FACHINFORMATION

(ZUSAMMENFASSUNG DER MERKMALE DES ARZNEIMITTELS)

Esomeprazol Genericon 20 mg magensaftresistente Tabletten

Esomeprazol Genericon 40 mg magensaftresistente Tabletten

Esomeprazol Genericon 20 mg magensaftresistente Tabletten

Jede Tablette enthält 20 mg Esomeprazol (als Esomeprazol Magnesium).

Sonstige Bestandteile mit bekannter Wirkung: 14,6 mg Sucrose und 30,3 mg Lactose pro Tablette.

Esomeprazol Genericon 40 mg magensaftresistente Tabletten

Jede Tablette enthält 40 mg Esomeprazol (als Esomeprazol Magnesium).

Sonstige Bestandteile mit bekannter Wirkung: 29,3 mg Sucrose und 60,6 mg Lactose pro Tablette.

Vollständige Auflistung der sonstigen Bestandteile siehe Abschnitt 6.1.

Magensaftresistente Tablette.

Esomeprazol Genericon 20 mg magensaftresistente Tablette

Ziegelrote, runde, bikonvexe Filmtablette, die auf einer Seite mit „20“ bedruckt und auf der anderen Seite glatt ist.

Esomeprazol Genericon 40 mg magensaftresistente Tablette

Ziegelrote, runde, bikonvexe Filmtablette mit abgeschrägten Kanten, die auf einer Seite mit „40“ bedruckt und auf der anderen Seite glatt ist.

Esomeprazol Genericon magensaftresistente Tabletten sind angezeigt bei:

Erwachsene

Gastroösophagealer Refluxkrankheit (GERD)

• Behandlung der erosiven Refluxösophagitis

• Langzeitbehandlung zur Rezidivprophylaxe bei Patienten mit geheilter Ösophagitis

• Symptomatische Behandlung der gastroösophagealen Refluxkrankheit (GERD)

In Kombination mit einer geeigneten Antibiotikatherapie zur Eradikation des Helicobacter pyloriund

• Heilung des Helicobacter pylori assoziierten Ulcus duodeni

• Vorbeugung des Wiederauftretens eines peptischem Ulcus bei Patienten mit Helicobacter pylori assoziiertem Ulcus

Patienten, die eine NSAR-Langzeit-Therapie benötigen

• Heilung von Ulcus ventriculi im Zusammenhang mit NSAR-Therapie

• Vorbeugung von Ulcus ventriculi und Ulcus duodeni im Zusammenhang mit NSAR-Therapie bei Risikopatienten

Weiterführende Behandlung nach erfolgter i.v. Behandlung zur Vermeidung wieder auftretender Blutungen bei einem peptischen Ulcus

Behandlung des Zollinger Ellison Syndroms

Jugendliche ab 12 Jahren

Gastroösophageale Refluxkrankheit (GERD)

• Behandlung der erosiven Refluxösophagitis

• Langzeitbehandlung zur Rezidivprophylaxe bei Patienten mit geheilter Ösophagitis

• Symptomatische Behandlung der gastroösophagealen Refluxkrankheit (GERD)

In Kombination mit Antibiotika zur Behandlung von Zwölffingerdarmgeschwüren, die durch Helicobacter pylorivorgerufen wurden.

Dosierung

Erwachsene und Jugendliche ab 12 Jahre

Gastroösophageale Refluxkrankheit (GERD)

40 mg einmal täglich 4 Wochen lang.

Eine zusätzliche Behandlung über 4 Wochen wird für Patienten empfohlen, die nicht geheilt sind oder anhaltende Symptome haben.

20 mg einmal täglich.

20 mg einmal täglich bei Patienten ohne Ösophagitis. Sollte eine Kontrolle der Symptome nach 4 Wochen nicht erreicht werden, ist der Patient einer weiteren Untersuchung zu unterziehen. Ist einmal Symptomfreiheit erreicht, kann nachfolgend eine Symptomkontrolle durch die Anwendung von 20 mg einmal täglich erzielt werden. Bei Erwachsenen kann bei Bedarf eine Dosierung von 20 mg einmal täglich, wenn erforderlich, angewendet werden. Bei mit NSAR behandelten Patienten, bei denen ein Risiko für eine Entwicklung von Ulcus ventriculi und Ulcus duodeni besteht, wird eine nachfolgende Symptomkontrolle durch eine Anwendung nur bei Bedarf nicht empfohlen.

Erwachsene

In Kombination mit einer geeigneten Antibiotikatherapie zur Eradikation des Helicobacter pyloriund

• Heilung des Helicobacter pylori assoziierten Ulcus duodeni

• Vorbeugung des Wiederauftretens eines peptischem Ulcus bei Patienten mit Helicobacter pylori assoziierten Ulcus:

Esomeprazol Genericon 20 mg mit 1 g Amoxicillin und 500 mg Clarithromycin, jeweils zweimal täglich 7 Tage lang.

Patienten, die eine NSAR-Langzeit-Therapie benötigen

Die übliche Dosis ist 20 mg einmal täglich. Die Behandlungsdauer beträgt 4-8 Wochen.

20 mg einmal täglich.

Weiterführende Behandlung nach erfolgter i.v. Behandlung zur Vermeidung wieder auftretender Blutungen bei einem peptischen Ulcus

40 mg einmal täglich über 4 Wochen, nach erfolgter i.v. Behandlung zur Vermeidung wieder auftretender Blutungen bei einem peptischen Ulcus.

Behandlung des Zollinger Ellison Syndroms

Die empfohlene Anfangsdosis beträgt Esomeprazol Genericon 40 mg zweimal täglich. Die Dosierung soll in weiterer Folge individuell angepasst und die Behandlung fortgesetzt werden, so lange aus ärztlicher Sicht Bedarf besteht. Basierend auf den verfügbaren klinischen Daten kann die Mehrheit der Patienten mit einer Dosis von 80 mg bis 160 mg Esomeprazol zufriedenstellend behandelt werden. Bei einer Dosierung von mehr als 80 mg pro Tag soll die Dosis auf zwei Einzelgaben täglich aufgeteilt werden.

Jugendliche ab 12 Jahren

Behandlung von Zwölffingerdarmgeschwüren, die durch Helicobacter pylorihervorgerufen wurden.

Bei der Auswahl einer geeigneten Kombinationstherapie sollten nationale, regionale und lokale Behandlungsrichtlinien bezüglich bakterieller Resistenzen, Behandlungsdauer (üblicherweise 7 Tage, aber manchmal bis 14 Tage) und geeigneter Anwendung antibakterieller Wirkstoffe beachtet werden.

Die Behandlung ist durch einen Facharzt zu überwachen.

Die empfohlene Dosierung beträgt:

Gewicht	Dosierung
30 – 40 kg	Kombination mit zwei Antibiotika: Esomeprazol Genericon 20 mg, Amoxicillin 750 mg und Clarithromycin 7,5mg/kg Körpergewicht werden gemeinsam zweimal täglich über eine Woche verabreicht.
>40 kg	Kombination mit zwei Antibiotika: Esomeprazol Genericon 20 mg, Amoxicillin 1 g und Clarithromycin 500 mg werden gemeinsam zweimal täglich über eine Woche verabreicht.

Kinder unter 12 Jahre

Esomeprazol Genericon ist bei Kindern unter 12 Jahren nicht anzuwenden, da es dazu keine Daten gibt.

Patienten mit eingeschränkter Nierenfunktion

Eine Dosisanpassung ist bei Patienten mit eingeschränkter Nierenfunktion nicht erforderlich. Aufgrund der begrenzten Erfahrung bei Patienten mit schwerer Niereninsuffizienz ist bei der Behandlung solcher Patienten Vorsicht geboten (siehe Abschnitt 5.2).

Patienten mit eingeschränkter Leberfunktion

Eine Dosisanpassung ist bei Patienten mit leicht bis mäßig eingeschränkter Leberfunktion nicht erforderlich. Bei Patienten mit schweren Leberfunktionsstörungen darf eine tägliche Maximaldosis von 20 mg Esomeprazol nicht überschritten werden (siehe Abschnitt 5.2).

Ältere Patienten

Bei älteren Patienten ist keine Dosisanpassung erforderlich.

Art der Anwendung

Die Tabletten sind im Ganzen mit Flüssigkeit zu schlucken. Die Tabletten dürfen nicht gekaut oder zerdrückt werden.

Für Patienten, die Schwierigkeiten beim Schlucken haben, können die Tabletten auch in einem Glas, halb gefüllt, mit kohlensäurefreiem Wasser aufgelöst werden. Andere Flüssigkeiten sollen nicht verwendet werden, da die magensaftresistente Hülle sich sonst auflösen könnte. Umrühren bis die Tablette zerfallen ist, und die Flüssigkeit mit den Pellets sofort oder innerhalb von 30 Minuten trinken. Das Glas danach zur Hälfte mit Wasser füllen, schwenken und trinken. Die Pellets dürfen weder gekaut noch zerdrückt werden. Für Patienten, die nicht schlucken können, können die Tabletten in kohlensäurefreiem Wasser aufgelöst und durch eine Magensonde verabreicht werden. Es ist wichtig zu prüfen, ob die ausgewählte Spritze und Sonde geeignet sind. Für die Vorbereitung und Verabreichung siehe Abschnitt 6.6.

Überempfindlichkeit gegen den Wirkstoff, substituierte Benzimidazole oder einen der in Abschnitt 6.1 genannten sonstigen Bestandteile.

Esomeprazol darf nicht zusammen mit Nelfinavir angewendet werden (siehe Abschnitt 4.5).

Beim Auftreten von beunruhigenden Symptomen (z.B. deutlicher unbeabsichtigter Gewichtsverlust, wiederholtes Erbrechen, Dysphagie, Bluterbrechen oder Blutstuhl) und bei Verdacht auf ein Magengeschwür oder bei bekanntem Magengeschwür ist eine bösartige Krankheit auszuschließen, da die Behandlung mit Esomeprazol Genericon Symptome verschleiern und eine Diagnose verzögern kann.

Bei Patienten unter Langzeitbehandlung (besonders bei solchen, die länger als ein Jahr behandelt werden) sind regelmäßige Kontrolluntersuchungen durchzuführen.

Patienten, die Esomeprazol Genericon nur bei Bedarf nehmen, sind darauf hinzuweisen, ihren Arzt zu kontaktieren, wenn sich ihre Symptome ändern. Bei Verschreibung von Esomeprazol nach Bedarf sind die Auswirkungen von Wechselwirkungen mit anderen Arzneimitteln aufgrund fluktuierender Plasmakonzentrationen von Esomeprazol zu bedenken. (siehe Abschnitt 4.5.)

Wenn Esomeprazol zur Beseitigung des Erregers Helicobacter pyloriverordnet wird, sollten mögliche Wechselwirkungen für alle Komponenten der Triple-Therapie bedacht werden. Da Clarithromycin ein potenter Inhibitor des CYP3A4-Isoenzyms ist, sollten auch die Gegenanzeigen und Wechselwirkungen für Clarithromycin berücksichtigt werden, wenn der Patient zusätzlich zur Triple-Therapie noch andere Arzneimittel einnimmt, die ebenfalls über CYP3A4 metabolisiert werden, wie z. B. Cisaprid.

Dieses Arzneimittel enthält Sucrose und Lactose. Patienten mit den seltenen Erbkrankheiten Fruktose- und/oder Galactose-Intoleranz, Lapp-Lactase Defizit, Glukose-Galaktose-Malabsorption oder Saccharase-Isomaltase-Mangel sollten das Arzneimittel nicht einnehmen.

Die Behandlung mit Protonenpumpen-Hemmern kann zu einem leicht erhöhten Risiko für gastrointestinale Infektionen, wie z.B. mit Salmonella oder Campylobacter (siehe Abschnitt 5.1), führen.

Die gleichzeitige Anwendung von Esomeprazol mit Atazanavir wird nicht empfohlen (siehe Abschnitt 4.5). Wird die Kombination von Atazanavir mit einem Protonenpumpen-Hemmer als unvermeidbar angesehen, wird eine engmaschige klinische Überwachung, kombiniert mit einer Dosiserhöhung von Atazanavir auf 400 mg zusammen mit 100 mg Ritonavir, empfohlen. Eine Dosierung von 20 mg Esomeprazol sollte nicht überschritten werden.

Esomeprazol ist ein CYP2C19-Hemmer. Zu Beginn oder am Ende der Behandlung mit Esomeprazol sollte die Möglichkeit von Wechselwirkungen mit Substanzen, die durch CYP2C19 metabolisiert werden, berücksichtigt werden. Eine Wechselwirkung wurde zwischen Clopidogrel und Omeprazol beobachtet (siehe Abschnitt 4.5). Die klinische Bedeutung dieser Wechselwirkung ist unklar. Vorsichtshalber wird von einer gleichzeitigen Anwendung von Esomeprazol und Clopidogrel abgeraten.

Hypomagnesiämie

Schwere Hypomagnesiämie wurde bei Patienten berichtet, die für mindestens drei Monate, jedoch in den meisten Fällen für ein Jahr mit PPIs wie Esomeprazol behandelt wurden. Schwerwiegende Manifestationen von Hypomagnesiämie mit Erschöpfungszuständen, Tetanie, Delir, Krämpfe, Schwindelgefühl und ventrikulären Arrhythmien können auftreten, aber sie können sich schleichend entwickeln und dann übersehen werden. Bei den meisten betroffenen Patienten verbessert sich die Hypomagnesiämie nach Gabe von Magnesium und Absetzen des PPIs.

Bei Patienten, für die eine längere Behandlungsdauer vorgesehen ist oder die PPIs mit Digoxin oder anderen Arzneistoffen einnehmen, welche Hypomagnesiämie hervorrufen können (z.B. Diuretika), sollte der Arzt vor und periodisch während der Behandlung mit PPI eine Überwachung der Magnesiumwerte in Betracht ziehen.

Frakturen

Protonenpumpeninhibitoren, besonders wenn sie in einer hohen Dosierung und über eine längere Zeit (>1 Jahr) angewendet werden, können das Risiko von Hüft-, Handgelenks-und Wirbelsäulenfrakturen, insbesondere bei älteren Patienten oder bei Vorliegen anderer bekannter Risikofaktoren, mäßig erhöhen. Beobachtungsstudiendeuten darauf hin, dass Protonenpumpeninhibitoren das Risiko von Frakturen möglicherweise um 10-40% erhöhen, wobei dieses erhöhte Risiko teilweise auch durch andere Risikofaktoren bedingt sein kann. Patienten mit Osteoporoserisiko sollen entsprechend den gültigen klinischen Richtlinien behandelt werden und Vitamin D und Kalzium in ausreichendem Maße enthalten.

Studien zu Wechselwirkungen wurden nur mit Erwachsenen durchgeführt.

Wirkung von Esomeprazol auf die Pharmakokinetik anderer Arzneimittel

Arzneimittel mit pH-abhängiger Resorption

Der während einer Behandlung mit Esomeprazol verminderte Säuregrad im Magen kann die Resorption von Arzneimitteln erhöhen oder herabsetzen, wenn der Resorptionsmechanismus durch den Säuregrad des Magensaftes beeinflusst wird. Wie bei anderen, die Säuresekretion hemmenden Arzneimitteln oder Antazida, kann die Resorption von Ketoconazol und Itraconazol während einer Behandlung mit Esomeprazol herabgesetzt sein.

Es wurde über Interaktionen von Omeprazol mit einigen Proteasehemmern berichtet. Die klinische Bedeutung und die Mechanismen, auf denen diese Interaktionen beruhen, sind nicht immer bekannt. Ein erhöhter pH-Wert im Magen während der Therapie mit Omeprazol kann die Resorption des Proteasehemmers verändern. Andere mögliche Interaktionsmechanismen beruhen auf der Hemmung von CYP2C19. Bei Atazanavir und Nelfinavir sind bei gleichzeitiger Anwendung von Omeprazol verringerte Serumspiegel beobachtet worden und eine gleichzeitige Anwendung wird daher nicht empfohlen. Die gleichzeitige Anwendung von Omeprazol (40 mg einmal täglich) und Atazanavir 300 mg/Ritonavir 100 mg bei gesunden Freiwilligen führte zu einer deutlichen Verringerung der Atazanavir-Exposition (Verringerung der AUC, C_max- und C_min-Werte um ca. 75%). Eine Erhöhung der Atazanavir-Dosis auf 400 mg konnte den Einfluss von Omeprazol auf die Atazanavir-Exposition nicht ausgleichen. Die gleichzeitige Anwendung von Omeprazol (20 mg einmal täglich) und Atazanavir 400 mg/Ritonavir 100 mg bei gesunden Freiwilligen führte zu einer etwa 30%igen Verringerung der Atazanavir-Exposition im Vergleich zur Exposition, die nach täglicher Gabe von 300 mg Atazanavir/100 mg Ritonavir, ohne gleichzeitige Gabe von 20 mg Omeprazol, beobachtet wurde. Die gleichzeitige Anwendung von Omeprazol (40 mg einmal täglich) reduziert die mittleren AUC, C_max- und C_min-Werte von Nelfinavir um 36 – 39% und die mittleren AUC, C_max- und C_min-Werte des pharmakologisch wirksamen Metaboliten M8 um 75 – 92%. Bei Saquinavir (gleichzeitig mit Ritonavir) wurden während einer gleichzeitigen Behandlung mit Omeprazol (40 mg einmal täglich) erhöhte Serumspiegel (80 – 100%) beobachtet. Eine Behandlung mit täglich 20 mg Omeprazol hatte keinen Einfluss auf die Darunavir-Exposition (gleichzeitig mit Ritonavir) und Amprenavir (gleichzeitig mit Ritonavir). Eine Behandlung mit täglich 20 mg Esomeprazol hatte keinen Einfluss auf die Amprenavir-Exposition (mit und ohne gleichzeitiger Anwendung von Ritonavir). Die Behandlung mit täglich 40 mg Omeprazol hat keinen Effekt auf die Lopinavir-Exposition (gleichzeitig mit Ritonavir). Aufgrund der ähnlichen pharmakodynamischen Wirkungen und pharmakokinetischen Eigenschaften von Omeprazol und Esomeprazol wird die gleichzeitige Anwendung von Esomeprazol und Atazanavir nicht empfohlen. Die gleichzeitige Anwendung von Esomeprazol und Nelfinavir ist kontraindiziert.

Arzneimittel, die über CYP2C19 verstoffwechselt werden

Esomeprazol hemmt CYP2C19, ein wesentliches Enzym, durch das Esomeprazol verstoffwechselt wird. Bei gleichzeitiger Anwendung von Esomeprazol und Substanzen, die ebenfalls über das Enzym CYP2C19 verstoffwechselt werden, wie u. a. Diazepam, Citalopram, Imipramin, Clomipramin, Phenytoin, kann deshalb die Plasmakonzentration dieser Substanzen erhöht werden, so dass eine Herabsetzung der Dosis erforderlich werden kann. Dies sollte insbesondere dann bedacht werden, wenn Esomeprazol zur Bedarfstherapie verordnet wird. Die gleichzeitige Anwendung von 30 mg Esomeprazol führte zu einer Abnahme der Clearance des CYP2C19-Substrats Diazepam um 45%. Epileptiker, die gleichzeitig Phenytoin und 40 mg Esomeprazol erhielten, wiesen eine 13%ige Steigerung des Talplasmaspiegels von Phenytoin auf. Deshalb wird empfohlen, die Phenytoinkonzentration im Plasma zu kontrollieren, wenn eine Behandlung mit Esomeprazol begonnen oder beendet wird. Omeprazol (40 mg 1-mal täglich) erhöhte C_maxund AUC von Voriconazol (einem CYP2C19-Substrat) um 15% bzw. 41 %.

Nach gleichzeitiger Gabe von 40 mg Esomeprazol an mit Warfarin behandelten Patienten im Rahmen einer klinischen Prüfung lagen die Gerinnungszeiten innerhalb des empfohlenen Bereiches. Jedoch wurde seit Markteinführung über wenige Einzelfälle mit klinisch signifikant erhöhten INR-Werten bei der gleichzeitigen Behandlung berichtet. Bei Patienten, die gleichzeitig Warfarin oder andere Cumarinderivate einnehmen, werden entsprechende Kontrollen zu Beginn und am Ende einer Behandlung mit Esomeprazol empfohlen.

Bei gesunden Freiwilligen führte die gleichzeitige Anwendung mit 40 mg Esomeprazol zu einer 32%igen Vergrößerung der Fläche unter der Konzentrations-Zeit-Kurve (AUC) und zu einer Verlängerung der Eliminationshalbwertszeit (t_1/2) um 31%, aber zu keinem signifikanten Anstieg der maximalen Plasmaspiegel von Cisaprid. Die leichte Verlängerung des QTc-Intervalls, die nach der Gabe von Cisaprid beobachtet wurde, nahm bei kombinierter Gabe von Cisaprid und Esomeprazol nicht zu (siehe auch Abschnitt 4.4).

Es konnte gezeigt werden, dass Esomeprazol keinen klinisch relevanten Einfluss auf die Pharmakokinetik von Amoxicillin oder Chinidin hat.

In Kurzzeitstudien, in denen die gleichzeitige Anwendung von Esomeprazol und Naproxen oder Rofecoxib untersucht wurde, sind keine klinisch relevanten pharmakokinetischen Wechselwirkungen festgestellt worden.

In einer klinischen Cross-over Studie wurde Clopidogrel (300 mg Initialdosis gefolgt von 75 mg/Tag) allein und mit Omeprazol (80 mg zur selben Zeit wie Clopidogrel) über 5 Tage verabreicht. Die Exposition zum aktiven Metaboliten von Clopidogrel wurde um 46% (Tag 1) und um 42% (Tag 5) verringert, wenn Clopidogrel und Omeprazol zusammen verabreicht wurden. Die mittlere Hemmung der Plättchenaggregation (inhibition of platelet aggregation, IPA) wurde um 47% (24 Stunden) und um 30% (Tag 5) vermindert, wenn Clopidogrel und Omeprazol zusammen verabreicht wurden. In einer anderen Studie wurde gezeigt, dass die Gabe von Clopidogrel und Omeprazol zu verschiedenen Zeitpunkten ihre Interaktion, die wahrscheinlich durch den hemmenden Effekt von Omeprazol auf CYP2C19 bedingt wird, nicht verhinderte. Widersprüchliche Daten hinsichtlich der klinischen Bedeutung dieser PK/PD-Interaktion in Bezug auf bedeutende kardiovaskuläre Ereignisse sind aus Beobachtungs- und klinischen Studien berichtet worden.

Beeinflussung der Pharmakokinetik von Esomeprazol durch andere Arzneimittel

Esomeprazol wird durch die Enzyme CYP2C19 und CYP3A4 metabolisiert. Die gleichzeitige Anwendung von Esomeprazol und dem CYP3A4-Hemmer Clarithromycin (2-mal täglich 500 mg) führte zu einer Verdoppelung der Esomeprazol-Exposition (AUC). Die gleichzeitige Anwendung von Esomeprazol und einem kombinierten CYP2C19- und CYP3A4-Hemmer kann zu einer Esomeprazol-Exposition um mehr als das Doppelte führen. Voriconazol, ein CYP2C19- und CYP3A4-Hemmer, erhöhte die AUC_τvon Omeprazol um 280%. Üblicherweise ist in den o. g. Fällen keine Dosisanpassung von Esomeprazol erforderlich. Bei Patienten mit schwerer Einschränkung der Leberfunktion und bei Patienten, bei denen eine Langzeitanwendung indiziert ist, sollte jedoch eine Dosisanpassung in Erwägung gezogen werden.

Schwangerschaft

Die klinischen Daten zur Anwendung von Esomeprazol in der Schwangerschaft sind nicht ausreichend. Daten aus epidemiologischen Studien mit einer größeren Anzahl von Anwendungen des razemischen Gemischs Omeprazol in der Schwangerschaft zeigen keine teratogene oder fetotoxische Wirkung. In tierexperimentellen Untersuchungen mit Esomeprazol zeigte sich weder eine direkte noch eine indirekte schädliche Wirkung auf die Entwicklung des Embryos/Fetus. Tierstudien mit dem razemischen Gemisch zeigten keinen direkten oder indirekten schädlichen Einfluss auf Schwangerschaft, Geburt oder postnatale Entwicklung. Das Arzneimittel sollte Schwangeren nur mit Vorsicht verordnet werden.

Stillzeit

Es ist nicht bekannt, ob Esomeprazol in die menschliche Muttermilch gelangt. Es wurden keine Studien mit stillenden Müttern durchgeführt. Esomeprazol Genericon darf daher in der Stillzeit nicht eingenommen werden.

4.7 Auswirkungen auf die Verkehrstüchtigkeit und die Fähigkeit zum Bedienen von Maschinen

Es wurden keine Auswirkungen beobachtet.

4.8 Nebenwirkungen

Die folgenden Nebenwirkungen wurden in klinischen Studien mit Esomeprazol sowie nach Markteinführung festgestellt oder vermutet. Keine davon war dosisbezogen.

Bei den Häufigkeitsangaben zu Nebenwirkungen werden folgende Kategorien zugrunde gelegt:

sehr häufig (≥1/10)

häufig (≥1/100 bis <1/10)

gelegentlich (≥1/1000 bis <1/100)

selten (≥1/10 000 bis<1/1000)

sehr selten (<1/10 000)

nicht bekannt (Häufigkeit auf Grundlage der verfügbaren Daten nicht abschätzbar).

Systemorganklasse	Häufigkeit	Nebenwirkungen
Erkrankungen des Blutes und des Lymphsystems	selten	Leukopenie Thrombozytopenie
	sehr selten	Agranulozytose Panzytopenie
Erkrankungen des Immunsystems	selten	Überempfindlichkeitsreaktionen, z. B. Fieber, angioneurotisches Ödem und anaphylaktische Reaktionen/anaphylaktischer Schock
Stoffwechsel- und Ernährungsstörungen	gelegentlich	periphere Ödeme
	selten	Hyponatriämie
	nicht bekannt	Hypomagnesiämie (siehe Abschnitt 4.4 Besondere Warnhinweise und Vorsichtsmaßnahmen für die Anwendung)
Psychiatrische Erkrankungen	gelegentlich	Schlaflosigkeit
	selten	Erregung Verwirrtheitszustände Depressionen
	sehr selten	Aggressivität Halluzinationen
Erkrankungen des Nervensystems	häufig	Kopfschmerzen
	gelegentlich	Schwindel Parästhesie Müdigkeit
	selten	Geschmacksveränderungen
Augenerkrankungen	selten	verschwommen Sehen
Erkrankungen des Ohrs und des Labyrinths	gelegentlich	Vertigo
Erkrankungen der Atemwege, des Brustraums und Mediastinums	selten	Bronchospasmus
Erkrankungen des Gastrointestinaltrakts	häufig	Bauchschmerzen Verstopfung Durchfall Blähungen, Übelkeit/Erbrechen
	gelegentlich	Mundtrockenheit
	selten	Mundschleimhautentzündung gastrointestinale Candidose
Leber- und Gallenerkrankungen	gelegentlich	erhöhte Leberenzyme
	selten	Hepatitis mit und ohne Gelbsucht
	sehr selten	Leberversagen Enzephalopathie bei Patienten mit vorbestehender Lebererkrankung
Erkrankungen der Haut und des Unterhautzellgewebes	gelegentlich	Dermatitis Pruritus Hautausschlag Urtikaria
	selten	Haarausfall Photosensibilität
	sehr selten	Erythema multiforme Stevens- Johnson-Syndrom toxisch-epidermale Nekrolyse (TEN)
Skelettmuskulatur-, Bindegewebs- und Knochenerkrankungen	gelegentlich	Fraktur der Hüfte, des Handgelenks oder der Wirbelsäule (siehe Abschnitt 4.4. Besondere Warnhinweise und Vorsichtsmaßnahmen für die Anwendung)
	selten	Gelenkschmerzen Muskelschmerzen
	sehr selten	Muskelschwäche
Erkrankungen der Nieren und Harnwege	sehr selten	interstitielle Nephritis
Erkrankungen der Geschlechtsorgane und der Brustdrüse	sehr selten	Gynäkomastie
Allgemeine Erkrankungen und Beschwerden am Verabreichungsort	selten	Unwohlsein vermehrtes Schwitzen

4.9 Überdosierung

Bisher liegen sehr begrenzte Erfahrungen mit absichtlicher Überdosierung vor. Die im Zusammenhang mit der Einnahme von 280 mg beschriebenen Symptome waren gastrointestinale Symptome und Schwäche. Bei Einzeldosen von 80 mg Esomeprazol wurden keine Nebenwirkungen beobachtet. Es ist kein spezielles Antidot bekannt. Esomeprazol ist stark an Plasmaproteine gebunden und deshalb kaum dialysierbar. Wie bei allen Fällen von Überdosierung erfolgt die Behandlung symptomatisch, verbunden mit der Einleitung allgemein unterstützender Maßnahmen.

Pharmakotherapeutische Gruppe: Protonenpumpenhemmer

ATC-Code: A02B C05

Esomeprazol ist das S-Isomer von Omeprazol und vermindert die Sekretion von Magensäure über einen speziellen, gezielten Wirkmechanismus. Es ist ein spezifischer Protonenpumpenhemmer in der Parietalzelle. Die pharmakodynamische Aktivität von S- und R-Omeprazol an der Protonenpumpe ist aufgrund des Wirkungsmechanismus gleich.

Wirkort und Wirkmechanismus

Esomeprazol ist eine schwache Base und wird im stark sauren Milieu der sekretorischen Canaliculi der Parietalzelle konzentriert und in die aktive Form umgewandelt, wo es das Enzym H⁺K⁺ - ATPase (die Protonenpumpe) hemmt und sowohl die basale als auch die stimulierbare Säuresekretion verringert.

Wirkungen auf die Säuresekretion im Magen

Nach oraler Gabe von 20 mg bzw. 40 mg Esomeprazol setzt die Wirkung innerhalb einer Stunde ein. Bei wiederholter Anwendung von 20 mg Esomeprazol 1-mal täglich über 5 Tage ist die durchschnittliche maximale pentagastrinstimulierte Säureproduktion um 90% vermindert (gemessen am 5. Tag, 6 – 7 Stunden nach der Anwendung).

Bei einer oralen Gabe von 20 mg bzw. 40 mg Esomeprazol über 5 Tage wird der intragastrische pH-Wert bei Patienten mit symptomatischer Refluxkrankheit (GERD) über einen mittleren Zeitraum von 13 bzw. 17 von 24 Stunden auf Werte über 4 angehoben. Der Anteil der Patienten, bei denen der pH-Wert im Magen für mindestens 8, 12 bzw. 16 Stunden über 4 lag, betrug für Esomeprazol 20 mg 76 %, 54% und 24 %. Für 40 mg Esomeprazol betrug der entsprechende Anteil 97 %, 92% und 56 %.

Durch Verwendung der AUC als Surrogatparameter für die Plasmakonzentration konnte ein Zusammenhang zwischen der Hemmung der Säuresekretion und der Dosis gezeigt werden.

Therapeutische Wirkung der Säurehemmung

Bei ca. 78% der Patienten wird eine Refluxösophagitis durch 40 mg Esomeprazol innerhalb von 4 Wochen geheilt und bei 93% nach 8 Wochen.

Eine einwöchige Behandlung mit 20 mg Esomeprazol 2-mal täglich und geeigneten Antibiotika führt bei ca. 90% der Patienten zu einer erfolgreichen Beseitigung des Erregers Helicobacter pylori.

Nach der einwöchigen Eradikationstherapie ist bei unkomplizierten Zwölffingerdarmgeschwüren für eine wirksame Heilung des Geschwürs und zur Symptombeseitigung keine weitere Monotherapie mit sekretionshemmenden Arzneimitteln erforderlich.

In einer randomisierten, doppelblinden, placebo-kontrollierten Studie wurden Patienten mit endoskopisch bestätigten Magengeschwürblutungen, die als Forrest Ia, Ib, IIa oder IIb charakterisiert wurden (9%, 43%, 38% oder 10%), zufällig ausgewählt, um mit Esomeprazol Infusionslösung (n = 375) oder Placebo (n = 389) behandelt zu werden. Im Anschluss an die endoskopische Hämostase erhielten die Patienten entweder 80 mg Esomeprazol als intravenöse Infusion über einen Zeitraum von 30 Minuten, gefolgt von einer kontinuierlichen Infusion mit 8mg/h oder Placebo über einen Zeitraum von 72 Stunden. Nach der initialen 72-Stunden-Gabe erhielten alle Patienten informationsoffen 27 Tage lang eine orale Gabe von 40 mg Esomeprazol zur Hemmung der Magensäure. Erneute Blutungen innerhalb von 3 Tagen traten bei 5,9% in der mit Esomeprazol behandelten Gruppe im Vergleich zu 10,3% in der mit Placebo behandelten Gruppe auf. Am Tag 30 nach der Behandlung traten erneute Blutungen bei 7,7% in der mit Esomeprazol behandelten Gruppe auf vs. 13,6% in jener mit Placebo.

Andere mit der Hemmung der Säuresekretion verbundene Wirkungen

Während der Behandlung mit sekretionshemmenden Arzneimitteln steigt das Serumgastrin als Reaktion auf die verminderte Säuresekretion an.

Bei einigen Patienten ist während der Langzeitbehandlung mit Esomeprazol eine erhöhte Zahl an ECL-Zellen beobachtet worden, die möglicherweise mit erhöhten Serumgastrinwerten in Zusammenhang steht.

Während der Langzeitbehandlung mit sekretionshemmenden Arzneimitteln wurden vereinzelt Drüsenzysten beobachtet. Diese Veränderungen sind eine physiologische Folge der ausgeprägten Hemmung der Säuresekretion; sie sind gutartig und scheinen reversibel zu sein.

Ein verringerter Säuregrad im Magen erhöht – unabhängig von den möglichen Ursachen (einschließlich Protonenpumpenhemmer) – die Anzahl derjenigen Bakterien im Magen, die normalerweise den Magen-Darm-Trakt besiedeln. Eine Therapie mit einem Protonenpumpenhemmer kann das Risiko für Magen-Darm-Infektionen, wie z. B. mit Salmonellen und Campylobacter, leicht erhöhen.

In zwei Studien mit Ranitidin als aktiver Vergleichssubstanz zeigte Esomeprazol eine bessere Wirkung bezüglich der Heilung von Ulcera ventriculi bei Patienten, die nichtsteroidale Antirheumatika (einschließlich COX-2-selektiver NSAR) anwenden.

In zwei Studien zeigte Esomeprazol im Vergleich zu Placebo eine bessere Wirkung bezüglich der Prophylaxe von Ulcera ventriculi und duodeni bei Patienten (>60 Jahre und/oder mit Ulcus in der Vorgeschichte), die nichtsteroidale Antirheumatika (einschließlich COX-2-selektiver NSAR) anwenden.

Resorption und Verteilung

Esomeprazol ist säurelabil und wird oral in Form von magensaftresistenten Pellets angewendet. Die Umwandlung in vivozum R-Isomer ist vernachlässigbar klein. Die Aufnahme von Esomeprazol erfolgt schnell, wobei die maximalen Plasmaspiegel ungefähr 1 – 2 Stunden nach der Anwendung auftreten. Die absolute Bioverfügbarkeit beträgt nach einer Einzeldosis von 40 mg 64% und erhöht sich nach wiederholter täglicher Einmalgabe auf 89%. Für 20 mg Esomeprazol sind die entsprechenden Werte 50% bzw. 68 %. Das scheinbare Verteilungsvolumen im Steady -state beträgt bei gesunden Freiwilligen ca. 0,22 l/kg Körpergewicht. Die Plasmaproteinbindung von Esomeprazol beträgt 97%.

Nahrungsaufnahme verzögert und reduziert die Resorption von Esomeprazol, dies hat jedoch keinen signifikanten Einfluss auf den Effekt von Esomeprazol auf den Säuregehalt des Magensaftes.

Metabolismus und Ausscheidung

Esomeprazol wird vollständig durch das Cytochrom P450-System (CYP) metabolisiert. Ein großer Teil der Verstoffwechselung von Esomeprazol erfolgt durch das polymorphe CYP2C19, das für die Bildung der Hydroxy- und Desmethylmetaboliten von Esomeprazol verantwortlich ist. Der verbleibende Teil wird durch eine andere spezifische Isoform, nämlich CYP3A4, verstoffwechselt, die für die Bildung von Esomeprazolsulfon, dem Hauptmetaboliten im Plasma, verantwortlich ist.

Die nachfolgend angegebenen Parameter beziehen sich hauptsächlich auf die Pharmakokinetik bei Personen mit einem funktionstüchtigen CYP2C19-Enzym, einem so genannten „extensive metabolizer“ (schnellen Verstoffwechsler).

Die Gesamtplasmaclearance beträgt ca. 17 l/h nach einer Einzeldosis und ca. 9 l/h nach einer Mehrfachanwendung. Die Plasmaeliminationshalbwertszeit beträgt nach wiederholter täglicher Einmalgabe ungefähr 1,3 Stunden. Die Pharmakokinetik von Esomeprazol wurde mit Dosen von bis zu 40 mg zweimal täglich untersucht. Die Fläche unter der Konzentrations-Zeit-Kurve nimmt mit wiederholter Esomeprazolgabe zu. Diese Zunahme ist dosisabhängig und führt zu einer überproportionalen Erhöhung der AUC. Diese Abhängigkeit von der Zeit und der Dosis ist auf einen geringeren Firstpass- Metabolismus und eine verminderte systemische Clearance zurückzuführen, die wahrscheinlich durch eine Hemmung des CYP2C19-Enzyms durch Esomeprazol bzw. seinen Sulfonmetaboliten bewirkt wird. Esomeprazol wird im Dosierungsintervall vollständig aus dem Plasma eliminiert, mit keinem Anhaltspunkt für eine Kumulation bei einer 1-mal täglichen Anwendung.

Die Hauptmetaboliten von Esomeprazol haben keine Wirkung auf die Magensäuresekretion. Fast 80% einer oralen Dosis von Esomeprazol werden als Metaboliten mit dem Urin ausgeschieden, der übrige Teil mit den Fäzes. Weniger als 1% der Ausgangssubstanz ist im Urin nachweisbar.

Besondere Patientengruppen

Ungefähr 2,9 ± 1,5% der Bevölkerung haben kein funktionstüchtiges CYP2C19- Enzym und sind daher so genannte „poor metabolizer“ (langsame Verstoffwechsler). Bei diesen Personen wird der Stoffwechsel von Esomeprazol wahrscheinlich hauptsächlich durch CYP3A4 katalysiert. Nach wiederholter 1-mal täglicher Anwendung von 40 mg Esomeprazol war die durchschnittliche Fläche unter der Konzentrations- Zeit-Kurve bei „poor metabolizer“ ungefähr um 100% größer als bei Personen mit einem schnell arbeitenden CYP2C19-Enzym („extensive metabolizer“). Die durchschnittlichen maximalen Plasmakonzentrationen waren ungefähr um 60% erhöht.

Diese Ergebnisse haben keine Auswirkungen auf die Dosierung von Esomeprazol.

Der Metabolismus von Esomeprazol ist bei älteren Personen (71 – 80 Jahre) nicht signifikant verändert.

Nach einer Einmaldosis von 40 mg Esomeprazol ist die mittlere Fläche unter der Plasmakonzentrations- Zeit-Kurve bei Frauen ungefähr um 30% größer als bei Männern. Nach wiederholter 1-mal täglicher Einnahme wurde kein geschlechtsspezifischer Unterschied beobachtet. Auch diese Befunde haben keinen Einfluss auf die Dosierung von Esomeprazol.

Patienten mit eingeschränkter Organfunktion

Der Metabolismus von Esomeprazol kann bei Patienten mit leicht bis mäßig verringerter Leberfunktion beeinträchtigt sein. Die Metabolisierungsrate ist bei Patienten mit schwerer Leberfunktionsstörung vermindert, wobei eine Verdoppelung der Fläche unter der Plasmakonzentrations-Zeit-Kurve von Esomeprazol auftritt. Daher sollten Patienten mit schwerer Leberfunktionsstörung mit einer Dosis von maximal 20 mg behandelt werden. Esomeprazol und seine Hauptmetaboliten zeigen keinen Anhaltspunkt für eine Kumulation bei 1-mal täglicher Gabe.

Es sind keine Untersuchungen bei Patienten mit eingeschränkter Nierenfunktion durchgeführt worden. Da die Niere für die Ausscheidung der Metaboliten von Esomeprazol verantwortlich ist, nicht jedoch für die Elimination von Esomeprazol, ist nicht zu erwarten, dass der Metabolismus von Esomeprazol bei Patienten mit eingeschränkter Nierenfunktion verändert ist.

Kinder und Jugendliche

Jugendliche 12 bis 18 Jahre:

Nach Mehrfachgabe von 20 mg und 40 mg Esomeprazol waren bei den 12- bis 18-Jährigen die Bioverfügbarkeit (AUC) und die Zeit bis zum Erreichen der maximalen Plasmakonzentration (t_max) für beide Dosierungen vergleichbar mit jenen von Erwachsenen.

Präklinische Untersuchungen haben, basierend auf den üblichen Studien zur Toxizität nach wiederholter Gabe, Genotoxizität und Reproduktionstoxizität, keine Hinweise auf ein besonderes Risiko für den Menschen ergeben. In Studien zur Kanzerogenität mit Ratten und dem razemischen Gemisch wurden eine Hyperplasie der ECL-Zellen im Magen und Karzinoide festgestellt. Diese Wirkungen im Rattenmagen sind das Ergebnis einer andauernden ausgeprägten Hypergastrinämie infolge der verringerten Magensäureproduktion. Sie wurden bei der Ratte nach einer Langzeitbehandlung mit Säurehemmern beobachtet.

Beschichtete Zuckerkügelchen:

Zuckerkügelchen (Saccharose und Maisstärke)

Ethylcellulose

Magnesiumstearat

Wirkstoffbeschichtung:

Povidon K 90

Magnesiumoxid

Barrierebeschichtung:

Povidon

Magnesiumoxid

Magnesiumstearat

Magensaftresistente Beschichtung:

Methacrylsäure-Ethylacrylat-Copolymer-(1:1) Dispersion 30% (enthält Natriumlaurylsulfat und Polysorbat 80)

Diethylphthalat

Talkum

Tablettenkern:

Silicifizierte mikrokristalline Cellulose (enthält mikrokristalline Cellulose und Siliciumdioxid)

Starlac (enthält Lactose Monohydrat und Maisstärke)

Copovidon K 28

Macrogol 8000

Crospovidon

Siliciumdioxid

Magnesiumstearat

Filmüberzug:

Hypromellose

Macrogol 8000

Talkum

Titandioxid (E 171)

Siliciumdioxid

Eisenoxid, rot (E 172)

Bedruckung:

Opacode S-1-17823 schwarz (enthält Propylenglycol, Eisenoxid schwarz (E 172), Schellack)

Nicht zutreffend.

2 Jahre

Dauer der Haltbarkeit nach dem ersten Öffnen des Behältnisses (HDPE-Flasche): 100 Tage

In der Originalverpackung aufbewahren, um den Inhalt vor Licht und Feuchtigkeit zu schützen

Blister (Aluminium/Aluminium) oder HDPE- Flasche (Flasche mit Halsabschluss aus HDPE und mit Polypropylen-Schraubdeckel, der mit Verschlussdichtung ausgestattet ist,sowie einer Silica-Gel-Trockenkapsel.)

Packungsgrößen:

7, 10, 14, 20, 28, 30, 50, 56, 60, 90, 100 magensaftresistente Tabletten.

Es werden möglicherweise nicht alle Packungsgrößen in Verkehr gebracht.

6.6 Besondere Vorsichtsmaßnahmen für die Beseitigung und sonstige Hinweise zur Handhabung

Anwendung über eine Magensonde:

Genericon Pharma Gesellschaft m.b.H.

A-8054 Graz

E-Mail: genericon@genericon.at

81795.00.00

81796.00.00

9. DATUM DER ERTEILUNG DER ZULASSUNG/VERLÄNGERUNG DER ZULASSUNG

Datum der Erteilung der Zulassung: 31. August 2011

10. STAND DER INFORMATION

09.2012

VERSCHREIBUNGSPFLICHT/APOTHEKENPFLICHT

Rezept- und apothekenpflichtig