Wortlaut der für die Fachinformation vorgesehenen Angaben

Fachinformation

1.    Bezeichnung des Arzneimittels

Esomeprazol Renantos 20 mg magensaftresistente Tabletten

2.    Qualitative und quantitative Zusammensetzung

Jede Tablette enthält: 20 mg Esomeprazol (als Esomeprazol-Hemimagnesium 1 H2O).

Sonstige Bestandteile mit bekannter Wirkung:

Esomeprazol Renantos 20 mg enthält 3,796 mg Mannitol und 12,394 mg Sucrose.

Die vollständige Auflistung der sonstigen Bestandteile siehe Abschnitt 6.1.

3.    Darreichungsform Magensaftresistente Tablette

Rosafarbene, ovale Filmtabletten mit durchschnittlichen Abmessungen von 14,0 mm x 7,0 mm.

4.    Klinische Angaben

4.1    Anwendungsgebiete

Esomeprazol Renantos magensaftresistente Tabletten sind angezeigt bei: Erwachsene

Gastroösophageale Refluxkrankheit (GERD)

•    Behandlung der erosiven Refluxösophagitis

•    Langzeitbehandlung bei Patienten mit geheilter Ösophagitis zur Verhinderung eines Rückfalls

•    Symptomatische Behandlung der gastroösophagealen Refluxkrankheit (GERD)

In Kombination mit geeigneter Antibiotikabehandlung zur Helicobacter-pylori-Eradikation und

•    Heilung des Helicobacter-pylori-assoziierten duodenalen Ulcus und

•    Verhinderung eines Rückfalls des peptischen Ulcus bei Patienten mit Helicobacter-pylori-assoziierten Ulcera

Patienten, die eine kontinuierliche NSAR-Therapie benötigen

Heilung von durch eine NSAR-Therapie verursachte gastrische Ulcera.

Prophylaxe duodenaler und gastrischer Ulcera, die durch eine NSAR-Therapie bei Risikopatienten verursacht werden.

Langzeitbehandlung nach i.v. induzierter Prophylaxe von erneut auftretenden Blutungen peptischer Ulcera.

Behandlung des Zollinger-Ellison-Syndroms

Jugendliche ab 12 Jahren Gastroösophageale Refluxkrankheit (GERD)

-    Behandlung der erosiven Refluxösophagitis

-    Langzeitbehandlung bei Patienten mit geheilter Ösophagitis zur Verhinderung eines Rückfalls

-    Symptomatische Behandlung der gastroösophagealen Refluxkrankheit (GERD)

In Kombination mit Antibiotika zur Behandlung von duodenalem Ulcus, der durch Helicobacter pylori verursacht wurde.

Dosierung

Erwachsene und Jugendliche ab 12 Jahren

Gastroösophageale Refluxkrankheit (GERD)

•    Behandlung der erosiven Refluxösophagitis 40 mg einmal täglich für 4 Wochen.

Eine zusätzliche Behandlung über 4 Wochen wird bei Patienten empfohlen, bei denen die Ösophagitis noch nicht abgeheilt ist oder die noch persistierende Symptome aufweisen.

•    Langzeitbehandlung bei Patienten mit geheilter Ösophagitis zur Verhinderung eines Rückfalls

20 mg einmal täglich.

•    Symptomatische Behandlung der gastroösophagealen Refluxkrankheit

(GERD)

20 mg einmal täglich bei Patienten ohne Ösophagitis Falls die Symptome nach 4 Wochen noch nicht erfolgreich behandelt worden sind, sollte der Patient weiter untersucht werden. Sobald die Symptome abgeklungen sind, kann eine anschließende Kontrolle der Symptome mit 20 mg einmal täglich erreicht werden. Erwachsene können im Rahmen einer Bedarfstherapie 20 mg einmal täglich bei Bedarf anwenden. Bei mit NSARs behandelten Patienten, bei denen das Risiko besteht, gastrische und duodenale Ulcera zu entwickeln, wird eine weitere Kontrolle der Symptome mit einer Bedarfstherapie nicht empfohlen.

Erwachsene

In Kombination mit geeigneter Antibiotikabehandlung zur Helicobacter-pylori-Eradikation und

• Heilung des Helicobacter-pylori-assoziierten duodenalen Ulcus und

• Verhinderung eines Rückfalls des peptischen Ulcus bei Patienten mit Helicobacter-pylori-assoziierten Ulcera.

20 mg Esomeprazol Renantos mit 1 g Amoxicillin und 500 mg Clarithromycin über 7 Tage jeweils zweimal täglich.

Patienten, die eine kontinuierliche NSAR-Therapie benötigen

Heilung von durch eine NSAR-Therapie verursachte gastrische Ulcera.

Die normale Dosis beträgt 20 mg einmal täglich. Die Behandlungsdauer beträgt 4-8 Wochen.

Prophylaxe duodenaler und gastrischer Ulcera, die durch eine NSAR-Therapie bei Risikopatienten verursacht werden: 20 mg einmal täglich.

Langzeitbehandlung nach i.v. induzierter Prophylaxe von erneut auftretenden Blutungen peptischer Ulcera.

40 mg einmal täglich für 4 Wochen nach i.v. induzierter Prophylaxe von erneut auftretenden Blutungen peptischer Ulcera.

Behandlung des Zollinger-Ellison-Syndroms

Die empfohlene Anfangsdosis beträgt 40 mg Esomeprazol Renantos zweimal täglich. Die Dosis sollte anschließend individuell angepasst und die Behandlung solange fortgesetzt werden, wie klinisch erforderlich. Basierend auf den verfügbaren klinischen Daten kann die Mehrzahl der Patienten mit Dosen zwischen 80 und 160 mg Esomeprazol täglich kontrolliert werden. Bei Tagesdosen von mehr als 80 mg sollte die Dosis aufgeteilt und zweimal täglich verabreicht werden.

Jugendliche ab 12 Jahren

Behandlung von duodenalem Ulcus, der durch Helicobacter pylori verursacht wurde

Bei der Auswahl einer geeigneten Kombinationstherapie sollten gesetzliche nationale, regionale und lokale Richtlinien hinsichtlich bakterieller Resistenz, Behandlungsdauer (normalerweise 7 Tage, aber manchmal bis zu 14 Tage) und der geeigneten Anwendung antibakterieller Substanzen berücksichtigt werden. Die Behandlung sollte durch einen Experten überwacht werden.

Die Dosierungsempfehlung ist wie folgt:

Gewicht	Dosierung
30 - 40 kg	Kombination mit zwei Antibiotika: Esomeprazol Renantos 20 mg, Amoxicillin 750 mg und Clarithromycin 7,5 mg/kg Körpergewicht werden alle gemeinsam zweimal täglich eine Woche lang angewendet.
> 40 kg	Kombination mit zwei Antibiotika: Esomeprazol Renantos 20 mg, Amoxicillin 1 g und Clarithromycin 500 mg werden alle gemeinsam zweimal täglich eine Woche lang angewendet.

Kinder unter 12 Jahren

Da hierzu keine Daten vorhanden sind, sollte Esomeprazol Renantos bei Kindern unter 12 Jahren nicht angewendet werden.

Eingeschränkte Nierenfunktion

Bei Patienten mit eingeschränkter Nierenfunktion ist keine Dosisanpassung erforderlich. Aufgrund der begrenzten Erfahrung bei Patienten mit schwerer eingeschränkter Nierenfunktion sollten diese Patienten mit Vorsicht behandelt werden. (siehe Abschnitt 5.2).

Eingeschränkte Leberfunktion

Bei Patienten mit leichter bis mittelschwerer Leberfunktionsstörung ist keine Dosisanpassung erforderlich. Bei Patienten mit schwerer Leberfunktionsstörung sollte eine Höchstdosis von 20 mg Esomeprazol Renantos nicht überschritten werden. (siehe Abschnitt 5.2).

Ältere Patienten

Bei älteren Patienten ist keine Dosisanpassung erforderlich.

Art der Anwendung

Die Tabletten sollten unversehrt mit Flüssigkeit eingenommen werden. Die Tabletten sollten nicht zerkaut oder zerstoßen werden.

Für Patienten mit Schluckbeschwerden können die Tabletten auch in einem halben Glas mit kohlensäurefreiem Wasser aufgelöst werden. Andere Flüssigkeiten sollten nicht verwendet werden, da diese den magensaftresistenten Überzug auflösen könnten. Bis zur Auflösung der Tabletten sollte die Flüssigkeit umgerührt und anschließend mitsamt der Pellets sofort oder innerhalb von 30 Minuten getrunken werden. Nach dem Befüllen des Glases bis zur Hälfte wird dieses erneut ausgetrunken. Die Pellets dürfen weder zerkaut noch zerdrückt werden.

Für Patienten, die nicht schlucken können, können die Tabletten in kohlensäurefreiem Wasser aufgelöst und mittels einer Magensonde verabreicht werden. Es ist wichtig, dass die Eignung der ausgewählten Spritze und Sonde sorgfältig geprüft wird.

Für Hinweise zur Zubereitung und Anwendung siehe Abschnitt 6.6.

4.3    Gegenanzeigen

Bekannte Überempfindlichkeit gegen Esomeprazol, substituierte Benzimidazole oder einen der in Abschnitt 6.1 genannten sonstigen Bestandteile.

Esomeprazol darf nicht zusammen mit Nelfinavir angewendet werden (siehe Abschnitt 4.5).

4.4    Besondere Warnhinweise und Vorsichtsmaßnahmen für die Anwendung

Falls Alarmzeichen auftreten (z. B. signifikanter unbeabsichtigter Gewichtsverlust, wiederholtes Erbrechen, Dysphagie, Hämatemesis oder

Meläna) und bei Verdacht auf einen gastrischen Ulcus sowie bei einem bestehenden gastrischen Ulcus sollte eine Bösartigkeit ausgeschlossen werden, da die Behandlung mit Esomeprazol Renantos die Symptome lindern und eine Diagnose verzögern kann.

Patienten, die über längere Zeit hinweg behandelt werden (insbesondere solche, bei denen die Behandlung länger als ein Jahr dauert), sollten regelmäßig untersucht werden.

Patienten, die ihrem Bedarf entsprechend behandelt werden, sollten angewiesen werden, ihren Arzt zu informieren, wenn sich die Art ihrer Symptome verändert. Bei Verschreibung von Esomeprazol zur Bedarfstherapie sollten die Implikationen von Wechselwirkungen mit anderen Arzneimitteln aufgrund schwankender Plasmakonzentrationen von Esomeprazol berücksichtigt werden. (siehe Abschnitt 4.5)

Bei Verschreibung von Esomeprazol zur Beseitigung von Helicobacter pylori sollten mögliche Arzneimittelwechselwirkungen aller Komponenten in der Dreifach-Therapie berücksichtigt werden. Clarithromycin ist ein potenter Hemmer von CYP3A4, weshalb Gegenanzeigen und Wechselwirkungen von Clarithromycin bei einer Dreifach-Therapie bei Patienten berücksichtigt werden sollten, die zusätzlich andere Arzneimittel einnehmen, welche durch CYP3A4 metabolisiert werden, wie z. B. Cisaprid.

Dieses Arzneimittel enthält Sucrose. Patienten mit der seltenen hereditären Fructose-/Galactose-Intoleranz, einer Glucose-Galactose-Malabsorption oder einer Sucrase-Isomaltase-Insuffizienz sollten dieses Arzneimittel nicht anwenden.

Die Behandlung mit Protonenpumpenhemmern kann zu einem leicht erhöhten Risiko von Magen-Darm-Infektionen wie Salmonellen und Campylobacter führen (siehe Abschnitt 5.1).

Die gleichzeitige Anwendung von Esomeprazol mit Atazanavir wird nicht empfohlen (siehe Abschnitt 4.5). Falls die Kombination von Atazanavir und einem Protonenpumpenhemmer als unvermeidbar angesehen wird, so wird eine engmaschige klinische Überwachung zusammen mit einer Erhöhung der Atazanavir-Dosis auf 400 mg und 100 mg Ritonavir empfohlen; Eine Dosis von 20 mg Esomeprazol sollte nicht überschritten werden.

Esomeprazol, kann so wie alle säureblockierenden Arzneimittel, die Resorption von Vitamin B12 (Cyanocobalamin), aufgrund von Hypo- oder Achlorhydrie, verringern. Darauf muss bei Patienten mit geringen Vitamin B12-Speichern oder bei Patienten mit einem Risiko für reduzierte Vitamin B12 Resorption während einer Langzeitbehandlung geachtet werden.

Esomeprazol ist ein CYP2C19-Hemmer. Zu Beginn oder Ende der Behandlung mit Esomeprazol sollten mögliche Wechselwirkungen mit Arzneimitteln, die durch CYP2C19 metabolisiert werden, berücksichtigt werden. Eine Wechselwirkung zwischen Clopidogrel und Omeprazol wurde beobachtet (siehe Abschnitt 4.5). Die klinische Bedeutung dieser Wechselwirkung ist unklar. Sicherheitshalber sollte von der gleichzeitigen Einnahme von Esomeprazol und Clopidogrel abgeraten werden.

Beeinflussung von Laboruntersuchungen

Erhöhte CgA-Spiegel können die Untersuchungen neuroendokriner Tumoren beeinflussen. Zur Vermeidung dieser Beeinflussung sollte die Behandlung mit Esomeprazol mindestens 5 Tage vor den CgA-Messungen vorübergehend beendet werden.

Frakturen

Protonenpumpeninhibitoren, besonders wenn sie in einer hohen Dosierung und über eine längere Zeit (>1 Jahr) angewendet werden, können das Risiko von Hüft-, Handgelenks- und Wirbelsäulenfrakturen, insbesondere bei älteren Patienten oder bei Vorliegen anderer bekannter Risikofaktoren, mässig erhöhen. Beobachtungsstudien deuten darauf hin, dass Protonenpumpeninhibitoren das Risiko von Frakturen möglicherweise um 10-40% erhöhen, wobei dieses erhöhte Risiko teilweise auch durch andere Risikofaktoren bedingt sein kann. Patienten mit Osteoporoserisiko sollen entsprechend den gültigen klinischen Richtlinien behandelt werden und Vitamin D und Kalzium in ausreichendem Maße erhalten.

Hypomagnesiämie

Schwere Hypomagnesiämie wurde bei Patienten berichtet, die für mindestens drei Monate, jedoch in den meisten Fällen für ein Jahr mit PPIs wie Esomeprazol behandelt wurden. Schwerwiegende Manifestationen von Hypomagnesiämie mit Erschöpfungszuständen, Tetanie, Delir, Krämpfe, Schwindelgefühl und ventrikulären Arrhythmien können auftreten, aber sie können sich schleichend entwickeln und dann übersehen werden. Bei den meisten betroffenen Patienten verbesserte sich die Hypomagnesiämie nach Gabe von Magnesium und Absetzen des PPIs.

Bei Patienten, für die eine längere Behandlungsdauer vorgesehen ist oder die PPIs mit Digoxin oder anderen Arzneistoffen einnehmen, welche Hypomagnesiämie hervorrufen können (z. B. Diuretika) sollte der Arzt vor und periodisch während der Behandlung mit PPI eine Überwachung der Magnsiumwerte in Betracht ziehen.

4.5    Wechselwirkungen mit anderen Arzneimitteln und sonstige Wechselwirkungen

Wechselwirkungsstudien wurden nur bei Erwachsenen durchgeführt.

Wirkungen von Esomeprazol auf die Pharmakokinetik anderer Arzneimittel

Arzneimittel mit pH-abhängiger Resorption

Der geringere Säuregrad im Magen während der Behandlung mit Esomeprazol kann die Resorption von Wirkstoffen erhöhen oder reduzieren, wenn der Resorptionsmechanismus durch den Säuregrad des Magens beeinflusst wird. Wie bei der Einnahme anderer, die Säuresekretion hemmenden Arzneimitteln oder Antazida kann während der Behandlung mit Esomeprazol die Resorption von Ketoconazol und Itraconazol reduziert und die Resorption von Digoxin erhöht werden. Die gleichzeitige Behandlung mit Omeprazol (20 mg täglich) und Digoxin führte bei gesunden Probanden zu einer Erhöhung der Bioverfügbarkeit von Digoxin um 10 % (bis zu 30 % bei 2 von 10 Probanden). Über eine Digoxin-Toxizität wurde selten berichtet. Die Gabe hoher Dosen von Esomeprazol sollte bei älteren Patienten allerdings mit Vorsicht erfolgen. Die Digoxin-Spiegel sollten dann verstärkt therapeutisch überwacht werden.

Von Omeprazol wurde berichtet, dass es mit einigen Proteasehemmern interagiert.

Die klinische Bedeutung und die Mechanismen, auf denen diese berichteten Wechselwirkungen beruhen, sind nicht immer bekannt. Ein erhöhter pH-Wert im Magen kann während einer Behandlung mit Omeprazol die Resorption der Proteasehemmer verändern. Andere mögliche Wechselwirkungsmechanismen beruhen auf der Hemmung von CYP2C19. Bei Atazanavir und Nelfinavir wurden bei gleichzeitiger Gabe mit Omeprazol reduzierte Serumspiegel berichtet, weshalb eine gleichzeitige Anwendung nicht empfohlen wird. Die gleichzeitige Anwendung von Omeprazol (40 mg einmal täglich) mit 300 mg Atazanavir/100 mg Ritonavir bei gesunden Probanden führte zu einer deutlichen Reduzierung der Exposition gegenüber Atazanavir (Reduzierung von AUC, C_max und C_min um ungefähr 75 %). Eine Erhöhung der Atazanavir-Dosis auf 400 mg konnte den Einfluss von Omeprazol auf die Exposition von Atazanavir nicht ausgleichen. Die gleichzeitige Anwendung von Omeprazol (20 mg einmal täglich) mit 400 mg Atazanavir/100 mg Ritonavir bei gesunden Probanden führte zu einer Reduzierung der Exposition gegenüber Atazanavir um ungefähr 30 % im Vergleich zur beobachteten Exposition mit 300 mg Atazanavir/100 mg Ritonavir einmal täglich ohne 20 mg Omeprazol einmal täglich. Die gleichzeitige Anwendung von Omeprazol (40 mg einmal täglich) reduzierte die mittleren AUC-, C_max- und C_min-Werte von Nelfinavir um 36-39 % und die mittleren AUC-, C_max- und C_min-Werte des pharmakologisch aktiven Metaboliten M8 um 75-92 %. Bei gleichzeitiger Behandlung mit Omeprazol (40 mg einmal täglich) wurden bei Saquinavir (zusammen mit Ritonavir) erhöhte Serumspiegel (80-100 %) berichtet. Die Behandlung mit 20 mg Omeprazol einmal täglich hatte keinen Einfluss auf die Exposition gegenüber Darunavir (zusammen mit Ritonavir) und Amprenavir (zusammen mit Ritonavir). Die Behandlung mit 20 mg Esomeprazol einmal täglich hatte keinen Einfluss auf die Exposition gegenüber Amprenavir (zusammen mit und ohne Ritonavir). Die Behandlung mit 40 mg Omeprazol einmal täglich hatte keinen Einfluss auf die Exposition gegenüber Lopinavir (zusammen mit Ritonavir). Aufgrund der ähnlichen pharmakodynamischen Wirkungen und pharmakokinetischen Eigenschaften von Omeprazol und Esomeprazol wird eine gleichzeitige Anwendung von Esomeprazol und Atazanavir nicht empfohlen und die gleichzeitige Anwendung von Esomeprazol und Nelfinavir ist kontraindiziert.

Wirkstoffe, die über CYP2C19 metabolisiert werden

Esomeprazol hemmt CYP2C19, das wichtigste Enzym, welches Esomeprazol metabolisiert. Bei gleichzeitiger Anwendung von Esomeprazol und Wirkstoffen, die durch CYP2C19 metabolisiert werden, wie z. B. Diazepam, Citalopram, Imipramin, Clomipramin und Phenytoin, können daher die Plasmakonzentrationen dieser Wirkstoffe erhöht sein und eine Reduzierung der Dosis erforderlich machen. Dies sollte insbesondere beim Verschreiben von Esomeprazol zur Bedarfstherapie berücksichtigt werden. Die gleichzeitige Anwendung von 30 mg Esomeprazol führte zu einer Abnahme der Clearance des CYP2C19-Substrats Diazepam um 45 %. Die gleichzeitige Anwendung von 40 mg Esomeprazol führte bei Epileptikern zu einer Zunahme der Talplasmaspiegel von Phenytoin um 13 %. Es wird empfohlen, die Plasmakonzentrationen von Phenytoin zu überwachen, wenn die Behandlung mit Esomeprazol begonnen oder beendet wird. Omeprazol (40 mg einmal täglich) erhöhte C_max und AUCt von Voriconazol (ein CYP2C19-Substrat) um 15 % bzw. 41 %.

Omeprazol sowie Esomeprazol sind Hemmer von CYP2C19. Omeprazol, das gesunden Probanden in einer Cross-Over-Studie in einer Dosis von 40 mg gegeben wurde, erhöhte Cmax und AUC von Cilostazol um 18% bzw. 26% und die eines seiner aktiven Metaboliten um 29% bzw. 69%.

Die gleichzeitige Anwendung von 40 mg Esomeprazol in einer klinischen Studie, in der Patienten mit Warfarin behandelt wurden, zeigte, dass die Gerinnungszeiten innerhalb akzeptabler Bereiche blieben. Allerdings wurden seit Markteinführung bei gleichzeitiger Behandlung einige wenige Einzelfälle mit klinisch signifikant erhöhten INR-Werten berichtet. Eine Überwachung wird, bei gleichzeitiger Behandlung mit Warfarin oder anderen Cumarinderivaten, zu Beginn und am Ende einer Behandlung mit Esomeprazol empfohlen.

Bei gesunden Probanden führte eine gleichzeitige Anwendung von 40 mg Esomeprazol zu einer Zunahme der Fläche unter der PlasmakonzentrationsZeit-Kurve (AUC) um 32 % und einer Verlängerung der Eliminationshalbwertszeit (t1/2) von 31 %, aber zu keinem signifikanten Anstieg der maximalen Plasmaspiegel von Cisaprid. Die leichte Verlängerung des QTc-Intervalls, die nach Anwendung von Cisaprid beobachtet wurde, wurde nicht weiter verlängert, wenn Cisaprid zusammen mit Esomeprazol verabreicht wurde (siehe auch Abschnitt 4.4).

Es konnte gezeigt werden, dass Esomeprazol keine klinisch relevanten Wirkungen auf die Pharmakokinetik von Amoxicillin und Chinidin hat.

In Kurzzeitstudien zur Untersuchung der gleichzeitigen Anwendung von Esomeprazol und Naproxen oder Rofecoxib wurden keine klinisch relevanten pharmakokinetischen Wechselwirkungen festgestellt.

In einer klinischen Cross-Over-Studie wurde Clopidogrel (300 mg Initialdosis, gefolgt von 75 mg/Tag) allein und mit Omeprazol (80 mg zur selben Zeit wie Clopidogrel) über 5 Tage angewendet. Die Exposition gegenüber dem aktiven Metaboliten von Clopidogrel wurde um 46 % (Tag 1) und 42 % (Tag 5) verringert, wenn Clopidogrel und Omeprazol zusammen angewendet wurden. Die mittlere Hemmung der Plättchenaggregation (IPA) wurde um 47 %

(24 Stunden) und 30 % (Tag 5) vermindert, wenn Clopidogrel und Omeprazol zusammen angewendet wurden. In einer anderen Studie wurde gezeigt, dass die Anwendung von Clopidogrel und Omeprazol zu unterschiedlichen Zeiten die Wechselwirkung nicht verhinderte, was wahrscheinlich auf die hemmende Wirkung von Omeprazol auf CYP2C19 zurückzuführen ist. Widersprüchliche Daten hinsichtlich der klinischen Bedeutung dieser PK/PD-Wechselwirkung in Bezug auf bedeutende kardiovaskuläre Ereignisse wurden bei Beobachtungsund klinischen Studien berichtet.

Unbekannter Mechanismus

Bei gleichzeitiger Einnahme von Protonenpumpeninhibitoren wurde bei manchen Patienten über einen erhöhten Methotrexat-Spiegel berichtet. Bei hochdosierten Methotrexat-Verabreichungen sollte eine vorübergehende Esomeprazol-Beendigung in Betracht gezogen werden.

Einfluss anderer Arzneimittel auf die Pharmakokinetik von Esomeprazol

Esomeprazol wird durch CYP2C19 und CYP3A4 metabolisiert. Eine gleichzeitige Anwendung von Esomeprazol und dem CYP3A4-Hemmer Clarithromycin (500 mg zweimal täglich) führte zu einer Verdopplung der Exposition (AUC) von Esomeprazol. Eine gleichzeitige Anwendung von Esomeprazol und einem kombinierten CYP2C19- und CYP3A4-Hemmer kann zu einer mehr als verdoppelten Exposition von Esomeprazol führen. Der CYP2C19- und CYP3A4-Hemmer Voriconazol erhöhte die AUC von Omeprazol um 280 %. Üblicherweise ist in beiden Fällen keine Dosisanpassung von Esomeprazol erforderlich. Allerdings sollte bei Patienten mit einer schweren Leberfunktionsstörung und bei solchen, bei denen eine Langzeitbehandlung indiziert ist, eine Dosisanpassung in Erwägung gezogen werden.

Arzneimittel, von denen bekannt ist, dass sie CYP2C19, CYP3A4 oder beide induzieren (wie z. B. Rifampicin und Johanniskraut), können durch einen erhöhte Verstoffwechselung von Esomeprazol zu verringerten Spiegeln von Esomeprazol im Serum führen.

4.6    Schwangerschaft und Stillzeit

Schwangerschaft

Die klinischen Daten zur Anwendung von Esomeprazol Renantos in der Schwangerschaft sind nicht ausreichend. Daten aus epidemiologischen Studien über eine größere Anzahl von gegenüber dem razemischen Gemisch Omeprazol exponierter Schwangerschaften weisen nicht auf eine teratogene oder fetotoxische Wirkung hin. Tierexperimentelle Studien mit Esomeprazol ergaben keine Hinweise auf direkte oder indirekte gesundheitsschädliche Wirkungen in Bezug auf die embryonale/fötale Entwicklung. Tierexperimentelle Studien mit dem razemischen Gemisch ergaben keine Hinweise auf direkte oder indirekte gesundheitsschädliche Wirkungen in Bezug auf Schwangerschaft, Geburt oder der postnatalen Entwicklung. Schwangeren sollte das Arzneimittel nur mit Vorsicht verschrieben werden.

Stillzeit

Es ist nicht bekannt, ob Esomeprazol in die Muttermilch übergeht. Es wurden keine Studien mit stillenden Frauen durchgeführt. Esomeprazol Renantos sollte daher nicht während der Stillzeit angewendet werden.

4.7    Auswirkungen auf die Verkehrstüchtigkeit und die Fähigkeit zum Bedienen von

Maschinen

Es wurden keine Auswirkungen beobachtet.

4.8    Nebenwirkungen

Die folgenden unerwünschten Arzneimittelwirkungen wurden in klinischen Studien zu Esomeprazol und nach Markteinführung festgestellt oder vermutet. Keine davon war dosisbezogen. Die Wirkungen werden entsprechend ihrer Häufigkeit angeordnet.

Sehr häufig (> 1/10)

Häufig (> 1/100, < 1/10)

Gelegentlich (> 1/1.000, < 1/100)

Selten (> 1/10.000, < 1/1.000)

Sehr selten (< 1/10.000)

Nicht bekannt (Häufigkeit auf Grundlage der verfügbaren Daten nicht abschätzbar)

Erkrankungen des Blutes und des Lymphsystems

Selten:    Leukopenie, Thrombozytopenie

Sehr selten:    Agranulozytose, Panzytopenie

Erkrankungen des Immunsystems

Selten:    Überempfindlichkeitsreaktionen wie z. B. Fieber, Angioödem

und anaphylaktische Reaktion/Schock

Stoffwechsel- und Ernährungsstörungen

Gelegentlich:    Periphere Ödeme

Selten:    Hyponatriämie

Nicht bekannt:    Hypomagnesiämie (siehe Abschnitt 4.4 „Warnhinweise“);

schwere Hypomagnesiämie kann mit Hypocalciämie korrelieren

Psychiatrische Erkrankungen

Gelegentlich:    Schlaflosigkeit

Selten:    Erregungszustände, Verwirrtheitszustände, Depressionen

Sehr selten:    Aggression, Halluzinationen

Erkrankungen des Nervensystems

Häufig:    Kopfschmerzen

Gelegentlich:    Schwindelgefühl, Parästhesie, Somnolenz

Selten:    Geschmacksveränderung

Augenerkrankungen

Selten:    Verschwommenes Sehen

Erkrankungen des Ohrs und des Labyrinths

Gelegentlich:    Vertigo

Erkrankungen der Atemwege, des Brustraums und Mediastinums

Selten:    Bronchospasmus

Erkrankungen des Gastrointestinaltrakts

Häufig:    Bauchschmerzen, Verstopfung, Durchfall,    Blähungen,

Übelkeit/Erbrechen Gelegentlich:    Mundtrockenheit

Selten:    Stomatitis, gastrointestinale Candidose

Nicht bekannt:    mikroskopische Kolitis

Leber- und Gallenerkrankungen

Gelegentlich:    Erhöhte Leberenzyme

Selten:    Hepatitis mit und ohne Gelbsucht

Sehr selten:    Leberversagen, Enzephalopathie bei Patienten mit

vorbestehender Lebererkrankung

Erkrankungen der Haut und des Unterhautzellgewebes

Gelegentlich:    Dermatitis, Pruritus, Ausschlag, Urtikaria

Selten:    Alopezie, Photosensitivität

Sehr selten:    Erythema multiforme, Stevens-Johnson-Syndrom, toxisch

epidermale Nekrolyse (TEN)

Skelettmuskulatur-, Bindegewebs- und Knochenerkrankungen

Gelegentlich:    Fraktur der Hüfte, des Handgelenks oder der Wirbelsäule

(siehe Abschnitt 4.4 „Warnhinweise“)

Selten:    Arthralgie, Myalgie

Sehr selten:    Muskelschwäche

Erkrankungen der Nieren und Harnwege

Sehr selten:    Interstitielle Nephritis

Erkrankungen der Geschlechtsorgane und der Brustdrüse

Sehr selten:    Gynäkomastie

Allgemeine Erkrankungen und Beschwerden am Verabreichungsort

Selten:    Unwohlsein, vermehrtes Schwitzen

4.9    Überdosierung

Bis jetzt liegen nur sehr begrenzte Erfahrungen hinsichtlich einer absichtlichen Überdosierung vor. Die im Zusammenhang mit der Einnahme von 280 mg beschriebenen Symptome waren gastrointestinale Symptome und Schwäche. Einzeldosen von 80 mg Esomeprazol führten zu keinen Nebenwirkungen. Ein spezielles Gegenmittel ist nicht bekannt. Esomeprazol wird extensiv durch Plasmaproteine gebunden und ist daher nur schwer dialysierbar. Wie bei allen anderen Überdosierungen sollte die Behandlung symptomatisch erfolgen und allgemeine Unterstützungsmaßnahmen zur Anwendung kommen.

5.    Pharmakologische Eigenschaften

5.1    Pharmakodynamische Eigenschaften

Pharmakotherapeutische Gruppe: Protonenpumpenhemmer ATC-Code: A02BC05

Esomeprazol ist das S-Isomer von Omeprazol und verringert die Sekretion von Magensäure über einen speziellen gezielten Wirkmechanismus. Es ist ein spezifischer Protonenpumpenhemmer in der Parietalzelle. Die beiden R- und S-Isomere von Omeprazol weisen eine vergleichbare pharmakodynamische Aktivität auf.

Wirkort und Wirkmechanismus

Esomeprazol ist eine schwache Base und wird im stark sauren Milieu der sekretorischen Canaliculi der Parietalzelle konzentriert und in die aktive Form umgewandelt, wo es das Enzym H+K+-ATPase - die Protonenpumpe - hemmt und sowohl die basale als auch die stimulierbare Säuresekretion hemmt.

Wirkung auf die gastrische Säuresekretion

Nach oraler Gabe von 20 mg und 40 mg Esomeprazol tritt die Wirkung innerhalb 1 Stunde ein. Bei wiederholter Anwendung von 20 mg Esomeprazol einmal täglich über 5 Tage verringert sich nach einer Stimulation mit Pentagastrin die mittlere maximale Säureproduktion um 90 % (6-7 Stunden nach der Anwendung an Tag 5).

Nach 5 Tagen oraler Verabreichung von 20 mg und 40 mg Esomeprazol blieb bei symptomatischen GERD-Patienten der intragastrische pH-Wert von mehr als 4 über einen mittleren Zeitraum von 13 Stunden bzw. 17 Stunden (von 24 Stunden) erhalten. Der Anteil der Patienten, deren intragastrischer pH-Wert im Zeitraum von 8, 12 und 16 Stunden bei über 4 lag, betrug für 20 mg

Esomeprazol 76 %, 54 % und 24 %. Für 40 mg Esomeprazol betrug der entsprechende Anteil 97 %, 92 % und 56 %.

Durch Verwendung der AUC als Surrogatparameter für die Plasmakonzentration konnte ein Zusammenhang zwischen der Hemmung der Säuresekretion und der Exposition gezeigt werden.

Therapeutische Wirkungen der Säurehemmung

Bei ungefähr 78 % der Patienten wird eine Refluxösophagitis durch 40 mg Esomeprazol innerhalb von 4 Wochen geheilt, bei 93 % nach 8 Wochen.

Eine einwöchige Behandlung mit 20 mg Esomeprazol zweimal täglich und geeigneten Antibiotika führt bei ungefähr 90 % der Patienten zu einer erfolgreichen Beseitigung des Erregers H. pylori.

Nach einer einwöchigen Eradikationsbehandlung ist zur effektiven Heilung des Ulcus und der Beseitigung der Symptome bei unkomplizierten duodenalen Ulcera keine weitere Monotherapie mit sekretionshemmenden Arzneimitteln notwendig.

In einer randomisierten, doppelblinden, placebokontrollierten Studie wurden Patienten mit endoskopisch bestätigten peptischen Ulcusblutungen, die als Forrest Ia, Ib, IIa oder IIb (9 %, 43 %, 38 % bzw. 10 %) charakterisiert wurden, randomisiert und erhielten eine Infusionslösung mit Esomeprazol (n=375) oder Placebo (n=389). Nach der endoskopischen Hämostase erhielten die Patienten entweder 80 mg Esomeprazol als intravenöse Infusion über 30 Minuten, gefolgt von einer kontinuierlichen Infusion von 8 mg pro Stunde oder Placebo für 72 Stunden. Nach den initialen 72 Stunden erhielten alle Patienten im Verlauf der offenen Fortführung der Studie oral 40 mg Esomeprazol 27 Tage lang zur Hemmung der Magensäure. Neue Blutungen traten innerhalb von 3 Tagen bei

5,9 % in der mit Esomeprazol behandelten Gruppe im Vergleich zu 10,3 % der Placebogruppe auf. Am Tag 30 nach der Behandlung traten erneut Blutungen bei 7,7 % in der mit Esomeprazol behandelten Gruppe und bei 13,6 % in der Placebogruppe auf.

Andere auf die Säurehemmung bezogene Wirkungen

Während der Behandlung mit sekretionshemmenden Arzneimitteln erhöht sich das Serumgastrin als Antwort auf die reduzierte Säuresekretion. Aufgrund der reduzierten gastrischen Azidität erhöht sich Chromogranin A (CgA) ebenfalls.

Bei einigen Patienten wurde im Rahmen einer Langzeitbehandlung mit Esomeprazol eine erhöhte Anzahl von ECL-Zellen beobachtet, was möglicherweise mit dem Anstieg der Serumgastrinspiegel zusammenhängt.

Während der Langzeitbehandlung mit sekretionshemmenden Arzneimitteln wurde von gastrischen Drüsenzysten berichtet, welche mit leicht erhöhter Häufigkeit auftraten. Diese Veränderungen sind eine physiologische Folge der ausgeprägten Hemmung der Säuresekretion, von gutartiger Natur und scheinen reversibel zu sein.

Ein geringerer gastrischer Säuregrad erhöht, unabhängig von den möglichen Ursachen (einschließlich Protonenpumpenhemmer), im Magen die Anzahl von Bakterien, die normalerweise nur im Magen-Darm-Trakt vorkommen. Die Behandlung mit Protonenpumpenhemmern kann das Risiko von Magen-DarmInfektionen wie Salmonellen und Campylobacter leicht erhöhen.

In zwei Studien mit Ranitidin als aktive Vergleichssubstanz zeigte Esomeprazol bei Patienten, die NSARs, einschließlich COX-2-selektive NSARs, anwendeten, eine bessere Abheilung der gastrischen Ulcera.

In zwei Studien mit Placebo als Vergleichssubstanz zeigte Esomeprazol bei Patienten (> 60 Jahre und/oder mit Ulcus in der Vorgeschichte), die NSARs, einschließlich COX-2-selektive NSARs, anwendeten, eine bessere prophylaktische Wirkung hinsichtlich gastrischer und duodenaler Ulcera.

Resorption und Verteilung

Esomeprazol ist säurelabil und wird oral in Form von magensaftresistentem Granulat angewendet. Die In-vivo-Umwandlung zum R-Isomer ist vernachlässigbar. Esomeprazol wird rasch resorbiert, wobei die maximalen Plasmaspiegel ungefähr 1-2 Stunden nach der Anwendung auftreten. Die absolute Bioverfügbarkeit liegt nach einer Einzeldosis von 40 mg bei 64 % und erhöht sich nach wiederholter einmal täglicher Anwendung auf 89 %. Für 20 mg Esomeprazol beträgt der entsprechende Anteil 50 % bzw. 68 %. Das scheinbare Verteilungsvolumen im Steady State bei gesunden Probanden liegt bei ungefähr 0,22 l/kg Körpergewicht. Esomeprazol wird zu 97 % durch Plasmaproteine gebunden.

Die Resorption von Esomeprazol wird durch Nahrungsaufnahme verzögert und verringert, jedoch hat dies keinen signifikanten Einfluss auf die Wirkung von Esomeprazol auf die intragastrische Azidität.

Metabolismus und Ausscheidung

Esomeprazol wird vollständig durch das Cytochrom-P450-System (CYP) metabolisiert. Der Großteil der Verstoffwechselung von Esomeprazol ist vom polymorphen CYP2C19 abhängig, welches für die Bildung der Hydroxy- und Desmethylmetaboliten von Esomeprazol verantwortlich ist. Der verbleibende Rest ist von einer weiteren speziellen Isoform, CYP3A4, abhängig, welche für die Bildung von Esomeprazolsulfon, dem Hauptmetaboliten im Plasma, verantwortlich ist.

Die nachfolgenden Parameter beziehen sich hauptsächlich auf die Pharmakokinetik bei Personen mit einem funktionierenden CYP2C19-Enzym, den schnellen Metabolisierern.

Die Gesamtplasmaclearance beträgt nach einer Einzeldosis ungefähr 17 l/Stunde und nach wiederholter Anwendung ungefähr 9 l/Stunde. Die Plasmaeliminationshalbwertszeit beträgt nach wiederholter täglicher Einmaldosis ungefähr 1,3 Stunden. Die Pharmakokinetik von Esomeprazol wurde für Dosen von bis zu 40 mg zweimal täglich untersucht. Die Fläche unter der Plasmakonzentrations-Zeit-Kurve nimmt bei wiederholter Anwendung von Esomeprazol zu. Diese Zunahme ist dosisabhängig und führt bei wiederholter Anwendung zu einer überproportionalen Zunahme der AUC. Diese Abhängigkeit von der Zeit und der Dosis beruht auf einem geringeren Firstpass-Metabolismus und einer geringeren systemischen Clearance, die wahrscheinlich auf eine Hemmung des Enzyms CYP2C19 durch Esomeprazol und/oder seinen Sulfonmetaboliten zurückzuführen sind. Esomeprazol wird zwischen den Dosierungen vollständig aus dem Plasma entfernt und neigt nicht dazu, sich bei einer einmal täglichen Anwendung anzureichern.

Die Hauptmetaboliten von Esomeprazol haben keine Wirkung auf die Magensäuresekretion. Oral eingenommenes Esomeprazol wird zu annähernd 80 % in Form seiner Metaboliten im Urin ausgeschieden, der Rest mit den Fäzes. Weniger als 1 % der Ausgangssubstanz ist im Urin nachweisbar.

Besondere Patientengruppen

Ungefähr 2,9±1,5 % der Bevölkerung haben kein funktionierendes CYP2C19-Enzym und werden als langsame Metabolisierer bezeichnet. Bei diesen Personen wird der Metabolismus von Esomeprazol wahrscheinlich hauptsächlich durch CYP3A4 katalysiert. Nach wiederholter einmal täglicher Anwendung von 40 mg Esomeprazol war die mittlere Fläche unter der Plasmakonzentrations-Zeit-Kurve bei langsamen Metabolisierern ungefähr 100 % größer als bei Personen mit einem funktionsfähigen CYP2C19-Enzym (schnelle Metabolisierer). Die mittleren maximalen Plasmakonzentrationen waren um etwa 60 % erhöht. Diese Ergebnisse haben keine Auswirkungen auf die Dosierung von Esomeprazol.

Bei älteren Personen ist der Metabolismus von Esomeprazol nicht signifikant verändert (71-80 Jahre).

Nach einer Einzeldosis von 40 mg Esomeprazol ist die mittlere Fläche unter der Plasmakonzentrations-Zeit-Kurve bei Frauen ungefähr 30 % höher als bei Männern. Nach wiederholter einmal täglicher Anwendung ist kein geschlechtsspezifischer Unterschied feststellbar. Diese Ergebnisse haben keine Auswirkungen auf die Dosierung von Esomeprazol.

Eingeschränkte Organfunktion

Bei Patienten mit leichter bis mittelschwerer Leberfunktionsstörung kann der Metabolismus von Esomeprazol beeinträchtigt sein. Bei Patienten mit schwerer Leberfunktionsstörung ist die Metabolisierungsrate geringer, was zu einer Verdopplung der Fläche unter der Plasmakonzentrations-Zeit-Kurve von Esomeprazol führt. Daher sollte ein Maximum von 20 mg bei Patienten mit schwerer Funktionsstörung nicht überschritten werden. Esomeprazol oder seine Hauptmetaboliten weisen keine Anzeichen einer Anreicherung bei einer täglichen Einzeldosis auf.

Es wurden keine Studien bei Patienten mit eingeschränkter Nierenfunktion durchgeführt. Da die Niere für die Ausscheidung der Metaboliten von Esomeprazol verantwortlich ist, nicht aber für die Ausscheidung der Ausgangssubstanz, ist eine Veränderung des Metabolismus von Esomeprazol bei Patienten mit eingeschränkter Nierenfunktion nicht zu erwarten.

Kinder und Jugendliche

Jugendliche zwischen 12 und 18 Jahren:

Nach wiederholter Anwendung von 20 mg und 40 mg Esomeprazol waren bei 12- bis 18-Jährigen die Gesamtexposition (AUC) und die Zeit bis zum Erreichen der maximalen Arzneimittel-Plasmakonzentration (t_max) für beide Dosierungen vergleichbar mit denen bei Erwachsenen.

Präklinische Brückenstudien haben, basierend auf den üblichen Studien zur Toxizität bei wiederholter Gabe, Genotoxizität und Reproduktionstoxizität, keine Hinweise auf besondere Gefahren für den Menschen ergeben. In Studien zur

Kanzerogenität an Ratten mit dem razemischen Gemisch wurden eine Hyperplasie der ECL-Zellen im Magen und Karzinoide festgestellt. Diese Wirkungen auf den Magen bei der Ratte sind das Ergebnis einer andauernden ausgeprägten Hypergastrinämie infolge der verringerten Magensäureproduktion. Sie werden bei der Ratte nach einer Langzeitbehandlung mit Hemmern der Magensäure beobachtet.

6.    Pharmazeutische Angaben

6.1    Liste der sonstigen Bestandteile

Glycerolmonostearat,

Hypromellose,

Eisenoxid rot (E 172),

Eisenoxid gelb (E 172),

Mannitol (E 421),

Methacrylsäure-Ehtylacrylat-Copolymer,

Cellulose,

Hartparaffin,

Macrogol 4000,

Polysorbat 80,

Povidon,

Natriumstearylfumarat,

Zucker-Pellets (Sucrose und Maisstärke), Talkum,

Titandioxid (E 171),

Triethylcitrat.

6.2    Inkompatibilitäten

Nicht zutreffend.

6.3    Dauer der Haltbarkeit

3 Jahre

6.4    Besondere Vorsichtsmaßnahmen für die Aufbewahrung

Nicht über 30°C lagern.

In der Originalverpackung aufbewahren, um den Inhalt vor Feuchtigkeit zu schützen.

6.5    Art und Inhalt des Behältnisses

Aluminium/ Aluminium Blisterpackung Packungsgrößen: 7, 14, 28, 56 oder 98 Filmtabletten.

6.6    Besondere Vorsichtsmaßnahmen für die Beseitigung <und sonstige Hinweise zur

Handhabung»

11.