BB ZUSAMMENFASSUNG DER MERKMALE DES ARZNEIMITTELS

BC 1. BEZEICHNUNG DES ARZNEIMITTELS

Esomeprazol Mylan 40 mg magensaftresistente Tabletten

BD 2. QUALITATIVE UND QUANTITATIVE ZUSAMMENSETZUNG

Jede magensaftresistente Tablette enthält 40 mg Esomeprazol (als Esomeprazol-Hemimagnesium).

Sonstiger Bestandteil mit bekannter Wirkung:

Jede magensaftresistenteTablette enthält zudem nicht mehr als 41,073 mg Sucrose.

Vollständige Auflistung der sonstigen Bestandteile, siehe Abschnitt 6.1.

BE 3. DARREICHUNGSFORM

Magensaftresistente Tablette.

Rosa Filmtablette, 19 mm x 9 mm große, längliche, bikonvexe Tablette, bedruckt mit ‘M’ auf der einen Seite der Tablette und „EM4“ auf der anderen Seite.

BG 4. KLINISCHE ANGABEN

BH 4.1 Anwendungsgebiete

Erwachsene

Esomeprazol Mylan magensaftresistente Tabletten sind angezeigt bei:

Gastroösophagealer Refluxkrankheit (GERD)

- Behandlung der erosiven Refluxösophagitis

- Langzeitbehandlung zur Rezidivprophylaxe bei Patienten mit geheilter Ösophagitis

- symptomatische Behandlung der gastroösophagealen Refluxkrankheit (GERD)

Eradikation des Helicobacter pyloriin Kombination mit einer geeigneten Antibiotikabehandlung und

- Heilung des Helicobacter pylori-assoziierten Ulcus duodeni und

- Rezidivprophylaxe des peptischen Ulcus bei Patienten mit Helicobacter pylori-assoziierten Ulcera

Patienten, die einer kontinuierlichen Therapie mit nicht-steroidalen Antiphlogistika (NSAR) bedürfen

- Heilung von Ulcera ventriculi, die durch die Therapie mit nicht-steroidalen Antiphlogistika verursacht werden.

- Prophylaxe von Ulcera ventriculi und duodeni, die durch die Therapie mit nicht-steroidalen Antiphlogistika bei Risikopatienten verursacht werden.

Langzeitbehandlung nach intravenös induzierter Prophylaxe von erneuten Blutungen von Magengeschwüren

Behandlung des Zollinger-Ellison-Syndrom

Jugendliche ab 12 Jahren

Gastroösophageale Refluxkrankheit (GERD)

- Behandlung der erosiven Refluxösophagitis

- Langzeitbehandlung zur Rezidivprophylaxe bei Patienten mit geheilter Ösophagitis

- symptomatische Behandlung der gastroösophagealen Refluxkrankheit (GERD)

In Kombination mit einer Antibiotikabehandlung von Ulcus duodeni, verursacht durch Helicobacter pylori

BN 4.2 Dosierung und Art der Anwendung

Die Tabletten sind im Ganzen mit Flüssigkeit zu schlucken. Die Tabletten dürfen nicht gekaut oder zerkleinert werden. Für Patienten mit Schluckbeschwerden können die Tabletten in einem halben Glas Wasser (ohne Kohlensäure) aufgelöst werden. Andere Flüssigkeiten sollten hierzu nicht verwendet werden, weil sich der magensaftresistente Überzug auflösen könnte. Rühren Sie die Flüssigkeit bis sich die Tabletten auflösen und trinken Sie die Flüssigkeit mit den Pellets sofort oder aber innerhalb von 30 Minuten. Das Glas mit einem halben Glas Wasser spülen und austrinken. Die Pellets dürfen nicht gekaut oder zerkleinert werden.

Für Patienten, die nicht schlucken können, ist es möglich, die Tabletten in kohlensäurefreiem Wasser aufzulösen und über eine Magensonde zu verabreichen. Es ist wichtig, dass die Eignung der ausgewählten Spritze und Sonde vor Anwendung sorgfältig geprüft wird. Für Hinweise zur Vorbereitung und Verabreichung siehe Abschnitt 6.6.

Erwachsene und Jugendliche ab 12 Jahren

Gastroösophageale Refluxkrankheit (GERD)

- Behandlung der erosiven Refluxösophagitis

1‑mal täglich 40 mg für 4 Wochen.

Eine zusätzliche Therapie über 4 Wochen wird bei Patienten empfohlen, bei denen die Ösophagitis noch nicht abgeheilt ist oder die persistierende Symptome haben.

- Langzeitbehandlung zur Rezidivprophylaxe bei Patienten mit geheilter Ösophagitis

1‑mal täglich 20 mg.

- symptomatische Behandlung der gastroösophagealen Refluxkrankheit (GERD)

1‑mal täglich 20 mg bei Patienten ohne Ösophagitis. Reicht eine 4‑wöchige Behandlungsperiode nicht aus, sind weitergehende Untersuchungen notwendig. Sobald Beschwerdefreiheit erreicht ist, kann die weitere Kontrolle der Symptome mit 1‑mal täglich 20 mg erreicht werden. Bei Erwachsenen kann eine Bedarfstherapie erfolgen. Hierfür werden bei Bedarf 20 mg 1‑mal täglich eingenommen. Bei Patienten, die mit nicht-steroidalen Antiphlogistika (NSAR) behandelt werden und bei denen das Risiko besteht, Ulcera ventriculi oder duodeni zu entwickeln, wird die weitere Kontrolle der Symptome mit einer Therapie nach Bedarf nicht empfohlen.

Erwachsene

Eradikation des Helicobacter pyloriin Kombination mit einer geeigneten Antibiotikabehandlung und

- Heilung des Helicobacter pylori-assoziierten Ulcus duodeni und

- Rezidivprophylaxe des peptischen Ulcus bei Patienten mit Helicobacter pylori-assoziierten Ulcera.

20 mg Esomeprazol in Kombination mit 1 g Amoxicillin und 500 mg Clarithromycin über 7 Tage jeweils 2‑mal täglich.

Patienten, die einer kontinuierlichen Therapie mit nicht-steroidalen Antiphlogistika (NSAR) bedürfen

Heilung von Ulcera ventriculi, die durch die Therapie mit nicht-steroidalen Antiphlogistika verursacht werden: Die übliche Dosis beträgt 1‑mal täglich 20 mg. Die Behandlungsdauer beträgt 4‑8 Wochen.

Prophylaxe von Ulcera ventriculi und duodeni, die durch die Therapie mit nicht-steroidalen Antiphlogistika bei Risikopatienten verursacht werden:

1‑mal täglich 20 mg.

Langzeitbehandlung nach intravenös induzierter Prophylaxe von erneuten Blutungen von Magengeschwüren

40 mg 1‑mal täglich für 4 Wochen nach intravenös induzierter Prophylaxe von erneuten Blutungen von Magengeschwüren.

Behandlung des Zollinger-Ellison-Syndroms

Die empfohlene Anfangsdosis beträgt 2‑mal täglich 40 mg Esomeprazol Mylan. Anschließend sollte die Dosierung individuell angepasst werden und die Behandlung so lange fortgesetzt werden, wie sie klinisch erforderlich ist. Basierend auf den verfügbaren klinischen Daten kann die Mehrheit der Patienten mit einer Tagesgesamtdosis von Esomeprazol zwischen 80 mg und 160 mg ausreichend kontrolliert werden. Bei einer Tagesgesamtdosis von mehr als 80 mg sollte die Dosis in zwei Einzelgaben aufgeteilt werden.

Jugendliche ab 12 Jahren

Behandlung von Zwölffingerdarm-Geschwür, verursacht durch Heliobacter pylori

Bei der Auswahl der geeigneten Kombinationstherapie sollten die offiziellen nationalen, regionalen und lokalen Leitlinien bezüglich bakterieller Resistenzen, Dauer der Behandlung (meist 7 Tage, aber manchmal bis zu 14 Tage) und angemessenem Gebrauch von antimikrobiellen Wirkstoffen berücksichtigt werden. Die Behandlung sollte von einem Facharzt betreut werden.

Die empfohlene Dosierung ist:

Gewicht	Dosierung
30‑40 kg	Kombination mit zwei Antibiotika: Esomeprazol Mylan 20 mg, Amoxicillin 750 mg und Clarithromycin 7,5 mg/kg Körpergewicht werden zweimal täglich alle zusammen für eine Woche verabreicht.
> 40 kg	Kombination mit zwei Antibiotika: Esomeprazol Mylan 20 mg, Amoxicillin 1 g und Clarithromycin 500 mg werden zweimal täglich alle zusammen für eine Woche verabreicht.

Kinder und Jugendliche unter 12 Jahren

Zur Dosierung bei Patienten im Alter von 1 bis 11 Jahren wird auf die SmPC der Esomeprazol-Beutel verwiesen.

Eingeschränkte Nierenfunktion

Bei Patienten mit eingeschränkter Nierenfunktion ist keine Dosisanpassung erforderlich. Auf Grund der begrenzten Erfahrungen bei Patienten mit schwerer Niereninsuffizienz sollten diese Patienten mit Vorsicht behandelt werden (siehe Abschnitt 5.2).

Eingeschränkte Leberfunktion

Bei Patienten mit leichter bis mittelschwerer Leberfunktionsstörung ist keine Dosisanpassung erforderlich. Bei Patienten mit schwerer Leberfunktionsstörung sollte die maximale tägliche Dosis von 20 mg Esomeprazol nicht überschritten werden (siehe Abschnitt 5.2).

Ältere Patienten

Bei älteren Patienten ist keine Dosisanpassung erforderlich.

BI 4.3 Gegenanzeigen

Bekannte Überempfindlichkeit gegen den Wirkstoff, gegen substituierte Benzimidazole oder einen der in Abschnitt 6.1 genannten sonstigen Bestandteile.

Esomeprazol darf nicht gleichzeitig mit Nelfinavir angewendet werden (siehe Abschnitt 4.5).

BK 4.4 Besondere Warnhinweise und Vorsichtsmaßnahmen für die Anwendung

Wenn Alarmzeichen auftreten (z. B. deutlicher unbeabsichtigter Gewichtsverlust, wiederholtes Erbrechen, Dysphagie, Hämatemesis oder Melaena) und bei Verdacht auf ein Magengeschwür oder bei bestehendem Ulcus ventriculi sollte eine Bösartigkeit ausgeschlossen werden, da die Behandlung mit Esomeprazol Mylan die Symptome lindern und eine Diagnose verzögern kann.

Bei Patienten unter Langzeitbehandlung (besonders bei solchen, die länger als ein Jahr behandelt werden) sollten regelmäßige Kontrolluntersuchungen durchgeführt werden.

Patienten, bei denen eine Bedarfstherapie durchgeführt wird, sollten angewiesen werden, ihren Arzt aufzusuchen, wenn sich die Art ihrer Krankheitssymptome verändert. Wenn Esomeprazol zur Bedarfstherapie verordnet wird, sollten die Implikationen für Wechselwirkungen mit anderen Arzneimitteln auf Grund der wechselnden Plasmakonzentrationen von Esomeprazol bedacht werden (siehe Abschnitt 4.5).

Wenn Esomeprazol zur Eradikation des Erregers Helicobacter pyloriverordnet wird, sollten mögliche Wechselwirkungen für alle Komponenten der Tripel-Therapie bedacht werden. Da Clarithromycin ein potenter Inhibitor des CYP3A4‑Isoenzyms ist, sollten auch die Gegenanzeigen und Wechselwirkungen für Clarithromycin berücksichtigt werden, wenn der Patient zusätzlich zur Tripel-Therapie noch andere Arzneimittel einnimmt, die ebenfalls über das CYP3A4 metabolisiert werden, wie z. B. Cisaprid.

Dieses Arzneimittel enthält Sucrose. Patienten mit der seltenen hereditären Fructose-Intoleranz, Glucose-Galactose-Malabsorption oder Saccharase-Isomaltase-Mangel sollten dieses Arzneimittel nicht einnehmen.

Eine Therapie mit einem Protonenpumpenhemmer kann dazu führen, dass das Risiko für Magen-Darm-Infektionen wie z. B. mit Salmonellen und Campylobacter leicht erhöht ist (siehe Abschnitt 5.1).

Die gleichzeitige Anwendung von Esomeprazol mit Atazanavir wird nicht empfohlen (siehe Abschnitt 4.5). Wird die Kombination von Atazanavir mit einem Protonenpumpenhemmer als unvermeidbar angesehen, wird eine engmaschige klinische Überwachung, kombiniert mit einer Dosiserhöhung von Atazanavir auf 400 mg zusammen mit 100 mg Ritonavir, empfohlen; eine Dosierung von 20 mg Esomeprazol sollte nicht überschritten werden.

Esomeprazol ist ein CYP2C19‑Inhibitor. Zu Beginn und am Ende der Behandlung mit Esomeprazol sollten mögliche Wechselwirkungen mit Arzneistoffen in Betracht gezogen werden, die über CYP2C19 metabolisiert werden. Zwischen Clopidogrel und Omeprazol wurde eine Wechselwirkung beobachtet (siehe Abschnitt 4.5). Die klinische Relevanz dieser Wechselwirkung ist unsicher. Als Vorsichtsmaßnahme sollte von der gleichzeitigen Anwendung von Esomeprazol und Clopidogrel abgeraten werden.

Interferenz mit Labortests

Ein erhöhter CgA‑Spiegel kann mit Untersuchungen zu neuroendokrinen Tumoren interferieren. Um dieses zu vermeiden, sollte die Esomeprazol-Behandlung für mindestens fünf Tage vor CgA‑Messungen vorübergehend unterbrochen werden.

Wie alle Säure-blockierenden Arzneimittel kann Esomeprazol die Resorption von Vitamin B 12 (Cyanocobalamin) aufgrund von Hypo- oder Achlorhydrie reduzieren. Dies sollte bei Patienten mit verminderten Vitamin B 12-Speichern im Körper oder Risikofaktoren für reduzierte Vitamin B 12-Absorption berücksichtigt werden.

Protonenpumpeninhibitoren, besonders wenn sie in einer hohen Dosierung und über eine längere Zeit (> 1 Jahr) angewendet werden, können das Risiko von Hüft-, Handgelenks- und Wirbelsäulenfrakturen, insbesondere bei älteren Patienten oder bei Vorliegen anderer bekannter Risikofaktoren, mäßig erhöhen. Beobachtungsstudien deuten darauf hin, dass Protonenpumpeninhibitoren das Risiko von Frakturen möglicherweise um 10‑40 % erhöhen, wobei dieses erhöhte Risiko teilweise auch durch andere Risikofaktoren bedingt sein kann. Patienten mit Osteoporoserisiko sollen entsprechend den gültigen klinischen Richtlinien behandelt werden und Vitamin D und Kalzium in ausreichendem Maße erhalten.

Hypomagnesiämie

Schwere Hypomagnesiämie wurde bei Patienten berichtet, die für mindestens drei Monate, jedoch in den meisten Fällen für ein Jahr mit PPIs (Protonenpumpenhemmern) wie Esomeprazol behandelt wurden. Schwerwiegende Manifestationen von Hypomagnesiämie mit Erschöpfungszuständen, Tetanie, Delirium, Krämpfe, Schwindelgefühl und ventrikulären Arrythmien können auftreten, aber sie können sich schleichend entwickeln und dann übersehen werden. Bei den meisten betroffenen Patienten verbesserte sich die Hypomagnesiämie nach Gabe von Magnesium und Absetzen des PPIs.

Bei Patienten, für die eine längere Behandlungsdauer vorgesehen ist oder die PPIs mit Digoxin oder anderen Arzneistoffen einnehmen, welche Hypomagnesiämie hervorrufen können (z. B. Diuretika), sollte der Arzt vor und periodisch während der Behandlung mit PPI eine Überwachung der Magnesiumwerte in Betracht ziehen.

BM 4.5 Wechselwirkungen mit anderen Arzneimitteln und sonstige Wechselwirkungen

Interaktionsstudien wurden nur bei Erwachsenen durchgeführt.

Wirkung von Esomeprazol auf die Pharmakokinetik anderer Wirkstoffe

Arzneimittel mit pH-abhängiger Resorption

Die Unterdrückung der Magensäure während einer Behandlung mit Esomeprazol und anderen PPIs kann die Resorption von Arzneimitteln mit einer Magensäure-pH-abhängigen Resorption erhöhen oder herabsetzen. Wie bei anderen Arzneimitteln, die die intragastrische Säure herabsetzen, kann die Aufnahme von Arzneimitteln, wie Ketoconazol, Itraconazol und Erlotinib während einer Behandlung mit Esomeprazol herabgesetzt und die Resorption von Digoxin erhöht sein. Die gleichzeitige Behandlung mit Omeprazol (20 mg täglich) und Digoxin bei gesunden Probanden erhöhte die Bioverfügbarkeit von Digoxin um 10 % (bis zu 30 % bei zwei von zehn Probanden). Digoxintoxizität wurde selten berichtet. Allerdings ist Vorsicht geboten, wenn Esomeprazol in hohen Dosen an ältere Patienten verabreicht wird. Die therapeutische Überwachung des Wirkstoffs Digoxin sollte dann verstärkt werden.

Es ist über Interaktionen von Omeprazol mit einigen Proteasehemmern berichtet worden. Die klinische Bedeutung und der Mechanismus, auf denen diese Interaktionen beruhen, sind nicht immer bekannt. Ein erhöhter pH-Wert im Magen während der Therapie mit Omeprazol kann die Absorption des Proteasehemmers verändern. Andere mögliche Interaktionsmechanismen beruhen auf der Hemmung von CYP2C19. Bei Atazanavir und Nelfinavir sind bei gleichzeitiger Anwendung von Omeprazol verringerte Serumspiegel beobachtet worden und eine gleichzeitige Anwendung wird nicht empfohlen. Die gleichzeitige Anwendung von Omeprazol (40 mg einmal täglich) und Atazanavir 300 mg/Ritonavir 100 mg bei gesunden Probanden führte zu einer deutlichen Verringerung der Exposition gegenüber Atazanavir (Verringerung der AUC-, C_max- und C_min-Werte um ca. 75 %). Eine Erhöhung der Atazanavir-Dosis auf 400 mg konnte den Einfluss von Omeprazol auf die Exposition gegenüber Atazanavir nicht ausgleichen. Die gleichzeitige Anwendung von Omeprazol (20 mg einmal täglich) und Atazanavir 400 mg/Ritonavir 100 mg bei gesunden Probanden führte zu einer etwa 30 %‑igen Verringerung der Exposition gegenüber Atazanavir im Vergleich zur Exposition, die bei täglicher Gabe von 300 mg Atazanavir/100 mg Ritonavir ohne gleichzeitige Gabe von 20 mg Omeprazol einmal täglich beobachtet wurde. Die gleichzeitige Anwendung von Omeprazol (40 mg einmal täglich) reduziert die mittleren AUC-, C_max- und C_min-Werte von Nelfinavir um 36‑39 % und die mittleren AUC-, C_max- und C_min-Werte des pharmakologisch wirksamen Metaboliten M8 um 75‑92 %. Bei Saquinavir (gleichzeitig mit Ritonavir) wurden während einer gleichzeitigen Behandlung mit Omeprazol (40 mg einmal täglich) erhöhte Serumspiegel (80‑100 %) beobachtet. Eine Behandlung mit täglich 20 mg Omeprazol hatte keinen Einfluss auf die Exposition gegenüber Darunavir (gleichzeitig mit Ritonavir) und Amprenavir (gleichzeitig mit Ritonavir). Eine Behandlung mit täglich 20 mg Esomeprazol hatte keinen Einfluss auf die Exposition gegenüber Amprenavir (mit und ohne gleichzeitige Anwendung von Ritonavir). Die Behandlung mit täglich 40 mg Esomeprazol hatte keinen Effekt auf die Exposition von Lopinavir (gleichzeitig mit Ritonavir). Auf Grund der ähnlichen pharmakodynamischen Wirkungen und pharmakokinetischen Eigenschaften von Omeprazol und Esomeprazol wird die gleichzeitige Anwendung von Esomeprazol und Atazanavir nicht empfohlen. Die gleichzeitige Anwendung von Esomeprazol und Nelfinavir ist kontraindiziert.

Wirkstoffe, die über CYP2C19 verstoffwechselt werden

Esomeprazol hemmt CYP2C19, ein wesentliches Enzym, durch das Esomeprazol verstoffwechselt wird. Bei gleichzeitiger Anwendung von Esomeprazol und Substanzen, die ebenfalls über das Enzym CYP2C19 verstoffwechselt werden wie u. a. Diazepam, Citalopram, Imipramin, Clomipramin, Phenytoin, kann deshalb die Plasmakonzentration dieser Substanzen erhöht werden, sodass eine Herabsetzung der Dosis erforderlich werden kann. Dies sollte insbesondere dann bedacht werden, wenn Esomeprazol zur Bedarfstherapie verordnet wird. Die gleichzeitige Anwendung von 30 mg Esomeprazol führte zu einer Abnahme der Clearance des CYP2C19‑Substrats Diazepam um 45 %. Epileptiker, die gleichzeitig Phenytoin und 40 mg Esomeprazol erhielten, wiesen eine 13%‑ige Steigerung des Talplasmaspiegels von Phenytoin auf. Deshalb wird empfohlen, die Phenytoinplasmakonzentration zu kontrollieren, wenn eine Behandlung mit Esomeprazol begonnen oder beendet wird. Die gleichzeitige Anwendung von Omeprazol (40 mg 1‑mal täglich) und Voriconazol erhöhte die C_maxvon Voriconazol (einem CYP2C19‑Substrat) um 15 % und die AUC um 41 %.

Im Rahmen einer klinischen Prüfung lagen bei gleichzeitiger Anwendung von 40 mg Esomeprazol bei mit Warfarin behandelten Patienten die Gerinnungszeiten innerhalb des empfohlenen Bereiches. Jedoch wurde seit Markteinführung bei der gleichzeitigen Behandlung über wenige Einzelfälle von klinisch signifikant erhöhten INR-Werten berichtet. Bei Patienten, die gleichzeitig Warfarin oder andere Cumarinderivate einnehmen, werden entsprechende Kontrollen bei Beginn und am Ende einer Behandlung mit Esomeprazol empfohlen.

Omeprazol sowie Esomeprazol wirken als Inhibitor von CYP2C19. In einer Crossover-Studie mit gesunden Probanden erhöhte Omeprazol, in Dosen von 40 mg gegeben, die C_maxund AUC für Cilostazol um 18 % bzw. 26 %, und einer seiner aktiven Metaboliten um 29 % bzw. 69 %.

Bei gesunden Probanden führte die gleichzeitige Anwendung von 40 mg Esomeprazol zu einer 32 %‑igen Erhöhung der Fläche unter der Konzentrations-Zeit-Kurve (AUC) und zu einer Verlängerung der Eliminationshalbwertszeit (t_1/2)um 31 %, aber zu keinem signifikanten Anstieg der maximalen Plasmaspiegel von Cisaprid. Die leichte Verlängerung des QTc‑Intervalls, die nach der Gabe von Cisaprid beobachtet wurde, nahm bei kombinierter Gabe von Cisaprid und Esomeprazol nicht zu (siehe auch Abschnitt 4.4).

Es konnte gezeigt werden, dass Esomeprazol keinen klinisch relevanten Einfluss auf die Pharmakokinetik von Amoxicillin oder Chinidin hat.

In Kurzzeitstudien, in denen die gleichzeitige Anwendung von Esomeprazol und Naproxen oder Rofecoxib untersucht wurde, sind keine klinisch relevanten pharmakokinetischen Wechselwirkungen festgestellt worden.

In einer klinischen Crossover-Studie wurde Clopidogrel (300 mg Sättigungsdosis gefolgt von 75 mg/Tag) allein und mit Omeprazol (80 mg zur gleichen Zeit wie Clopidogrel) über 5 Tage verabreicht. Wenn Clopidogrel und Omeprazol zusammen verabreicht wurden, wurde die Exposition gegenüber dem aktiven Metaboliten von Clopidogrel um 46 % (Tag 1) und um 42 % (Tag 5) verringert. Wenn Clopidogrel und Omeprazol zusammen verabreicht wurden, war die mittlere Hemmung der Thrombozytenaggregation (IPA) um 47 % (24 Stunden) und um 30 % (Tag 5) vermindert. In einer anderen Studie konnte gezeigt werden, dass die Verabreichung von Clopidogrel und Omeprazol zu verschiedenen Zeiten deren Interaktion, die wahrscheinlich durch die hemmende Wirkung von Omeprazol auf CYP2C19 verursacht wird, nicht verhindern konnte. Aus Beobachtungsstudien und klinischen Studien wurde von inkonsistenten Daten über die klinische Bedeutung dieser PK/PD-Interaktion in Bezug auf schwere kardiovaskuläre Ereignisse berichtet.

Unbekannter Mechanismus

Bei gleichzeitiger Verabreichung mit PPIs wurde berichtet, dass die Methotrexat-Spiegel bei einigen Patienten anstiegen. Bei hochdosierter Methotrexat-Gabe kann ein vorübergehendes Aussetzen von Esomeprazol in Betracht gezogen werden.

Beeinflussung der Pharmakokinetik von Esomeprazol durch andere Wirkstoffe

Esomeprazol wird durch die Enzyme CYP2C19 und CYP3A4 metabolisiert. Die gleichzeitige Anwendung von Esomeprazol und dem CYP3A4‑Hemmer Clarithromycin (2‑mal täglich 500 mg) führte zu einer Verdoppelung der Bioverfügbarkeit von Esomeprazol (AUC). Die gleichzeitige Anwendung von Esomeprazol und einem kombinierten CYP2C19- und CYP3A4‑Hemmer kann zu einer mehr als verdoppelten Bioverfügbarkeit von Esomeprazol führen. Voriconazol, ein CYP2C19- und CYP3A4‑Hemmer, erhöhte die AUC von Omeprazol um 280 %. Üblicherweise ist in diesen Fällen keine Dosisanpassung von Esomeprazol erforderlich. Bei Patienten mit schwerer Einschränkung der Leberfunktion und bei Patienten, bei denen eine Langzeitanwendung indiziert ist, sollte jedoch eine Dosisanpassung in Erwägung gezogen werden.

Wirkstoffe (wie z. B. Rifampicin und Johanniskraut), die bekannt dafür sind, CYP2C19 oder CYP3A4, oder beide zu induzieren, können durch die Steigerung des Esomeprazol-Metabolismus zu einem verminderten Esomeprazol-Serumspiegel führen.

BL 4.6 Fertilität, Schwangerschaft und Stillzeit

Schwangerschaft

Die klinischen Daten zur Anwendung von Esomeprazol Mylan in der Schwangerschaft sind nicht ausreichend. Daten aus epidemiologischen Studien über eine größere Anzahl von gegenüber dem razemischen Gemisch Omeprazol exponierter Schwangerschaften weisen nicht auf eine teratogene oder fetotoxische Wirkung hin. In tierexperimentellen Studien mit Esomeprazol zeigte sich weder eine direkte noch eine indirekte schädliche Wirkung auf die Entwicklung des Embryos/Fetus. Tierexperimentelle Studien mit dem razemischen Gemisch zeigten keinen direkten oder indirekten schädlichen Einfluss auf Schwangerschaft, Geburt oder postnatale Entwicklung. Das Arzneimittel sollte Schwangeren nur mit Vorsicht verordnet werden.

Stillzeit

Es ist nicht bekannt, ob Esomeprazol in die Muttermilch übergeht. Es wurden keine Studien an stillenden Müttern durchgeführt. Esomeprazol Mylan sollte daher in der Stillzeit nicht angewendet werden.

BQ 4.7 Auswirkungen auf die Verkehrstüchtigkeit und die Fähigkeit zum Bedienen von Maschinen

Es wurden keine Auswirkungen beobachtet.

BJ 4.8 Nebenwirkungen

Die folgenden Nebenwirkungen sind auf Grund von klinischen Studien zu Esomeprazol sowie seit Markteinführung festgestellt bzw. vermutet worden. Keine davon war dosisbezogen. Bei den Häufigkeitsangaben zu Nebenwirkungen werden folgende Kategorien zugrunde gelegt: Sehr häufig ≥ 1/10; häufig ≥ 1/100, < 1/10; gelegentlich ≥ 1/1.000, < 1/100; selten ≥ 1/10.000, < 1/1.000; sehr selten < 1/10.000; nicht bekannt (Häufigkeit auf Grundlage der verfügbaren Daten nicht abschätzbar).

Erkrankungen des Blutes und des Lymphsystems

Selten: Leukopenie, Thrombozytopenie

Sehr selten: Agranulozytose, Panzytopenie

Erkrankungen des Immunsystems

Selten: Überempfindlichkeitsreaktionen, z. B. Fieber, Angioödem und anaphylaktische(r) Reaktion/ Schock

Stoffwechsel- und Ernährungsstörungen

Gelegentlich: Periphere Ödeme

Selten: Hyponatriämie

Nicht bekannt: Hypomagnesiämie (siehe Abschnitt 4.4)

Psychiatrische Erkrankungen

Gelegentlich: Schlaflosigkeit

Selten: Erregung, Verwirrtheitszustände, Depression

Sehr selten: Aggressivität, Halluzinationen

Erkrankungen des Nervensystems

Häufig: Kopfschmerz

Gelegentlich: Schwindel, Parästhesie, Somnolenz

Selten: Geschmacksstörungen

Augenerkrankungen

Selten: Verschwommenes Sehen

Erkrankungen des Ohrs und des Labyrinths

Gelegentlich: Vertigo

Erkrankungen der Atemwege, des Brustraums und Mediastinums

Selten: Bronchospasmus

Erkrankungen des Gastrointestinaltrakts

Häufig: Bauchschmerzen, Verstopfung, Durchfall, Blähungen, Übelkeit/ Erbrechen

Gelegentlich: Mundtrockenheit

Selten: Stomatitis, gastrointestinale Candidose

Nicht bekannt: mikroskopische Kolitis

Leber- und Gallenerkrankungen

Gelegentlich: Erhöhte Leberenzyme

Selten: Hepatitis mit oder ohne Gelbsucht

Sehr selten: Leberversagen, Enzephalopathie bei Patienten mit vorbestehender Lebererkrankung

Erkrankungen der Haut und des Unterhautzellgewebes

Gelegentlich: Dermatitis, Pruritus, Hautausschlag, Urtikaria

Selten: Alopezie, Photosensitivität

Sehr selten: Erythema multiforme, Stevens-Johnson-Syndrom, toxisch epidermale Nekrolyse (TEN)

Skelettmuskulatur-, Bindegewebs- und Knochenerkrankungen

Gelegentlich: Fraktur der Hüfte, des Handgelenks oder der Wirbelsäule (siehe Abschnitt 4.4)

Selten: Arthralgie, Myalgie

Sehr selten: Muskelschwäche

Erkrankungen der Nieren und Harnwege

Sehr selten: interstitielle Nephritis

Erkrankungen der Geschlechtsorgane und der Brustdrüse

Sehr selten: Gynäkomastie

Allgemeine Erkrankungen und Beschwerden am Verabreichungsort

Selten: Unwohlsein, vermehrtes Schwitzen

BO 4.9 Überdosierung

Bisher liegen sehr begrenzte Erfahrungen zur absichtlichen Überdosierung vor. Die im Zusammenhang mit der Einnahme von 280 mg beschriebenen Symptome waren gastrointestinale Symptome und Schwäche. Bei Einzeldosen von 80 mg Esomeprazol wurden keine Nebenwirkungen beobachtet. Es ist kein spezifisches Antidot bekannt. Esomeprazol ist stark plasmaproteingebunden und deshalb nicht leicht dialysierbar. Wie bei allen Fällen von Überdosierung sollte die Behandlung symptomatisch erfolgen, verbunden mit der Einleitung allgemein unterstützender Maßnahmen.

BF 5. PHARMAKOLOGISCHE EIGENSCHAFTEN

B1 5.1 Pharmakodynamische Eigenschaften

Pharmakotherapeutische Gruppe: Protonenpumpenhemmer, ATC-Code: A02BC05

Esomeprazol ist das S‑Isomer von Omeprazol und vermindert die Sekretion von Magensäure über einen speziellen, gezielten Wirkmechanismus. Es ist ein spezifischer Protonenpumpenhemmer in der Parietalzelle. Beide, das R-, und das S‑Isomer von Omeprazol haben eine ähnliche pharmakodynamische Aktivität.

Wirkort und Wirkmechanismus

Esomeprazol ist eine schwache Base und wird im stark sauren Milieu der sekretorischen Canaliculi der Parietalzelle konzentriert und in die aktive Form umgewandelt, wo es das Enzym H⁺K⁺‑ATPase – die Protonenpumpe – hemmt und sowohl die basale als auch die stimulierbare Säuresekretion hemmt.

Wirkungen auf die Säuresekretion im Magen

Nach oraler Gabe von 20 mg bzw. 40 mg Esomeprazol setzt die Wirkung innerhalb einer Stunde ein. Bei wiederholter Anwendung von 20 mg Esomeprazol 1‑mal täglich über 5 Tage ist die durchschnittliche maximale pentagastrinstimulierte Säureproduktion um 90 % vermindert (gemessen am 5. Tag, 6‑7 Stunden nach der Anwendung).

Bei einer oralen Gabe von 20 mg bzw. 40 mg Esomeprazol über 5 Tage wird der intragastrische pH‑Wert bei Patienten mit symptomatischer Refluxkrankheit über einen mittleren Zeitraum von 13 bzw. 17 von 24 Stunden auf Werte über 4 angehoben. Der Anteil der Patienten, bei denen der pH‑Wert im Magen für mindestens 8, 12 bzw. 16 Stunden bei über 4 lag, betrug für Esomeprazol 20 mg 76 %, 54 % und 24 %. Für 40 mg Esomeprazol betrug der entsprechende Anteil 97 %, 92 % und 56 %.

Durch Verwendung der AUC als Surrogatparameter für die Plasmakonzentration, konnte ein Zusammenhang zwischen der Hemmung der Säuresekretion und der Dosis gezeigt werden.

Therapeutische Wirkung der Säurehemmung

Bei ca. 78 % der Patienten wird eine Refluxösophagitis durch 40 mg Esomeprazol innerhalb von 4 Wochen geheilt und bei 93 % nach 8 Wochen.

Eine einwöchige Behandlung mit 20 mg Esomeprazol 2‑mal täglich und geeigneten Antibiotika führt bei ca. 90 % der Patienten zu einer erfolgreichen Beseitigung von H. pylori.

Nach der einwöchigen Eradikationstherapie ist bei unkomplizierten Zwölffingerdarmgeschwüren für eine wirksame Heilung des Geschwürs und zur Symptombeseitigung keine weitere Monotherapie mit sekretionshemmenden Wirkstoffen erforderlich.

Andere Wirkungen aufgrund der Säurehemmung

Während der Behandlung mit sekretionshemmenden Wirkstoffen steigt das Serumgastrin als Reaktion auf die verminderte Säuresekretion an. Als Folge der verringerten Magensäure steigt Chromogranin A (CgA) ebenfalls an.

Bei einigen Patienten ist während der Langzeitbehandlung mit Esomeprazol eine erhöhte Zahl an ECL‑Zellen (enterochromaffinähnliche Zellen) beobachtet worden, die möglicherweise mit erhöhten Serumgastrinwerten in Zusammenhang steht.

Während der Langzeitbehandlung mit sekretionshemmenden Wirkstoffen wurde das Auftreten von gastrischen Glandularzysten in einer etwas erhöhten Häufigkeit beobachtet. Diese Veränderungen sind eine physiologische Folge der ausgeprägten Hemmung der Säuresekretion; sie sind gutartig und scheinen reversibel zu sein.

Ein verringerter Säuregrad im Magen erhöht – unabhängig von den möglichen Ursachen (einschließlich Protonenpumpenhemmer) – die Anzahl der normal im Gastrointestinaltrakt vorkommenden Bakterien. Die Behandlung mit einem Protonenpumpenhemmer kann das Risiko für Magen-Darm-Infektionen wie z. B. mit Salmonellen und Campylobacterund bei stationären Patienten, möglicherweise auch für Clostridium difficileleicht erhöhen.

In zwei Studien mit Ranitidin als aktiver Vergleichssubstanz zeigte Esomeprazol eine bessere Wirkung bezüglich der Heilung von Ulcera ventriculi bei Patienten, die nicht-steroidale Antiphlogistika (einschließlich COX‑2-selektiver NSAR) anwenden.

In zwei Studien zeigte Esomeprazol im Vergleich zu Placebo eine bessere Wirkung bezüglich der Prophylaxe von Ulcera ventriculi und duodeni bei Patienten (> 60 Jahre und/oder mit Ulcus in der Vorgeschichte), die nicht-steroidale Antiphlogistika (einschließlich COX‑2-selektiver NSAR) anwenden.

Kinder und Jugendliche

In einer Studie mit pädiatrischen GERD-Patienten (< 1 bis 17 Jahren), die eine Langzeitbehandlung mit PPIs erhielten, entwickelten 61 % der Kinder leichtere Formen der ECL‑Zell-Hyperplasie ohne bekannte klinische Signifikanz und ohne Entwicklung von Gastritis oder Karzinoid-Tumoren.

B2 5.2 Pharmakokinetische Eigenschaften

Resorption und Verteilung

Esomeprazol ist säurelabil und wird oral in Form von magensaftresistenten Pellets angewendet. Die in‑vivo-Umwandlung zum R-Isomer ist vernachlässigbar gering. Die Aufnahme von Esomeprazol erfolgt schnell, wobei die maximalen Plasmaspiegel ungefähr 1‑2 Stunden nach der Anwendung auftreten. Die absolute Bioverfügbarkeit beträgt nach einer Einzeldosis von 40 mg 64 % und erhöht sich nach wiederholter täglicher Einmalgabe auf 89 %. Für 20 mg Esomeprazol sind die entsprechenden Werte 50 % bzw. 68 %. Das scheinbare Verteilungsvolumen im Steady State beträgt bei gesunden Probanden ca. 0,22 l/kg Körpergewicht. Die Plasmaproteinbindung von Esomeprazol beträgt 97 %.

Nahrungsaufnahme verzögert und reduziert die Resorption von Esomeprazol, dies hat jedoch keinen signifikanten Einfluss auf den Effekt von Esomeprazol auf den Säuregehalt des Magensaftes.

Metabolismus und Ausscheidung

Esomeprazol wird vollständig durch das Cytochrom‑P‑450-System (CYP) metabolisiert. Ein großer Teil der Verstoffwechselung von Esomeprazol erfolgt durch das polymorphe CYP2C19, das für die Bildung der Hydroxy- und Desmethylmetaboliten von Esomeprazol verantwortlich ist. Der verbleibende Teil wird durch eine andere spezifische Isoform, nämlich CYP3A4, verstoffwechselt, die für die Bildung von Esomeprazolsulfon, dem Hauptmetaboliten im Plasma, verantwortlich ist.

Die nachfolgend angegebenen Parameter beziehen sich hauptsächlich auf die Pharmakokinetik bei Personen mit einem funktionstüchtigen CYP2C19‑Enzym, einem so genannten „extensive metabolizer“ (schneller Verstoffwechsler).

Die Gesamtplasmaclearance beträgt ca. 17 l/h nach einer Einzeldosis und ca. 9 l/h nach einer Mehrfachanwendung. Die Plasmaeliminationshalbwertszeit beträgt nach wiederholter täglicher Einmalgabe ungefähr 1,3 Stunden. Die Pharmakokinetik von Esomeprazol wurde in Dosierungen von bis zu 40 mg zweimal täglich untersucht. Die Fläche unter der Konzentrations-Zeit-Kurve nimmt mit wiederholter Esomeprazolgabe zu. Diese Zunahme ist dosisabhängig und führt zu einer über-proportionalen Erhöhung der AUC nach wiederholter Anwendung. Diese Zeit- und Dosisabhängigkeit beruht auf der Abnahme des First-pass-Metabolismus und der systemischen Clearance, und wird wahrscheinlich durch eine Hemmung des CYP2C19‑Enzyms durch Esomeprazol bzw. seinen Sulfonmetaboliten bewirkt. Esomeprazol wird bei einmal täglicher Dosierung im Dosierungsintervall vollständig aus dem Plasma eliminiert, ohne Tendenz zur Akkumulation.

Die Hauptmetaboliten von Esomeprazol haben keine Wirkung auf die Magensäuresekretion. Fast 80 % einer oralen Dosis von Esomeprazol werden als Metaboliten mit dem Urin ausgeschieden, der übrige Teil mit den Fäzes. Weniger als 1 % der Ausgangssubstanz ist im Urin nachweisbar.

Besondere Patientengruppen

Ungefähr 2,9 ± 1,5 % der Bevölkerung haben kein funktionstüchtiges CYP2C19‑Enzym und sind daher so genannte „poor metabolizer“ (langsame Verstoffwechsler). Bei diesen Personen wird der Stoffwechsel von Esomeprazol wahrscheinlich hauptsächlich durch CYP3A4 katalysiert. Nach wiederholter 1‑mal täglicher Anwendung von 40 mg Esomeprazol war die durchschnittliche Fläche unter der Konzentrations-Zeit-Kurve bei langsamen Verstoffwechslern („poor metabolizer“) ungefähr um 100 % höher, als bei Personen mit einem aktiven CYP2C19‑Enzym („extensive metabolizer“). Die durchschnittlichen maximalen Plasmakonzentrationen waren ungefähr um 60 % erhöht. Diese Ergebnisse haben keine Auswirkungen auf die Dosierung von Esomeprazol.

Der Metabolismus von Esomeprazol ist bei älteren Personen (71‑80 Jahre) nicht signifikant verändert.

Nach einer Einmaldosis von 40 mg Esomeprazol ist die mittlere Fläche unter der Plasmakonzentrations-Zeit-Kurve bei Frauen ungefähr um 30 % größer als bei Männern. Nach wiederholter 1‑mal täglicher Einnahme wurde kein geschlechtsspezifischer Unterschied beobachtet. Diese Befunde haben keinen Einfluss auf die Dosierung von Esomeprazol.

Patienten mit eingeschränkter Organfunktion

Der Metabolismus von Esomeprazol kann bei Patienten mit leicht bis mäßig verringerter Leberfunktion beeinträchtigt sein. Die Metabolisierungsrate ist bei Patienten mit schwerer Leberfunktionsstörung vermindert, wobei eine Verdoppelung der Fläche unter der Plasmakonzentrations-Zeit-Kurve von Esomeprazol auftritt. Bei Patienten mit schwerer Leberfunktionsstörung ist daher eine maximale Dosis von 20 mg nicht zu überschreiten. Esomeprazol und seine Hauptmetaboliten zeigen bei einer 1‑mal täglichen Dosierung keine Tendenz zur Akkumulation.

Es wurden keine Studien mit Patienten mit eingeschränkter Nierenfunktion durchgeführt. Da die Niere für die Ausscheidung der Metaboliten von Esomeprazol verantwortlich ist, nicht jedoch für die Elimination von Esomeprazol, ist nicht zu erwarten, dass der Metabolismus von Esomeprazol bei Patienten mit eingeschränkter Nierenfunktion verändert ist.

Kinder und Jugendliche

Jugendliche 12 bis 18 Jahre:

Nach wiederholter Verabreichung einer Dosis von 20 mg oder 40 mg Esomeprazol war die Gesamtexposition (AUC) und die Zeit (t_max) zur Erreichung der maximalen Wirkstoffkonzentration im Plasma bei 12- bis 18‑Jährigen ähnlich denen von Erwachsenen für beide Esomeprazol Dosierungen.

B3 5.3 Präklinische Daten zur Sicherheit

Präklinische Brückenstudien, basierend auf herkömmlichen Studien zur Toxizität bei wiederholter Gabe, Genotoxizität und Reproduktionstoxizität, ergaben keine Hinweise auf besondere Gefahren für den Menschen. In Studien zur Kanzerogenität an Ratten mit dem razemischen Gemisch wurden eine Hyperplasie der ECL‑Zellen im Magen und Karzinoide festgestellt. Diese Wirkungen auf den Magen bei der Ratte sind das Ergebnis einer andauernden ausgeprägten Hypergastrinämie infolge der verringerten Magensäureproduktion. Sie werden bei der Ratte nach einer Langzeitbehandlung mit Hemmern der Magensäuresekretion beobachtet.

BR 6. PHARMAZEUTISCHE ANGABEN

B7 6.1 Liste der sonstigen Bestandteile

Kern

Zuckerpellets (Sucrose und Maisstärke)

Crospovidon (Typ B) (E1202)

Hyprolose (E463)

Natriumdodecylsulfat

Überzug 1

Mannitol (Ph.Eur.) (E421)

Überzug 2

Povidon K30 (E1201)

Talkum (E553b)

Macrogol 6000

Magensaftresistenter Überzug

Methacrylsäure-Ethylacrylat-Copolymer-(1:1)-Dispersion 30 %

Triethylcitrat (E1505)

Glycerolmonostearat 40‑55 (E471)

Polysorbat 80 (E433)

Talkum (E553b)

Titandioxid (E171)

Schmiermittel

Talkum (E553b)

Mischung und Kompression

Mikrokristalline Cellulose (E460)

Mannitol (Ph.Eur.) (E421)

Crospovidon (Typ A) (E1202)

Macrogol 6000

Natriumstearylfumarat (Ph.Eur.)

Opadry Klar Überzug

Opadry Klar YS-1-7006 bestehend aus:

Hypromellose (E464)

Macrogol 400

Macrogol 8000

Opadry Braun Überzug

Opadry Braun 03B565012 bestehend aus:

Hypromellose (E464)

Titandioxid (E171)

Macrogol 400

Natriumdodecylsulfat

Eisen(III)oxid (E172)

Eisen(III)-hydroxid-oxid x H₂O (E172)

BS 6.2 Inkompatibilitäten

Nicht zutreffend.

BT 6.3 Dauer der Haltbarkeit

2 Jahre

BX 6.4 Besondere Vorsichtsmaßnahmen für die Aufbewahrung

Für dieses Arzneimittel sind keine besonderen Lagerungsbedingungen erforderlich.

BY 6.5 Art und Inhalt des Behältnisses

Trockenmittel-enthaltende kaltgeformte Blisterpackungen, bestehend aus Laminat Formpack mit Trockenmittelschicht auf der einen Seite und Aluminiumfolie hart auf der anderen Seite mit 14, 30, 60 oder 90 magensaftresistente Tabletten.

B4 6.6 Besondere Vorsichtsmaßnahmen für die Beseitigung und sonstige Hinweise zur Handhabung

Anwendung über eine Magensonde:

2. Schütteln Sie die Spritze sofort für ca. 2 Minuten, um die Tablette aufzulösen.

3. Halten Sie die Spritze mit der Spitze nach oben und versichern Sie sich, dass die Spitze nicht verstopft ist.

4. Verbinden Sie die Spritze in der oben genannten Position mit der Sonde.

5. Schütteln Sie die Spritze und halten Sie sie mit der Spitze nach unten. Injizieren Sie sofort 5‑10 ml in die Sonde. Drehen Sie nach der Injektion die Spritze um und schütteln Sie diese (die Spritze muss mit der Spitze nach oben gehalten werden, um ein Verstopfen der Spitze zu verhindern).

6. Drehen Sie die Spritze mit der Spitze nach unten und injizieren Sie sofort weitere 5‑10 ml in die Sonde. Wiederholen Sie diesen Vorgang, bis die Spritze leer ist.

7. Wenn nötig, füllen Sie die Spritze mit 25 ml Wasser und 5 ml Luft und wiederholen Sie Schritt 5, um jegliche Reste/Ablagerungen in der Spritze auszuwaschen. Für manche Sonden werden 50 ml Wasser benötigt.

BZ 7. INHABER DER ZULASSUNG

Mylan dura GmbH

Postfach 10 06 35

64206 Darmstadt

B5 8. ZULASSUNGSNUMMER

83998.00.00

B6 9. DATUM DER ERTEILUNG DER ZULASSUNG/VERLÄNGERUNG DER ZULASSUNG

22.06.2012

B10 10. STAND DER INFORMATION

Januar 2013