Document: 29.03.2007   Fachinformation (deutsch) change

• 20.11.2014   Fachinformation (deutsch)
• 29.03.2007   Fachinformation (deutsch)

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Wortlaut der für die Fachinformation vorgesehenen Angaben

Fachinformation
(Zusammenfassung der Merkmale des Arzneimittels)

1. Bezeichnung des Arzneimittels

Erythromycin-ratiopharm^®500 mg Filmtabletten

2. Qualitative und quantitative Zusammensetzung

Jede Filmtablette enthält 500 mg Erythromycin (als Erythromycinstearat).

Die vollständige Auflistung der sonstigen Bestandteile siehe Abschnitt 6.1.

3. Darreichungsform

Filmtablette

Weiße, oblonge, gewölbte Filmtablette mit beidseitiger Bruchkerbe

Die Filmtablette kann in gleiche Hälften geteilt werden.

4. Klinische Angaben

4.1 Anwendungsgebiete

Zur Therapie von akuten und chronischen Infektionen, die durch Erythromycin-empfindliche Krankheitserreger verursacht werden und einer oralen Therapie zugänglich sind.

• Infektionen der tiefen Atemwege:

- Bronchitis

- Pneumonie, insbes. Chlamydia trachomatis-Pneumonie, Chlamydia pneumoniae-Pneumonie, Legionellen-Pneumonie und Mykoplasmen-Pneumonie

- Lungenabszesse

• Keuchhusten und Keuchhustenprophylaxe

• Infektionen des Hals-, Nasen- und Ohrenbereichs: Otitis media, Sinusitis, Pharyngitis, Tonsillitis, Laryngitis

• Infektionen der Haut, verursacht durch Corynebacterium minutissimum (Erythrasma), wenn sich eine lokale Therapie als unzureichend erwiesen hat

• schwere Formen der Akne vulgaris

• Erysipel, als Alternative zu Penicillin bei einer Penicillin-Allergie

• Scharlach, als Alternative zu Penicillin bei einer Penicillin-Allergie

• Prophylaxe des rheumatischen Fiebers, als Alternative zu Penicillin bei einer Penicillin-Allergie

• Einschlusskörperchen-Konjunktivitis und Trachom verursacht durch Chlamydia trachomatis

• Diphtherie (auch zur Sanierung von Diphtheriebakterienträgern oder -ausscheidern)

• schwere Enteritis verursacht durch Campylobacter jejuni

• Urethritis verursacht durch Chlamydia trachomatis oder Ureaplasma urealyticum

• Gonorrhoe, wenn andere, besser wirksame Antibiotika nicht gegeben werden können (z. B. Alternative bei Penicillin-Allergie)

• Syphilis (Lues) im primären Stadium, wenn andere, besser wirksame Antibiotika nicht gegeben werden können (z. B. Alternative bei Penicillin-Allergie)

• Aktinomykose (Actinomyces israeli), wenn andere, besser wirksame Antibiotika nicht gegeben werden können (z. B. Alternative bei Penicillin-Allergie)

• Lymphogranuloma inguinale

Die offiziellen Richtlinien für den angemessenen Gebrauch von antimikrobiellen Wirkstoffen sind bei der Anwendung von Erythromycin-ratiopharm^®500 mg Filmtabletten zu berücksichtigen.

4.2 Dosierung, Art und Dauer der Anwendung

Die Dosierung richtet sich nach der Empfindlichkeit der Erreger und der Schwere der Erkrankung. Die folgenden Angaben dienen dabei als Richtwerte.

Soweit nicht anders verordnet gelten nachfolgende Dosierungen:

Kinder ab dem 8. bis zum 14. Lebensjahr

Die Tagesdosis für Kinder von 8-14 Jahren (ab 30 kg Körpergewicht) beträgt etwa 1,5 g (1-2 g) Erythromycinbase, entsprechend 3 Filmtabletten pro Tag, aufgeteilt in 3 Einzelgaben.

Jugendliche ab dem 14. Lebensjahr und Erwachsene mit einem Körpergewicht über 50 kg

Bei Jugendlichen ab 14 Jahre und bei Erwachsenen(über 50 kg Körpergewicht) beträgt die Tagesdosis 1,5-2 g Erythromycinbase, entsprechend 3-4 Filmtabletten pro Tag, aufgeteilt in 3-4 Einzelgaben.

Bei schweren Infektionen oder mäßig empfindlichen Keimen kann die Tagesdosis bis auf das Doppelte erhöht werden.

Die maximale Tagesdosis für Jugendliche ab 14 Jahre und Erwachsene (über 50 kg Körpergewicht) beträgt 4 g Erythromycinbase, entsprechend 8 Filmtabletten pro Tag, aufgeteilt in 3-4 Einzelgaben.

Spezielle Dosierungsempfehlungen

Akute Gonorrhoe

Die Tagesdosis beträgt 3 g Erythromycinbase, entsprechend 6 Filmtabletten pro Tag, aufgeteilt in 3 Einzelgaben, über 7 Tage.

Der Erfolg einer Therapie gegen Gonokokken sollte durch eine bakteriologische Kontrolluntersuchung 3-4 Tage nach Therapieende überprüft werden.

Syphilis (Lues) im primären Stadium

Die Tagesdosis beträgt 3 g Erythromycinbase, entsprechend 6 Filmtabletten pro Tag, aufgeteilt in 3 Einzelgaben, über einen Zeitraum von 15 Tagen. Die Gesamtdosis sollte 45 g, entsprechend 6 Filmtabletten pro Tag, nicht unterschreiten. Sie kann bis auf 60 g, entsprechend 8 Filmtabletten pro Tag, erhöht werden.

Urethritis, verursacht durch Chlamydia trachomatis oder Ureaplasma urealyticum

Die Tagesdosis beträgt 2,5-3 g Erythromycinbase, entsprechend 5-6 Filmtabletten pro Tag, aufgeteilt in 3 Einzelgaben, über einen Zeitraum von 7 Tagen.

Hinweise zur Dosierung bei eingeschränkter Nierenfunktion

Bei mäßig bis stark eingeschränkter Nierenfunktion (ab einer Serumkreatinin-Konzentration von 180 µmol/l oder 2,0 mg/dl bis zum Nierenversagen mit Anurie) beträgt die Tagesdosis für Jugendliche ab 14 Jahre und Erwachsene maximal 2 g Erythromycinbase, entsprechend 4 Filmtabletten pro Tag. Diese Tagesdosis sollte nicht überschritten werden.

Erythromycin ist nicht hämodialysierbar. Bei Patienten, die regelmäßig dialysiert werden, ist eine zusätzliche Dosis vor oder nach dem Dialysevorgang daher nicht erforderlich.

Art der Anwendung

Die Filmtabletten sollten unzerkaut vor den Mahlzeiten mit genügend Flüssigkeit (z. B. 1 Glas Wasser) eingenommen werden.

Bei Kindern können aufgrund einer möglichen besseren Einnahmeakzeptanz die Filmtabletten auch während den Mahlzeiten gegeben werden.

Dauer der Anwendung

Bei bakteriellen Infektionskrankheiten richtet sich die Therapiedauer nach dem Verlauf der Infektion. Normalerweise ist eine Therapiedauer von 7-8 Tagen ausreichend. Im Interesse eines nachhaltigen Therapieerfolges sollte auch nach Abklingen der Krankheitssymptome Erythromycin-ratiopharm^®500 mg Filmtabletten unbedingt 2-3 Tage länger eingenommen werden.

Bei der Therapie von Infektionen mit ß-hämolysierenden Streptokokken ist aus Vorsorglichkeit eine Mindesttherapiedauer von 10 Tagen angezeigt, um Spätkomplikationen (z. B. rheumatisches Fieber, rheumatische Karditis, Glomerulonephritis) vorzubeugen.

Eine länger dauernde Therapie mit Erythromycin oder Wiederholungstherapien sollten nur nach strenger Indikationsstellung und unter fortlaufender Überwachung erfolgen.

4.3 Gegenanzeigen

- Überempfindlichkeit gegen den Wirkstoff Erythromycin, andere Makrolid-Antibiotika oder einen der sonstigen Bestandteile des Arzneimittels

- gleichzeitige Anwendung von Erythromycin und bestimmten Antihistaminika wie Terfenadin sowie Astemizol oder auch Wirkstoffen wie Cisaprid oder Pimozid. Es kann in Einzelfällen zu QT-Zeitverlängerungen im EKG und unter Umständen zu lebensbedrohlichen ventrikulären Arrhythmien (Torsade de pointes) kommen.

- angeborene oder erworbene QT-Verlängerung

- gleichzeitige Anwendung von Arzneimitteln, die ebenfalls zu einer Verlängerung des QT-Intervalls führen können, wie z. B. Antiarrhythmika der Klasse IA und III

- Störungen des Elektrolythaushaltes und hier besonders bei einer Hypokaliämie und Hypomagnesiämie

- klinisch relevante Bradykardie und Herzrhythmusstörungen (z. B. schwere Herzinsuffizienz)

4.4 Besondere Warnhinweise und Vorsichtsmaßnahmen für die Anwendung

Zur Anwendung und Dosierung bei eingeschränkter Nierenfunktion siehe Abschnitt 4.2.

Erythromycin bzw. Erythromycin-Derivate dürfen bei Patienten mit Leberfunktionsstörungen nur nach strenger Nutzen-/Risiko-Abwägung angewendet werden.

Während der Behandlung mit Erythromycin können Leberfunktionsstörungen auftreten (s. Abschnitt 4.8). Die Patienten sind darauf hinzuweisen, die Behandlung abzubrechen und ärztlichen Rat einzuholen, wenn sich Anzeichen und Symptome einer Lebererkrankung wie Inappetenz, Gelbsucht, Dunkelfärbung des Urins, Juckreiz oder Druckempfindlichkeit des Bauches entwickeln.

Für Kinder unter 8 Jahren ist Erythromycin-ratiopharm^®500 mg Filmtabletten nicht geeignet. Es stehen niedriger dosierte Darreichungsformen zur Verfügung.

Langzeitanwendung oder Verwendung hoher Dosen

Bei einer Therapiedauer länger als 3 Wochen wird eine regelmäßige Kontrolle des Blutbildes, der Leber- und Nierenfunktionswerte empfohlen.

Eine längerfristige und/oder wiederholte Anwendung von Erythromycin kann zu einer Neu- oder Zweitinfektion mit Erythromycin-resistenten Bakterien oder Sprosspilzen führen. Auf Zeichen einer möglichen Folgeinfektion mit solchen Erregern ist zu achten. Folgeinfektionen müssen entsprechend behandelt werden.

Weitere Vorsichtshinweise

Jede Anwendung von Antibiotika kann zur Vermehrung von Erregern führen, die gegen den eingesetzten Arzneistoff resistent sind.

Erythromycin kann die Katecholamin-Bestimmung im Urin verfälschen.

Bei gleichzeitiger Anwendung von Erythromycin und oralen Kontrazeptiva, siehe 4.5.

Zwischen Erythromycin und Lincomycin bzw. Clindamycin besteht eine partielle Kreuzresistenz der Erreger.

Bei Patienten mit Myasthenia gravis kann Erythromycin zu einer Exazerbation der Myasthenia gravis führen (s. Abschnitt 4.8).

Rhabdomyolyse mit oder ohne Beeinträchtigung der Nierenfunktion wurde in schwer kranken Patienten beobachtet, die Erythromycin und gleichzeitig Lovastatin einnahmen. Daher sollten bei Patienten, die gleichzeitig Erythromycin und Lovastatin einnehmen, die Kreatinkinase- und Serumtransaminase-Werte engmaschig überwacht werden.

Treten während oder in den ersten Wochen nach Behandlung mit Erythromycin-ratiopharm^®500 mg Filmtablettenschwere, anhaltende Durchfälle auf, so ist an eine pseudomembranöse Kolitis, meist ausgelöst durch Clostridium difficile, zu denken. Hier muss eine Beendigung der Therapie mit Erythromycin in Abhängigkeit von dem Grund der Arzneimittelanwendung (Indikation) erwogen und ggf. sofort eine angemessene Therapie eingeleitet werden (z. B. Einnahme von speziellen Antibiotika/Chemotherapeutika, deren Wirksamkeit klinisch erwiesen ist). Arzneimittel, die die Darmperistaltik hemmen, dürfen nicht eingenommen werden.

Während der Behandlung mit Erythromycin-ratiopharm^®500 mg Filmtabletten können schwere akute Überempfindlichkeitsreaktionen (z. B. Anaphylaxie) auftreten. In diesem Fall muss die Therapie mit Erythromycin sofort abgebrochen werden und die entsprechenden Notfallmaßnahmen (z. B. Antihistaminika, Kortikosteroide, Sympathomimetika und ggf. Beatmung) eingeleitet werden.

4.5 Wechselwirkungen mit anderen Arzneimitteln und sonstige Wechselwirkungen

Die Wechselwirkungen von Erythromycin mit anderen Arzneistoffen basieren hauptsächlich auf einer Beeinflussung des Metabolismus in der Leber. Häufiger Mechanismus ist hierbei die Blockierung des Multienzymsystems P-450 durch die Bildung eines stabilen Komplexes von Erythromycin mit diesem Enzymsystem.

Die Arzneistoffe Terfenadin, Astemizol, Cisaprid und Pimoziddürfen nicht gleichzeitig mit Erythromycin angewendet werden (siehe 4.3).

Erythromycin sollte nicht mit Chloramphenicol, Clindamycinoder Lincomycinkombiniert werden, da ein antagonistischer Effekt (auf Grund von überlappenden Bindungsstellen am bakteriellen Ribosom) möglich ist. Das gleiche trifft für die Kombination von Erythromycin mit Streptomycin, Tetracyclinensowie Colistinzu.

Bei gleichzeitiger Anwendung von Erythromycin und Theophyllinkönnen die Theophyllin-Konzentrationen im Blut erhöht sein, so dass Nebenwirkungen durch Theophyllin auftreten können. Dasselbe trifft auch für die gleichzeitige Anwendung von Erythromycin und Carbamazepin, Clozapin, Phenytoinoder Valproinsäurezu. In entsprechenden Fällen sollten daher die Konzentrationen dieser Arzneistoffe kontrolliert und gegebenenfalls eine Dosisanpassung vorgenommen werden.

Bei gleichzeitiger Anwendung von Erythromycin (CYP3A4-Inhibitor) und Phosphodiesterase-5-Inhibitorenwie z. B. Sildenafil, Tadalafil, Vardenafil können die Plasmaspiegel der Phosphodiesterase-5-Inhibitoren erhöht werden.

Erythromycin kann die nephrotoxischen Wirkungen von Ciclosporin A - vor allem bei Niereninsuffizienz - verstärken.

Die Elimination folgender Arzneistoffe kann durch die gleichzeitige Anwendung von Erythromycin verzögert werden, so dass es zu einer Wirkungsverstärkung dieser Arzneistoffe kommen kann. Alfentanil, Bromocriptin, Chinidinund Disopyramid, Felodipin, Methylprednisolon, Midazolambzw. Triazolam, Tacrolimus(FK 506), Sirolimus, Zopiclonsowie Antikoagulantienvom Cumarin-Typ.

Bei gleichzeitiger Anwendung von Erythromycin und bestimmten Protease-Inhibitoren(wie z. B. Ritonavir) wurde eine Hemmung des Abbaus von Erythromycin beobachtet.

Bei gleichzeitiger Anwendung von Erythromycin und Omeprazolwird die Bioverfügbarkeit beider Arzneimittel im Körper deutlich erhöht.

Die gleichzeitige Anwendung von Erythromycin und Cimetidinführt zu einer Erhöhung der Erythromycin-Konzentration im Blut.

Bei gleichzeitiger Anwendung von Erythromycin und Verapamilkönnen die Plasmaspiegel beider Wirkstoffe durch eine gegenseitige Abbauhemmung erhöht sein.

Sehr selten kann es bei gleichzeitiger Anwendung von Erythromycin und Dihydroergotaminoder einem nicht-hydrierten Mutterkornalkaloid zu einer verstärkten Vasokonstriktion und als Folge davon zu Ischämie kommen.

Bei einem kleinen Teil der Patienten unter Digoxin-Therapie kann Erythromycin zur Erhöhung der Digoxin-Konzentrationen führen.

Sehr selten kann die Rhabdomyolyse, die unter Lovastatin-Therapie beobachtet worden ist, durch die gleichzeitige Anwendung von Erythromycin möglicherweise verstärkt werden.

Sehr selten wurden bei AIDS-Patienten, die gleichzeitig Erythromycin (i.v.) und Pentamidin(i.v.) erhielten, bestimmte Formen von Herzrhythmusstörungen (Torsade de pointes) beobachtet.

In seltenen Fällen kann unter der Therapie mit Erythromycin und seinen Derivaten die Sicherheit der empfängnisverhütenden Wirkungen von oralen hormonalen Kontrazeptiva in Frage gestellt sein. Es empfiehlt sich deshalb, zusätzlich nicht-hormonale empfängnisverhütende Maßnahmen anzuwenden.

4.6 Schwangerschaft und Stillzeit

Schwangerschaft

Beobachtungen am Menschen haben bisher keinen Hinweis auf fruchtschädigende Einflüsse ergeben. Die Plazentagängigkeit von Erythromycin ist gering. Im Nabelschnurblut werden Konzentrationen bis 20 % der entsprechenden mütterlichen Serumkonzentration erreicht. In tierexperimentellen Studien zeigte Erythromycin keine teratogenen Effekte (siehe 5.3).

Bei Anwendung in der Schwangerschaft müssen Nutzen und Risiko sorgfältig gegeneinander abgewogen werden.

Stillzeit

Der Wirkstoff geht zu etwa 50 % in die Muttermilch über und kann beim Säugling Magen-Darm-Störungen, aber möglicherweise auch die Ausbildung einer Pylorusstenose verursachen. Weiterhin ist eine Sensibilisierung oder eine Sprosspilzbesiedlung möglich.

Vor einer Anwendung in der Stillzeit müssen daher Nutzen und Risiko sorgfältig gegeneinander abgewogen werden.

4.7 Auswirkungen auf die Verkehrstüchtigkeit und die Fähigkeit zum Bedienen von Maschinen

Nach den bisherigen Erfahrungen hat Erythromycin keinen Einfluss auf die Konzentrations- und Reaktionsfähigkeit.

4.8 Nebenwirkungen

Sehr häufig (≥ 1/10)

Häufig (≥ 1/100 bis < 1/10)

Gelegentlich (≥ 1/1000 bis < 1/100)

Selten (≥ 1/10.000 bis < 1/1000)

Sehr selten (< 1/10.000, einschließlich Einzelfälle)

Infektionen und parasitaere Erkrankungen

Gelegentlich: Superinfektionen und Kolonisation mit resistenten Bakterien oder Sprosspilzen bei langfristiger und wiederholter Anwendung.

Erkrankungen des Immunsystems

Sehr selten: anaphylaktischer Schock, der entsprechende Notfallmaßnahmen erfordert (s. auch 4.4). Diese Reaktionen treten teilweise schon bei Erstanwendung auf.

Erkrankungen des Nervensystems

Sehr selten: Demaskierung bzw. Verschlimmerung des Krankheitsgeschehens bei Myasthenia gravis.

Erkrankungen des Ohrs und des Labyrinths

Sehr selten: Tinnitus und vorübergehender Hörverluste bzw. Taubheit

Diese Störungen sind konzentrationsabhängig und treten eher bei Patienten mit stark eingeschränkter Nieren- und/oder Leberfunktion oder bei hoher Dosierung (4 g Erythromycin pro Tag und mehr) auf.

Herzerkrankungen

Sehr selten: gefährliche ventrikuläre Arrhythmien (Torsade de pointes) und ventrikuläre Tachykardien, insbesondere bei Patienten, die ein verlängertes QT-Intervall im EKG haben.

Diese kardialen Nebenwirkungen sollten besonders bei gleichzeitiger Gabe von potenziell proarrhythmogenen oder QT-Zeit beeinflussenden Substanzen beachtet werden.

Erkrankungen des Gastrointestinaltrakts

Häufig: Magen-Darm-Störungen in Form von Brechreiz, Erbrechen, Bauchschmerzen, Blähungen, Übelkeit, weichen Stühlen oder Durchfall, die meistens leichter Natur sind.

Diese Nebenwirkungen sind dosisabhängig. Bei empfindlichen Patienten können besonders nach höheren Einzelgaben Übelkeit und Erbrechen auftreten.

Sehr selten: spastisch-hypertrophischen Pylorusstenose bei Kindern, Pankreatitis, pseudomembranöse Enterokolitis (s. 4.4).

Leber- und Gallenerkrankungen

Gelegentlich: erhöhte Leberenzyme (GPT, GOT, LDH, AP, -GT) als Ausdruck einer leichten Leberzellschädigung.

Selten: Die länger dauernde Therapie (2-3 Wochen) mit Erythromycin kann infolge einer Sensibilisierung zu einer intrahepatischen Cholestase bzw. zu einem cholestatischen Ikterus z. T. mit kolikartigen Leibschmerzen, besonders bei schon vorher bestehender Leberschädigung, bei Wiederholungsbehandlungen und bei Allergikern, führen. Begleitsymptome einer Cholestase können u. a. Brechreiz, Erbrechen, Urtikaria, Eosinophilie, Fieber und Bauchkrämpfe sein.

Diese Reaktionen können schon bei Erstanwendung mit Erythromycin auftreten. Die Gefahr des Auftretens steigt durch eine wiederholte Anwendung bzw. bei einer länger als 10 Tage andauernden Therapie.

Sehr selten: Hepatitis, Hepatomegalie und Leberversagen.

Erkrankungen der Haut und des Unterhautzellgewebes

Gelegentlich: allergische Hautreaktionen wie Hautrötung und urtikarielles Exanthem

Selten: Quincke-Ödem, Gelenkschwellungen, Arzneimittelfieber.

Sehr selten: schwere Hauterscheinungen (Erythema exsudativum multiforme) mit lebensbedrohlichen Allgemeinreaktionen bis hin zu einem Stevens-Johnson-Syndrom (vor allem bei Kindern aller Altersstufen).

Erkrankungen der Nieren und Harnwege

Sehr selten: interstitielle Nephritis

4.9 Überdosierung

Bei einer geringen Überdosierung von Erythromycin ist kaum mit Vergiftungserscheinungen zu rechnen (s. aber bzgl. der Möglichkeit der Ototoxizität Abschnitt 5.3). Es können Magen-Darm-Störungen in Form von Magendrücken, Übelkeit, Erbrechen, Bauchschmerzen, Blähungen, weichen Stühlen oder Durchfall auftreten.

Berichte über Vergiftungsfälle mit Erythromycin liegen bisher nicht vor. Es ist kein spezifisches Antidot bekannt.

Die Durchführung einer Magenspülung sowie symptomatischer Behandlung ist in Betracht zu ziehen. Erythromycin wird durch Hämodialyse oder Perionealdialyse nicht entfernt.

5. Pharmakologische Eigenschaften

5.1 Pharmakodynamische Eigenschaften

Pharmakotherapeutische Gruppe: Makrolide

ATC-Code: J01FA01

Wirkungsweise

Erythromycin gehört zur Gruppe der Makrolid-Antibiotika. Makrolid-Antibiotika sind durch einen makrozyklischen Laktonring charakterisiert. Erythromycin A, welches der Hauptbestandteil der üblichen Handelspräparate ist, besteht aus einem 14-gliedrigen Laktonring und 2 Zuckern, einem neutralen Zucker (Cladinose) und einem Aminozucker (Desosamin). Erythromycin ist eine schwache Base. Mittels seiner Dimethylaminogruppe kann es mit Säuren Salze bilden. Die alkoholische Hydroxylgruppe in 2'-Stellung des Desosamins kann verestert werden wie z. B. Erythromycinethylsuccinat und Erythromycinestolat.

Therapeutisch verwendet werden die Erythromycinbase, die Erythromycin-Ester Erythromycinethylsuccinat und Erythromycinpropionat (letzterer als Salz mit Laurylsulfonsäure unter dem Namen Erythromycinestolat), das in Wasser unlösliche Salz Erythromycinstearat (für die orale Anwendung) sowie die in Wasser löslichen Salze Erythromycinglucoheptonat und Erythromycinlactobionat (beide für die parenterale Applikation).

Bakteriostatisch wirksam ist nur die freie Erythromycinbase. Sie hemmt die Proteinsynthese empfindlicher Keime durch Bindung an die bakterielle 50-S-Ribosomenuntereinheit dieser Keime und inhibiert dabei die Translokation der Aminoacyl-t-RNS.

Häufigster Resistenztyp

Die plasmidvermittelte Fähigkeit des Erregers, die ribosomale RNA durch Methylierung zu verändern, ist der am häufigsten zu beobachtende Resistenztyp. Er führt zu einer Abnahme der Bindungsstellen von Erythromycin am bakteriellen Ribosom und damit zu einer partiellen Kreuzresistenz mit anderen Antibiotika (s. u.) und wird sehr häufig bei Staphylokokken, weniger bei Streptokokken aber auch bei Bacteroides fragilis, Clostridium perfringens, Corynebacterium diphtheriae, Listeria- und Legionella-Spezies beobachtet. Es besteht zwischen Erythromycin und Lincomycin bzw. Clindamycin eine partielle Kreuzresistenz der Erreger.

Zweithäufigster Resistenztyp

Diese Resistenz beruht auf einer Mutation, die zu einer Strukturveränderung an der bakteriellen 50-S-Ribosomeneinheit führt. Diese durch strukturelle Adaptation erworbene Resistenz (sekundäre Mutation) bedingt einen hohen Grad an Resistenz gegenüber Erythromycin. Nachgewiesen wurde dieser Resistenztyp bei Escherichia coli sowie bei einigen Streptococcus pyogenes-Stämmen. Er tritt möglicherweise auch bei Staphylococcus aureus-Stämmen auf.

Seltener Resistenztyp

Zur Inaktivierung des Erythromycins bzw. zur Reduzierung der Penetrationsfähigkeit in die Bakterienzelle (entsprechend der natürlichen Resistenz bei Enterobacteriaceen) kann es durch eine Erythromycin-Esterase kommen (plasmidcodierter Resistenztyp).

Hinweis

Eine breitgestreute Anwendung von Erythromycin bei Staphylokokken-Infektionen sollte aufgrund der raschen Resistenzentwicklung unterbleiben.

Die Anwendung von Erythromycin schon bei Verdacht auf Staphylokokken-Infektionen sollte wegen der relativ hohen Resistenzquoten (20-40 %) nur nach Überprüfung der Sensitivität (Antibiogramm) erfolgen.

Grenzwerte (breakpoints)

Nach DIN 58 940 werden für die Erythromycinbase die nachfolgend aufgeführten vorläufigen minimalen inhibitorischen Konzentrationen (MIC) vorgeschlagen:

sensitiv ≤ 1 mg/l

intermediär 2-4 mg/l

resistent ≥ 8 mg/l

Die Prävalenz der erworbenen Resistenz einzelner Spezies kann örtlich und im Verlauf der Zeit variieren. Deshalb sind - insbesondere für die adäquate Behandlung schwerer Infektionen - lokale Informationen über die Resistenzsituation wünschenswert. Sollte auf Grund der lokalen Prävalenz der Resistenz die Anwendung von „Wirkstoff“ zumindest bei einigen Infektionsformen bedenklich erscheinen, sollte eine Beratung durch Experten angestrebt werden.

Üblicherweise empfindliche Spezies

Aerobe Gram-positive Mikroorganismen

Actinomyces israeli °

Corynebacterium diphtheriae°

Corynebacterium minutissimum°

Streptococcus pyogenes1

Aerobe Gram-negative Mikroorganismen

Bordetella pertussis°

Campylobacter jejuni

Moraxella catarrhalis

Anaerobe Mikroorganismen

Propionibacterium acnes°$

Andere Mikroorganismen

Chlamydia trachomatis°

Chlamydophila pneumoniae°

Legionella pneumophila°

Mycoplasma pneumoniae°

Ureaplasma urealyticum°

Spezies, bei denen erworbene Resistenzen ein Problem bei der Anwendung darstellen können

Aerobe Gram-positive Mikroorganismen

Staphylococcus aureus (Methicillin-sensibel)

Staphylococcus aureus (Methicillin-resistent)+

Streptococcus pneumoniae

Aerobe Gram-negative Mikroorganismen

Haemophilus influenzae$

Neisseria gonorhoeae

Andere Mikroorganismen

Treponema pallidum$

Von Natur aus resistente Spezies

Aerobe Gram-negative Mikroorganismen

Escherichia coli

Klebsiella spp.

Pseudomonas aeruginosa

Andere Mikroorganismen

Mycoplasma hominis

° Bei Veröffentlichung der Tabellen lagen keine aktuellen Daten vor. In der Primärliteratur, Standardwerken und Therapieempfehlungen wird von einer Empfindlichkeit ausgegangen.

^$ Die natürliche Empfindlichkeit der meisten Isolate liegt im intermediären Bereich.

⁺ In mindestens einer Region liegt die Resistenzrate bei über 50%.

¹ Resistenzrate in einigen Studien 10%

5.2 Pharmakokinetische Eigenschaften

Resorption

Die Erythromycinbase und ihre Salze bzw. Ester werden nur unvollständig aus dem Magen-Darm-Trakt resorbiert (ca. 25 bis ca. 50 % einer oralen Dosis) wobei die Resorption überwiegend im Duodenum stattfindet. Die Resorptionsquote ist sowohl abhängig von der chemischen Darreichungsform (Base, Ester, Salz) als auch von der jeweiligen galenischen Arzneiform (z. B. magensaftresistente Tabletten) und dem Füllungszustand des Magen-Darm-Traktes. Die Resorption von Erythromycin-Derivaten unterliegt erheblichen interindividuellen Schwankungen. Vereinzelt ist eine Resorption nicht („poor absorber“) oder verspätet („late absorber“) nachzuweisen.

Nach oraler Applikation wird Erythromycinbase in unterschiedlichem Ausmaß von Magensäure zerstört. Zur Verbesserung der Resorption wurde eine große Zahl von Derivaten und von galenischen Formulierungen hergestellt.

Nach oraler Gabe werden maximale Erythromycin-Konzentrationen im Plasma innerhalb von 1‑5 h erreicht in Abhängigkeit von der Arzneiform und von der Nahrungsaufnahme. Sind hohe Erythromycin-Plasmakonzentrationen erforderlich, stehen mit dem Lactobionat und Glucoheptonat wasserlösliche Salze für die intravenöse Applikation zur Verfügung.

Aus dem Erythromycinstearat wird nach Dissoziation im Duodenum die Base resorbiert.

Dabei wird eine optimale Resorption erreicht, wenn dieses Salz vor den Mahlzeiten eingenommen wird.

Im Allgemeinen werden nach mehreren Dosen höhere Plasmaspitzenkonzentrationen erreicht als nach einer Einzeldosis.

Proteinbindung

Die Bindung der Erythromycinbase an Plasmaproteine beträgt im therapeutischen Bereich etwa 60-70 %. Bei therapeutischen Konzentrationen ist die Erythromycin-Bindung an Albumin nicht sättigbar. Eine Besonderheit des Erythromycins liegt in der Bindung an saure Alpha-1-Glykoproteine.

Verteilung

Das scheinbare Verteilungsvolumen der Erythromycinbase beträgt 0,55-0,77 l/kg und entspricht damit dem Gesamtkörperwasser. Erythromycin zeichnet sich durch eine gute Gewebegängigkeit aus. Hohe Konzentrationen werden in Leber und Pankreas sowie in Pleura-, Peritoneal- und Synovialflüssigkeit, in Prostatasekret und -gewebe sowie in nahezu allen Körpergeweben mit Ausnahme des Gehirns und der Cerebrospinalflüssigkeit erreicht. Erythromycin wird in verschiedenen Zellen angereichert, z. B. in Erythrozyten, Makrophagen und Leukozyten.

Die Erythromycin-Konzentrationen im Vollblut sind daher höher als die Plasmakonzentrationen. Erythromycin passiert die Plazenta. Die Angaben über die Serumkonzentrationen im foetalen Blut sind sehr unterschiedlich und reichen von 2-20 % derjenigen im mütterlichen Blut. Erythromycin erreicht in der Muttermilch Konzentrationen bis über 5 mg/l.

Metabolismus

Lebermikrosomen (Multienzymsystem P₄₅₀3A4) vermögen die N-Methylgruppen oxidativ abzuspalten. Genaue Untersuchungen am Menschen liegen nicht vor, doch ist anzunehmen, dass ein Teil (bis zu 50 %) des Erythromycins demethyliert wird. N-Desmethyl-Erythromycin besitzt weniger als 20 % der antimikrobiellen Wirkung der Muttersubstanz. Bei zahlreichen anderen Substanzen verhindert Erythromycin die durch das Multienzymsystem P₄₅₀3A katalysierte Oxidation.

Exkretion

Erythromycin wird in der Leber angereichert und über die Galle ausgeschieden. Ein beträchtlicher Prozentsatz (mehr als 50 % einer oral verabreichten Dosis) wird so mit den Faeces ausgeschieden. Dieses betrifft sowohl die biliäre Exkretion als auch den nicht-resorbierten Wirkstoff. Von der aktiven Form werden etwa 2,5 % einer oralen und 12-15 % einer intravenösen Dosis über die Niere durch glomeruläre Filtration ausgeschieden, während die Ausscheidungsquote des unveränderten Esters über die Niere etwa 5-10 % beträgt. Daten zur Ausscheidung der Metabolite liegen nicht vor. Die Halbwertszeit der Erythromycinbase im Serum beträgt etwa 1-2 h. Bei schweren Leberschäden und bei starker Niereninsuffizienz ist die Halbwertszeit verlängert. Die Frage, ob bei stark eingeschränkter Nierenfunktion eine Dosisanpassung erforderlich sei, wird unterschiedlich beantwortet, obwohl die Halbwertszeit bei eingeschränkter Nierenfunktion verlängert ist. Im Allgemeinen wird empfohlen, bei solchen Patienten eine Tagesdosis von 2 g Erythromycin nicht zu überschreiten.

5.3 Präklinische Daten zur Sicherheit

Die akute und chronische orale Toxizität von Erythromycin ist gering.

Präklinische Untersuchungen zur Mutagenität und eine Langzeituntersuchung zur Erfassung des tumorerzeugenden Potenzials waren negativ.

Reproduktionsuntersuchungen an mehreren Tierspezies mit Erythromycin und seinen verschiedenen Salzen ergaben keine Hinweise auf Fertilitätsstörungen oder Embryo-/Fetotoxizität.

6. Pharmazeutische Angaben

6.1 Liste der sonstigen Bestandteile

Carboxymethylstärke-Natrium (Ph.Eur.), Natriumdodecylsulfat, Povidon, Mikrokristalline Cellulose, Polacrilin, Polacrilin-Kalium, Magnesiumoxid, Magnesiumhydroxid, Talkum, Hochdisperses Siliciumdioxid, Magnesiumstearat (Ph.Eur.), Hypromellose, Macrogol 6000, Titandioxid.

6.2 Inkompatibilitäten

Nicht zutreffend

6.3 Dauer der Haltbarkeit

5 Jahre

6.4 Besondere Vorsichtsmaßnahmen für die Aufbewahrung

Für dieses Arzneimittel sind keine besonderen Lagerungsbedingungen erforderlich.

6.5 Art und Inhalt des Behältnisses

Packung mit 10 Filmtabletten (N1)

Packung mit 20 Filmtabletten (N2)

Packung mit 30 Filmtabletten (N2)

Großpackung mit 100 Filmtabletten*

*Zur Anwendung an mehr als einem Patienten

6.6 Besondere Vorsichtsmaßnahmen für die Beseitigung und sonstige Hinweise zur Handhabung

Keine besonderen Anforderungen.

7. INHABER DER ZULASSUNG

ratiopharm GmbH

Graf-Arco-Str. 3

89079 Ulm

www.ratiopharm.de

8. Zulassungsnummer(n)

12952.00.00

9. DATUM DER ERTEILUNG DER ZULASSUNG/VERLÄNGERUNG DER ZULASSUNG

Datum der Erteilung der Zulassung: 11. April 1996

Datum der Verlängerung der Zulassung: 25. Januar 2005

10. Stand der Information

Februar 2007

11. Verkaufsabgrenzung

Verschreibungspflichtig