Wortlaut der für die Fachinformation vorgesehenen Angaben

FACHINFORMATION

1. BEZEICHNUNG DES ARZNEIMITTELS

Esomeprazol Mylan 40 mg Pulver zur Herstellung einer Injektions-/Infusionslösung

2. QUALITATIVE UND QUANTITATIVE ZUSAMMENSETZUNG

Jede Durchstechflasche enthält 42,5 mg Esomeprazol-Natrium, entsprechend 40 mg Esomeprazol.

Jede Durchstechflasche enthält weniger als 1 mmol Natrium.

Vollständige Auflistung der sonstigen Bestandteile, siehe Abschnitt 6.1.

3. DARREICHUNGSFORM

Pulver zur Herstellung einer Injektions-/Infusionslösung.

Weißer bis cremefarbener poröser Kuchen oder weißes bis cremefarbenes Pulver.

4. KLINISCHE ANGABEN

4.1    Anwendungsgebiete

Esomeprazol zur Injektion und Infusion wird angewendet für:

Erwachsene

•    Magensäurehemmende Behandlung, wenn eine orale Verabreichung nicht möglich ist, wie zum Beispiel:

-    Behandlung der gastroösophagealen Refluxkrankheit (GERD) bei Patienten mit Ösophagitis und/oder schweren Refluxsymptomen.

-    Heilung von Ulcus ventriculi im Zusammenhang mit einer NSAR-Therapie.

-    Vorbeugung von Ulcus ventriculi und Ulcus duodeni im Zusammenhang mit einer NSAR-Therapie bei Risikopatienten.

•    Vorbeugung von erneuter Blutung nach endoskopischer Behandlung von akut blutendem Ulcus ventriculi oder Ulcus duodeni.

Kinder und Jugendliche (1 bis 18 Jahre)

•    Magensäurehemmende Behandlung, wenn eine orale Verabreichung nicht möglich ist, wie zum Beispiel:

-    Behandlung der gastroösophagealen Refluxkrankheit (GERD) bei Patienten mit Ösophagitis und/oder schweren Refluxsymptomen.

4.2    Dosierung und Art der Anwendung

Dosierung

Erwachsene

Magensäurehemmende Behandlung, wenn eine orale Verabreichung nicht möglich ist

Patienten, die Arzneimittel nicht oral einnehmen können, können mit 20-40 mg einmal täglich parenteral behandelt werden.

Patienten mit Refluxösophagitis sollten mit 40 mg einmal täglich behandelt werden. Patienten, die wegen einer Refluxerkrankung symptomatisch behandelt werden, sollten mit 20 mg einmal täglich behandelt werden.

Zur Heilung von Ulcus ventriculi im Zusammenhang mit einer NSAR-Therapie beträgt die übliche Dosis 20 mg einmal täglich.

Zur Vorbeugung von Ulcus ventriculi und Ulcus duodeni im Zusammenhang mit einer NSAR-Therapie sollten Risikopatienten mit 20 mg einmal täglich behandelt werden.

Gewöhnlich ist die intravenöse Behandlungsdauer kurz und sollte so bald wie möglich auf die orale Behandlung umgestellt werden.

Vorbeugung von erneuter Blutung bei Ulcus ventriculi oder Ulcus duodeni

Nach endoskopischer Behandlung von akut blutenden Ulcus ventriculi oder Ulcus duodeni sollten 80 mg als Bolus-Infusion über einen Zeitraum von 30 Minuten verabreicht werden, gefolgt von einer kontinuierlichen Infusion von 8 mg/h über einen Zeitraum von 3 Tagen (72 Stunden).

Im Anschluss an die parenterale Therapie sollte eine orale säurehemmende Therapie erfolgen.

Art der Anwendung

Hinweise zur Rekonstitution des Arzneimittels vor der Anwendung, siehe Abschnitt 6.6.

Injektion

40-mg-Dosis

Die rekonstituierte Lösung sollte als intravenöse Injektion über einen Zeitraum von mindestens 3 Minuten verabreicht werden.

20-mg-Dosis

Die Hälfte der rekonstituierten Lösung sollte als intravenöse Injektion über einen Zeitraum von ungefähr 3 Minuten verabreicht werden.

Nicht verbrauchte Lösung ist zu verwerfen.

Infusion

40-mg-Dosis

Die rekonstituierte Lösung sollte als intravenöse Infusion über einen Zeitraum von 10 bis 30 Minuten verabreicht werden.

20-mg-Dosis

Die Hälfte der rekonstituierten Lösung sollte als intravenöse Infusion über einen Zeitraum von 10 bis 30 Minuten verabreicht werden. Nicht verbrauchte Lösung ist zu verwerfen.

80-mg-Bolusdosis

Die rekonstituierte Lösung sollte als kontinuierliche intravenöse Infusion über einen Zeitraum von 30 Minuten verabreicht werden.

8-mg/h-Dosis

Die rekonstituierte Lösung sollte als kontinuierliche intravenöse Infusion über einen Zeitraum von 71,5 Stunden (entspricht einer Infusionsrate von 8 mg/h; siehe Abschnitt 6.3 zur Haltbarkeit der rekonstituierten Lösung) verabreicht werden.

Kinder und Jugendliche

Dosierung

Die Erfahrung einer Behandlung mit Esomeprazol bei Kindern < 1 Jahr ist begrenzt.

Daher wird die Behandlung nicht empfohlen (siehe Abschnitt 5.1).

Kinder und Jugendliche (1 bis 18 Jahre)

Magensäurehemmende Behandlung, wenn eine orale Verabreichung nicht möglich ist

Patienten, die Arzneimittel nicht oral einnehmen können, können einmal täglich parenteral behandelt werden, als Teil der Gesamtbehandlung für GERD (Dosierung siehe untenstehende Tabelle).

Gewöhnlich ist die intravenöse Behandlungsdauer kurz und sollte so bald wie möglich auf die orale Behandlung umgestellt werden.

Empfohlene intravenöse Dosierung von Esomeprazol

Altersgruppe	Behandlung von erosiver Refluxösophagitis	Symptomatische Behandlung von GERD
1-11 Jahre	Gewicht < 20 kg: 10 mg einmal täglich Gewicht > 20 kg: 10 mg oder 20 mg einmal täglich	10 mg einmal täglich
12-18 Jahre	40 mg einmal täglich	20 mg einmal täglich

Art der Anwendung

Hinweise zur Rekonstitution des Arzneimittels vor der Anwendung, siehe Abschnitt 6.6.

Injektion

40-mg-Dosis

5 ml der rekonstituierten Lösung (8 mg/ml) sollten als intravenöse Injektion über einen Zeitraum von mindestens 3 Minuten verabreicht werden.

20-mg-Dosis

2,5 ml oder die Hälfte der rekonstituierten Lösung (8 mg/ml) sollten als intravenöse Injektion über einen Zeitraum von mindestens 3 Minuten verabreicht werden. Nicht verbrauchte Lösung ist zu verwerfen.

10-mg-Dosis

1,25 ml der rekonstituierten Lösung (8 mg/ml) sollten als intravenöse Injektion über einen Zeitraum von mindestens 3 Minuten verabreicht werden. Nicht verbrauchte Lösung ist zu verwerfen.

Infusion

40-mg-Dosis

Die rekonstituierte Lösung sollte als intravenöse Infusion über einen Zeitraum von 10 bis 30 Minuten verabreicht werden.

20-mg-Dosis

Die Hälfte der rekonstituierten Lösung sollte als intravenöse Infusion über einen Zeitraum von 10 bis 30 Minuten verabreicht werden. Nicht verbrauchte Lösung ist zu verwerfen.

10-mg-Dosis

Ein Viertel der rekonstituierten Lösung sollte als intravenöse Infusion über einen Zeitraum von 10 bis 30 Minuten verabreicht werden. Nicht verbrauchte Lösung ist zu verwerfen.

Eingeschränkte Nierenfunktion

Bei Patienten mit eingeschränkter Nierenfunktion ist keine Dosisanpassung erforderlich. Aufgrund der begrenzten Erfahrung bei Patienten mit schwerer Niereninsuffizienz ist bei der Behandlung dieser Patienten Vorsicht geboten (siehe Abschnitt 5.2).

Eingeschränkte Leberfunktion

GERD: Bei Patienten mit leichter bis mäßiger Leberfunktionsstörung ist keine Dosisanpassung erforderlich. Bei Patienten mit schwerer Leberfunktionsstörung sollte die maximale tägliche Dosis von 20 mg Esomeprazol nicht überschritten werden (siehe Abschnitt 5.2).

Blutende Geschwüre:

Bei Patienten mit leichter bis mäßiger Leberfunktionsstörung ist keine Dosisanpassung erforderlich. Für Patienten mit schwerer Leberfunktionsstörung kann im Anschluss an eine initiale Bolusdosis von 80 mg Esomeprazol zur Infusion eine kontinuierliche intravenöse Infusion mit einer Dosis von 4 mg/h über einen Zeitraum von 71,5 Stunden ausreichend sein (siehe Abschnitt 5.2).

Ältere Patienten

Bei älteren Patienten ist keine Dosisanpassung erforderlich.

4.3    Gegenanzeigen

Überempfindlichkeit gegen den Wirkstoff oder einen der in Abschnitt 6.1 genannten sonstigen Bestandteile.

Esomeprazol darf nicht zusammen mit Nelfinavir eingenommen werden (siehe Abschnitt 4.5).

4.4    Besondere Warnhinweise und Vorsichtsmaßnahmen für die Anwendung

Beim Auftreten von beunruhigenden Symptomen (z. B. erheblicher, unbeabsichtigter Gewichtsverlust, wiederholtes Erbrechen, Dysphagie, Bluterbrechen oder Blutstuhl) und bei Verdacht auf ein Magengeschwür oder bei bekanntem Magengeschwür soll eine bösartige Erkrankung ausgeschlossen werden, da die Behandlung mit Esomeprazol Symptome verschleiern und eine Diagnose verzögern kann.

Eine Behandlung mit Protonenpumpenhemmern kann zu einem leicht erhöhten Risiko von gastrointestinalen Infektionen führen, wie z. B. zu einer Infektion mit Salmonella und Campylobacter (siehe Abschnitt 5.1).

Die gleichzeitige Anwendung von Esomeprazol mit Atazanavir wird nicht empfohlen (siehe Abschnitt 4.5). Wenn die Kombination von Atazanavir mit einem Protonenpumpenhemmer als unvermeidlich angesehen wird, wird eine sorgfältige klinische Überwachung in Kombination mit einer Dosiserhöhung von Atazanavir auf 400 mg zusammen mit der Gabe von 100 mg Ritonavir empfohlen; die Dosis von 20 mg Esomeprazol sollte nicht überschritten werden.

Wie alle säurehemmenden Arzneimittel kann Esomeprazol aufgrund von Hypo- oder Achlorhydrie die Resorption von Vitamin B12 (Cyanocobalamin) verringern. Darauf muss bei Patienten mit geringen Vitamin-B12-Speichern oder bei Patienten mit einem Risiko für reduzierte Resorption von Vitamin B12 während einer Langzeitbehandlung geachtet werden.

Esomeprazol ist ein CYP2C19-Hemmer. Bei Beginn oder Beendigung einer Behandlung mit Esomeprazol muss auf eine mögliche Wechselwirkung mit Arzneimitteln, die durch CYP2C19 metabolisiert werden, geachtet werden. Eine Wechselwirkung wurde zwischen Clopidogrel und Omeprazol beobachtet (siehe Abschnitt 4.5). Die klinische Bedeutung dieser Wechselwirkung ist unsicher. Als Vorsichtsmaßnahme soll eine gleichzeitige Anwendung von Esomeprazol und Clopidogrel vermieden werden.

Hypomagnesiämie

Schwere Hypomagnesiämie wurde bei Patienten berichtet, die für mindestens drei Monate, jedoch in den meisten Fällen für ein Jahr mit Protonenpumpenhemmern (PPI) wie Esomeprazol behandelt wurden. Schwerwiegende Manifestationen von Hypomagnesiämie wie Müdigkeit, Tetanie, Delirium, Krämpfe, Schwindelgefühl und ventrikuläre Arrhythmien können auftreten. Sie können schleichend beginnen und daher übersehen werden. Bei den meisten betroffenen Patienten verbesserte sich die Hypomagnesiämie nach Gabe von Magnesium und Beendigung der Behandlung mit dem PPI.

Bei Patienten, für die eine längere Behandlungsdauer vorgesehen ist oder die PPI mit Digoxin oder Arzneimitteln einnehmen, die Hypomagnesiämie hervorrufen können (z. B. Diuretika), soll die Messung des Magnesiumspiegels vor und in regelmäßigen Abständen während der PPI-Behandlung in Betracht gezogen werden.

Protonenpumpenhemmer können, besonders wenn sie in hohen Dosen und über einen längeren Zeitraum (> 1 Jahr) angewendet werden, das Risiko für Hüft-, Handgelenks- und Wirkelsäulenfrakturen, insbesondere bei älteren Patienten oder bei Vorliegen anderer bekannter Risikofaktoren, leicht erhöhen. Beobachtungsstudien deuten darauf hin, dass Protonenpumpenhemmer das Gesamtrisiko von Frakturen möglicherweise um 10-40 % erhöhen, wobei dieses erhöhte Risiko teilweise auch durch andere Risikofaktoren bedingt sein kann. Patienten mit Osteoporoserisiko sollen entsprechend den gültigen klinischen Richtlinien behandelt werden und Vitamin D und Kalzium in ausreichendem Maße erhalten.

Subakuter kutaner Lupus erythematodes (SCLE)

Protonenpumpenhemmer sind mit sehr seltenen Fällen von SCLE assoziiert. Falls Läsionen, insbesondere in den der Sonne ausgesetzten Hautbereichen, auftreten, und falls dies von einer Arthralgie begleitet ist, sollte der Patient umgehend ärztliche Hilfe in Anspruch nehmen und das medizinische Fachpersonal sollte erwägen, Esomeprazol abzusetzen. SCLE nach vorheriger Behandlung mit einem Protonenpumpenhemmer kann das Risiko eines SCLE unter der Einnahme anderer Protonenpumpen-Inhibitoren erhöhen.

Interferenz mit Laboruntersuchungen

Eine Erhöhung von Chromogranin A (CgA) könnte die Untersuchung auf neuroendokrine Tumore beeinträchtigen. Um diese Beeinträchtigung zu vermeiden, soll die Behandlung mit Esomeprazol für mindestens 5 Tage vor der Bestimmung des CgA-Spiegels unterbrochen werden (siehe Abschnitt 5.1).

4.5 Wechselwirkungen mit anderen Arzneimitteln und sonstige Wechselwirkungen

Studien zur Erfassung von Wechselwirkungen wurden nur bei Erwachsenen durchgeführt. Wirkungen von Esomeprazol auf die Pharmakokinetik anderer Arzneimittel

Arzneimittel mit pH-Wert-abhängiger Resorption

Die Verringerung der Magensäure-Konzentration während der Behandlung mit Esomeprazol oder anderen PPI kann die Resorption von Arzneimitteln mit pH-abhängiger Resorption im Magen verringern oder erhöhen. So wie mit anderen Arzneimitteln, die den intragastrischen Säuregehalt verringern, kann auch während der Behandlung mit Esomeprazol die Resorption von Arzneimitteln wie Ketoconazol, Itraconazol und Erlotinib verringert werden, während die Resorption von Digoxin erhöht werden kann. Die gleichzeitige Behandlung von gesunden Probanden mit Omeprazol (20 mg täglich) und Digoxin erhöhte die Bioverfügbarkeit von Digoxin um 10 % (bis zu 30 % bei zwei von zehn Probanden). Über eine Digoxin-Toxizität wurde selten berichtet. Während der Behandlung von älteren Patienten mit hohen Esomeprazol-Dosen ist jedoch Vorsicht geboten. Die Digoxin-Spiegel sollten dann verstärkt therapeutisch kontrolliert werden.

Es wurde über Wechselwirkungen von Omeprazol mit einigen Proteasehemmern berichtet. Die klinische Bedeutung und die Mechanismen dieser berichteten Wechselwirkungen sind nicht immer bekannt. Der erhöhte pH-Wert im Magen während der Behandlung mit Omeprazol kann die Resorption der Proteasehemmer verändern. Andere mögliche Wechselwirkungsmechanismen beruhen auf der Hemmung von CYP2C19.

Bei Verabreichung von Atazanavir und Nelfinavir zusammen mit Omeprazol wurden verminderte Serumspiegel berichtet. Die gleichzeitige Verabreichung wird nicht empfohlen. Die gleichzeitige Anwendung von Omeprazol (40 mg einmal täglich) mit 300 mg Atazanavir/100 mg Ritonavir bei gesunden Probanden führte zu einer deutlichen Verringerung der Exposition gegenüber Atazanavir (Verringerung der AUC-, Cmax- und Cmin-Werte um etwa 75 %). Eine Erhöhung der Atazanavir-Dosis auf 400 mg konnte den Einfluss von Omeprazol auf die Exposition gegenüber Atazanavir nicht ausgleichen. Die gleichzeitige Anwendung von Omeprazol (20 mg einmal täglich) und 400 mg Atazanavir/100 mg Ritonavir bei gesunden Probanden führte zu einer etwa 30%igen Verringerung der Exposition gegenüber Atazanavir im Vergleich zu der Exposition, die bei täglicher Gabe von 300 mg Atazanavir/100 mg Ritonavir ohne gleichzeitige Gabe von 20 mg Omeprazol beobachtet wurde. Die gleichzeitige Anwendung von Omeprazol (40 mg einmal täglich) reduzierte die mittleren AUC-, Cmax- und Cmin-Werte von Nelfinavir um 36-39 % und die mittleren AUC-, Cmax- und Cmin-Werte des pharmakologisch wirksamen Metaboliten M8 um 75-92 %. Für Saquinavir (zusammen mit Ritonavir) wurden während der gleichzeitigen Behandlung mit Omeprazol (40 mg einmal täglich) erhöhte Serumspiegel (80-100 %) berichtet. Eine Behandlung mit täglich 20 mg Omeprazol hatte keinen Einfluss auf die Exposition gegenüber Darunavir (gleichzeitig mit Ritonavir) und Amprenavir (gleichzeitig mit Ritonavir). Eine Behandlung mit täglich 20 mg Esomeprazol hatte keinen Einfluss auf die Exposition gegenüber Amprenavir (mit oder ohne gleichzeitige Anwendung von Ritonavir). Eine Behandlung mit täglich 40 mg Omeprazol hatte keinen Einfluss auf die Exposition gegenüber Lopinavir (gleichzeitig mit Ritonavir). Aufgrund der ähnlichen pharmakodynamischen Wirkungen und pharmakokinetischen Eigenschaften von Omeprazol und Esomeprazol wird die gleichzeitige Anwendung von Esomeprazol und Atazanavir nicht empfohlen. Die gleichzeitige Anwendung von Esomeprazol und Nelfinavir ist kontraindiziert.

Arzneimittel, die durch CYP2C19 metabolisiert werden

Esomeprazol hemmt CYP2C19, das Hauptenzym, durch das Esomeprazol metabolisiert wird. Bei gleichzeitiger Anwendung von Esomeprazol mit Arzneimitteln, die durch CYP2C19 metabolisiert werden, u. a. Diazepam, Citalopram, Imipramin, Clomipramin, Phenytoin etc., können daher die Plasmakonzentrationen dieser Arzneimittel erhöht werden, so dass eine Herabsetzung der Dosis erforderlich werden kann. Die gleichzeitige orale Anwendung von 30 mg Esomeprazol führte zu einer Abnahme der Clearance des CYP2C19-Substrats Diazepam um 45 %. Bei Epilepsie-Patienten führte die gleichzeitige orale Anwendung von 40 mg Esomeprazol zu einem 13%igen Anstieg des Talplasmaspiegels von Phenytoin. Es wird daher empfohlen, die Plasmakonzentrationen von Phenytoin zu überwachen, wenn eine Behandlung mit Esomeprazol begonnen oder beendet wird. Die gleichzeitige Anwendung von Omeprazol (40 mg einmal täglich) und Voriconazol (einem CYP2C19-Substrat) erhöhte die Cmax von Voriconazol um 15 % und die AUC um 41 %.

Im Rahmen einer klinischen Prüfung lagen bei gleichzeitiger oraler Anwendung von 40 mg Esomeprazol bei mit Warfarin behandelten Patienten die Gerinnungszeiten innerhalb des empfohlenen Bereichs. Jedoch wurde seit Markteinführung der oralen Darreichungsform von Esomeprazol bei der gleichzeitigen Behandlung über wenige Einzelfälle von klinisch signifikant erhöhten INR-Werten berichtet. Während einer Behandlung mit Warfarin oder anderen Cumarin-Derivaten wird eine Überwachung zu Beginn und am Ende einer gleichzeitigen Behandlung mit Esomeprazol empfohlen.

Sowohl Omeprazol als auch Esomeprazol sind Hemmer von CYP2C19. Omeprazol, das gesunden Probanden in einer Cross-Over-Studie in einer Dosis von 40 mg gegeben wurde, erhöhte die Cmax und AUC von Cilostazol um 18 % bzw. 26 % und die eines seiner aktiven Metaboliten um 29 % bzw. 69 %.

Die gleichzeitige orale Anwendung von 40 mg Esomeprazol und Cisaprid führte bei gesunden Probanden zu einer 32%igen Zunahme der Fläche unter der Plasmakonzentrations-Zeit-Kurve (AUC) und zu einer 31%igen Verlängerung der Eliminationshalbwertszeit (t1/2), aber zu keinem signifikanten Anstieg des SpitzenPlasmaspiegels von Cisaprid. Die leichte Verlängerung des QTc-Intervalls, die nach der alleinigen Anwendung von Cisaprid beobachtet wurde, nahm bei Verabreichung von Cisaprid in Kombination mit Esomeprazol nicht zu.

Esomeprazol zeigte keine klinisch relevanten Wirkungen auf die Pharmakokinetik von Amoxicillin oder Chinidin.

Es wurden keine /n-wVo-Interaktionsstudien mit der intravenösen Hochdosis-Therapie (80 mg + 8 mg/h) durchgeführt. Die Wirkung von Esomeprazol auf Arzneimittel, die über CYP2C19 metabolisiert werden, ist bei dieser Behandlung möglicherweise stärker ausgeprägt. Die Patienten sollten daher während der 3-tägigen intravenösen Behandlungsphase engmaschig auf Nebenwirkungen überwacht werden.

Ergebnisse aus Studien an gesunden Probanden haben eine pharmakokinetische (PK)/pharmakodynamische (PD) Interaktion zwischen Clopidogrel (300 mg Initialdosis/75 mg Erhaltungsdosis täglich) und Esomeprazol (40 mg p. o. täglich) gezeigt.

Diese führte zu einer Verringerung der Exposition gegenüber dem aktiven Metaboliten von Clopidogrel um durchschnittlich 40 % und als Folge davon zu einer Abnahme der maximalen Hemmung der (ADP-induzierten) Plättchenaggregation um durchschnittlich 14 %.

In einer Studie an gesunden Probanden kam es im Vergleich zur alleinigen Verabreichung von Clopidogrel bei Anwendung einer Fixdosiskombination von 20 mg Esomeprazol und 81 mg Acetylsalicylsäure zusammen mit Clopidogrel zu einer annähernd 40%igen Abnahme der Exposition gegenüber dem aktiven Metaboliten von Clopidogrel. Die maximale Hemmung der (ADP-induzierten) Plättchenaggregation war jedoch in der Clopidogrel-Gruppe und jener mit gemeinsamer Verabreichung von Clopidogrel und der Kombination (Esomeprazol + ASS) gleich.

Beobachtungs- und klinische Studien ergaben eine widersprüchliche Datenlage bezüglich der klinischen Auswirkung der PK/PD Interaktion von Esomeprazol auf schwerwiegende kardiovaskuläre Ereignisse. Als Vorsichtsmaßnahme soll eine gleichzeitige Anwendung von Esomeprazol und Clopidogrel vermieden werden.

Unbekannter Mechanismus

Bei gleichzeitiger Anwendung von Esomeprazol wurde über eine Erhöhung der Serumspiegel von Tacrolimus berichtet.

Bei gleichzeitiger Gabe von PPI wurde bei manchen Patienten über einen erhöhten Methotrexat-Spiegel berichtet. Bei hochdosierten Methotrexat-Verabreichungen sollte eine vorübergehende Beendigung der Behandlung mit Esomeprazol in Betracht gezogen werden.

Wirkungen anderer Arzneimittel auf die Pharmakokinetik von Esomeprazol

Esomeprazol wird über CYP2C19 und CYP3A4 metabolisiert. Die gleichzeitige orale Verabreichung von Esomeprazol und dem CYP3A4-Inhibitor Clarithromycin (500 mg zweimal täglich) führte zu einer Verdoppelung der Esomeprazol-Exposition (AUC).

Die gleichzeitige Verabreichung von Esomeprazol und einem kombinierten Hemmer von CYP2C19 und CYP3A4 kann die Esomeprazol-Exposition mehr als verdoppeln. Die AUC von Omeprazol wurde durch Voriconazol, einem Hemmer von CYP2C19 und CYP3A4, um 280 % erhöht. Eine Dosisanpassung von Esomeprazol ist in diesen Fällen normalerweise nicht nötig. Dennoch sollte bei Patienten mit schwerer Leberfunktionsstörung und wenn eine Langzeittherapie indiziert ist eine Anpassung der Dosis in Erwägung gezogen werden.

Arzneimittel, für die bekannt ist, dass sie CYP2C19 oder CYP3A4 oder beide induzieren (wie Rifampicin und Johanniskraut) können durch Erhöhung der Stoffwechselrate von Esomeprazol zu einem verringerten Esomeprazol-Serumspiegel führen.

4.6 Fertilität, Schwangerschaft und Stillzeit

Schwangerschaft

Es liegen nur begrenzte Erfahrungen mit der Anwendung von Esomeprazol in der Schwangerschaft vor. Tierexperimentelle Studien mit Esomeprazol ergaben keine Hinweise auf direkte oder indirekte gesundheitsschädliche Wirkungen in Bezug auf die embryonale/fetale Entwicklung. Tierexperimentelle Studien mit dem razemischen Gemisch ergaben keine Hinweise auf direkte oder indirekte gesundheitsschädliche Wirkungen auf Schwangerschaft, Geburt oder postnatale Entwicklung. Bei der Verordnung von Esomeprazol an Schwangere ist Vorsicht geboten.

Stillzeit

Es ist nicht bekannt, ob Esomeprazol in die Muttermilch übergeht. Es wurden keine Studien an stillenden Frauen durchgeführt. Esomeprazol soll daher während der Stillzeit nicht angewendet werden.

Fertilität

Es liegen keine Daten zu Auswirkungen von Esomeprazol auf die Fertilität beim Menschen vor. In tierexperimentellen Studien hatte die Behandlung mit Omeprazol keinen Einfluss auf die Fertilität (siehe Abschnitt 5.3).

4.7    Auswirkungen auf die Verkehrstüchtigkeit und die Fähigkeit zum Bedienen von Maschinen

Esomeprazol hat keinen oder einen zu vernachlässigenden Einfluss auf die Verkehrstüchtigkeit oder das Bedienen von Maschinen.

4.8    Nebenwirkungen

Die folgenden unerwünschten Arzneimittelwirkungen wurden im Laufe von klinischen Studien zur oralen oder intravenösen Anwendung von Esomeprazol oder nach der Markteinführung bei oraler Anwendung erkannt oder vermutet. Bei den Häufigkeitsangaben zu Nebenwirkungen werden folgende Kategorien zugrunde gelegt: Sehr häufig (> 1/10), häufig (> 1/100, < 1/10); gelegentlich (> 1/1.000, < 1/100); selten (> 1/10.000, < 1/1.000), sehr selten (< 1/10.000), nicht bekannt (Häufigkeit auf Grundlage der verfügbaren Daten nicht abschätzbar).

MedDRA- Systemorgan klasse	Häufig	Gelegentli ch	Selten	Sehr selten	Nicht bekannt
Erkrankungen des Blutes und des Lymphsystem s			Leukopenie, Thrombozyto penie	Agranulozytose, Panzytopenie
Erkrankungen des Immunsystem s			Überempfind- lichkeitsreak- tionen, z. B. Fieber, Angioödem und anaphylak tische Reaktion/ Schock
Stoffwechsel- und Ernährungs störungen		peripheres Ödem	Hyponatriämi e		Hypomagne-siämie (siehe Abschnitt 4.4); schwere Hypomagnesi -ämie kann mit Hypokalzämie einhergehen. Hypomagne-siämie kann auch mit Hypokaliämie

					verbunden sein.
Psychiatrische Erkrankungen		Insomnie	Agitiertheit, Verwirrtheits zustände, Depression	Aggressivität, Halluzinationen
Erkrankungen des Nervensystem s	Kopf schmerz	Schwindel, Parästhesie , Somnolenz	Geschmacks störung
Augenerkran kungen		Verschwom -menes Sehen
Erkrankungen des Ohrs und des Labyrinths		Vertigo
Erkrankungen der Atemwege, des Brustraums und Mediastinums			Bronchospas men
Erkrankungen des Gastrointesti naltrakts	Abdomi nal- schmer zen, Konsti pation, Diarrhö, Flatulenz Übelkeit / Erbreche n	Mund trockenheit	Stomatitis, gastrointesti nale Candidose		mikroskopisch e Kolitis
Leber- und Gallenerkrankungen		Erhöhte Leberen zyme	Hepatitis mit oder ohne Gelbsucht	Leberversagen, Enzephalopathi e bei Patienten mit bereits bestehender Lebererkrankun g
Erkrankungen der Haut und des Unterhautzell gewebes	Reaktionen am Verabrei-chungs-ort*	Dermatitis, Pruritus, Exanthem, Urtikaria	Alopezie, Photosensibi lität	Erythema multiforme, Stevens Johnson Syndrom, toxische epidermale Nekrolyse (TEN)	Subakuter kutaner Lupus erythematode s (siehe Abschnitt4.4)
Skelettmusku latur-, Bindegewebs- und Knochener-		Fraktur der Hüfte, des Handgelenk s oder der Wirbelsäule	Arthralgie, Myalgie	Muskelschwäch e

krankungen		(siehe Abschnitt 4.4)
Erkrankungen der Nieren und Harnwege				interstitielle Nephritis; bei einigen Patienten wurde gleichzeitige Niereninsuffizienz berichtet
Erkrankungen der Geschlechtsor -gane und der Brustdrüse				Gynäkomastie
Allgemeine Erkrankungen und Beschwerden am Verabreichung sort			Unwohlsein, vermehrtes Schwitzen

*Reaktionen am Verabreichungsort wurden hauptsächlich bei einer Studie mit hoher Exposition über einen Zeitraum von 3 Tagen (72 Stunden) beobachtet. Siehe Abschnitt 5.3.

Bei schwer kranken Patienten, die Omeprazol (das Razemat) als intravenöse Injektion erhalten haben, ist in Einzelfällen, besonders bei hohen Dosen, von irreversiblen Sehstörungen berichtet worden. Es wurde aber kein kausaler Zusammenhang nachgewiesen.

Kinder und Jugendliche

Eine randomisierte, offene, multi-nationale Studie wurde durchgeführt, um die Pharmakokinetik bei wiederholter intravenöser Verabreichung von Esomeprazol einmal täglich über einen Zeitraum von 4 Tagen bei Kindern und Jugendlichen zwischen 0 und 18 Jahren zu untersuchen (siehe Abschnitt 5.2). In die Auswertung der Sicherheit der Anwendung waren insgesamt 57 Patienten (davon 8 Kinder in der Altersgruppe zwischen 1-5 Jahren) eingeschlossen. Die Ergebnisse bezüglich der Arzneimittelsicherheit stimmen mit dem bekannten Sicherheitsprofil von Esomeprazol überein; es wurden keine neuen Sicherheitssignale beobachtet.

Meldung des Verdachts auf Nebenwirkungen

Die Meldung des Verdachts auf Nebenwirkungen nach der Zulassung ist von großer Wichtigkeit. Sie ermöglicht eine kontinuierliche Überwachung des Nutzen-RisikoVerhältnisses des Arzneimittels. Angehörige von Gesundheitsberufen sind aufgefordert, jeden Verdachtsfall einer Nebenwirkung dem Bundesinstitut für Arzneimittel und Medizinprodukte, Abt. Pharmakovigilanz, Kurt-Georg-Kiesinger-Allee 3, D-53175 Bonn, Website: www.bfarm.de anzuzeigen.

4.9 Überdosierung

Bisher liegen sehr begrenzte Erfahrungen zu absichtlicher Überdosierung vor. Die Symptome, die in Zusammenhang mit einer oralen Dosis von 280 mg beschrieben wurden, sind gastrointestinale Symptome und Schwäche. Einzelne orale Dosen von

80 mg Esomeprazol und intravenöse Dosen von 308 mg Esomeprazol über 24 Stunden waren ohne Folgen. Es ist kein spezifisches Antidot bekannt.

Esomeprazol ist in starkem Maße an Plasmaproteine gebunden und daher nicht leicht dialysierbar. Wie bei jeder Überdosierung hat die Behandlung symptomatisch zu erfolgen und es sollten allgemeine unterstützende Maßnahmen ergriffen werden.

5. PHARMAKOLOGISCHE EIGENSCHAFTEN

5.1 Pharmakodynamische Eigenschaften

Pharmakotherapeutische Gruppe: Protonenpumpenhemmer, ATC-Code: A02BC05

Esomeprazol, das S-Isomer von Omeprazol, verringert die Magensäuresekretion aufgrund eines spezifisch gezielten Wirkmechanismus. Es ist ein spezifischer Hemmer der Protonenpumpe in der Parietalzelle. Das R-Isomer und das S-Isomer von Omeprazol haben eine ähnliche pharmakodynamische Aktivität.

Wirkort und Wirkmechanismus

Esomeprazol ist eine schwache Base und wird im stark sauren Milieu der sekretorischen Canaliculi der Parietalzelle konzentriert und in die aktive Form umgewandelt. Dort hemmt es das Enzym H+K+-ATPase (die Protonenpumpe), und hemmt sowohl die basale als auch die stimulierte Säuresekretion.

Wirkung auf die Magensäuresekretion

Bei einer oralen Gabe von 20 mg bzw. 40 mg Esomeprazol über 5 Tage wird der intragastrische pH-Wert bei Patienten mit symptomatischer GERD innerhalb eines Beobachtungszeitraumes von 24 Stunden über einen mittleren Zeitraum von 13 bzw.

17 Stunden auf Werte über 4 angehoben. Die Wirkung ist ähnlich, unabhängig davon, ob Esomeprazol oral oder intravenös verabreicht wird.

Durch Verwendung der AUC als Surrogatparameter für die Plasmakonzentration konnte ein Zusammenhang zwischen der Hemmung der Säuresekretion und der Exposition nach oraler Anwendung von Esomeprazol gezeigt werden.

Bei intravenöser Verabreichung von 80 mg Esomeprazol als Bolus-Infusion über 30 Minuten, gefolgt von einer kontinuierlichen intravenösen Infusion von 8 mg/h über einen Zeitraum von 23,5 Stunden wurde bei gesunden Probanden innerhalb eines Beobachtungszeitraumes von 24 Stunden ein intragastrischer pH-Wert von über 4 über einen mittleren Zeitraum von 21 Stunden bzw. von über 6 über einen mittleren Zeitraum von 11-13 Stunden aufrechterhalten.

Therapeutische Wirkungen der Säurehemmung

Unter oralem Esomeprazol 40 mg wird bei etwa 78 % der Patienten nach vier Wochen und bei 93 % der Patienten nach acht Wochen eine Abheilung einer Refluxösophagitis erreicht.

In einer randomisierten, doppelblinden, Placebo-kontrollierten klinischen Studie wurden Patienten mit endoskopisch bestätigten Magengeschwürblutungen, die als Forrest Ia, Ib, IIa oder IIb charakterisiert wurden (9 %, 43 %, 38 % oder 10 %), randomisiert einer Behandlung mit Esomeprazol Infusionslösung (n=375) oder Placebo (n=389) zugeordnet. Im Anschluss an die endoskopische Hämostase erhielten Patienten entweder 80 mg Esomeprazol als intravenöse Infusion über einen Zeitraum von 30 Minuten, gefolgt von einer kontinuierlichen Infusion mit 8 mg/h oder Placebo über einen Zeitraum von 72 Stunden. Im Anschluss an diese ersten 72 Stunden der Behandlung erhielten alle Patienten zur Säuresuppression unverblindet 40 mg Esomeprazol oral über einen Zeitraum von 27 Tagen. Innerhalb von 3 Tagen kam es bei 5,9 % der mit Esomeprazol behandelten Patienten bzw. bei 10,3 % der mit Placebo behandelten Patienten erneut zu Blutungen. 30 Tage nach der Behandlung lag die Häufigkeit des Wiederauftretens von Blutungen in der mit Esomeprazol behandelten Gruppe bei 7,7 % gegenüber 13,6 % in der mit Placebo behandelten Gruppe.

Andere mit der Säurehemmung verbundene Wirkungen

Während der Behandlung mit magensäurehemmenden Arzneimitteln steigt das Serumgastrin als Reaktion auf die verminderte Säuresekretion an. Chromogranin A (CgA) steigt aufgrund der herabgesetzten gastrischen Azidität ebenfalls an. Eine Erhöhung des CgA-Wertes könnte die Untersuchung auf neuroendokrine Tumore beeinträchtigen. Laut Literaturberichten sollte die Behandlung mit Protonenpumpenhemmern mindestens 5 Tage vor einer CgA-Messung beendet werden. Falls es nach 5 Tagen zu keiner Normalisierung der CgA- und Gastrin-Spiegel gekommen ist, sollten die Messungen 14 Tage nach Absetzen von Esomeprazol wiederholt werden.

Während der Langzeitbehandlung mit Esomeprazol wurde sowohl bei Kindern als auch bei Erwachsenen eine erhöhte Anzahl von ECL-Zellen (möglicherweise aufgrund der erhöhten Serumgastrinspiegel) beobachtet. Diese Ergebnisse werden als nicht klinisch relevant betrachtet.

Während der oralen Langzeitbehandlung mit magensäurehemmenden Arzneimitteln wurden Zysten der Magendrüsen mit etwas erhöhter Häufigkeit berichtet. Diese Veränderungen sind eine physiologische Folge der ausgeprägten Hemmung der Säuresekretion; sie sind gutartig und scheinen reversibel zu sein.

Ein verringerter Säuregrad im Magen erhöht, unabhängig von den möglichen Ursachen (einschließlich Protonenpumpenhemmer), die Anzahl der Bakterien im Magen, die normalerweise den Magen-Darm-Trakt besiedeln. Eine Behandlung mit Protonenpumpenhemmern kann zu einem leicht erhöhten Risiko von gastrointestinalen Infektionen führen, wie z. B. zu einer Infektion mit Salmonella und Campylobacter, und bei Patienten im Krankenhaus möglicherweise auch mit Clostridium difficile.

Kinder und Jugendliche

In einer Placebo-kontrollierten Studie (98 Patienten im Alter von 1-11 Monaten) wurden Wirksamkeit und Sicherheit bei Patienten mit Anzeichen und Symptomen von GERD untersucht. Es wurde 1 mg/kg Esomeprazol einmal täglich über 2 Wochen peroral (nicht verblindete Phase) verabreicht und 80 Patienten wurden für weitere 4 Wochen (doppelt-verblindete Entzugsphase) eingeschlossen. Es gab keine signifikanten Unterschiede zwischen Esomeprazol und Placebo bezüglich des primären Endpunktes „Zeit bis zum Absetzen aufgrund Symptomverschlechterung“.

In einer Placebo-kontrollierten Studie (52 Patienten im Alter < 1 Monat) wurden Wirksamkeit und Sicherheit bei Patienten mit Symptomen von GERD untersucht. Es wurden 0,5 mg/kg Esomeprazol einmal täglich über mindestens 10 Tage verabreicht. Es gab keine signifikanten Unterschiede zwischen Esomeprazol und Placebo bezüglich des primären Endpunktes „Änderung der Anzahl des Auftretens von GERD-Symptomen gegenüber dem Studienbeginn“.

Ergebnisse pädiatrischer Studien zeigen außerdem, dass 0,5 mg/kg Esomeprazol (Kinder unter 1 Monat) bzw. 1,0 mg/kg Esomeprazol (Kinder zwischen 1 und 11 Monaten) den mittleren prozentualen Zeitraum mit einem intraösophagealem pH-Wert < 4 vermindern. Das Sicherheitsprofil schien demjenigen von Erwachsenen zu entsprechen.

In einer Studie mit pädiatrischen GERD-Patienten (< 1 bis 17 Jahre) zur Langzeitbehandlung mit Protonenpumpenhemmern kam es bei 61 % der Kinder zu einer geringen Hyperplasie der ECL-Zellen, ohne bekannte klinische Bedeutung und ohne Entwicklung einer atrophischen Gastritis oder von Karzinoidtumoren.

5.2 Pharmakokinetische Eigenschaften

Verteilung

Das scheinbare Verteilungsvolumen im Steady State beträgt bei gesunden Probanden etwa 0,22 l/kg Körpergewicht. Esomeprazol wird zu 97 % an Plasmaproteine gebunden.

Biotransformation und Elimination

Esomeprazol wird vollständig durch das Cytochrom-P450-System (CYP) metabolisiert.

Der größte Teil der Metabolisierung von Esomeprazol ist vom polymorphen CYP2C19 abhängig, das für die Bildung der Hydroxy- und Desmethylmetaboliten von Esomeprazol verantwortlich ist. Der verbleibende Teil ist von einer anderen spezifischen Isoform, nämlich CYP3A4, abhängig, das für die Bildung von Esomeprazolsulfon, dem Hauptmetaboliten im Plasma, verantwortlich ist.

Die nachfolgend angegebenen Parameter beziehen sich hauptsächlich auf die Pharmakokinetik bei Personen mit einem funktionstüchtigen CYP2C19-Enzym, sogenannten schnellen Metabolisierern (extensive metabolizers).

Die Gesamtplasmaclearance beträgt nach einer Einzeldosis etwa 17 l/h, nach wiederholter Verabreichung etwa 9 l/h. Die Plasma-Eliminations-Halbwertszeit beträgt nach wiederholter täglicher Einmalgabe etwa 1,3 Stunden. Die Gesamtexposition (AUC) steigt mit wiederholter Anwendung von Esomeprazol. Diese Zunahme ist dosisabhängig und führt nach Mehrfachgabe zu einer nicht linearen Dosis-AUC-Beziehung. Diese Abhängigkeit von Zeit und Dosis beruht auf einer Abnahme des First-pass-Metabolismus und der systemischen Clearance, was wahrscheinlich durch eine Hemmung des CYP2C19-Enzyms durch Esomeprazol bzw. seinen Sulfonmetaboliten bewirkt wird.

Esomeprazol wird, bei einmal täglicher Dosierung, zwischen den Dosisgaben ohne Tendenz zur Akkumulation vollständig aus dem Plasma eliminiert.

Nach wiederholter intravenöser Anwendung einer Dosis von 40 mg beträgt die mittlere maximale Plasmakonzentration ungefähr 13,6 pmol/l und nach Anwendung entsprechender oraler Dosen etwa 4,6 pmol/l. Nach intravenöser Verabreichung ist die Gesamtexposition im Vergleich zur oralen Gabe geringfügig erhöht (ungefähr 30 %). Nach einer 30-minütigen intravenösen Verabreichung von Esomeprazol (40 mg, 80 mg oder 120 mg) gefolgt von einer kontinuierlichen Infusion (4 mg/h oder 8 mg/h) über einen Zeitraum von 23,5 Stunden kommt es zu einer linear mit der Dosis ansteigenden Zunahme der Gesamtexposition.

Die Hauptmetaboliten von Esomeprazol haben keine Wirkung auf die Magensäuresekretion. Fast 80 % einer oralen Dosis von Esomeprazol werden als Metaboliten über den Urin ausgeschieden, der übrige Teil mit den Fäzes. Weniger als 1 % der Ausgangssubstanz ist im Urin nachweisbar.

Besondere Patientengruppen

Etwa 2,9 ± 1,5 % der Bevölkerung haben kein funktionstüchtiges CYP2C19-Enzym und werden als schlechte Metabolisierer (poor metabolizers) bezeichnet. Bei diesen Personen wird der Metabolismus von Esomeprazol wahrscheinlich hauptsächlich durch CYP3A4 katalysiert. Nach wiederholter einmal täglicher oraler Verabreichung von 40 mg Esomeprazol war die mittlere Gesamtexposition bei schlechten Metabolisierern um etwa 100 % höher als bei Personen, die ein funktionstüchtiges CYP2C19-Enzym (schnelle Metabolisierer) haben. Die mittleren maximalen Plasmakonzentrationen waren um ca.

60 % erhöht. Ähnliche Unterschiede wurden bei intravenöser Verabreichung von

Esomeprazol beobachtet. Diese Befunde haben keine Auswirkungen auf die Dosierung von Esomeprazol.

Der Metabolismus von Esomeprazol ist bei älteren Personen (71-80 Jahre) nicht signifikant verändert.

Nach einmaliger oraler Verabreichung einer Dosis von 40 mg Esomeprazol ist die mittlere Gesamtexposition bei Frauen um etwa 30 % höher als bei Männern. Es werden keine geschlechtsspezifischen Unterschiede nach wiederholter einmal täglicher Verabreichung beobachtet. Ähnliche Unterschiede wurden bei intravenöser Verabreichung von Esomeprazol beobachtet. Diese Befunde haben keine Auswirkungen auf die Dosierung von Esomeprazol.

Der Metabolismus von Esomeprazol kann bei Patienten mit leichter bis mäßig beeinträchtigter Leberfunktion beeinträchtigt sein. Die Metabolisierungsrate ist bei Patienten mit schwer beeinträchtigter Leberfunktion geringer, wodurch eine Verdoppelung der Gesamtexposition von Esomeprazol auftritt. Bei GERD-Patienten mit schwerer Leberfunktionsstörung darf daher eine maximale Dosis von 20 mg nicht überschritten werden. Für Patienten mit blutenden Ulcera und schwerer Leberfunktionsstörung kann im Anschluss an eine initiale Bolusdosis von 80 mg eine kontinuierliche intravenöse Infusion mit einer Dosis von höchstens 4 mg/h über einen Zeitraum von 71,5 Stunden ausreichend sein. Esomeprazol oder seine Hauptmetaboliten zeigen bei einmal täglicher Dosierung keine Tendenz zur Akkumulation.

Es wurden keine Studien an Patienten mit eingeschränkter Nierenfunktion durchgeführt. Da die Nieren für die Ausscheidung der Metaboliten von Esomeprazol verantwortlich sind, jedoch nicht für die Eliminierung der Ausgangssubstanz selbst, ist anzunehmen, dass der Metabolismus von Esomeprazol bei Patienten mit beeinträchtigter Nierenfunktion unverändert ist.

Kinder und Jugendliche

In einer randomisierten, unverblindeten, multinationalen Studie mit Mehrfachgabe wurde Esomeprazol als einmal tägliche 3-Minuten-Injektion über einen Zeitraum von 4 Tagen verabreicht. Die Studie umfasste insgesamt 59 pädiatrische Patienten im Alter zwischen 0 und 18 Jahren; von diesen durchliefen 50 Patienten (davon 7 Kinder in der Altersgruppe zwischen 1 und 5 Jahren) die gesamte Studie und wurden im Hinblick auf die pharmakokinetischen Eigenschaften von Esomeprazol untersucht.

In der untenstehenden Tabelle ist die systemische Exposition gegenüber Esomeprazol nach der intravenösen Anwendung einer 3-Minuten-Injektion bei pädiatrischen Patienten und gesunden erwachsenen Probanden aufgeführt. Die angegebenen Werte sind geometrische Mittelwerte (Spannbreite). Die 20-mg-Dosis für Erwachsene wurde als 30-Minuten-Infusion verabreicht. Die Css, max wurde 5 Minuten nach Verabreichung der Dosis in allen pädiatrischen Gruppen und 7 Minuten nach der Verabreichung der 40-mg-Dosis in Erwachsenen sowie nach Absetzen der Infusion mit der 20-mg-Dosis bei Erwachsenen bestimmt.

Altersgruppe	Dosisgruppe	AUC (pmol*h/l)	Css,max (pmol/l)
0-1 Monat*	0,5 mg/kg (n=6)	7,5 (4,5-20,5)	3,7 (2,7-5,8)
1-11 Monate*	1,0 mg/kg (n=6)	10,5 (4,5-22,2)	8,7 (4,5-14,0)
1-5 Jahre	10 mg (n=7)	7,9 (2,9-16,6)	9,4 (4,4-17,2)
6-11 Jahre	10 mg (n=8)	6,9 (3,5-10,9)	5,6 (3,1-13,2)
	20 mg (n=8) 20 mg (n=6)**	14,4 (7,2-42,3) 10,1 (7,2-13,7)	8,8 (3,4-29,4) 8,1 (3,4-29,4)

12-17 Jahre	20 mg (n=6)	8,1 (4,7-15,9)	7,1 (4,8-9,0)
	40 mg (n=8)	17,6 (13,1-19,8)	10,5 (7,8-14,2)
Erwachsene	20 mg (n=22)	5,1 (1,5-11,8)	3,9 (1,5-6,7)
	40 mg (n=41)	12,6 (4,8-21,7)	8,5 (5,4-17,9)

* Ein Patient in der Altersgruppe 0-1 Monat wurde definiert als ein Patient mit einem korrigierten Alter von > 32 ganzen Wochen und < 44 ganzen Wochen; wobei korrigiertes Alter hier die Summe der Schwangerschaftswochen und das Alter nach Geburt in ganzen Wochen bedeutet. Ein Patient in der Altersgruppe 1-11 Monate hatte ein korrigiertes Alter von > 44 ganzen Wochen.

** Zwei Patienten wurden ausgeschlossen; einer war höchstwahrscheinlich ein schlechter CYP2C19-Metabolisierer, der andere wurde gleichzeitig mit einem CYP3A4-Hemmer behandelt.

Modell-basierende Vorhersagen deuten darauf hin, dass die Css,max nach Verabreichung von Esomeprazol als intravenöse 10-Minuten-, 20-Minuten- und 30-Minuten-Infusion im Vergleich zur Verabreichung als 3-Minuten-Injektion in allen Alters- und Dosierungsgruppen im Durchschnitt um 37-49 %, 54-66 % bzw. 61-72 % verringert wird.

5.3 Präklinische Daten zur Sicherheit

Basierend auf den konventionellen Studien zur Toxizität bei einmaliger und wiederholter Gabe sowie zur embryo-fetalen Toxizität und Mutagenität lassen die präklinischen Daten keine besonderen Gefahren für den Menschen erkennen.

Die potenziellen Effekte von Esomeprazol auf die Fertilität und die Reproduktionsleistung wurde anhand von Omeprazol-Studien bewertet. Omeprazol hat in Ratten bei oraler Gabe von bis zu 138 mg/kg/Tag (etwa das 9-fache der maximalen Omeprazol-Dosis für Menschen basierend auf der Körperoberfläche) keinen Einfluss auf die Reproduktionsleistung von Elterntieren.

Kanzerogenitätsstudien mit oraler Gabe an Ratten zeigten für die razemische Mischung eine Hyperplasie der ECL-Zellen im Magen sowie Karzinoide. Diese Wirkungen im Rattenmagen beruhen auf einer anhaltenden starken Hypergastrinämie, die durch die verminderte Magensäurebildung verursacht ist; sie werden bei Ratten nach einer Langzeitbehandlung mit Hemmern der Magensäuresekretion beobachtet.

Im nicht-klinischen Programm zur intravenösen Formulierung von Esomeprazol zeigte sich kein Hinweis auf Gefäßirritationen, es wurde aber eine leichte entzündliche Reaktion des Gewebes an der Injektionsstelle nach subkutaner (paravenöser) Injektion beobachtet. Siehe Abschnitt 4.8.

6. PHARMAZEUTISCHE ANGABEN

6.1 Liste der sonstigen Bestandteile

Natriumedetat (Ph.Eur.) Natriumhydroxid

6.2 Inkompatibilitäten

Das Arzneimittel darf, außer mit den unter Abschnitt 6.6 aufgeführten, nicht mit anderen Arzneimitteln gemischt werden.

6.3    Dauer der Haltbarkeit

2 Jahre.

Haltbarkeit nach Rekonstitution

Die chemische und physikalische Stabilität der gebrauchsfertigen Zubereitung wurde für 12 Stunden bei 25°C nachgewiesen. Aus mikrobiologischer Sicht sollte das Arzneimittel sofort verwendet werden.

6.4    Besondere Vorsichtsmaßnahmen für die Aufbewahrung

In der Originalverpackung aufbewahren, um den Inhalt vor Licht zu schützen. Nicht über 30 °C lagern.

Aufbewahrungsbedingungen nach Rekonstitution des Arzneimittels, siehe Abschnitt 6.3.

6.5    Art und Inhalt des Behältnisses

Röhrenförmige 5-ml-Durchstechflasche aus Flintglas (Typ I) mit einem dunkelgrünen 20-mm-Lyo-Gummistopfen aus Bromobutyl und einem hellgelbem 20-mm-Flip-off-Verschluss aus Aluminium.

Packungsgrößen: 1 Durchstechflasche, 1 x 10 Durchstechflaschen.

Es werden möglicherweise nicht alle Packungsgrößen in den Verkehr gebracht.

6.6    Besondere Vorsichtsmaßnahmen für die Beseitigung und sonstige Hinweise zur Handhabung

Die rekonstituierte Lösung sollte vor der Anwendung visuell auf Partikel und Verfärbungen überprüft werden.

Nur klare Lösungen verwenden. Nur zur einmaligen Anwendung.

Für die Anwendung einer 20-mg-Dosis ist nur die Hälfte der rekonstituierten Lösung zu verwenden. Nicht verwendete Lösung ist zu verwerfen.

Injektion 40 mg

Eine Injektionslösung (8 mg/ml) wird hergestellt, indem der Durchstechflasche mit 40 mg Esomeprazol 5 ml 0,9%iges Natriumchlorid zur intravenösen Anwendung zugefügt werden.

Die rekonstituierte Injektionslösung ist klar und farblos bis leicht gelblich.

Infusion 40 mg

Eine Infusionslösung wird hergestellt, indem der Inhalt einer Durchstechflasche mit 40 mg Esomeprazol in bis zu 100 ml 0,9%igem Natriumchlorid zur intravenösen Anwendung aufgelöst wird.

Infusion 80 mg

Eine Infusionslösung wird hergestellt, indem der Inhalt von zwei Durchstechflaschen mit je 40 mg Esomeprazol in bis zu 100 ml 0,9%igem Natriumchlorid zur intravenösen Anwendung aufgelöst wird.

Die rekonstituierte Infusionslösung ist klar und farblos bis leicht gelblich.

Nicht verwendetes Arzneimittel oder Abfallmaterial ist entsprechend den nationalen Anforderungen zu beseitigen.

7.    INHABER DER ZULASSUNG

Mylan dura GmbH Postfach 10 06 35 64206 Darmstadt

8.    ZULASSUNGSNUMMER

85351.00.00

9.    DATUM DER ERTEILUNG DER ZULASSUNG

15.04.2015

10.    STAND DER INFORMATION

Oktober 2015

11.    VERKAUFSABGRENZUNG

Verschreibungspflichtig