. Hinweise und Angaben zur Haltbarkeit

13.1 Dauer der Haltbarkeit

Originalverpacktes Pulver bei + 2 bis + 8°C: 3 Jahre

Das Verfallsdatum dieses Arzneimittels ist auf der äußeren Umhüllung und dem Behältnis aufgedruckt.

Das Arzneimittel soll nach Ablauf des Verfallsdatums nicht mehr angewendet werden.

Die chemische und physikalische Stabilität der gebrauchsfertigen Injektionslösung in einer Spritze wurde für 24 Stunden bei 2 - 8°C nachgewiesen.

Aus mikrobiologischer Sicht sollte die gebrauchsfertige Injektionslösung sofort verwendet werden, es sei denn, die Methode des Verdünnens schließt das Risiko einer mikrobiellen Kontamination aus.

Wenn die gebrauchsfertige Injektionslösung nicht sofort verwendet wird, liegen Dauer und Bedingungen der Aufbewahrung in der Verantwortung des Anwenders.

Lösungen, die Anzeichen einer Ausfällung aufweisen, müssen verworfen werden.

Nicht verbrauchte Lösungen sind zu verwerfen. Entsorgung siehe 13.3.

13.2 Besondere Lagerungshinweise

Bei + 2 bis + 8°C aufbewahren.

Arzneimittel für Kinder unzugänglich aufbewahren!

13.3 Hinweise für die Handhabung und Entsorgung

Bereiten der Lösung: Nachdem Erwinase^® Raumtemperatur angenommen hat, wird der Inhalt einer Durchstechflasche mit 1 (bis 2) ml physiologischer Kochsalzlösung vorsichtig durchmischt und unmittelbar nach Auflösen in eine Injektionsspritze aufgezogen.

Handhaben und Entsorgen der Lösung: Nur als klare Lösung verwenden.

Erwinase^® besitzt kein zytotoxisches Potential (wie Vincristin oder Methotrexat), so dass die Vorsichtsmaßnahmen, die bei der Handhabung entsprechender Mittel notwendig sind, hier entfallen. Erwinase^® ist genau wie andere therapeutische Enzyme, beispielsweise Hyaluronidase, zu handhaben.

14. Stand der Information

November 2005

ZUSÄTZLICHE INFORMATIONEN FÜR FACHKREISE

15. Verschreibungsstatus/Apothekenpflicht

Verschreibungspflichtig.

16. Pharmakologische und toxikologische Eigenschaften und Angaben über die Pharmakokinetik und Bioverfügbarkeit

16.1 Pharmakologische Eigenschaften

ATC-Code: L01XX02

Wirkungsweise: Die erzielte Wirkung von Erwinase^® ist auf die enzymatische Aktivität des Enzyms Asparaginase (L-Asparaginamidohydrolase) aus Erwinia chrysanthemi (ein nur pflanzenpathogener Mikroorganismus) zurückzuführen, das Asparagin zu Asparaginsäure und Ammoniak hydrolysiert. Asparagin ist eine normalerweise nicht essentielle Aminosäure, die für manche leukämische Zellen essentiell ist. Die Verarmung an Asparagin und Glutamin kann eine Panhypoproteinämie mit Unterproduktion z.B. von Gerinnungsfaktoren und Insulin zur Folge haben. Das Überangebot von Asparaginsäure andererseits scheint über eine gesteigerte Glycogenolyse vielfältige Konzentrationsänderungen von Leberparametern, Serummetaboliten und der steuernden Hormone zu bewirken. Daneben wurde auch eine spezifische Inhibition hormonproduzierender Zellen durch Asparaginase aus Escherichia coli diskutiert.

16.2 Präklinische Daten zur Sicherheit

Akute Toxizität: LD₅₀ i.p. bei Mäusen: 5x10⁵ E/kg; LD₅₀ i.v. bei Kaninchen: 12.000 E/kg; LD₅₀ i.p. bei Ratten: 3.200 E/kg.

Toxizität bei wiederholter Gabe (subakut und chronisch): Keine pathologischen Effekte wurden beobachtet bei Dosierungen bis zu 1.000 E/kg bei Kaninchen, bis zu 5.000 E/kg bei Hunden und bis zu 1.000 E/kg bei Rhesusaffen (zum Vergleich: die empfohlene Tagesdosis entspricht ca. 200 E/kg). Bei Ratten und Mäusen ist es bei sehr hohen Dosierungen zu subduralen Blutungen und Schädigung der Nierentubuli gekommen.

Kanzerogenität und Mutagenität: Tierexperimentelle Untersuchungen wurden nicht durchgeführt. Asparaginase aus Erwinia chrysanthemi ist ein Enzym, dessen Struktur und gut beschriebene Aktivität kein kanzerogenes oder mutagenes Potential vermuten lassen. In vitro fanden sich keine Karyotypänderungen, nur Verlangsamung bzw. Stillstand der Mitoserate (= zytostatische Wirkung).

Reproduktionstoxizität: Eine Plazentagängigkeit wurde bei Kaninchen gezeigt. Bei einer Dosierung von 100 E/kg fanden sich im Dottersack 0,25 E/ml nach 2 Stunden und 0,33 E/ml nach 4 Stunden. Aus einem Tierversuch liegen Hinweise auf Fruchtschädigungen vor (Missbildungen, Absterben des Embryos). Aufgrund der Asparaginverarmung werden teratogene Effekte vermutet.

16.3 Pharmakokinetik

Verteilungsraum: Hauptsächlich auf Gefäßsystem beschränkt, aber auch in Lymph- und Cerebrospinalflüssigkeit nachweisbar.

Biologische Halbwertszeit: 10-11 Stunden.

Abbau und Ausscheidung: Entzug und Abbau über retikuloendotheliales System; unabhängig von Dosis, Alter, Geschlecht, Körperoberfläche und Progression der leukämischen Erkrankung; ohne primäre Mitwirkung von Leber oder Nierenfunktionen.

Akkumulation und Überdosierung: Nicht beobachtet und aufgrund der kurzen biologischen Halbwertszeit nicht zu erwarten.

WEITERE ANGABEN

17. Zulassungsnummer

15512.00.00

18. Datum der Zulassung / Verlängerung der Zulassung

01.07.2002