ANHANG I

ZUSAMMENFASSUNG DER MERKMALE DES ARZNEIMITTELS

Esomeprazol Hospira 40 mg Pulver zur Herstellung einer Injektions-/Infusionslösung

2. QUALITATIVE UND QUANTITATIVE ZUSAMMENSETZUNG

Jede Durchstechflasche enthält 42,5 mg Esomeprazol- Natrium, entsprechend 40 mg Esomeprazol.

Sonstige Bestandteile mit bekannter Wirkung: Jede Durchstechflasche enthält weniger als 1 mmol Natrium.

Vollständige Auflistung der sonstigen Bestandteile, siehe Abschnitt 6.1.

3. DARREICHUNGSFORM

Pulver zur Herstellung einer Injektions-/Infusionslösung. Weißer/s bis weißlicher/s Kuchen/Pulver.

4. KLINISCHE ANGABEN

4.1 Anwendungsgebiete

Esomeprazol zur Injektion und Infusion ist indiziert zur:

Erwachsene

•    magensäurehemmenden Behandlung, wenn eine orale Gabe nicht möglich ist, wie zum Beispiel:

•    bei gastroösophagealer Refluxkrankheit (GERD) bei Patienten mit Ösophagitis und/oder schweren Refluxsymptomen,

•    zur Heilung von Ulcera ventriculi, die durch die Therapie mit nichtsteroidalen Antiphlogistika (NSAR) verursacht werden,

•    zur Prophylaxe von Ulcera ventriculi und duodeni, die durch die Therapie mit NSAR bei Risikopatienten verursacht werden.

•    Prophylaxe von erneuten Blutungen im Anschluss an eine therapeutische Endoskopie aufgrund akuter Blutungen von Magen- und Zwölffingerdarmgeschwüren.

Kinder und Jugendliche im Alter von 1 bis 18 Jahren

•    magensäurehemmenden Behandlung, wenn eine orale Gabe nicht möglich ist. Zum Beispiel:

•    bei gastroösophagealer Refluxkrankheit (GERD) bei Patienten mit erosiver Reflux- Ösophagitis und/oder schweren Refluxsymptomen.

Dosierung

Erwachsene

Magensäurehemmende Behandlung, wenn die orale Gabe nicht möglich ist

Patienten, die Arzneimittel nicht einnehmen können, können parenteral mit 20 - 40 mg einmal täglich behandelt werden. Patienten mit Refluxösophagitis sollten mit 40 mg einmal täglich behandelt werden. Patienten, bei denen Symptome einer Refluxkrankheit vorliegen, sollten mit 20 mg einmal täglich behandelt werden.

Zur Heilung von Ulcera ventriculi, die durch die Therapie mit nichtsteroidalen Antiphlogistika (NSAR) verursacht werden, beträgt die normale Dosis 20 mg einmal täglich. Zur Prophylaxe von Ulcera ventriculi und duodeni, die durch die Therapie mit NSAR verursacht werden, sollten Risikopatienten mit 20 mg einmal täglich behandelt werden.

In der Regel sollten Patienten nur kurzzeitig intravenös behandelt und so bald wie möglich auf eine orale Therapie umgestellt werden.

Prophylaxe von erneuten Blutungen von Magen- und Zwölffingerdarmgeschwüren

Im Anschluss an eine therapeutische Endoskopie aufgrund akuter Blutungen von Magenoder Zwölffingerdarmgeschwüren sollten 80 mg als Bolus- Infusion über einen Zeitraum von 30 Minuten verabreicht werden, gefolgt von einer kontinuierlichen intravenösen Infusion von 8 mg/h über einen Zeitraum von 3 Tagen (72 Stunden).

Eine orale säurehemmende Therapie zur Unterdrückung der Magensäureproduktion sollte der parenteralen Behandlung folgen.

Art der Anwendung

Zur Herstellung der gebrauchsfertigen Lösung, siehe Abschnitt 6.6.

Injektion 40 mg- Dosis

5 ml der gebrauchsfertigen Lösung (8 mg/ml) sollten als intravenöse Injektion über einen Zeitraum von mindestens 3 Minuten verabreicht werden.

20 mg- Dosis

2,5 ml oder die Hälfte der gebrauchsfertigen Lösung (8 mg/ml) sollte/n als intravenöse Injektion über einen Zeitraum von mindestens 3 Minuten verabreicht werden. Unverbrauchte Lösung sollte entsorgt werden.

Infusion

40 mg- Dosis

Die gebrauchsfertige Lösung sollte als intravenöse Infusion über einen Zeitraum von 10 bis 30 Minuten verabreicht werden.

20 mg- Dosis

Die Hälfte der gebrauchsfertigen Lösung sollte als intravenöse Infusion über einen Zeitraum von 10 bis 30 Minuten verabreicht werden. Unverbrauchte Lösung sollte entsorgt werden.

80 mg- Bolus- Dosis

Die gebrauchsfertige Lösung sollte als kontinuierliche intravenöse Infusion über einen Zeitraum von 30 Minuten verabreicht werden.

8 mg/h- Dosis

Die gebrauchsfertige Lösung sollte über einen Zeitraum von 71,5 Stunden als kontinuierliche intravenöse Infusion verabreicht werden (berechnete Infusionsrate von 8 mg/h. Siehe Abschnitt 6.3, Dauer der Haltbarkeit nach Herstellung der gebrauchsfertigen Infusionslösung).

Patienten mit eingeschränkter Nierenfunktion

Bei Patienten mit eingeschränkter Nierenfunktion ist keine Dosisanpassung erforderlich. Aufgrund der begrenzten Erfahrungen bei Patienten mit schwerer Niereninsuffizienz sollten diese Patienten mit Vorsicht behandelt werden (siehe Abschnitt 5.2).

Patienten mit eingeschränkter Leberfunktion

GERD: Bei Patienten mit leichter bis mittelschwerer Leberfunktionsstörung ist keine Dosisanpassung erforderlich. Bei Patienten mit schwerer Leberfunktionsstörung sollte die maximale tägliche Dosis von 20 mg Esomeprazol nicht überschritten werden (siehe Abschnitt 5.2).

Blutende Geschwüre: Bei Patienten mit leichter bis mäßiger Leberfunktionsstörung ist keine Dosisanpassung erforderlich. Bei Patienten mit schwerer Leberfunktionsstörung kann im Anschluss an eine initiale Bolus- Dosis von 80 mg Esomeprazol- Infusionslösung eine kontinuierliche intravenöse Infusion mit einer Dosis von 4 mg/h über einem Zeitraum von 71,5 Stunden ausreichend sein (siehe Abschnitt 5.2).

Ältere Patienten

Bei älteren Patienten ist eine Dosisanpassung nicht erforderlich.

Kinder und Jugendliche Dosierung

Kinder und Jugendliche im Alter von 1 bis 18 Jahren

Magensäurehemmende Behandlung, wenn die orale Gabe nicht möglich ist

Als Teil einer vollen Behandlungsperiode für GERD können Patienten, die Arzneimittel nicht einnehmen können, parenteral einmal täglich behandelt werden (siehe Dosierungen in der unten genannten Tabelle).

In der Regel sollten Patienten nur kurzzeitig intravenös behandelt werden und so bald wie möglich auf eine orale Therapie umgestellt werden.

Altersgruppe	Behandlung der erosiven Reflux-	Symptomatische
	Ösophagitis	Behandlung von GERD
1 - 11 Jahre	Gewicht < 20 kg: 10 mg einmal täglich	10 mg einmal täglich
	Gewicht > 20kg: 10 mg oder 20 mg einmal täglich
12 - 18 Jahre	40 mg einmal täglich	20 mg einmal täglich

Art der Anwendung

Herstellung der gebrauchsfertigen Lösung, siehe Abschnitt 6.6.

Injektion

40 mg- Dosis 5 ml der gebrauchsfertigen Lösung (8 mg/ml) sollten als intravenöse Injektion über einen Zeitraum von mindestens 3 Minuten verabreicht werden.

20 mg- Dosis

2,5 ml oder die Hälfte der gebrauchsfertigen Lösung (8 mg/ml) sollte/n als intravenöse Injektion über einen Zeitraum von mindestens 3 Minuten verabreicht werden. Unverbrauchte Lösung sollte entsorgt werden.

10 mg- Dosis

1,25 ml der gebrauchsfertigen Lösung (8 mg/ml) sollte als intravenöse Injektion über einen Zeitraum von mindestens 3 Minuten verabreicht werden. Unverbrauchte Lösung sollte entsorgt werden.

Infusion

40 mg- Dosis

Die gebrauchsfertige Lösung sollte als intravenöse Infusion über einen Zeitraum von 10 bis 30 Minuten verabreicht werden.

20 mg- Dosis

Die Hälfte der gebrauchsfertigen Lösung sollte als intravenöse Infusion über einen Zeitraum von 10 bis 30 Minuten verabreicht werden. Unverbrauchte Lösung sollte entsorgt werden.

10 mg- Dosis

Ein Viertel der gebrauchsfertigen Lösung sollte als intravenöse Infusion über einen Zeitraum von 10 bis 30 Minuten verabreicht werden. Unverbrauchte Lösung sollte entsorgt werden.

4.3 Gegenanzeigen

Überempfindlichkeit gegen den Wirkstoff Esomeprazol oder gegen andere substituierte Benzimidazole oder gegen einen der in Abschnitt 6.1 genannten sonstigen Bestandteile.

Esomeprazol darf nicht gleichzeitig mit Nelfinavir angewendet werden (siehe Abschnitt 4.5).

4.4 Besondere Warnhinweise und Vorsichtsmaßnahmen für die Anwendung

Wenn Alarmzeichen auftreten (z. B. deutlicher, unbeabsichtigter Gewichtsverlust, wiederholtes Erbrechen, Dysphagie, Hämatemesis oder Meläna) und bei Verdacht auf ein Magengeschwür oder bei bestehendem Ulcus ventriculi, sollte eine Bösartigkeit ausgeschlossen werden, da die Behandlung mit Esomeprazol die Symptome mildern und eine Diagnose verzögern kann.

Eine Therapie mit einem Protonenpumpenhemmer kann dazu führen, dass das Risiko für Magen- Darm- Infektionen, wie z. B. mit Salmonellen und Campylobacter, leicht erhöht ist (siehe Abschnitt 5.1).

Die gleichzeitige Anwendung von Esomeprazol mit Atazanavir wird nicht empfohlen (siehe Abschnitt 4.5). Wird die Kombination von Atazanavir mit einem Protonenpumpenhemmer als unvermeidbar angesehen, wird eine engmaschige klinische Überwachung, kombiniert mit einer Dosiserhöhung von Atazanavir auf 400 mg zusammen mit 100 mg Ritonavir empfohlen, eine Dosierung von 20 mg Esomeprazol sollte nicht überschritten werden.

Esomeprazol kann, wie alle Säurehemmer, die Resorption von Vitamin B12 (Cyanocobalamin) aufgrund von Hypo- oder Achlorhydrie reduzieren. Dies sollte im Falle einer Langzeitbehandlung bei Patienten mit einem reduzierten körpereigenen Speicher oder mit Risikofaktoren für eine reduzierte Vitamin B12- Aufnahme beachtet werden.

Esomeprazol ist ein CYP2C19- Hemmer. Zu Beginn oder am Ende der Behandlung mit Esomeprazol sollte die Möglichkeit von Wechselwirkungen mit Substanzen, die durch CYP2C19 metabolisiert werden, berücksichtigt werden. Eine Wechselwirkung wurde zwischen Clopidogrel und Omeprazol beobachtet (siehe Abschnitt 4.5). Die klinische Bedeutung dieser Wechselwirkung ist ungewiss. Sicherheitshalber sollte von einer gleichzeitigen Anwendung von Esomeprazol und Clopidogrel abgeraten werden.

Schwere Hypomagnesiämie wurde bei Patienten berichtet, die für mindestens drei Monate, jedoch in den meisten Fällen für ein Jahr mit Protonenpumpeninhibitoren (PPIs) wie Esomeprazol behandelt wurden. Schwerwiegende Manifestationen von Hypomagnesiämie mit Erschöpfungszuständen, Tetanie, Delir, Krämpfen,

Schwindelgefühl und ventrikulären Arrhythmien können auftreten, aber sie können sich schleichend entwickeln und dann übersehen werden. Bei den meisten betroffenen Patienten verbesserte sich die Hypomagnesiämie nach Gabe von Magnesium und Absetzen des PPIs.

Bei Patienten, für die eine längere Behandlungsdauer vorgesehen ist oder die PPIs mit Digoxin oder anderen Arzneistoffen einnehmen, welche Hypomagnesiämie hervorrufen können (z. B. Diuretika), sollte der Arzt vor und periodisch während der Behandlung mit PPI eine Überwachung der Magnesiumwerte in Betracht ziehen.

Protonenpumpeninhibitoren, besonders wenn sie in einer hohen Dosierung und über eine längere Zeit (> 1 Jahr) angewendet werden, können das Risiko von Hüft-, Handgelenksund Wirbelsäulenfrakturen, insbesondere bei älteren Patienten oder bei Vorliegen anderer bekannter Risikofaktoren, mäßig erhöhen. Beobachtungsstudien deuten darauf hin, dass Protonenpumpeninhibitoren das Risiko von Frakturen möglicherweise um 10 - 40 % erhöhen, wobei dieses erhöhte Risiko teilweise auch durch andere Risikofaktoren bedingt sein kann. Patienten mit Osteoporoserisiko sollen entsprechend der gültigen klinischen Richtlinien behandelt werden und Vitamin D und Kalzium in ausreichendem Maße erhalten.

Auswirkung auf Laboruntersuchungen

Erhöhte Chromogranin A(CgA)- Spiegel können Untersuchungen auf neuroendokrine Tumore beeinflussen. Um diese Auswirkung zu vermeiden, sollte die Behandlung mit Esomeprazol für mindestens fünf Tage vor den CgA- Messungen abgesetzt werden.

Dieses Arzneimittel enthält pro Durchstechflasche weniger als 1 mmol Natrium (23 mg), es ist daher nahezu „natriumfrei“.

4.5 Wechselwirkungen mit anderen Arzneimitteln und sonstige Wechselwirkungen

Studien zu Wechselwirkungen wurden nur bei Erwachsenen durchgeführt.

Wirkung von Esomeprazol auf die Pharmakokinetik anderer Arzneimittel

Arzneimittel mit pH- abhängiger Resorption

Die Suppression von Magensäure während einer Behandlung mit Esomeprazol und anderen Protonpumpeninhibitoren (PPIs) kann die Resorption von Arzneimitteln, deren Resorption vom pH- Wert der Magensäure abhängig ist, vermindern oder erhöhen. Wie bei anderen Arzneimittel, die den intragastrischen Säuregrad verringern, kann während einer Behandlung mit Esomeprazol die Resorption von Arzneimitteln wie Ketoconazol, Itraconazol und Erlotinib vermindert werden und die Resorption von Digoxin heraufgesetzt sein. Bei gleichzeitiger Behandlung mit Omeprazol (20 mg täglich) und Digoxin erhöhte sich die Bioverfügbarkeit von Digoxin bei gesunden Probanden um 10 % (um bis zu 30 % bei zwei von zehn Probanden). Über eine Digoxin- Toxizität wurde selten berichtet. Die Anwendung hoher Esomeprazol- Dosen sollte bei älteren Patienten jedoch mit Vorsicht erfolgen. Die Digoxin- Spiegel sollten dann verstärkt therapeutisch kontrolliert werden.

Es ist über Interaktionen von Omeprazol mit einigen Proteasehemmern berichtet worden. Die klinische Bedeutsamkeit und die Mechanismen, auf denen diese Interaktionen beruhen, sind nicht immer bekannt. Ein erhöhter pH- Wert im Magen während der Therapie mit Omeprazol kann die Absorption der Proteasehemmer verändern. Andere mögliche Interaktionsmechanismen beruhen auf der Hemmung von CYP2C19. Bei Atazanavir und Nelfinavir sind bei gleichzeitiger Anwendung von Omeprazol verringerte Serumspiegel beobachtet worden und eine gleichzeitige Anwendung wird nicht empfohlen. Die gleichzeitige Anwendung von Omeprazol (40 mg einmal täglich) und Atazanavir 300 mg/Ritonavir 100 mg bei gesunden Probanden führte zu einer deutlichen Verringerung der Exposition gegenüber Atazanavir (Verringerung der AUC-, C_max- und C_min- Werte um ca. 75%). Eine Erhöhung der Atazanavir- Dosis auf 400 mg konnte den Einfluss von Omeprazol auf die Exposition gegenüber Atazanavir nicht ausgleichen. Die gleichzeitige Anwendung von Omeprazol (20 mg täglich) und Atazanavir 400 mg/Ritonavir 100 mg bei gesunden Probanden führt zu einer etwa 30 %igen Verringerung der Exposition gegenüber Atazanavir im Vergleich zur Exposition, die bei täglicher Gabe von 300 mg Atazanavir/100 mg Ritonavir, ohne gleichzeitige Gabe von 20 mg Omeprazol, beobachtet wurde. Die gleichzeitige Anwendung von Omeprazol (40 mg täglich) reduzierte die mittleren AUC-, C_max- und C_min- Werte von Nelfinavir um 36 - 39 % und die mittleren AUC-, C_max- und C_min- Werte des pharmakologisch wirksamen Metaboliten M8 um 75 - 92 %. Bei Saquinavir (gleichzeitig mit Ritonavir) wurden während der gleichzeitigen Behandlung mit Omeprazol (40 mg täglich) erhöhte Serumspiegel (80 - 100 %) beobachtet. Eine Behandlung mit täglich 20 mg Omeprazol hatte keinen Einfluss auf die Exposition gegenüber Darunavir (gleichzeitig mit Ritonavir) und Amprenavir (gleichzeitig mit Ritonavir). Eine Behandlung mit täglich 20 mg Esomeprazol hatte keinen Einfluss auf die Exposition gegenüber Amprenavir (mit und ohne gleichzeitige Anwendung von Ritonavir). Die Behandlung mit täglich 40 mg Omeprazol hat keinen Effekt auf die Exposition von Lopinavir (gleichzeitig mit Ritonavir). Aufgrund der ähnlichen pharmakodynamischen Wirkungen und pharmakokinetischen Eigenschaften von Omeprazol und Esomeprazol wird die gleichzeitige Anwendung von Esomeprazol und Atazanavir nicht empfohlen und die gleichzeitige Anwendung von Esomeprazol und Nelfinavir ist kontraindiziert.

Arzneimittel, die über CYP2C19 verstoffwechselt werden

Esomeprazol hemmt CYP2C19, ein wesentliches Enzym, durch das Esomeprazol metabolisiert wird. Bei gleichzeitiger Gabe von Esomeprazol und Substanzen, die ebenfalls über das Enzym CYP2C19 verstoffwechselt werden, wie u. a. Diazepam, Citalopram, Imipramin, Clomipramin und Phenytoin, kann deshalb die Plasmakonzentration dieser Substanzen erhöht werden, so dass ein Herabsetzung der Dosis erforderlich werden kann. Die gleichzeitige orale Anwendung von 30 mg Esomeprazol führte zu einer Abnahme der Clearance des CYP2C19- Substrats Diazepam um 45 %. Epileptiker, die gleichzeitig oral Phenytoin und 40 mg Esomeprazol erhielten, wiesen eine 13%ige Steigerung des Talplasmaspiegels von Phenytoin auf. Deshalb wird empfohlen, die Phenytoin- Plasmakonzentrationen zu kontrollieren, wenn eine Behandlung mit Esomeprazol begonnen oder beendet wird. Die gleichzeitige Anwendung von Omeprazol (40 mg einmal täglich) und Voriconazol erhöht die Cmax von Voriconazol (einem CYP2C19- Substrat) um 15 % und die AUC um 41 %.

Im Rahmen einer klinischen Prüfung lagen bei gleichzeitiger oraler Anwendung von 40 mg Esomeprazol bei mit Warfarin behandelten Patienten die Gerinnungszeiten innerhalb des empfohlenen Bereichs. Jedoch wurde seit Markteinführung der oralen Darreichungsform von Esomeprazol bei der gleichzeitigen Behandlung über wenige Einzelfälle von klinisch signifikant erhöhten INR- Werten berichtet. Bei Patienten, die gleichzeitig Warfarin oder andere Cumarin- Derivate einnehmen, werden entsprechende Kontrollen bei Beginn und am Ende einer Behandlung mit Esomeprazol empfohlen.

Omeprazol sowie auch Esomeprazol sind CYP2C19- Hemmer. Bei gesunden Probanden erhöhte die Gabe von 40 mg- Dosen Omeprazol in einer Cross- Over- Studie die C_max-und AUC- Werte von Cilostazol um 18 % bzw. 26 % und die entsprechenden Werte für einen seiner aktiven Metaboliten um 29 % bzw. 69 %.

Bei gesunden Probanden führte die gleichzeitige orale Anwendung von 40 mg Esomeprazol und Cisaprid zu einer 32 %igen Erhöhung der Fläche unter der Konzentrations- Zeit- Kurve (AUC) und zu einer Verlängerung der Eliminationshalbwertszeit (t_1/2) um 31 %, aber zu keinem signifikanten Anstieg der maximalen Plasmaspiegel von Cisaprid. Die leichte Verlängerung des QTc-Intervalls, die nach der Gabe von Cisaprid beobachtet wurde, nahm bei kombinierter Gabe von Cisaprid mit Esomeprazol nicht zu.

Es konnte gezeigt werden, dass Esomeprazol keinen klinisch relevanten Einfluss auf die Pharmakokinetik von Amoxicillin oder Chinidin hat.

Mit der intravenösen Hochdosis- Therapie (80 mg + 8 mg/h) wurden keine In- vivo-Interaktionsstudien durchgeführt. Der Effekt von Esomeprazol auf Arzneimittel, welche über das Enzym CYP2C19 metabolisiert werden, ist bei diesem Behandlungsregime möglicherweise stärker ausgeprägt und die Patienten sollten während der dreitägigen intravenösen Infusionsphase bezüglich Nebenwirkungen engmaschig überwacht werden.

In einer klinischen Cross- Over- Studie wurde Clopidogrel (300 mg Initialdosis gefolgt von 75 mg/Tag) allein und mit Omeprazol (80 mg zur selben Zeit wie Clopidogrel) über fünf Tage verabreicht. Die Exposition zum aktiven Metaboliten von Clopidogrel wurde um 46 % (Tag 1) und 42 % (Tag 5) verringert, wenn Clopidogrel und Omeprazol zusammen verabreicht wurden. Die mittlere Hemmung der Plättchenaggregation (inhibition of platelet aggregation, IPA) wurde um 47 % (24 Stunden) und 30 % (Tag 5) vermindert, bei gleichzeitiger Verabreichung von Clopidogrel und Omeprazol. In einer anderen Studie wurde gezeigt, dass die zeitlich versetzte Gabe von Clopidogrel zu Omeprazol nicht ihre Interaktion, die wahrscheinlich durch den hemmenden Effekt von Omeprazol auf CYP2C19 verursacht wird, verhinderte. Widersprüchliche Daten bezüglich der klinischen Bedeutung dieser PK/PD-Interaktion in Bezug auf schwere kardiovaskuläre Ereignisse sind sowohl bei Beobachtungsstudien als auch bei klinischen Studien berichtet worden.

Unbekannter Mechanismus

Bei gleichzeitiger Anwendung von Esomeprazol und Tacrolimus wurde über eine Erhöhung des Serumspiegels von Tacrolimus berichtet.

Bei einigen Patienten wurde über eine Erhöhung der Methotrexat- Spiegel berichtet, wenn Methotrexat zusammen mit PPIs gegeben wurde. Wird Methotrexat in hohen Dosen gegeben, muss möglicherweise ein zeitweiliges Absetzen von Esomeprazol in Betracht gezogen werden.

Beeinflussung der Pharmakokinetik von Esomeprazol durch andere Arzneimittel

Esomeprazol wird durch die Enzyme CYP2C19 und CYP3A4 metabolisiert. Die gleichzeitige orale Anwendung von Esomeprazol und dem CYP3A4- Hemmer Clarithromycin (zweimal täglich 500 mg) führte zu einer Verdoppelung der Exposition (AUC) von Esomeprazol. Die gleichzeitige Anwendung von Esomeprazol und einem kombinierten CYP2C19- und CYP3A4- Hemmer kann zu einer mehr als verdoppelten Exposition von Esomeprazol führen. Voriconazol, ein CYP2C19- und CYP3A4- Hemmer, erhöhte die AUC_X von Omeprazol um 280 %. Üblicherweise ist in den o. g. Fällen keine Dosisanpassung von Esomeprazol erforderlich. Bei Patienten mit schwerer Einschränkung der Leberfunktion und bei Patienten, bei denen eine Langzeitanwendung indiziert ist, sollte jedoch eine Dosisanpassung in Erwägung gezogen werden. Arzneimittel, für die bekannt ist, dass sie CYP2C19 oder CYP3A4 oder beide induzieren (wie z. B. Rifampicin und Johanniskraut) können durch Erhöhung der Stoffwechselrate von Esomeprazol zu einer erniedrigten Esomeprazol- Konzentration im Serum führen.

4.6 Fertilität, Schwangerschaft und Stillzeit

Schwangerschaft

Über die Anwendung von Esomeprazol in der Schwangerschaft liegen begrenzte Daten vor. Tierexperimentelle Studien mit Esomeprazol weisen weder auf direkte noch indirekte schädliche Wirkungen hinsichtlich der embryonalen/fötalen Entwicklung hin.

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Tierexperimentelle Studien mit dem razemischen Gemisch zeigten keinen direkten oder indirekten schädlichen Einfluss auf Schwangerschaft, Geburt oder postnatale Entwicklung. Esomeprazol sollte Schwangeren nur mit Vorsicht verordnet werden.

Stillzeit

Es ist nicht bekannt, ob Esomeprazol in die Muttermilch übergeht. Es wurden keine Studien mit Stillenden durchgeführt. Deshalb sollte Esomeprazol während der Stillzeit nicht angewendet werden.

Fertilität

Momentan sind keine Daten zur Fertilität verfügbar.

4.7 Auswirkungen auf die Verkehrstüchtigkeit und die Fähigkeit zum Bedienen von Maschinen

Es ist nicht wahrscheinlich, dass Esomeprazol Auswirkungen auf die Verkehrstüchtigkeit oder das Bedienen von Maschinen hat.

4.8 Nebenwirkungen

Die folgenden Nebenwirkungen sind aufgrund von klinischen Studien zu oral oder intravenös angewendetem Esomeprazol sowie seit Markteinführung bei oraler Gabe festgestellt bzw. vermutet worden. Bei den Häufigkeitsangaben zu Nebenwirkungen werden folgende Kategorien zugrunde gelegt: sehr häufig > 1/10; häufig > 1/100 bis < 1/10; gelegentlich > 1/1.000 bis < 1/100; selten > 1/10.000 bis < 1/1.000; sehr selten < 1/10.000; nicht bekannt (Häufigkeit auf Grundlage der verfügbaren Daten nicht abschätzbar).

Erkrankungen des Blutes und des Lymphsystems

Selten: Leukopenie, Thrombozytopenie Sehr selten: Agranulozytose, Panzytopenie

Erkrankungen des Immunsystems

Selten: Überempfindlichkeitsreaktionen, z. B. Fieber, angioneurotisches Ödem und anaphylaktische Reaktionen/anaphylaktischer Schock

Stoffwechsel- und Ernährungsstörungen

Gelegentlich: periphere Ödeme Selten: Hyponatriämie

Nicht bekannt: Hypomagnesiämie (siehe Abschnitt 4.4); eine schwerwiegende Hypomagnesiämie kann mit einer Hypokalzämie verbunden sein.

Psychiatrische Erkrankungen

Gelegentlich: Schlaflosigkeit

Selten: Erregung, Verwirrtheitszustände, Depression

Sehr selten: Aggressivität, Halluzinationen

Erkrankungen des Nervensystems

Häufig: Kopfschmerzen

Gelegentlich: Schwindel, Parästhesie, Müdigkeit Selten: Geschmacksstörungen

Augenerkrankungen

Gelegentlich: Verschwommensehen

Erkrankungen des Ohrs und des Labyrinths

Gelegentlich: Vertigo

Erkrankungen der Atemwege, des Brustraums und des Mediastinums

Selten: Bronchospasmus

Erkrankungen des Gastrointestinaltrakts

Häufig: Bauchschmerzen, Verstopfung, Durchfall, Blähungen, Übelkeit/Erbrechen Gelegentlich: Mundtrockenheit

Selten: Mundschleimhautentzündung, gastrointestinale Candidose Nicht bekannt: Mikroskopische Kolitis

Leber- und Gallenerkrankungen

Gelegentlich: erhöhte Leberenzyme Selten: Hepatitis mit und ohne Gelbsucht

Sehr selten: Leberversagen, Enzephalopathie bei Patienten mit vorbestehender Lebererkrankung

Erkrankungen der Haut und des Unterhautzellgewebes

Häufig: Reaktionen an der Injektionsstelle*

Gelegentlich: Dermatitis, Pruritus, Hautausschlag, Urtikaria Selten: Haarausfall, Photosensibilität

Sehr selten: Erythema multiforme, Stevens- Johnson- Syndrom, toxische epidermale Nekrolyse (TEN)

Skelettmuskulatur-, Bindegewebes und Knochenerkrankungen

Gelegentlich: Fraktur der Hüfte, des Handgelenks oder der Wirbelsäule (siehe Abschnitt 4.4)

Selten: Gelenkschmerzen, Muskelschmerzen Sehr selten: Muskelschwäche

Erkrankungen der Niere und Harnwege Sehr selten: interstitielle Nephritis

Erkrankungen der Geschlechtsorgane und der Brustdrüse

Sehr selten: Gynäkomastie

Allgemeine Erkrankungen und Beschwerden am Verabreichungsort

Selten: Unwohlsein, vermehrtes Schwitzen

* Reaktionen an der Injektionsstelle wurden hauptsächlich bei einer Studie beobachtet, bei der eine hohe Dosis über einen Zeitraum von drei Tagen (72 Stunden) verabreicht wurde. Siehe Abschnitt 5.3.

Bei schwer kranken Patienten, die Omeprazol (das razemische Gemisch) als intravenöse Injektion erhalten haben, ist in Einzelfällen, besonders bei hohen Dosen, von irreversiblen Sehstörungen berichtet worden. Es ist aber kein kausaler Zusammenhang nachgewiesen worden.

Kinder und Jugendliche

Es wurde eine randomisierte, multinationale Open- Label- Studie zur Bestimmung der Pharmakokinetik nach wiederholter intravenöser einmal täglicher Gabe von Esomeprazol

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für vier Tage bei pädiatrischen Patienten im Alter von 0 bis 18 Jahren durchgeführt (siehe Abschnitt 5.2). Insgesamt wurden die Daten von 57 Patienten (8 Kinder im Alter von 1 bis 5 Jahren) in die Sicherheitsauswertung aufgenommen. Die Ergebnisse zur Sicherheit stimmen mit dem bekannten Sicherheitsprofil von Esomeprazol überein und es gab keine Hinweise auf neue Sicherheitsprobleme.

Meldung des Verdachts auf Nebenwirkungen

Die Meldung des Verdachts auf Nebenwirkungen nach der Zulassung ist von großer Wichtigkeit. Sie ermöglicht eine kontinuierliche Überwachung des Nutzen- RisikoVerhältnisses des Arzneimittels. Angehörige von Gesundheitsberufen sind aufgefordert, jeden Verdachtsfall einer Nebenwirkung dem Bundesinstitut für Arzneimittel und Medizinprodukte, Abt. Pharmakovigilanz, Kurt- Georg- Kiesinger- Allee 3, D-53175 Bonn, Website: www.bfarm.de anzuzeigen.

4.9 Überdosierung

Bisher liegen sehr begrenzte Erfahrungen zur absichtlichen Überdosierung vor. Die im Zusammenhang mit der Einnahme von 280 mg Esomeprazol beschriebenen Symptome waren gastrointestinale Symptome und Schwäche. Bei oralen Einzeldosen von 80 mg Esomeprazol und intravenöse Dosen von 308 mg Esomeprazol über 24 Stunden wurden keine Nebenwirkungen beobachtet. Es ist kein spezielles Gegenmittel bekannt. Esomeprazol ist stark plasmaproteingebunden und deshalb nicht leicht dialysierbar. Wie bei allen Fällen von Überdosierung sollte die Behandlung symptomatisch erfolgen, verbunden mit der Einleitung allgemein unterstützender Maßnahmen.

5. PHARMAKOLOGISCHE EIGENSCHAFTEN

5.1 Pharmakodynamische Eigenschaften

Pharmakotherapeutische Gruppe: Alimentäres System und Stoffwechsel, Mittel bei säurebedingten Erkrankungen, Mittel bei peptischem Ulcus und gastroösophagealer Refluxkrankheit (GERD), Protonenpumpeninhibitoren

ATC-Code: A02B C05

Esomeprazol ist das S- Isomer von Omeprazol und vermindert die Sekretion von Magensäure über einen speziellen, gezielten Wirkmechanismus. Es ist ein spezifischer Hemmer der Protonenpumpenhemmer in der Parietalzelle. Die pharmakodynamische Aktivität von S- und R- Isomer von Omeprazol an der Protonenpumpe ist aufgrund des Wirkungsmechanismus gleich.

Wirkort und Wirkmechanismus

Esomeprazol ist eine schwache Base und wird im stark sauren Milieu der sekretorischen Canaliculi der Parietalzelle konzentriert und in die aktive Form umgewandelt, wo es das Enzym H+K+-ATPase - die Protonenpumpe- hemmt und sowohl die basale als auch die stimulierbare Säuresekretion verringert.

Wirkung auf die Säuresekretion im Magen

Bei einer oralen Gabe von 20 mg bzw. 40 mg Esomeprazol über fünf Tage wird der intragastrische pH- Wert bei Patienten mit symptomatischer Refluxkrankheit (GERD) über einen mittleren Zeitraum von 13 bzw. 17 von 24 Stunden auf Werte über 4 angehoben.

Die Wirkung ist bei oraler und intravenöser Anwendung gleich.

Durch Verwendung der AUC als Surrogatparameter für die Plasmakonzentration konnte ein Zusammenhang zwischen der Hemmung der Säuresekretion und der Dosis nach oraler Anwendung von Esomeprazol gezeigt werden.

Während der intravenösen Gabe von 80 mg Esomeprazol als Bolus- Infusion über einen Zeitraum von 30 Minuten und anschließender kontinuierlicher intravenöser Infusion von 8 mg/h über einen Zeitraum von 23,5 Stunden wurde bei gesunden Probanden ein intragastrischer pH- Wert von über 4 bzw. über 6 über einen mittleren Zeitraum von 21 Stunden bzw. 11 - 13 Stunden innerhalb von 24 Stunden aufrechterhalten.

Therapeutische Wirkung der Säurehemmung

Bei ca. 78 % der Patienten wird eine Refluxösophagitis durch 40 mg Esomeprazol innerhalb von vier Wochen oraler Behandlung geheilt und bei 93 % nach acht Wochen.

In einer randomisierten, doppelblinden, Placebo- kontrollierten Studie wurden Patienten mit endoskopisch bestätigten Magengeschwürblutungen, die als Forrest la, Ib, IIa oder IIb charakterisiert wurden (9 %, 43 %, 38 % oder 10 %), zufällig ausgewählt, um mit Esomeprazol Infusionslösung (n = 375) oder Placebo (n = 389) behandelt zu werden. Im Anschluss an die endoskopische Hämostase erhielten die Patienten entweder 80 mg Esomeprazol als intravenöse Infusion über einen Zeitraum von 30 Minuten, gefolgt von einer kontinuierlichen Infusion mit 8 mg/h oder Placebo über einen Zeitraum von 72 Stunden. Nach der initialen 72 Stunden- Administration erhielten alle Patienten wissentlich 27 Tage lang eine orale Gabe von 40 mg Esomeprazol zur Hemmung der Magensäure. Erneute Blutungen innerhalb von drei Tagen traten bei 5,9 % der mit Esomeprazol behandelten Gruppe im Vergleich zu 10,3 % in der mit Placebo behandelten Gruppe auf. Am Tag 30 nach der Behandlung kamen erneute Blutungen bei 7,7 % in der mit Esomeprazol behandelten Gruppe vs. 13,6 % in der Gruppe, die Placebo erhielt, vor.

Andere mit der Hemmung der Säuresekretion verbundene Wirkungen

Während der Behandlung mit sekretionshemmenden Arzneimitteln steigt das Serumgastrin als Reaktion auf die verminderte Säuresekretion an. Chromogranin A (CgA) steigt aufgrund der erniedrigten gastrischen Azidität ebenfalls an.

Eine erhöhte Zahl an ECL- Zellen, die möglicherweise mit erhöhten Serumgastrinwerten in Zusammenhang steht, wurde bei einigen Patienten während der Langzeitbehandlung mit oral angewendetem Esomeprazol beobachtet.

Während der Langzeitbehandlung mit oral angewendeten sekretionshemmenden Arzneimitteln wurden gastrische Drüsenzysten mit einer erhöhten Häufigkeit beobachtet. Diese Veränderungen, die eine physiologische Folge der ausgeprägten Hemmung der Säuresekretion sind, sind gutartig und scheinen reversibel zu sein.

Ein verringerter Säuregrad im Magen, verursacht von Mitteln einschließlich Protonenpumpenhemmern, erhöht die Anzahl derjenigen Bakterien im Magen, die normalerweise den Magen- Darm- Trakt besiedeln. Eine Therapie mit Protonenpumpeninhibitoren kann zu einem leicht erhöhten Risiko für Magen- DarmInfektionen, wie z. B. Salmonellen und Campylobacter, und bei hospitalisierten Patienten möglicherweise auch Clostridium difficile führen.

Kinder und Jugendliche

In einer Placebo- kontrollierten Studie (98 Patienten im Alter von 1 - 11 Monaten) wurden Wirksamkeit und Sicherheit bei Patienten mit Anzeichen und Symptomen für GERD bewertet. Für zwei Wochen wurde 1 mg/kg Esomeprazol einmal täglich oral verabreicht (Open- Label- Phase) und 80 Patienten wurden für vier weitere Wochen behandelt (Behandlungsabbruch- Phase, doppelblind). Es gab keinen signifikanten Unterschied zwischen Esomeprazol und Placebo bezüglich des primären Endpunkts Zeit bis zum Behandlungsabbruch aufgrund einer Verschlechterung der Symptome.

In einer Placebo- kontrollierten Studie (52 Patienten im Alter < 1 Monat) wurden Wirksamkeit und Sicherheit bei Patienten mit Symptomen für GERD bewertet. Für mind. 10 Tage wurde 0,5 mg/kg Esomeprazol einmal täglich oral verabreicht. Es gab keinen signifikanten Unterschied zwischen Esomeprazol und Placebo bezüglich des primären Endpunkts, der Änderung der Häufigkeit des Auftretens von GERD Symptomen gegenüber dem Ausgangswert.

Die Ergebnisse aus den pädiatrischen Studien zeigten außerdem, dass 0,5 mg/kg und 1,0 mg/kg Esomeprazol bei Kindern, die < 1 Monat beziehungsweise 1 bis 11 Monate alt sind, den durchschnittlichen prozentualen Anteil der Zeit reduzieren, während der der intra-ösophageale pH- Wert < 4 ist.

Das Sicherheitsprofil scheint dem von Erwachsenen ähnlich zu sein.

In einer Studie mit pädiatrischen GERD- Patienten (im Alter von < 1 bis 17 Jahren), die eine Langzeittherapie mit PPIs erhielten, entwickelten 61 % der Kinder ECL-Zellhyperplasien leichten Grades ohne bekannte klinische Signifikanz und ohne Entwicklung einer atrophischen Gastritis oder karzinogener Tumoren.

5.2 Pharmakokinetische Eigenschaften Verteilung

Das scheinbare Verteilungsvolumen im Steady State beträgt bei gesunden Probanden ca. 0,22 l/kg Körpergewicht. Die Plasmaproteinbindung von Esomeprazol beträgt 97 %.

Biotransformation und Ausscheidung

Esomeprazol wird vollständig durch das Cytochrom- P450- System (CYP) metabolisiert. Ein großer Teil der Verstoffwechselung von Esomeprazol erfolgt vom polymorphen CYP2C19, das für die Bildung der Hydroxy- und Desmethylmetaboliten von Esomeprazol verantwortlich ist. Der verbleibende Teil wird durch eine andere spezifische Isoform, CYP3A4, verstoffwechselt, die für die Bildung von Esomeprazolsulfon, dem Hauptmetaboliten im Plasma, verantwortlich ist.

Die nachfolgend angegebenen Parameter beziehen sich hauptsächlich auf die Pharmakokinetik bei Personen mit einem funktionstüchtigen CYP2C19- Enzym, einem so genannten „extensive metabolizer" (schnellen Verstoffwechsler).

Die Gesamtplasmaclearance beträgt ca. 17 l/h nach einer Einzeldosis und ca. 9 l/h nach einer Mehrfachgabe. Die Plasmaeliminationshalbwertszeit beträgt nach wiederholter täglicher Einmalgabe ungefähr 1,3 Stunden. Die totale Bioverfügbarkeit (AUC) nimmt mit wiederholter Esomeprazol- Gabe zu. Diese Zunahme ist dosisabhängig und führt nach Mehrfachgabe zu einer nicht linearen Dosis- AUC- Beziehung. Diese Abhängigkeit von der Zeit und der Dosis ist auf einen geringeren First- pass- Metabolismus und eine verminderte systemische Clearance zurückzuführen, die wahrscheinlich durch eine Hemmung des CYP2C19- Enzyms durch Esomeprazol bzw. seinen Sulfonmetaboliten bewirkt wird.

Esomeprazol wird im Dosierungsintervall vollständig aus dem Plasma eliminiert, ohne Anhaltspunkt zur Kumulation bei einer einmal täglichen Anwendung.

Nach wiederholter intravenöser Injektion einer Dosis von 40 mg beträgt die durchschnittliche maximale Plasmakonzentration ungefähr 13,6 Mikromol/l, nach Anwendung entsprechender oraler Dosen etwa 4,6 Mikromol/l. Ein geringerer Anstieg (ungefähr 30 %) zwischen intravenöser und oraler Applikation ist hinsichtlich der totalen Bioverfügbarkeit zu beobachten. Eine 30-minütige intravenöse Gabe von Esomeprazol (40 mg, 80 mg oder 120 mg) mit anschließender kontinuierlicher Infusion (4 mg/h oder 8mg/h) über einen Zeitraum von 23,5 Stunden führt zu einem dosislinearen Anstieg der Gesamtexposition.

Die Hauptmetaboliten von Esomeprazol haben keine Wirkung auf die Magensäuresekretion. Fast 80 % einer oralen Dosis von Esomeprazol werden als Metaboliten mit dem Urin ausgeschieden, der übrige Teil mit den Fäzes. Weniger als 1 % der Ausgangssubstanz ist im Urin nachweisbar.

Besondere Patientengruppen

Ungefähr 2,9 ± 1,5 % der Bevölkerung haben kein funktionstüchtiges CYP2C19- Enzym auf und sind daher so genannte „poor metabolizer"(langsame Verstoffwechsler). Bei diesen Personen wird der Stoffwechsel von Esomeprazol wahrscheinlich hauptsächlich über CYP3A4 katalysiert. Nach wiederholter einmal täglicher oraler Anwendung von 40mg Esomeprazol war die durchschnittliche totale Bioverfügbarkeit bei "poor metabolizer" ungefähr um 100 % höher als bei Personen mit einem schnell arbeitenden CYP2C19-Enzym („extensive metabolizer). Die durchschnittlichen maximalen Plasmakonzentrationen waren ungefähr um 60 % erhöht. Bei der intravenösen Anwendung von Esomeprazol wurden ähnliche Unterschiede beobachtet. Diese Ergebnisse haben keine Auswirkungen auf die Dosierung von Esomeprazol.

Der Metabolismus von Esomeprazol ist bei älteren Personen (71 - 80 Jahre) nicht signifikant verändert.

Nach einer oralen Einmaldosis von 40 mg Esomeprazol ist die mittlere totale Bioverfügbarkeit bei Frauen ungefähr um 30 % höher als bei Männern. Nach wiederholter einmal täglicher Einnahme wurde kein geschlechterspezifischer Unterschied beobachtet. Bei der intravenösen Anwendung von Esomeprazol wurden ähnliche Unterschiede beobachtet. Auch diese Befunde haben keinen Einfluss auf die Dosierung von Esomeprazol.

Der Metabolismus von Esomeprazol kann bei Patienten mit leicht bis mäßig verringerter Leberfunktion beeinträchtigt sein. Die Metabolisierungsrate ist bei Patienten mit schwerer Leberfunktionsstörung vermindert, wobei eine Verdoppelung der totalen Bioverfügbarkeit von Esomeprazol auftritt. Daher sollten GERD- Patienten mit schwerer Leberfunktionsstörung mit einer Dosis von maximal 20 mg behandelt werden. Bei Patienten mit blutenden Geschwüren und schwerer Leberfunktionsstörung kann im Anschluss an eine initiale Bolus- Dosis von 80 mg eine kontinuierliche intravenöse Infusion mit einer maximalen Dosis von 4 mg/h über einem Zeitraum von 71,5 Stunden ausreichend sein. Esomeprazol und seine Hauptmetaboliten zeigen keine Tendenz zur Kumulation bei einer einmal täglichen Gabe.

Es sind keine Untersuchungen bei Patienten mit eingeschränkter Nierenfunktion durchgeführt worden. Da die Niere für die Ausscheidung der Metaboliten von Esomeprazol verantwortlich ist, nicht jedoch für die Elimination von Esomeprazol, ist nicht zu erwarten, dass der Metabolismus von Esomeprazol bei Patienten mit eingeschränkter Nierenfunktion verändert ist.

Kinder und Jugendliche

In einer randomisierten, multinationalen Open- Label Dosis- Wiederholungs- Studie wurde Esomeprazol einmal täglich als dreiminütige Injektion über vier Tage verabreicht. Die Studie wurde insgesamt bei 59 pädiatrische Patienten im Alter von 0 bis 18 Jahren durchgeführt. 50 Patienten (7 Kinder in der Altersgruppe 1 bis 5 Jahren) beendeten die Studie und ihre Daten wurden bezüglich der Pharmakokinetik von Esomeprazol ausgewertet.

Die nachstehende Tabelle beschreibt die systemische Exposition gegenüber Esomeprazol nach intravenöser Verabreichung bei pädiatrischen Patienten (dreiminütige Injektion) und bei gesunden Erwachsenen. Die Werte in der Tabelle sind als geometrische Mittel (Bereiche) dargestellt. Die 20 mg- Dosis für Erwachsene wurde als 30-minütige Infusion verabreicht. Die C_ss,m_ax wurde post- Dosis in allen pädiatrischen Gruppen fünf Minuten nach Applikation gemessen, bei Erwachsenen unter 40 mg- Dosis sieben Minuten nach Applikation und bei Erwachsenen mit der 20 mg- Dosis unmittelbar nach Ende der Infusion.

Altersgruppe	Dosierungsgruppe	AUC (pmol*h/l)	Cssmax (MmOl/l)
0 - 1 Monate*	0,5 mg/kg (n = 6)	7,5 (4,5 - 20,5)	3,7 (2,7 - 5,8)
1-11 Monate*	1,0 mg/kg (n = 6)	10,5 (4,5 - 22,2)	8,7 (4,5 - 14,0)
1 - 5 Jahre	10 mg (n = 7)	7,9 (2,9 - 16,6)	9,4 (4,4 - 17,2)
6-11 Jahre	10 mg (n = 8)	6,9 (3,5 - 10,9)	5,6 (3,1 - 13,2)
	20 mg (n = 8) 20 mg (n = 6)**	14,4 (7,2 - 42,3) 10,1 (7,2 - 13,7)	8,8 (3,4 - 29,4) 8,1 (3,4 - 29,4)
12 - 17 Jahre	20 mg (n = 6)	8,1 (4,7 - 15,9)	7,1 (4,8 - 9,0)
	40 mg (n = 8)	17,6 (13,1 - 19,8)	10,5 (7,8 - 14,2)
Erwachsene	20 mg (n = 22)	5,1 (1,5- 11,8)	3,9 (1,5- 6,7)
	40 mg (n = 41)	12,6 (4,8 - 21,7)	8,5 (5,4- 17,9)

* Ein Patient in der Altersgruppe 0 bis 1 Monat war definiert als Patient mit einem korrigierten Alter von > 32 Wochen und < 44 Wochen, wobei als korrigiertes Alter die Summe aus der Schwangerschaftsdauer und dem Alter nach der Geburt in vollendeten Wochen definiert war. Ein Patient in der Altersgruppe 1 bis 11 Monate hatte ein korrigiertes Alter von > 44 Wochen.

** Zwei Patienten wurden ausgeschlossen, ein Patient war sehr wahrscheinlich ein langsamer CYP2C19- Verstoffwechsler und ein Patient war unter begleitender Behandlung mit einem CYP3A4- Hemmer.

Modellbasierte Voraussagen zeigen, dass C_ss,_max nach intravenöser Verabreichung von Esomeprazol als 10-minütige, 20-minütige oder 30-minütige Infusion gegenüber einer dreiminütigen Injektion im Mittel um jeweils 37 % bis 49 %, 54 % bis 66 % und 61 % bis 72 % geringer ausfällt. Dies gilt für alle verglichenen Altersgruppen und Dosierungsgruppen.

5.3 Präklinische Daten zur Sicherheit

Basierend auf konventionellen Studien zur Toxizität von Einzel- und Mehrfachgabe, embryo- fetalen Toxizität und Mutagenität, lassen die präklinischen Daten keine besonderen Gefahren für den Menschen erkennen. In Studien zur Kanzerogenität bei Ratten mit dem oral angewendeten razemischen Gemisch wurden eine Hyperplasie der ECL- Zellen im Magen und Karzinoide festgestellt. Diese Wirkungen im Rattenmagen sind das Ergebnis einer andauernden ausgeprägten Hypergastrinämie infolge der verringerten Magensäureproduktion. Sie werden bei der Ratte nach einer Langzeitbehandlung mit Hemmern der Magensäure beobachtet. Im nicht- klinischen Programm zur intravenösen Anwendung von Esomeprazol zeigte sich kein Hinweis auf Gefäßschäden, es wurde aber eine leichte entzündliche Reaktion des Gewebes an der Injektionsstelle nach subkutaner (paravenöser) Injektion beobachtet. Siehe Abschnitt 4.8.

6. PHARMAZEUTISCHE ANGABEN

6.1 Liste der sonstigen Bestandteile

Natriumedetat (Ph.Eur.)

Natriumhydroxid (zur pH-Wert-Einstellung)

6.2 Inkompatibilitäten

Dieses Arzneimittel darf, außer mit den unter Abschnitt 6.6 aufgeführten, nicht mit anderen Arzneimitteln gemischt werden.

6.3 Dauer der Haltbarkeit

2 Jahre

Dauer der Haltbarkeit nach Herstellung der gebrauchsfertigen Infusionslösung

Chemische und physikalische Stabilität wurde für 12 Stunden bei 30 °C nachgewiesen. Aus mikrobiologischer Sicht sollte die gebrauchsfertige Zubereitung sofort verwendet werden. Falls diese nicht sofort verwendet wird, liegt die Verantwortung für Aufbewahrungszeiten und Lagerbedingungen beim Anwender.

6.4 Besondere Vorsichtsmaßnahmen für die Aufbewahrung

Nicht über 25 °C lagern. In der Originalverpackung aufbewahren, um den Inhalt vor Licht zu schützen.

Aufbewahrungsbedingungen des gebrauchsfertigen Arzneimittels, siehe Abschnitt 6.3.

6.5 Art und Inhalt des Behältnisses

5 ml klare Durchstechflasche aus Tubularglas Typ I. Der Stopfen ist aus grauem Bromobutyl- Gummi. Die Kappe besteht aus Aluminium und einer Flip- OffKunststoffversiegelung.

Packungsgrößen: 1 Durchstechflasche, 1x 5 Durchstechflaschen, 1 x 10 Durchstechflaschen, 1 x 25 Durchstechflaschen.

Es werden möglicherweise nicht alle Packungsgrößen in den Verkehr gebracht.

6.6 Besondere Vorsichtsmaßnahmen für die Beseitigung und sonstige Hinweise zur Handhabung

Die gebrauchsfertige Infusionslösung sollte vor der Anwendung visuell auf Partikel und Verfärbungen geprüft werden. Nur eine klare Lösung sollte verwendet werden. Nur zur einmaligen Anwendung.

Nicht verwendetes Arzneimittel oder Abfallmaterial ist entsprechend den nationalen Anforderungen zu beseitigen.

Injektion 40 mg

Eine Injektionslösung (8 mg/ml) wird hergestellt, indem zur Esomeprazol 40 mg Durchstechflasche 5 ml isotonische Natriumchlorid- Lösung zur intravenösen Anwendung hinzugefügt werden.

Die gebrauchsfertige Injektionslösung ist klar und farblos bis schwach gelblich.

Infusion 40 mg

Eine Infusionslösung wird hergestellt, indem der Inhalt einer Durchstechflasche Esomeprazol 40 mg in bis zu 100 ml isotonischer Natriumchlorid- Lösung zur intravenösen Anwendung aufgelöst wird.

Infusion 80 mg

Eine Infusionslösung wird hergestellt, indem der Inhalt von zwei Durchstechflaschen Esomeprazol 40 mg in bis zu 100 ml isotonischer Natriumchlorid- Lösung zur intravenösen Anwendung aufgelöst wird.

Die gebrauchsfertige Infusionslösung ist klar und farblos bis schwach gelblich.

7. INHABER DER ZULASSUNG

Hospira Deutschland GmbH Rablstraße 24 81669 München Tel.-Nr.: +49 (0)89 43 77 77 0 Fax-Nr.: +49 (0)89 43 77 77 29 E-mail: info.de@hospira.com

8.    ZULASSUNGSNUMMER

88737.00.00

9.    DATUM DER ERTEILUNG DER ZULASSUNG/VERLÄNGERUNG DER ZULASSUNG

Datum der Erteilung der Zulassung 16. April 2015

10. STAND DER INFORMATION

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