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• 16.10.2012   Fachinformation (deutsch)
• 14.03.2012   Fachinformation (deutsch)

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Fachinformation

1. Bezeichnung des Arzneimittels

Erythromycin-Actavis i.v. 1 g Pulver zur Herstellung einer Infusionslösung

2.Qualitative und quantitative Zusammensetzung

Wirkstoff: Erythromycinlactobionat

Eine Durchstechflasche enthält:

Erythromycinlactobionat 1488,2 mg, entsprechend Erythromycinbase 1000 mg

Sonstige Bestandteile: Keine

3. Darreichungsform

Pulver zur Herstellung einer Infusionslösung

4. Klinische Angaben

4.1 Anwendungsgebiete

Zur Therapie von akuten und chronischen Infektionen, die durch Erythromycin

empfindliche Krankheitserreger verursacht werden und einer parenteralen Therapie zugänglich sind.

• Bronchitis

• Pneumonie
  insbes. Chlamydia trachomatis-Pneumonie, Chlamydia pneumoniae-Pneumonie, Legionellen-Pneumonie

Die offiziellen Richtlinien für den angemessenen Gebrauch und die Verordnung von antibakteriellen Wirkstoffen sind bei der Anwendung von Erythromycinlactobionat zu berücksichtigen.

4.2 Dosierung, Art und Dauer der Anwendung

Die Dosierung für Erythromycinlactobionat beträgt sowohl bei Erwachsenen als auch bei Kindern 15 -20 mg Erythromycin pro kg Körpergewicht.

Dosierung für Erwachsene und Jugendliche über 12 Jahre

Die Tagesdosis für Erwachsene und Jugendliche beträgt für die meisten Infektionen 15 – 20 mg Erythromycin/kg Körpergewicht (im Allgemeinen 1 – 2 g Erythromycin), verteilt auf 3 – 4 Einzelgaben.

Indikationsabhängig kann die Dosis bis auf das Doppelte gesteigert werden.

Dosierung für Säuglinge und Kinder bis 12 Jahre

Die Tagesdosis für Säuglinge und Kinder bis 12 Jahre beträgt für die meisten Infektionen 15 – 20 mg Erythromycin/kg Körpergewicht, verteilt auf 3 – 4 Einzelgaben.

Indikationsabhängig kann die Dosis bis auf das Doppelte gesteigert werden.

In der Pädiatrie wird alternativ eine Dosis von täglich 300 – 600 mg Erythromycin/m² Körperoberfläche, verteilt auf 3 – 4 Einzelgaben, verwendet.

Spezielle Dosierungsempfehlungen:

Akute Gonorrhöe

Die Tagesdosis beträgt 3 g Erythromycinbase, entsprechend 4,5 g Erythromycin-Actavis i.v. 1 g pro Tag, aufgeteilt in 3 Einzelinfusionen.

Der Erfolg einer Therapie gegen Gonokokken sollte durch eine bakteriologische Kontrolluntersuchung 3 - 4 Tage nach Therapieende überprüft werden.

Syphilis (Lues) im primären Stadium

Die Tagesdosis beträgt 3 g Erythromycinbase, entsprechend 4,5 g Erythromycin-Actavis i.v. 1 g pro Tag, aufgeteilt in 3 Einzelinfusionen. Die Gesamtdosis sollte 45 g, entsprechend 67 g Erythromycin-Actavis i.v. 1 g nicht unterschreiten. Sie kann bis auf 64 g, entsprechend 95 g Erythromycin-Actavis i.v. 1 g erhöht werden.

Urethritis, verursacht durch Chlamydia trachomatis oder Ureaplasma urealyticum

Die Tagesdosis beträgt 2,5 - 3 g Erythromycinbase, entsprechend 3,7 – 4,5 g Erythromycin-Actavis i.v. 1 g pro Tag, aufgeteilt in 3 Einzelinfusionen.

Hinweise zur Dosierung bei eingeschränkter Nierenfunktion

Bei stark eingeschränkter Nierenfunktion (Serumkreatinin-Konzentration über 180 µmol/l oder 2,0 mg/dl) bzw. Anurie beträgt die Tagesmaximaldosis für Jugendliche über 14 Jahre und Erwachsene 2 g Erythromycinbase, entsprechend 3 g Erythromycin-Actavis i.v. 1 g pro Tag. Diese Tagesdosis sollte nicht überschritten werden.

Erythromycin ist nicht hämodialysierbar. Bei Patienten, die regelmäßig dialysiert werden, ist eine zusätzliche Dosis vor oder nach dem Dialysevorgang daher nicht erforderlich.

Art der Anwendung

Anleitung zur Herstellung einer Infusionslösung

Erythromycin-Actavis i.v. 1 g darf nur als intravenöse Infusion verabreicht werden.

Die intraarterielle Injektion/Infusion sowie die intramuskuläre Applikation ist kontraindiziert.

Die Tagesdosis sollte in Einzeldosen jeweils über einen Zeitraum von 60 Minuten infundiert werden, da es bei rascher i.v. Gabe häufig zu Venenschmerzen, einer Phlebitis oder Kreislaufreaktionen kommen kann.

Das entspricht bei 250 ml Infusionslösung 85–90 Tropfen/min, bei 500 ml Infusionslösung 170–180 Tropfen/min.

a) Zubereitung der Stammlösung (5%ig)

In die Durchstechflasche sind 20 ml Wasser für Injektionszwecke einzubringen (Erythromycin-Konzentration 50 mg/ml = 5%)

Diese Stammlösung darf unter keinen Umständen als Bolusinjektion appliziert werden.

Achtung! Hinweise über Inkompatibilitäten unter Punkt 6.2.

b) Zubereitung der i.v. Infusionslösung

Zur weiteren Verdünnung wird 0,9%ige Kochsalzlösung empfohlen.

Um venöse Reizerscheinungen zu vermeiden, sollten Konzentrationen von über 1% nicht verwendet werden.

Wirkstoff- menge	Stamm- lösung	0,9%ige NaCl-Lösung	i.v. Infusionslösung	Wirkstoff- Konzentrat-ion
1000 mg	20 ml	230 ml	250 ml	0,4 %
1000 mg	20 ml	480 ml	500 ml	0,2 %

Dauer der Anwendung

Bei bakteriellen Infektionskrankheiten richtet sich die Therapiedauer nach dem Verlauf der Infektion. Normalerweise ist eine Therapiedauer von 7 - 8 Tagen ausreichend. Im Interesse eines nachhaltigen Therapieerfolges sollte auch nach Abklingen der Krankheitssymptome Erythromycin-Actavis i.v. 1 g unbedingt 2 - 3 Tage länger angewendet werden.

Bei der Therapie von Infektionen mit β-hämolysierenden Streptokokken ist aus Vorsorglichkeit eine Mindesttherapiedauer von 10 Tagen angezeigt, um Spätkomplikationen (z.B. rheumatisches Fieber, rheumatische Karditis, Glomerulonephritis) vorzubeugen.

Die intravenöse Gabe von Erythromycin-Actavis i.v. 1 g sollte in der Regel nur zur Einleitung einer Therapie (insbesondere bei schweren Krankheitsverläufen) oder aber bei Unmöglichkeit einer oralen Behandlung des Patienten Verwendung finden.

Eine länger dauernde Therapie mit Erythromycin oder Wiederholungstherapien sollten nur nach strenger Indikationsstellung und unter fortlaufender Überwachung erfolgen.

4.3. Gegenanzeigen

Erythromycin-Actavis i.v. 1 g darf nicht angewandt werden bei Überempfindlichkeit gegen Makrolid-Antibiotika.

Eine Kreuzallergie mit anderen Makrolid-Antibiotika kann bestehen.

Bei gleichzeitiger Anwendung von Erythromycin und bestimmten Antihistaminika wie Terfenadin sowie Astemizol oder auch Wirkstoffen wie Cisaprid oder Pimozid kann es in Einzelfällen zu QT-Zeitverlängerungen im EKG und unter Umständen zu lebensbedrohlichen ventrikulären Arrhythmien (Torsades de pointes) kommen. Daher dürfen Medikamente mit diesen Wirkstoffen während einer Therapie mit Erythromycin-Actavis i.v. 1 g nicht angewendet werden.

Erythromycin-Actavis i.v. 1 g darf nicht bei einer angeborenen oder erworbenen QT-Verlängerung angewendet werden.

Erythromycin-Actavis i.v. 1 g darf nicht mit Arzneimitteln, die ebenfalls zu einer Verlängerung des QT-Intervals führen können, wie z.B. Antiarrhythmika der Klasse IA und III angewendet werden.

Erythromycin-Actavis i.v. 1 g darf nicht bei Störungen des Elektrolythaushaltes und hier besonders bei einer Hypokaliämie und Hypomagnesiämie angewendet werden.

Erythromycin-Actavis i.v. 1 g darf nicht bei einer klinisch relevanten Bradykardie und bei Herzrhythmusstörungen (z.B. bei schwerer Herzinsuffizienz) angewendet werden.

4.4 Besondere Warnhinweise und Vorsichtsmaßnahmen für die Anwendung

Hinweis zur Dosierung bei eingeschränkter Nierenfunktion (siehe Abschnitt 4.2 „Dosierung, Art und Dauer der Anwendung“).

Erythromycinlactobionat darf bei Patienten mit Leberfunktionsstörungen nur nach strenger Nutzen-Risiko-Abwägung gegeben werden.

Hinweis

Anwendung bei Kindern

Die Anwendung von Erythromycin-Actavis i.v. 1 g sollte bei Säuglingen und Kleinkindern aufgrund des leberschädigenden Potentials von Erythromycinlactobionat mit Vorsicht erfolgen (s.auch Dosierungsrichtlinie für Säuglinge und Kinder im Abschnitt 4.2 „Dosierung, Art und Dauer der Anwendung”).

Es liegen Hinweise auf ein mögliches Risiko für die Ausbildung einer Pylorusstenose bei Säuglingen vor, die in den ersten Lebenswochen mit Erythromycin behandelt wurden. Eine Keuchhustenprophylaxe sollte daher in den ersten Lebenswochen vermieden werden. Eine Keuchhustentherapie sollte nur unter ärztlicher Überwachung auf die Ausbildung einer Pylorusstenose erfolgen. Die Eltern sollten über die klinischen Anzeichen einer Pylorusstenose informiert werden.

Vorsichtsmaßnahmen bei gleichzeitiger Einnahme hormonaler Kontrazeptiva ("Pille").

In seltenen Fällen kann unter der Therapie mit Erythromycin und seinen Derivaten die Sicherheit der empfängnisverhütenden Wirkungen von oralen hormonalen Kontrazeptiva ("Pille") in Frage gestellt sein. Es empfiehlt sich deshalb, zusätzlich nichthormonale empfängnisverhütende Maßnahmen anzuwenden.

Langzeitanwendung oder Verwendung hoher Dosen

Bei einer Therapiedauer länger als 3 Wochen wird eine regelmäßige Kontrolle des Blutbildes, der Leber- und Nierenfunktionswerte empfohlen.

Eine längerfristige und/oder wiederholte Anwendung von Erythromycin-Actavis i.v. 1 g kann zu einer Neu- oder Zweitinfektion mit erythromycinresistenten Bakterien oder Sprosspilzen führen.

Auf Zeichen einer möglichen Folgeinfektion mit solchen Erregern ist zu achten. Folgeinfektionen müssen entsprechend behandelt werden.

Weitere Vorsichtshinweise

Jede Anwendung von Antibiotika kann zur Vermehrung von Erregern führen, die gegen das eingesetzte Arzneimittel resistent sind.

Bei Auftreten von schweren, anhaltenden, manchmal blutig-schleimigen Durchfällen und krampfartigen Bauchschmerzen während oder nach der Therapie mit Erythromycin-Actavis i.v. 1 g kann sich dahinter eine ernstzunehmende schwere Schleimhautentzündung des Darmes (pseudomembranöse Enterokolitis meist verursacht durch Clostridium difficile) verbergen, die sofort behandelt werden muss. Diese durch eine Antibiotika-Therapie ausgelöste Darmerkrankung kann lebensbedrohlich sein (s.auch Abschnitt 4.8 „Nebenwirkungen“).

Bei der gleichzeitigen Anwendung von Erythromycin-Actavis i.v. 1 g mit Antiarrhythmika oder anderen Medikamenten, die zu QT-Zeitverlängerungen führen können, ist Vorsicht geboten.

Erythromycin-Actavis i.v. 1 g kann die Katecholamin-Bestimmung im Urin verfälschen.

4.5 Wechselwirkungen mit anderen Arzneimitteln und sonstige Wechselwirkungen

Die Wechselwirkungen von Erythromycin mit anderen Arzneistoffen basieren hauptsächlich auf einer Beeinflussung des Metabolismus in der Leber. Häufiger Mechanismus ist hierbei die Blockierung des Multienzymsystems P-450 durch die Bildung eines stabilen Komplexes von Erythromycin mit diesem Enzymsystem.

Erythromycin-Actavis i.v. 1 g sollte nicht mit Chloramphenicol, Clindamycin oder Lincomycin kombiniert werden, da ein antagonistischer Effekt möglich ist. Das gleiche trifft für die Kombination von Erythromycin-Actavis i.v. 1 g mit Streptomycin, Tetracyclinen sowie Colistin zu. Zwischen Erythromycin und Lincomycin bzw. Erythromycin und Clindamycin besteht eine partielle Kreuzresistenz der Erreger.

Bei gleichzeitiger Anwendung von Erythromycin-Actavis i.v. 1 g und Theophyllin können die Theophyllin-Konzentrationen im Blut erhöht sein, so dass Nebenwirkungen durch Theophyllin auftreten können. Dasselbe trifft auch für die gleichzeitige Gabe von Erythromycin-Actavis i.v. 1 g und Carbamazepin, Clozapin bzw. Phenytoin oder Valproinsäure zu. In entsprechenden Fällen sollten daher die Theophyllin- bzw. Carbamazepin-, Clozapin-, Phenytoin- oder Valproinsäure-Konzentrationen kontrolliert und gegebenenfalls eine Dosisanpassung vorgenommen werden.

Erythromycin-Actavis i.v. 1 g kann die nephrotoxischen Wirkungen von Ciclosporin A - vor allem bei Niereninsuffizienz - verstärken.

Bei gleichzeitiger Anwendung von Erythromycin-Actavis i.v. 1 g und Antihistaminika wie Terfenadin sowie Astemizol oder auch Wirkstoffen wie Cisaprid oder Pimozid kann es in Einzelfällen zu QT-Zeitverlängerungen im EKG und unter Umständen zu lebensbedrohlichen ventrikulären Arrhythmien (Torsades de pointes) kommen. Daher dürfen Medikamente mit diesen Wirkstoffen während einer Therapie mit Erythromycin nicht angewendet werden.

Die Elimination folgender Arzneistoffe kann durch die gleichzeitige Anwendung von Erythromycin-Actavis i.v. 1 g verzögert werden, so dass es zu einer Wirkungsverstärkung dieser Medikamente kommen kann: Alfentanil, Bromocriptin, Chinidin und Disopyramid, Felodipin, Methylprednisolon, Midazolam bzw. Triazolam, Tacrolimus (FK 506), Zopiclon sowie Antikoagulantien vom Cumarintyp.

Bei gleichzeitiger Gabe von Erythromycin und bestimmten Protease-Inhibitoren (wie z.B. Ritonavir) wurde eine Hemmung des Abbaus von Erythromycin beobachtet.

In Einzelfällen kann es bei gleichzeitiger Gabe von Erythromycin und Dihydroergotamin oder einem nichthydrierten Mutterkornalkaloid zu einer verstärkten Vasokonstriktion und als Folge davon zu Ischämie kommen.

Bei einem kleinen Teil der Patienten unter Digoxin-Therapie kann Erythromycin zur Erhöhung der Digoxin-Konzentrationen führen.

In Einzelfällen kann die Rhabdomyolyse, die unter Lovastatin-Therapie beobachtet worden ist, durch die gleichzeitige Gabe von Erythromycin möglicherweise verstärkt werden.

In Einzelfällen wurden bei AIDS-Patienten, die gleichzeitig Erythromycin (i.v.) und Pentamidin (i.v.) erhielten, bestimmte Formen von Herzrhythmusstörungen (Torsades de pointes) beobachtet.

Tabelle: Wechselwirkungen von Erythromycin mit anderen Mitteln

anderes Medikament	Folge der Wechselwirkung
Alfentanil
Bromocriptin
Carbamazepin
Chinidin
Ciclosporin
Clozapin
Cumarinderivate (z.B. Warfarin)	Wirkungsverstärkung bzw. Auftreten toxischer Effekte als Folge einer verminderten Elimination
Disopyramid
Felodipin
Methylprednisolon
Midazolam
Phenytoin
Tacrolimus (FK 506)
Theophyllin
Triazolam
Valproinsäure
Zopiclon
Astemizol
Cisaprid	kardiale Reizleitungsstörungen und bestimmte
Pimozid	Formen von
Terfenadin	Herzrhythmusstörungen (Torsades de pointes)
Pentamidin (i.v.) / Erythromycin (i.v.)	Auftreten von Torsades de pointes (Einzelfälle)
Digoxin	Erhöhung der Bioverfügbarkeit des Digoxins
Protease-Inhibitoren (z.B. Ritonavir)	Erhöhung der Bioverfügbarkeit des Erythromycins
Ergotamin-Präparate	Verstärktes Risiko einer ischämischen Reaktion (selten)
Lovastatin	Verstärkung der Rhabdomyolyse, die durch Lovastatin ausgelöst werden kann
Orale Antikonzeptiva ("Pille")	in Einzelfällen kann die Sicherheit der empfängnisverhütenden Wirkung in Frage gestellt sein

4.6 Schwangerschaft und Stillzeit:

Schwangerschaft

Umfangreiche Beobachtungen am Menschen haben bisher keinen Hinweis auf fruchtschädigende Einflüsse ergeben..

Die Plazentagängigkeit von Erythromycin ist gering. Im Nabelschnurblut werden Konzentrationen bis 20% der entsprechenden mütterlichen Serumkonzentrationen erreicht. In tierexperimentellen Studien zeigte Erythromycin keine teratogenen Effekte (siehe Abschnitt 5.3).

Bei Anwendung in der Schwangerschaft müssen Nutzen und Risiko sorgfältig gegeneinander abgewogen werden.

Stillzeit

Der Wirkstoff geht zu etwa 50% in die Muttermilch über und kann beim Säugling Magen-Darm-Störungen, aber möglicherweise auch die Ausbildung einer Pylorusstenose verursachen. Weiterhin ist eine Sensibilisierung oder eine Sprosspilzbesiedelung möglich.

Vor der Anwendung in der Stillzeit müssen daher Nutzen und Risiko sorgfältig gegeneinander abgewogen werden.

4.7 Auswirkungen auf die Verkehrstüchtigkeit und das Bedienen von Maschinen

Nach den bisherigen Erfahrungen hat Erythromycin-Actavis i.v. 1 g keinen Einfluss auf die Konzentrations- und Reaktionsfähigkeit.

4.8 Nebenwirkungen

Bei der Bewertung von Nebenwirkungen werden folgende Häufigkeiten zugrunde gelegt:

Sehr häufig (≥10%)

Häufig (≥1% bis <10%)

Gelegentlich (≥0,1% bis <1%)

Selten (≥0,01% bis <0,1%)

Sehr selten (<0,01% oder unbekannt)

Allergische Reaktionen

Allergische Hautreaktionen wie Hautrötung und urtikarielles Exanthem sind gelegentlich (≥ 0,1%-< 1%) beobachtet worden. .Selten (≥ 0,01%-< 0,1%) treten Quincke-Ödem, Gelenkschwellungen und Arzneimittelfieber auf.

Sehr selten (< 0,01%) kann es zu einem anaphylaktischen Schock kommen, der entsprechende Notfallmaßnahmen erfordert. Diese Reaktionen treten teilweise schon bei Erstanwendung auf.

Sehr selten (< 0,01%) ist im zeitlichen Zusammenhang mit einer Erythromycin-Therapie über schwere Hauterscheinungen (Erythema exsudativum multiforme) mit lebensbedrohlichen Allgemeinreaktionen bis hin zu einem Stevens-Johnson-Syndrom (vor allem bei Kindern aller Altersstufen) berichtet worden.

Gastrointestinale Nebenwirkungen

Magen-Darm-Störungen in Form von Brechreiz, Erbrechen, Bauchschmerzen, Blähungen, Übelkeit, weichen Stühlen oder Durchfall können häufig (≥ 1%-< 10%) auftreten, die meistens leichter Natur sind. Diese Nebenwirkungen sind dosisabhängig. Bei empfindlichen Patienten können besonders nach höheren Einzelgaben Übelkeit und Erbrechen auftreten.

Sehr selten (< 0,01%) kann es nach Gabe von Erythromycin-Actavis i.v. 1 g bei Kindern zu einer spastisch-hypertrophischen Pylorusstenose kommen.

Wirkungen auf das Leber-Gallen-System und das Pankreas

Die Anwendung von Erythromycin-Actavis i.v. 1 g führt gelegentlich (≥ 0,1%-< 1%) zu einem Anstieg bestimmter Leberenzyme (GPT, GOT, LDH, AP, g-GT) als Ausdruck einer leichten Leberzellschädigung. Sehr selten (< 0,01%) wurden Hepatitis, Hepatomegalie und Leberversagen beschrieben.

Die längerdauernde Therapie (2 - 3 Wochen) mit Erythromycin-Actavis i.v. 1 g kann selten (≥ 0,01%-< 0,1%) infolge einer Sensibilisierung zu einer intrahepatischen Cholestase bzw. zu einem cholestatischen Ikterus, z.T. mit kolikartigen Leibschmerzen, besonders bei schon vorher bestehender Leberschädigung, bei Wiederholungsbehandlungen und bei Allergikern, führen. Begleitsymptome einer Cholestase können u.a. Brechreiz, Erbrechen, Urtikaria, Eosinophilie, Fieber und Bauchkrämpfe sein.

Diese Reaktionen können schon bei Erstanwendung mit Erythromycin-Actavis i.v. 1 g auftreten. Die Gefahr des Auftretens steigt durch eine wiederholte Anwendung bzw. bei einer länger als 10 Tage andauernden Therapie.

Wirkungen auf das Pankreas

Im Zusammenhang mit einer Erythromycinlactobionat-Therapie ist sehr selten (< 0,01%) eine Pankreatitis beobachtet worden.

Ototoxische Reaktionen

Sehr selten (< 0,01%) wurde über Tinnitus und vorübergehende Hörverluste bzw. Taubheit nach Gabe von Erythromycin berichtet. Diese Störungen sind konzentrationsabhängig und treten eher bei Patienten mit stark eingeschränkter Nieren- und/oder Leberfunktion oder bei hoher Dosierung auf (4 g Erythromycin pro Tag und mehr).

Herz-Kreislauf-System

Erythromycin kann sehr selten (< 0,01%) und insbesondere bei Patienten, die ein verlängertes QT-Intervall im EKG haben, gefährliche ventrikuläre Arrhythmien (Torsades de pointes) und ventrikuläre Tachykardien hervorrufen. Diese kardialen Nebenwirkungen sollten besonders bei gleichzeitiger Gabe von potentiell pro-arrhythmogenen oder QT-Zeit beeinflussenden Substanzen beachtet werden.

Weitere Nebenwirkungen

Folgende Nebenwirkungen treten bei einer Therapie mit Erythromycin-Actavis i.v. 1 g sehr selten (< 0,01%) auf.

Demaskierung bzw. Verschlimmerung des Krankheitsgeschehens bei Myasthenia gravis

Folgende sehr seltene (< 0,01%) Nebenwirkungen (nähere Erläuterungen zu diesen Nebenwirkungen siehe oben) können unter Umständen akut lebensbedrohlich sein.

Pseudomembranöse Kolitis

Hier muss eine Beendigung der Therapie mit Erythromycin-Actavis i.v. 1 g in Abhängigkeit von dem Grund der Arzneimittelanwendung (Indikation) erwogen und ggf. sofort eine angemessene Therapie eingeleitet werden (z.B. Einnahme von speziellen Antibiotika/Chemotherapeutika, deren Wirksamkeit klinisch erwiesen ist). Arzneimittel, die die Darmperistaltik hemmen, dürfen nicht eingenommen werden.

Schwere akute Überempfindlichkeitsreaktionen (z.B. Anaphylaxie)

Hier muss die Therapie mit Erythromycin-Actavis i.v. 1 g sofort abgebrochen werden und die entsprechenden Notfallmaßnahmen (z.B. Antihistaminika, Kortikosteroide, Sympathomimetika und ggf. Beatmung) eingeleitet werden.

4.9 Überdosierung

Bei einer geringen Überdosierung von Erythromycin-Actavis i.v. 1 g ist kaum mit

Vergiftungserscheinungen zu rechnen, es besteht jedoch die Möglichkeit der Ototoxizität (siehe Abschnitt Toxikologische Eigenschaften). Es können Magen-Darm-Störungen in Form von Magendrücken, Übelkeit, Erbrechen, Bauchschmerzen, Blähungen, weichen Stühlen oder Durchfall auftreten.

Berichte über Vergiftungsfälle mit Erythromycin liegen bisher nicht vor. Es ist kein spezifisches Antidot bekannt.

5. Pharmakologische Eigenschaften

5.1 Pharmakodynamische Eigenschaften

Pharmakotherapeutische Gruppe

Erythromycin ist ein Makrolid-Antibiotikum mit einem 14-gliedrigen Laktonring.

ATC-Code

J01FA01

Wirkungsweise

Der Wirkungsmechanismus von Erythromycin beruht auf der Hemmung der Proteinbiosynthese durch Bindung an die 50S-Untereinheit des bakteriellen Ribosoms. Hieraus resultiert zumeist eine bakteriostatische Wirkung.

Beziehung zwischen Pharmakokinetik und Pharmakodynamik

Die Wirksamkeit hängt im Wesentlichen von der Zeitdauer ab, während der der Wirkstoffspiegel oberhalb der minimalen Hemmkonzentration (MHK) des Erregers liegt.

Resistenzmechanismen

Eine Resistenz gegenüber Erythromycin kann auf folgenden Mechanismen beruhen:

Beim M-Phänotyp liegt eine vollständige Kreuzresistenz von Erythromycin mit Azithromycin, Clarithromycin bzw. Roxithromycin vor. Beim MLS_B-Phänotyp besteht zusätzlich Kreuzresistenz mit Clindamycin und Streptogramin B. Mit dem 16-gliedrigen Makrolid Spiramycin besteht eine partielle Kreuzresistenz.

Grenzwerte

Die Testung von Erythromycin erfolgt unter Benutzung der üblichen Verdünnungsreihe für Erythromycin. Folgende minimale Hemmkonzentrationen für sensible und resistente Keime wurden festgelegt:

EUCAST (European Committee on Antimicrobial Susceptibility Testing) Grenzwerte

Erreger	Sensibel	Resistent
Staphylococcus spp.	1 mg/l	> 2 mg/l
Streptococcus spp. (Gruppen A, B, C, G)	0,25 mg/l	> 0,5 mg/l
Streptococcus pneumoniae	0,25 mg/l	> 0,5 mg/l
Haemophilus influenzae	0,5 mg/l	> 16 mg/l
Moraxella catarrhalis	0,25 mg/l	> 0,5 mg/l

Prävalenz der erworbenen Resistenz in Deutschland

Die Prävalenz der erworbenen Resistenz einzelner Spezies kann örtlich und im Verlauf der Zeit variieren. Deshalb sind - insbesondere für die adäquate Behandlung schwerer Infektionen - lokale Informationen über die Resistenzsituation erforderlich. Falls auf Grund der lokalen Resistenzsituation die Wirksamkeit von Erythromycin in Frage gestellt ist, sollte eine Therapieberatung durch Experten angestrebt werden. Insbesondere bei schwerwiegenden Infektionen oder bei Therapieversagen ist eine mikrobiologische Diagnose mit dem Nachweis des Erregers und dessen Empfindlichkeit gegenüber Erythromycin anzustreben.

Prävalenz der erworbenen Resistenz in Deutschland auf der Basis von Daten der letzten 5 Jahre aus nationalen Resistenzüberwachungsprojekten und –studien (Stand: Dezember 2011):

Üblicherweise empfindliche Spezies

Aerobe Gram-positive Mikroorganismen

Actinomyces israelii °

Corynebacterium diphtheriae °

Corynebacterium minutissimum °

Streptococcus pyogenes

Aerobe Gram-negative Mikroorganismen

Bordetella pertussis °

Campylobacter jejuni

Moraxella catarrhalis

Neisseria gonorrhoeae °

Anaerobe Mikroorganismen

Propionibacterium acnes ° $

Andere Mikroorganismen

Chlamydia trachomatis °

Chlamydophila pneumoniae °

Legionella pneumophila °

Mycoplasma pneumoniae

Ureaplasma urealyticum °

Spezies, bei denen erworbene Resistenzen ein Problem bei der Anwendung darstellen können

Aerobe Gram-positive Mikroorganismen

Staphylococcus aureus (Methicillin-sensibel)

Staphylococcus aureus (Methicillin-resistent) +

Streptococcus pneumoniae

Aerobe Gram-negative Mikroorganismen

Haemophilus influenzae $

Andere Mikroorganismen

Treponema pallidum $

Von Natur aus resistente Spezies

Aerobe Gram-negative Mikroorganismen

Escherichia coli

Klebsiella spp.

Pseudomonas aeruginosa

Andere Mikroorganismen

Mycoplasma hominis

° Bei Veröffentlichung der Tabellen lagen keine aktuellen Daten vor. In der Primärliteratur, Standardwerken und Therapieempfehlungen wird von einer Empfindlichkeit ausgegangen.

^$Die natürliche Empfindlichkeit der meisten Isolate liegt im intermediären Bereich.

⁺In mindestens einer Region liegt die Resistenzrate bei über 50%.

5.2 Pharmakokinetische Eigenschaften

Freisetzungskinetik

siehe Abschnitt 5.1 Pharmakodynamische Eigenschaften (Wirkungsweise)

Proteinbindung

Die Bindung der Erythromycinbase an Plasmaproteine beträgt im therapeutischen Bereich etwa 60-70%. Bei therapeutischen Konzentrationen ist die Erythromycin-Bindung an Albumin nicht sättigbar. Eine Besonderheit des Erythromycins liegt in der Bindung an saure Alpha-1-Glykoproteine.

Verteilung

Das scheinbare Verteilungsvolumen der Erythromycinbase beträgt 0,55 bis 0,77 l/kg und entspricht damit dem Gesamtkörperwasser. Erythromycin zeichnet sich durch eine gute Gewebegängigkeit aus. Hohe Konzentrationen werden in Leber und Pankreas sowie in

Pleura-, Peritoneal- und Synovialflüssigkeit, in Prostatasekret und -gewebe sowie in nahezu allen Körpergeweben mit Aus­nahme des Gehirns und der Cerebrospinalflüssigkeit erreicht. Erythromycin wird in verschiedenen Zellen angereichert, z.B. in Erythrozyten, Makrophagen und Leukozyten. Die Erythromycin-Konzentrationen im Voll­blut sind daher höher als die Plasmakonzentrationen. Erythromycin passiert die Plazenta. Die Angaben über die Serumkonzentrationen im fetalen Blut sind sehr unterschiedlich und reichen von 2 bis 20% derjenigen im mütterlichen Blut. Erythromycin erreicht in der Muttermilch Konzentrationen bis über 5 mg/l.

Metabolismus

Lebermikrosomen (Multienzymsystem P450 3A4) vermögen die N-Methylgruppen oxidativ abzuspalten. Genaue Untersuchungen am Menschen liegen nicht vor, doch ist anzunehmen, dass ein Teil (bis zu 50%) des Erythromycins demethyliert wird. N-Desmethyl-Erythromycin besitzt weniger als 20% der antimikrobiellen Wirkung der Muttersubstanz. Bei zahlreichen anderen Substanzen verhindert Erythromycin die durch das Multienzymsystem P450 3A katalysierte Oxidation.

Exkretion

Erythromycin wird in der Leber angereichert und über die Galle ausgeschieden. Ein beträchtlicher Prozentsatz (mehr als 50% einer oral verabreichten Dosis) wird so mit den Faeces ausgeschieden. Dieses betrifft sowohl die biliäre Exkretion als auch den nichtresorbierten Wirkstoff. Von der aktiven Form werden etwa 2,5% einer oralen und 12-15% einer intravenösen Dosis über die Niere durch glomeruläre Filtration ausgeschieden, während die Ausscheidungsquote des unveränderten Esters über die Niere etwa 5-10% beträgt. Daten zur Ausscheidung der Metabolite liegen nicht vor. Die Halbwertzeit der Erythromycinbase im Serum beträgt etwa 1 bis 2 Stunden. Bei schweren Leberschäden und bei starker Niereninsuffizienz ist die Halbwertzeit verlängert. Die Frage, ob bei stark eingeschränkter Nierenfunktion eine Dosisanpassung erforderlich sei, wird unterschiedlich beantwortet, obwohl die Halbwertzeit bei eingeschränkter Nierenfunktion verlängert ist. Im Allgemeinen wird empfohlen, bei solchen Patienten eine Tagesdosis von 2 g Erythromycin nicht zu überschreiten.

5.3 Präklinische Daten zur Sicherheit

Die akute und chronische orale Toxizität von Erythromycin ist gering.

a) Akute Toxizität

Untersuchungen zur akuten Toxizität von Erythromycin im Tierversuch haben keine Hinweise auf eine besondere Empfindlichkeit ergeben (s. auch Abschnitt 4.8 „Nebenwirkungen“).

Bei Patienten unter hoher Erythromycin-Gabe (über 4 g/Tag und intravenöser Anwendung) wurden Fälle von Abdominalkrämpfen und Ototoxizität mit reversiblem Hörverlust beobachtet.

b) Chronische Toxizität

Untersuchungen zur chronischen Toxizität an zwei Tierspezies zeigten keine substanzspezifischen Veränderungen.

c) Mutagenes und tumorerzeugendes Potential

Präklinische Untersuchungen zur Mutagenität und eine Langzeituntersuchung zur Erfassung des tumorerzeugenden Potentials waren negativ.Unterschiedlich substituierte Erythromycinverbindungen zeigten in Mutagenitätstests in vitro und in vivo keine mutagenen Wirkungen. Langzeituntersuchungen zur Erfassung des tumorerzeugenden Poten­tials wurden nicht durchgeführt.

d) Reproduktionstoxizität

Reproduktionsuntersuchungen an mehreren Tierspezies mit Erythromycin und seinen verschiedenen Salzen ergaben keine Hinweise auf Fertilitätsstörungen oder Embryo-/Fetotoxizität.

Die Plazentagängigkeit von Erythromycin ist gering. Im Nabelschnurblut werden Konzentrationen von 6-20% der entsprechenden mütterlichen Serumkonzentrationen erreicht.

Zwei Untersuchungen zur Anwendung von Erythromycin während der Schwangerschaft mit 309 Mutter-Kind-Paaren, von denen 79 Erythromycin im ersten Trimenon eingenommen hatten, erbrachten keine Hinweise auf teratogene Wirkungen von Erythromycin.

In der Muttermilch werden etwa 50% der entsprechenden Erythromycin-Serumkonzentrationen erreicht. Nach einer oralen Einmaldosis von 2 g liegen die Erythromycin-Konzentrationen in der Muttermilch bei 1,6 - 3,2 µg/ml. Unter Berücksichtigung der altersgemäßen Trinkmenge von 450 ml bis 800 ml würde dem Säugling eine Tagesdosis von ca. 1,5 - 2,6 mg zugeführt, entsprechend etwa 0,4 - 0,5 mg/kg Körpergewicht.

6. Pharmazeutische Angaben

6.1 Sonstige Bestandteile

Keine

6.2 Inkompatibilitäten

Achtung! Kochsalzlösungen oder andere Lösungen, die anorganische Salze enthalten, dürfen nicht zur Herstellung der Stammlösung verwendet werden, da es zu einer Ausfällung kommen kann.

Die gemeinsame Anwendung von Erythromycin mit β-Lactamantibiotika, Aminoglykosiden, Tetrazyklinen, Chloramphenicol, Colistin, Aminophyllin, Barbituraten, Diphenylhydantoin, Heparin, Phenothiazinen, Riboflavin (Vitamin B₂), Vitamine B₆und Vitamin C darf nicht in der Mischspritze, sondern muss getrennt erfolgen.

6.3 Dauer der Haltbarkeit

Die Dauer der Haltbarkeit beträgt 3 Jahre.

Haltbarkeit nach Öffnen des Behältnisses oder nach Herstellung der gebrauchsfertigen Zubereitung:

Die Lösung ist unmittelbar nach der Zubereitung zu verwenden!

Das Verfalldatum dieses Arzneimittels ist auf dem Behältnis und der äußeren Umhüllung aufgedruckt.

Dieses Arzneimittel soll nach Ablauf des Verfalldatums nicht mehr angewendet werden.

6.4 Besondere Vorsichtsmaßnahmen für die Aufbewahrung

Nicht über 25°C lagern und das Behältnis im Umkarton aufbewahren, um den Inhalt

vor Licht zu schützen!

Lagerungsbedingungen des rekonstituierten Arzneimittels siehe Abschnitt 6.3

6.5 Art und Inhalt des Behältnisses

Durchstechflasche zu 20 ml aus Glas Typ III mit Pulver (Erythromycinlactobionat

1488,2 mg, entsprechend Erythromycinbase 1000 mg) zur Herstellung einer Infusionslösung mit Chlorbutyl-Stopfen.

Erythromycin-Actavis i.v. 1 g steht in folgender Handelsform zur Verfügung:

10 Durchstechflaschen (N3)

6.6 Besondere Vorsichtsmaßnahmen für die Beseitigung und sonstige Hinweise zur Handhabung

Keine

7. Inhaber der Zulassung

Actavis Group PTC ehf.

Reykjavikurvegur 76 - 78

220 Hafnarfjördur

Island

Mitvertrieb

Actavis Deutschland GmbH & Co. KG

Willy-Brandt-Allee 2

81829 München

Telefon: 089/558909 – 0

Telefax: 089/558909 – 240

8. Zulassungsnummer

6610603.00.00

9. Datum der Erteilung der Zulassung/Verlängerung der Zulassung

04.05.2005

10. Stand der Information

März 2012

11. Verkaufsabgrenzung

Verschreibungspflichtig