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• 10.05.2016   Fachinformation (deutsch)
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Fachinformation

1. Bezeichnung des Arzneimittels

Esomeprazol SUN 40 mg Pulver zur Herstellung einer Injektions- bzw. Infusionslösung

2. Qualitative und quantitative Zusammensetzung

1 Durchstechflasche enthält 40 mg Esomeprazol (als Esomeprazol-Natrium).

1 Durchstechflasche enthält <1 mmol Natrium.

Die vollständige Auflistung der sonstigen Bestandteile siehe Abschnitt 6.1

3. Darreichungsform

Pulver zur Herstellung einer Injektions- bzw. Infusionslösung

Weiße bis fast weiße Trockensubstanz.

4. Klinische Angaben

4.1 Anwendungsgebiete

Esomeprazol SUN 40 mg Pulver zur Herstellung einer Injektions- bzw. Infusionslösung ist angezeigt bei

Erwachsenen

• bei gastroösophagealer Refluxkrankheit (GERD) bei Patienten mit Ösophagitis und/oder schweren Refluxsymptomen

• zur Heilung von Ulcera ventriculi, die durch die Therapie mit nicht steroidalen Antiphlogistika (NSAR) verursacht werden

• zur Prophylaxe von Ulcera ventriculi und duodeni, die durch die Therapie mit NSAR bei Risikopatienten verursacht werden.

Kindern und Jugendlichen zwischen 1 und 18 Jahren

4.2 Dosierung, Art und Dauer der Anwendung

Dosierung

Erwachsene

Magensäurehemmende Behandlung wenn eine orale Gabe nicht möglich ist

Patienten, die Arzneimittel nicht einnehmen können, können parenteral mit 20-40 mg einmal täglich behandelt werden. Patienten mit Refluxösophagitis sollten mit 40 mg einmal täglich behandelt werden. Patienten, bei denen Symptome einer Refluxkrankheit vorliegen, sollten mit 20 mg einmal täglich behandelt werden.

Zur Heilung von Ulcera ventriculi, die durch die Therapie mit nichtsteroidalen Antiphlogistika (NSAR) verursacht werden, beträgt die normale Dosis 20 mg einmal täglich. Zur Prophylaxe von Ulcera ventriculi und duodeni, die durch die Therapie mit NSAR verursacht werden, sollten Risikopatienten mit 20 mg einmal täglich behandelt werden.

In der Regel sollten Patienten nur kurzzeitig intravenös behandelt werden und so bald wie möglich auf eine orale Therapie umgestellt werden.

Prophylaxe von erneuten Blutungen von Magen- und Zwölffingerdarm-geschwüren

Im Anschluss an eine therapeutische Endoskopie aufgrund akuter Blutungen von Magen- und Zwölffingerdarmgeschwüren sollten 80 mg als Bolus-Injektion über einen Zeitraum von 30 Minuten verabreicht werden, gefolgt von einer kontinuierlichen Infusion von 8 mg/h über einen Zeitraum von 3 Tagen (72 Stunden).

Eine orale säurehemmende Therapie zur Unterdrückung der Magensäureproduktion sollte der parenteralen Behandlung folgen.

Art der Anwendung

Zur Herstellung der rekonstituierten Lösung siehe Abschnitt 6.6

Injektion

40 mg-Dosis

5 ml der rekonstituierten Lösung (8 mg/ml) sollten über einen Zeitraum von mindestens 3 Minuten als intravenöse Injektion verabreicht werden.

20 mg-Dosis

2,5 ml oder die Hälfte der rekonstituierten Lösung (8 mg/ml) sollten über einen Zeitraum von mindestens 3 Minuten als intravenöse Injektion verabreicht werden. Nicht verwendete Lösung ist zu verwerfen.

Infusion

40 mg-Dosis

Die rekonstituierte Lösung sollte über einen Zeitraum von 10 bis 30 Minuten als intravenöse Infusion verabreicht werden.

20 mg-Dosis

Die Hälfte der rekonstituierten Lösung sollte über einen Zeitraum von 10-30 Minuten als intravenöse Infusion verabreicht werden. Nicht verwendete Lösung ist zu verwerfen.

80 mg-Bolus-Dosis

Die rekonstituierte Lösung sollte über einen Zeitraum von 30 Minuten als kontinuierliche intravenöse Infusion verabreicht werden.

8 mg/h-Dosis

Die rekonstituierte Lösung sollte über einen Zeitraum von 71.5 Stunden (berechnete Infusionsrate von 8 mg/h. Siehe Abschnitt 6.3 Haltbarkeit der rekonstiuierten Lösung) als kontinuierliche intravenöse Infusion verabreicht werden.

Eingeschränkte Nierenfunktion

Bei Patienten mit eingeschränkter Nierenfunktion ist keine Dosisanpassung erforderlich. Aufgrund der begrenzten Erfahrungen bei Patienten mit schwerer Niereninsuffizienz sollten diese Patienten mit Vorsicht behandelt werden (siehe Abschnitt 5.2).

Eingeschränkte Leberfunktion

Gastroösophageale Refluxkrankheit (GERD): Bei Patienten mit leichter bis mittelschwerer Leberfunktionsstörung ist keine Dosisanpassung erforderlich. Bei Patienten mit schwerer Leberfunktionsstörung sollte die maximale tägliche Dosis 20 mg Esomeprazol SUN nicht überschreiten (siehe Abschnitt 5.2).

Blutende Geschwüre: Bei Patienten mit leichter bis mittelschwerer Leberfunktionsstörung ist keine Dosisanpassung erforderlich. Bei Patienten mit schwerer Leberfunktionsstörung kann im Anschluss an eine initiale Bolus-Injektion von 80 mg Esomeprazol SUN Infusionslösung eine kontinuierliche intravenäse Infusion mit einer Dosis von 4 mg/h über einen Zeitraum von 71,5 Stunden ausreichend sein (siehe Abschnitt 5.2).

Ältere Patienten

Bei älteren Patienten ist keine Dosisanpassung erforderlich.

Kinder

Dosierung

Kinder und Jugendliche zwischen 1-18 Jahren

Magensäurehemmende Behandlung wenn eine orale Gabe nicht möglich ist

Patienten, die Arzneimittel nicht einnehmen können, können einmal täglich parenteral behandelt werden, als Bestandteil eines Gesamtzeitraums zur Behandlung der Gastroösophagealen Refluxkrankheit (GERD) (Dosierung siehe untenstehende Tabelle).

In der Regel sollten Patienten nur kurzzeitig intravenös behandelt werden und so bald wie möglich auf eine orale Therapie umgestellt werden.

Empfohlene intravenöse Dosierung von Esomeprazol

Altersgruppe	Behandlung der erosive Reflux-Ösophagitis	Symptomatische Behandlung der GERD
1-11 Jahre	Gewicht <20 kg: 10 mg einmal täglich Gewicht ≥20 kg: 10 mg oder 20 mg einmal täglich	10 mg einmal täglich
12-18 Jahre	40 mg einmal täglich	20 mg einmal täglich

Art der Anwendung

Zur Herstellung der rekonstituierten Lösung, siehe Abschnitt 6.6

Injektion

40 mg-Dosis

5 ml der rekonstituierten Lösung (8mg/ml) sollten als intravenöse Injektion über einen Zeitraum von mindestens 3 Minuten gegeben werden.

20 mg-Dosis

2,5 ml oder die Hälfte der rekonstituierten Lösung (8 mg/ml) sollten als intravenöse Injektion über einen Zeitraum von 3 Minuten gegeben werden. Nicht benötigte Lösung ist zu verwerfen.

10 mg-Dosis

1,25 mg der rekonstituierten Lösung (8 mg/ml) sollten als intravenöse Injektion über einen Zeitraum von mindestens 3 Minuten gegeben werden. Nicht benötigte Lösung ist zu verwerfen.

Infusion

40 mg-Dosis

Die rekonstituierte Lösung sollte als intravenöse Infusion über einen Zeitraum von 10-30 Minuten gegeben werden.

20 mg-Dosis

Die Hälfte der rekonstituierten Lösung sollte als intravenöse Injektion über einen Zeitraum von 10-30 Minuten gegeben werden. Nicht benötigte Lösung ist zu verwerfen.

10 mg-Dosis

Ein Viertel der rekonstituierten Lösung sollte als intravenöse Injektion über einen Zeitraum von 10-30 Minuten gegeben werden. Nicht benötigte Lösung ist zu verwerfen.

4.3 Gegenanzeigen

Überempfindlichkeit gegen den Wirkstoff Esomeprazol oder andere substituierte Benzimidazole oder einen der sonstigen Bestandteile dieses Arzneimittels.

Esomeprazol darf nicht gleichzeitig mit Nelvinavir eingenommen werden (siehe Abschnitt 4.5).

4.4 Besondere Warnhinweise und Vorsichtsmaßnahmen für die Anwendung

Bei Auftreten von Warnsymptomen (z.B. erheblicher, unbeabsichtigter Gewichtsverlust, wiederholtes Erbrechen, Schluckbeschwerden, Erbrechen von Blut oder Blut im Stuhl/ Teerstuhl) und wenn Verdacht auf ein Magengeschwür besteht oder eine solches vorliegt, sollte eine bösartige Erkrankung ausgeschlossen werden, da die Behandlung mit Esmoprazol deren Symptome vermindern und die Diagnosestellung verzögern kann.

Eine Therapie mit einem Proteonenpumpenhemmer kann dazu führen, dass das Risiko für Magen-Darm-Infektionen, wie z.B. mit Salmonellen oder Campylobacter, leicht erhöht ist (siehe Abschnitt 5.1).

Die gleichzeitige Anwendung von Esomeprazol mit Atazanavir wird nicht empfohlen (siehe Abschnitt 4.5). Wird die Kombination von Atazanavir mit einem Protonenpumpenhemmer als unvermiedbar angesheen, wird eine engmaschige klinische Überwachung, kombiniert mit einer Dosiserhöhung von Atazanavir auf 400 mg zusammen mit 100 mg Ritonavir empfohlen; eine Dosierung von 20 mg Esomeprazol sollte nicht überschritten werden.

Esomeprazol ist eine CYP2C19-Hemmer. Zu Beginn oder Ende der Behandlung mit Esomeprazol sollte die Möglichkeit von Wechselwirkungen mit Substanzen, die durch CYP2C19 metabolisiert werden, berücksichtigt werden. Eine Wechselwirkung wurde zwischen Clopidogrel und Omeprazol beobachtet (siehe Abschnitt 4.5). Die klinische Bedeutung dieser Wechselwirkung ist ungewiss. Sicherheitshalber sollte von einer gleichzeitigen Anwendung von Esomeprazol und Clopidogrel abgeraten werden.

Dieses Arzneimittel enthält 0,74 mmol (oder 17 mg) Natrium pro Tageshöchstdosis von Esomeprazol. Dies sollte bei Patienten mit Kochsalz-reduzierter Ernährung berücksichtigt werden.

4.5 Wechselwirkungen mit anderen Arzneimitteln und sonstige Wechselwirkungen

Untersuchungen zu Wechselwirkungen wurden nur bei Erwachsenen durchgeführt.

Wirkung von Esomeprazol auf die Pharmakokinetik anderer Arzneimittel

Arzneimittel mit pH-abhängiger Resorption

Der während einer Behandlung mit Esomeprazol verminderte Säuregrad im Magen kann die Resorption von Arzneimittel erhöhen oder herabsetzen, wenn der Resorptionsmechanismus durch den Säuregrad des Magens beeinflusst wird. Wie bei anderen die Säuresekretion hemmenden Arzneimitteln oder Antazida kann die Resorption von Ketoconazol und Itraconazol während einer Behandlung mit Esomeprazol herabgesetzt sein.

Es ist über Wechselwirkungen von Omeprazol mit einigen Proteasehemmern berichtet worden. Die klinische Bedeutung und die Mechanismen, auf denen diese Interaktionen beruhen, sind nicht immer bekannt. Eine erhöhter pH-Wert im Magen während der Therapie mit Omeprazol kann die Absorption des Proteasehemmers verändern. Andere mögliche Interaktionsmechanismen beruhen auf der Hemmung von CYP2C19. Bei Atazanavir und Nelfvinavir sind bei gleichzeitiger Anwendung von Omeprazol verringerte Serumspiegel beobachtet worden und eine gleichzeitige Anwendung wird nicht empfohlen. Die gleichzeitige Anwendung von Omeprazol (40 mg einmal täglich) und Atazanavir 300 mg/Ritonavir 100 mg bei gesunden Probanden führte zur einer deutlichen Verringerung der Exposition gegenüber Atazanavir (Verringerung der AUC-, C_max- und C_min-Werte um ca. 75%).Eine Erhöhung der Atazanavir-Dosis auf 400 mg konnte den Einfluss von Omeprazol auf die Exposition gegenüber Atazanavir nicht ausgleichen. Die gleichzeitige Anwendung von Omeprazol (20 mg einmal täglich) und Atazanavir 400 mg/ Ritonavir 100 mg bei gesunden Probanden führte zu einer etwa 30%igen Verringerung der Exposition gegenüber Atazanavir im Vergleich zu der Exposition, die bei täglicher Gabe von 300 mg Atazanavir/100 mg Ritonavir ohne gleichzeitige Gabe von 20 mg Omeprazol beobachtet wurde. Die gleichzeitige Gabe von Omeprazol (40 mg einmal täglich) reduzierte die mittleren AUC-, C_max- und C_min-Werte von Nelfinavir um 36-39% und die mittleren AUC-, C_max- und C_min-Werte des pharmakologisch wirksamen Metaboliten M8 um 75-92%. Bei Saquinavir (gleichzeitig mit Ritonavir) wurden während einer gleichzeitigen Behandlung mit Omeprazol (40 mg einmal täglich) erhöhte Serumspiegel (80-100%) beobachtet. Eine Behandlung mit täglich 20 mg Omeprazol hatte keinen Einfluss auf die Exposition gegenüber Darunavir (gleichzeitig mit Ritonavir) und Amprenavir (gleichzeitig mit Ritonavir). Eine Behandlung mit täglich 20 mg Esomeprazol hatte keinen Einfluss auf die Exposition gegenüber Amprenavir (mit oder ohne gleichzeitige Anwendung von Ritonavir). Die Behandlung mit täglich 40 mg Omeprazol hat keinen Effekt auf die Exposition von Lopinavir (gleichzeitig mit Ritonavir). Aufgrund der ähnlichen pharmakodynamischen und pharmakokinetischen Eigenschaften von Omeprazol und Esomeprazol wird die gleichzeitige Anwendung von Esomeprazol und Atazanavir nicht empfohlen. Die gleichzeitige Anwendung von Esomeprazol und Nelfinavir ist kontraindiziert.

Arzneimittel, die über CYP2C19 verstoffwechselt werden

Esomeprazol hemmt CYP2C19, ein wesentliches Enzym, durch das Esome-prazol verstoffwechselt wird. Bei gleichzeitiger Anwendung von Esomeprazol mir Arzneimitteln, die durch CYP2C19 verstoffwechselt werden, wie u.a. Diazepam, Citalopram, Imipramin, Clomipramin, Phenytoin, kann deshalb die Plasmakonzentration dieser Arzneimittel erhöht werden, so dass eine Herabsetzung der Dosis erforderlich werden kann. Die gleichzeitige orale Anwendung von 30 mg Esomeprazol führte zu einer Abnahme der Clearance des CYP2C19-Substrats Diazepam um 45%. Epileptiker, die gleichzeitig oral Phenytoin und 40 mg Esomeprazol erhielten, wiesen eine 13%ige Steigerung des Talplasmaspiegels von Phenytoin auf. Deshalb wird empfohlen, die Phenytoinplasmakonzentration zu kontrollieren, wenn eine Behandlung mit Esomeprazol begonnen oder beendet wird. Die gleichzeitige Anwendung von Omeprazol (40 mg einmal täglich) und Voriconazol (einem CYP2C19-Substrat) erhöhte die C_max von Voriconazol um 15% und die AUC um 41%.

Im Rahmen einer klinischen Prüfung lagen bei gleichzeitiger Anwendung von 40 mg Esomeprazol bei mit Warfarin behandelten Patienten die Gerinnungszeiten innerhalb des empfohlenen Bereichs. Jedoch wurde seit Markteinführung der oralen Darreichungsform von Esomeprazol bei der gleichzeitigen Behandlung über wenige Einzelfälle von klinisch-signifikant erhöhten INR-Werten berichtet. Bei Patienten, die gleichzeitig Warfarin oder andere Cumarin-Derivate einnehmen, werden entsprechende Kontrollen zu Beginn und am Ende einer Behandlung mit Esomeprazol empfohlen.

Bei gesunden Probanden führte die gleichzeitige orale Anwendung von 40 mg Esomeprazol und Cisaprid zu einer 32%igen Erhöhung der Fläche unter der Konzentrations-Zeit-Kurve (AUC) und einer Verlängerung der Eliminations-halbwertszeit (t_1/2) um 31%, aber zu keinem signifikanten Anstieg der maximalem Plasmaspiegel von Cisaprid. Die leichte Verlängerung des QT_c-Intervalls , die nach der Gabe von Cisaprid beobachtet wurde, nahm bei kombinierter Gabe von Cisaprid und Esomeprazol nicht zu.

Es konnte gezeigt werden, dass Esomeprazol keinen klinisch relevanten Einfluss auf die Pharmakokinetik von Amoxicillin oder Chinidin hat.

Mit der intravenösen Hochdosis-Therapie (80 mh + 8 mg/h) wurden keine in vivo Interaktionsstudien durchgeführt. Der Effekt von Esomeprazol auf Arzneimittel, welche über das Enzym CYP2C19 verstoffwechselt werden, ist bei dieser Behandlung möglicherweise stärker ausgeprägt und die Patienten sollten während der 3-tägigen Infusionsphase engmaschig bezüglich Nebenwirkungen beobachtet werden.

In einer klinischen Cross-Over-Studie wurde Clopidogrel (300 mg Initialdosis gefolgt von 75 mg/Tag) allein und mit Omeprazol (80 mg zur selben Zeit wie Clopidogrel) über 5 Tage verabreicht. Die Exposition zum aktiven Metaboliten von Clopidogrel wurde um 46% (Tag 1) und 42% (Tag 5) verringert, wenn Clopidogrel und Omeprazol zusammen verabreicht wurden. Die mittlere Hemmung der Plättchenaggregation (inhibition of platelet aggregation, IPA) wurde um 47% (24 Stunden) und 30% (Tag 5) vermindert wenn Clopidogrel und Omeprazol zusammen verbreicht wurden. In einer anderen Studie wurde gezeigt, dass die Gabe von Clopidogrel und Omeprazol zu verschiedenen Zeitpunkten ihre Interaktion, die wahrscheinlich durch den hemmenden Effekt von Omeprazol auf CYP2C19 vorangetrieben wird, nicht verhinderte. Widersprüchliche Daten bezüglich der klinischen Bedeutung dieser PK/PD-Interaktion in Bezug auf bedeutende kardiovaskuläre Ereignisse sind bei Beobachtungs- und klinischen Studien berichtet worden.

Beeinflussung der Pharmakokinetik von Esomeprazol durch andere Arzneimittel

Esomeprazol wird durch die Enzyme CYP2C19 und CYP3A4 metabolisiert. Die gleichzeitige orale Anwendung von Esomeprazol und dem CYP3A4-Hemmer Clarithromycin (2-mal täglich 500 mg) führte zu einer Verdopplung der Bioverfügbarkeit (AUC) von Esomeprazol. Die gleichzeitige Anwendung von Esomeprazol und einem kombinierten CYP2C19- und CYP3A4-Hemmer kann zu einer mehr als verdoppelten Bioverfügbarkeit von Esomeprazol führen. Voriconazol, ein CYP2C19- und CYP3A4-Hemmer, erhöhte die AUC von Omeprazol um 280%. Üblicherweise ist in den o.g. Fällen keine Dosisanpassung von Esomeprazol erforderlich. Bei Patienten mit schwerer Einschränkung der Leberfunktion und bei Patienten, bei denen eine Langzeit-anwendung indiziert ist, sollte jedoch eine Dosisanpassung in Erwägung gezogen werden.

4.6 Schwangerschaft und Stillzeit

Über die Anwendung von Esomeprazol in der Schwangerschaft liegen begrenzte Daten vor. Im Tierexperiment mit Esomprazol zeigte sich weder eine direkte noch eine indirekte schädliche Wirkung auf die Entwicklung des Embryos/Fetus. Tierstudien mit dem razemischen Gemisch zeigten keinen direkten oder indirekten schädlichen Einfluss auf Schwangerschaft, Geburt oder postnatale Entwicklung. Esomeprazol SUN sollte Schwangeren nur mit Vorsicht verordnet werden.

Da nicht bekannt ist, ob Esomeprazol in die Muttermilch übergeht und keine Studien mit Stillenden durchgeführt worden sind, sollte Esomeprazol SUN während der Stillzeit nicht angewendet werden.

4.7 Auswirkungen auf die Verkehrstüchtigkeit und die Fähigkeit zum Bedienen von Maschinen

Es ist nicht wahrscheinlich, dass Esomeprazol SUN Auswirkungen auf die Verkehrstüchtigkeit oder das Bedienen von Maschinen hat.

4.8 Nebenwirkungen

Die folgenden Nebenwirkungen sind aufgrund klinischer Studien zu oral oder intravenös angewendetem Esomeprazol sowie seit Markteinführung der oralen Darreichungsform festgestellt bzw. vermutet worden.

Die Nebenwirkungen sind nach ihrer Häufigkeit geordnet aufgeführt (häufig >1/100 bis <1/10; gelegentlich >1/1.000 bis <1/100; selten >1/10.000 bis < 1/1.000; sehr selten <1/10.000).

Innerhalb einer Häufigkeitsgruppe werden die Nebenwirkungen nach abnehmendem Schweregrad aufgeführt.

MedDRA Organsystem- klasse	Häufig	Gelegentlich	Selten	Sehr selten
Erkrankungen des Blutes und des Lymphsystems			Leukopenie, Thrombozyto-penie	Agranulozytose, Panzytopenie
Erkrankungen des Immunsystems			Überempfind-lichkeitsreaktio-nen z.B. Fieber, Angioödem und anaphylaktischeReaktion/Schock
Stoffwechsel- und Ernährungs-störungen		periphere Ödeme	Hyponatraemie	Hypomagnes-aemie
Psychiatrische Erkrankungen		Schlaflosig-keit	Erregung, Verwirrtheits-zustände, Depression	Aggression, Halluzinationen
Erkrankungen des Nervensystems	Kopfschmer-zen	Schwindel, Parästhesie, Müdigkeit	Geschmacks-veränderungen
Augen-erkrankungen		Verschwom-mensehen
Erkrankungen des Ohrs und des Labyrinths		Vertigo
Erkrankungen der Atemwege, des Brustraums und Mediastinums			Broncho- spasmus
3Erkrankungen des Gastrointestinal-traktes	Bauchschmer-zen, Verstopfung, Durchfall, Blähungen, Übelkeit/ Erbrechen	Mundtrocken-heit	Stomatitis, gastrointestinale Candidiasis
Leber- und Gallen-erkrankungen		Erhöhte Leberenzyme	Hepatitis mit oder ohne Gelbsucht	Leberversagen, Encephalopathie bei Patienten mit vorbestehender Lebererkrankugn
Erkrankungen der Haut und des Unterhaut-zellgewebes	Reaktionen an der Injektions-stelle*	Dermatitis, Pruritus, Hautaus-schlag, Urticaria	Alopezie, Photo-sensibilität	Erythema multiforme, Stevens-Johnson Syndrom, toxische epidermale Nekrolyse (TEN)
Skelettmuskula-tur-, Bindege-webs-, und Knochen-erkrankungen			Arthralgie, Myalgie	Muskelschwäche
Erkrankungen der Nieren und Harnwege				interstitielle Nephritis
Erkrankungen der Geschlechts-organe und der Brustdrüse				Gynäkomastie
Allgemeine Erkrankungen und Beschwer-den am Verab-reichungsort			Unwohlsein, vermehrtes Schwitzen

*Reaktionen an der Injektionsstelle wurden hauptsächlich bei einer Studie

beobachtet, bei der eine hohe Dosls über einen Zeitraum von 3 Tagen (72

Stunden) verabreicht wurde. Siehe Abschnitt 5.3.

Bei schwer kranken Patienten, die Omeprazol (das razemische Gemisch) als intravenöse Injektion erhalten haben, ist in Einzelfällen, besonders bei hohen Dosen, von irreversiblen Sehstörungen berichtet worden. Es ist aber kein kausaler Zusammenhang nachgewiesen worden.

Pädiatrische Patienten

Eine randomisierte, offene, multi-nationale Studie wurde durchgeführt, um die Pharmakokinetik bei wiederholter intravenöser Verabreichung von Esomeprazol einmal täglich über einen Zeitraum von 4 Tagen bei Kindern zwischen 0 und 18 Jahren (siehe Abschnitt 5.2) zu untersuchen. In die Auswertung der Sicherheit der Anwendung wurde eine Gesamtzahl von 57 Patienten (davon 8 Kinder in der Altersgruppe zwischen 1-5 Jahren) eingeschlossen. Die Ergebnisse bezüglich der Arzneimittelsicherheit stimmen mit dem bekannten Sicherheitsprofil von Esomeprazol überein; es wurden keinen neuen sicherheits-relevanten Daten identifiziert.

4.9 Überdosierung

Bisher liegen sehr begrenzte Erfahrungen zu absichtlicher Überdosierung vor. Die im Zusammenhang mit der Einnahme von 280 mg Esomeprazol beschrie-benen Symptome ware gastrointestinale Symptome und Schwäche. Bei oralen Einzeldosen von 80 mg Esomeprazol und intravenösen Dosen von 308 mg Esomeprazol wurden über 24 Stunden keine Nebenwirkungen beobachtet. Es ist kein spezifisches Antidot bekannt. Esomeprazol ist stark plasmaproteingebunden und deshalb nicht leicht dialysierbar. Wie bei allen Fällen von Überdosierung sollte die Behandlung symptomatisch erfolgen, verbunden mit der Einleitung allgemein unterstützender Maßnahmen.

5. Pharmakologische Eigenschaften

5.1 Pharmakodynamische Eigenschaften

Pharmakotherapeutische Gruppe: Protonenpumpenhemmer;

ATC-Code: A02BC05

Esomeprazol ist das S-Isomer von Omeprazol und vermindert die Sekretion von Magensäure über einen speziellen, gezielten Wirkmechanismus. Es ist ein spezifischer Protonenpumpenhemmer in der Parietalzelle. Die pharmako-dynamische Aktivität von S- und R-Omeprazol ist gleich.

Wirkort und Wirkmechanismus

Esomeprazol ist eine schwache Base und wird im stark sauren Milieu der sekretorischen Canaliculi der Parietalzelle konzentriert und in die aktive Form umgewandelt, wo es das Enzym H⁺K⁺-ATPase – die Protonenpumpe- hemmt und sowohl die basale als auch die stimulierbare Säuresekretion verringert.

Wirkung auf die Säuresekretion im Magen

Bei einer oralen Gabe von 20 mg bzw. 40 mg Esomeprazol über 5 Tage wird der intragastrische pH-Wert bei Patienten mit symptomatischer Refluxkrankheit über einen mittleren Zeitraum von 13 bzw. 17 Stunden von 24 Stunden auf Werte über 4 angehoben. Die Wirkung ist bei oraler und intravenöser Appli-kation gleich.

Durch Verwendung der AUC als Surrogatparameter für die Plasmakonzentration konnte ein Zusammenhang zwischen der Hemmung der Säuresekretion und der Dosis nach oraler Anwendung von Esomeprazol gezeigt werden.

Während der intravenösen Gabe von 80 mg Esomeprazol als Bolus-Injektion über 30 Minuten und anschließender kontinuierlicher intravenöser Infusion von 8 mg/h über einen Zeitraum von 23,5 Stunden wurde bei gesunden Probanden ein intragastrischer pH-Wert von über 4 bzw. von über 6 über einen mittleren Zeitraum von 21 bzw. 11-13 von 24 Stunden aufrechterhalten.

Therapeutische Wirkung der Säurehemmung

Bei ca. 78% der Patienten wird eine Refluxösophagitis durch die orale Therapie mit 40 mg Esomeprazol innerhalb von 4 Wochen und bei ca. 93% nach 8 Wochen geheilt.

In einer randomisierten, doppelblingen, placebo-kontrollierten Studie wurden Patienten mit endoskopisch bestätigten Magengeschwürblutungen, die als Forrest Ia, Ib, IIa oder IIb charakterisiert wurden (9%, 43%, 38% oder 10%), zufällig ausgewählt, um mit Esomeprazol Infusionslösung (n = 375) oder Placebo (n = 389) behandelt zu werden. Im Anschluss an die endoskopische Hämostase erhielten Patienten entweder 80 mg Esomeprazol als intravenöse Infusion über einen Zeitraum von 30 Minuten, gefolgt von eine kontinuierlichen Infusion mit 8 mg/h oder Placebo über einen Zeitraum von 72 Stunden. Nach einer initialen 72-Stunden-Administration erhielten alle Patienten unverblindet 27 Tage lang eine orale Gabe von 40 mg Esomeprazol zur Hemmung der Magensäure. Erneute Blutungen innerhalb von 3 Tagen traten bei 5,9% in der mit Esomeprazol behandelten Gruppe auf. Am Tag 30 nach der Behandlung kamen erneute Blutungen bei 7,7% in der mit Esomeprazol behandelten Gruppe vs. 13,6% in der Gruppe, die Placebo erhielt, vor.

Andere mit der Hemmung der Säuresekretion verbundene Wirkungen

Während der Behandlung mit sekretionshemmenden Arzneimitteln steigt das Serumgastrin als Reaktion auf die verminderte Säuresekretion an.

Bei einigen Patienten ist während der Langzeitbehandlung mit oral angewendetem Esomeprazol eine erhöhte Zahl an ECL-Zellen beobachtet worden, die möglicherweise mit erhöhten Serumgastrinwerten in Zusammenhang steht.

Während der Langzeitbehandlung mit oral angewendeten sekretions-hemmenden Arzneimitteln wurden vereinzelt Drüsenzysten beobachtet. Diese Veränderungen sind eine physiologische Folge der ausgeprägten Hemmung der Säuresekretion; sie sind gutartig und scheinen reversibel zu sein.

Ein verringerter Säuregrad im Magen erhöht – unabhängig von den möglichen Ursachen (einschließlich Protonenpumpenhemmer)- die Anzahl der Bakterien im Magen, die normalerweise den Magen-Darm-Trakt besiedeln. Eine Therapie mit einem Protonenpumpenhemmer kann das Risiko für Magen-Darm-Infektionen wie z.B. mit Salmonellenund Campylobacter, leicht erhöhen.

Kinder

In einer placebo-kontrollierten Studie (98 Patienten zwischen1-11 Monaten) wurde die Sicherheit und Wirksamkeit der Anwendung von Esomeprazol bei Patienten mit Anzeichen und Symptomen einer gastroösophagealen Refluxkrankheit (GERD) untersucht. Esomeprazol 1 mg/kg wurde einmal täglich über einen Zeitraum von 2 Wochen oral verabreicht (open-label Phase) und 80 Patienten wurden für zusätzliche 4 Wochen in die Studie eingeschlossen (doppelblind, Medikations-Absetzphase). Hinsichtlich der primären Endpunktes Zeit bis zum Absetzen aufgrund von Symptomverschlechterung wurde kein signifikanter Unterschied zwischen Esomperazol und Placebo festgestellt.

In einer placebo-kontrollierten Studie (52 Patienten im Alter < 1 Monat) wurde die Sicherheit und Wirksamkeit der Anwendung von Esomeprazol bei Patienten mit Anzeichen und Symptomen einer gastroösophagealen Refluxkrankheit (GERD) untersucht. Esomeprazol 0,5 mg/kg wurde einmal täglich über einen Zeitraum von mindestens 10 Tagen oral verabreicht. Hinsichtlich des primären Endpunktes - Veränderung in der Häufigkeit des Auftretens von Symptomen einer GERD gegenüber den Anfangswerten - wurde kein signifikanter Unterschied zwischen Esomperazol und Placebo festgestellt.

Ergebnisse pädiatrischer Studien zeigen außerdem, dass 0,5 mg/kg und 1,0 mg/kg Esomeprazol bei Säuglingen unter einem Monat bzw. Kleinkindern zwischen 1 und 11 Monaten die durchschnittliche Zeitspanne mit einem intra-ösophagealen pH < 4 vermindern.

Das Sicherheitsprofil scheint demjenigen von Erwachsenen zu entsprechen.

5.2 Pharmakokinetische Eigenschaften

Verteilung

Das scheinbare Verteilungsvolumen im steady state beträgt bei gesunden Probanden ca. 0,22 l/kg Körpergewicht. Die Plasmaproteinbindung von Esomeprazol beträgt 97%.

Metabolismus und Ausscheidung

Esomeprazol wird vollständig durch das Cytochrom-P-450-System (CYP) metabolisiert. Ein großer Teil der Verstoffwechslung von Esomeprazol erfolgt durch das polymorphe CYP2C19, das für die Bildung der Hydroxy- und Desmethylmetaboliten von Esomperazol verantwortlich ist. Der verbleibende Teil wird durch eine andere spezifische Isoform, nämlich CYP3A4, verstoffwechselt, die für die Bildung von Esomeprazolsulfon, dem Hauptmetaboliten im Plasma, verantwortlich ist.

Die nachfolgend angegebenen Parameter beziehen sich hauptsächlich auf die Pharmakokinetik bei Personen mit einem funktionstüchtigen CYP2C19-Enzym, sogenannten „extensive metabolizers“ (schnellen Metabolisiern).

Die Gesamtplasmaclearance beträgt ca. 17 l/h nach einer Einzeldosis un ca. 9 l/h nach einer Mehrfachgabe. Die Plasameliminationshalbwertszeit beträgt nach wiederholter täglicher Einmalgabe ungefähr 1,3 Stunden. Die totale Bioverfüg-barkeit (AUC) nimmt mit wiederholter Esomeprazolgabe zu. Diese Zunahme ist dosisabhängig und führt nach Mehrfachgabe zu einer nicht-lineraren Dosis-AUC-Beziehung. Diese Abhängigkeit von der Zeit und der Dosis ist auf einen geringeren First-pass-Metabolismus und einer verminderte systemische Clearance zurückzuführen, die wahrscheinlich durch eine Hemmung des CYP2C19-Enzyms durch Esomeprazol bzw. seinen Sulfonmetaboliten bewrikt wird. Esomeprazol wird im Dosierungsintervall vollständig aus dem Plasma eliminiert mit keinem Anhaltspunkt für eine Kumulation bei einer 1-mal täglichen Anwendung.

Nach wiederholter intravenöser Anwendung einer Dosis von 40 mg beträgt die durchschnittliche maximale Plasmakonzentration ungefähr 13,6 Mikromol/l, nach Anwendung entsprechenden oraler Dosen etwa 4,6 Mikromol/l. Ein geringerer Anstieg (ungefähr 30%) zwischen intravenöser und oraler Applikation ist hinsichtlich der totalen Bioverfügbarkeit zu beobachten.

Eine 30-minütige intravenöse Gabe von Esomeprazol (40 mg, 80 mg oder 120 mg) mit anschließender kontinuierlicher Infusion (4 mg/h oder 8 mg/h) über einen Zeitraum von 23,5 Stunden führt zu einem dosislinearen Anstieg der Gesamtexposition.

Die Hauptmetaboliten von Esomeprazol haben keine Wirkung auf die Magensäuresekretion. Fast 80% einer oralen Dosis von Esomeprazol werden als Metaboliten mit dem Urin ausgeschieden, der übrige Teil mit den Fäzes. Weniger als 1% der Ausgangssubstanz ist im Urin nachweisbar.

Besondere Patientengruppen

Ungefähr 2,9% +1,5% der Bevölkerung haben kein funktionstüchtiges CYP2C19-Enzym und sind daher so genannte „poor metabolizer“ (langsame Verstoffwechsler). Bei diesen Personen wird der Stoffwechsel von Esomeprazol wahrscheinlich hauptsächlich über CYP3A4 katalysiert. Nach wiederholter 1-mal täglicher oraler Anwendung von 40 mg Esomperazol war die durch-schnittliche totale Bioverfügbarkeit bei „poor metaboliter“ ungefähr um 100% höher als bei Personen mit einem schnell arbeitenden CYP2C19-Enzym („extensive metabolizer“). Die durchschnittliche maximale Plasmakonzentrationen waren ungefähr um 60% erhöht. Bei intravenöser Anwendung von Esomeprazol wurden ähnliche Unterschiede beobachtet. Diese Ergebnisse haben keine Auswirkungen auf die Dosierung von Esomeprazol

Der Metabolismus von Esomeprazol ist bei älteren Personen (71-80 Jahren) nicht signifikant verändert.

Nach einer oralen Einmaldosis von 40 mg Esomeprazol ist die mittlere totale Bioverfügbarkeit bei Frauen ungefähr um 30% größer als bei Männern. Nach wiederholter 1-mal täglicher Einnahme wurde kein geschlechtsspezifischer Unterschied beobachtet. Bei der intravenösen Anwendung von Esomeprazol wurden ähnliche Unterschiede beobachtet. Auch diese Befunde haben keinen Einfluss auf die Dosierung von Esomeprazol.

Der Metabolismus von Esomeprazol kann bei Patienten mit leichter bis mäßig verringerter Leberfunktion beeinträchtigt sein. Die Metabolisierungsrate ist bei Patienten mit schwerer Leberfunktionsstörung vermindert, wobei eine Verdopp-lung der totalen Bioverfügbarkeit von Esomeprazol auftritt. Daher sollten GERD-Patienten mit schwerer Leberfunktionsstörung mit einer Dosis von maximal 20 mg behandelt werden. Bei Patienten mit blutenden Geschwüren und schwerer Leberfunktionsstörung kann im Anschluss an eine initiale Bolus-Dosis von 80 mg eine kontinuierliche intravenöse Infusion mit einer Dosis von 4 mg/h über einen Zeitraum von 71,5 Stunden ausreichend sein. Esomeprazol und seine Hauptmetaboliten zeigen keinen Anhaltspunkt zur Kumulation bei einer 1-mal täglichen Gabe.

Es sind keine Untersuchungen bei Patienten mit eingeschränkter Nierenfunktion durchgeführt worden. Da die Niere für die Ausscheidung der Metaboliten von Esomeprazol verantwortlich ist, nicht jedoch für die Elimination von Esomeprazol, ist nicht zu erwarten, dass der Metabolismus von Esomperazol bei Patienten mit eingeschränkter Nierenfunktion verändert ist.

Kinder

In einer randomisierten, offenen, multinationalen Studie mit Mehrfachgabe wurde Esomeprazol als einmal tägliche 3-Minuten-Injektion über einen Zeitraum von 4 Tagen verabreicht. Die Studie umfasste insgesamt 59 pädiatrische Patienten zwischen 0 und 18 Jahren; hiervon durchliefen 50 Patienten (davon 7 Kinder in der Altergruppe zwischen 1 und 5 Jahren) die ganze Studie und wurden im Hinblick auf die pharmakokinetischen Eigenschaften von Esomeprazol untersucht.

In der untenstehenden Tabelle ist die systemische Exposition gegenüber Esomeprazol nach einer intravenösen Anwendung in Form einer 3 Minuten-Injektion bei pädiatrischen Patienten und gesunden erwachsenen Probanden aufgeführt. Die Tabellenwerte sind geometrische Mittelwerte (Spannen). Die 20-mg-Dosis für Erwachsenen wurde als 30-Minuten-Infusion verabreicht. C_{SS max}wurde 5 Minuten nach Gabe bei allen pädiatrischen Patientengruppen und 7 Minuten nach Gabe einer 40-mg-Dosis bei Erwachsenen bzw. nach Ende der Infusion einer 20-mg-Dosis bei Erwachsenen bestimmt.

Altersgruppe	Dosierungsgruppe	AUC (µmol*h/l)	Css,max (µmol/l)
0-1 Monate*	0.5 mg/kg (n=6)	7.5 (4.5-20.5)	3.7 (2.7-5.8)
1-11 Monate*	1.0 mg/kg (n=6)	10.5 (4.5-22.2)	8.7 (4.5-14.0)
1-5 Jahre	10 mg (n=7)	7.9 (2.9-16.6)	9.4 (4.4-17.2)
6-11 Jahre	10 mg (n=8)	6.9 (3.5-10.9)	5.6 (3.1-13.2)
	20 mg (n=8) 20 mg (n=6)**	14.4 (7.2-42.3) 10.1 (7.2-13.7)	8.8 (3.4-29.4) 8.1 (3.4-29.4)
12-17 Jahre	20 mg (n=6)	8.1 (4.7-15.9)	7.1 (4.8-9.0)
	40 mg (n=8)	17.6 (13.1-19.8)	10.5 (7.8-14.2)
Erwachsene	20 mg (n=22)	5.1 (1.5-11.8)	3.9 (1.5-6.7)
	40 mg (n=41)	12.6 (4.8-21.7)	8.5 (5.4-17.9)

* Ein Patient in der Altergruppe 0-1 Monat wurde definiert als eine Patient mit einem korrigierten Alter von >32 ganzen Wochen und < 44 ganzen Wochen; korrigiertes Alter meint hier die Summe der Schwangerschaftswochen und das Alter nach Geburt in ganzen Wochen. Ein Patient in der Altergruppe 1-11 Monate hatte danach ein korrigiertes Alter von >44 ganzen Wochen.

* Zwei Patienten wurden ausgeschlossen; einer war wahrscheinlich ein CYP2C19 poor metabolizer (langsamer Metabolisierer), der andere wurde gleichzeitig mit einem CYP3A4-Inhibitor behandelt.

Modell-basierende Vorhersagen deuten darauf hin, dass C_{SS max}im Vergleich zur Gabe als 3 Minuten-Injektion in allen Alters- und Dosierungsgruppen nach intravenöser Anwendung von Esomeprazol als 10-Minuten, 20-Minuten und 30-Minuten-Infusion im Durchschnitt um 37-49%, 54-66% bzw. 61-72% verringert wird.

5.3 Präklinische Daten zur Sicherheit

Präklinische Untersuchungen haben, basierend auf den üblichen Studien zur Toxizität von Einzel- und Mehrfachdosen, embryo-fetalen Toxizität und Mutagenität, keine Hinweise auf ein besonderes Risiko für den Menschen ergeben.

In Studien zur Kanzerogenität bei Ratten mit dem oral angewendeten razemischen Gemisch wurde eine Hyperplasie der ECL-Zellen im Magen und Karzinoide festgestellt. Diese Wirkungen im Rattenmagen sind das Ergebnis einer andauernden ausgeprägten Hypergastriämie infolge der verringerten Magnesäureproduktion. Sie werden bei der Ratte nach einer Langzeitbehand-lung mit Säurehemmern beobachtet. Im nicht-klinischen Programm zur intravenösen Anwendung von Esomeprazol zeigte sich kein Hinweis auf Gefäßschäden, es wurde aber eine leichte entzündliche Reaktion des Gewebes an der Injektionsstelle nach subkutaner (paravenöser) Injektion beobachtet. Siehe Abschnitt 4.8.

6. Pharmazeutische Angaben

6.1 Liste der sonstigen Bestandteile

Natriumedetat

Natriumhydroxid-Lösung 1% (zur pH-Einstellung)

6.2 Inkompatibilitäten

Dieses Arzneimittel darf nicht mit anderen Arzneimitteln mit Ausnahme der in Abschnitt 6.6 genannten gemischt werden.

6.3 Dauer der Haltbarkeit

18 Monate.

Haltbarkeit nach Rekonstitution

Die chemische und physikalische Stabilität wurde für 12 Stunden bei 30°C nachgewiesen.

Aus mikrobiologischer Sicht sollte die Lösung sofort verwendet werden.

Wird die gebrauchsfertige Lösung nicht sofort verwendet, liegt die Verantwortung für die Dauer und Bedingung der Aufbewahrung beim Anwender und sollte normalerweise 24 Stunden bei 2-8°C nicht überschreiten, es sei denn die Rekonstitution wurde unter kontrollierten und aseptischen Bedingungen durchgeführt.

6.4 Besondere Vorsichtsmaßnahmen für die Aufbewahrung

Nicht über 30°C lagern. Die Durchstechflasche im Umkarton aufbewahren um den Inhalt vor Licht zu schützen.

Zu den Lagerbedingungen des rekonstituierten Arzneimittels siehe Abschnitt 6.3

6.5 Art und Inhalt des Behältnisses

Farblose 5 ml Glas-Durchstechflasche (Typ I nach Ph.Eur.) mit einem grauen Kautschukstopfen und einer grauen Flip-off-Aluminiumkappe.

Packungsgrößen: 1 und 1x10 Durchstechflaschen

6.6 Besondere Vorsichtsmaßnahmen für die Beseitigung und sonstige Hinweise zur Handhabung

Die rekonstituierte Lösung sollte vor der Anwendung visuell auf Partikel und Verfärbungen untersucht werden. Nur eine klare Lösung darf angewendet werden. Die Lösung hat einen pH-Wert von 9,00-11,00. Die Osmolarität liegt zwischen 300-350 mOsm.

Nur zu einmaligen Anwendung.

Sollte die rekonstituierte Lösung nicht ganz benötigt werden, ist der Rest in Übereinstimmung mit lokalen Vorschriften zu entsorgen.

Injektion 40 mg

Eine Injektionslösung (8 mg/ml) wird durch Zugabe von 5 ml einer Natriumchlorid 9 mg/ml (0,9%) Injektionslösung in die Durchstechflasche mit 40 mg Esomeprazol hergestellt.

Die rekonstituierte Lösung ist klar und farblos bis leicht gelblichl.

Infusion 40 mg

Eine Infusionslösung wird hergestellt, indem der Inhalt einer Durchstechflasche mit 40 mg Esomeprazol mit bis zu 100 ml einer Natriumchlorid 9 mg/ml (0,9%) Injektionslösung aufgelöst wird.

Die gebrauchsfertige Infusionslösung ist klar und farblos bis leicht gelblich.

Infusion 80 mg

Eine Infusionslösung wird hergestellt, indem der Inhalt von zwei Durchstechflaschen mit jeweils 40 mg Esomeprazol mit bis zu 100 ml einer Natriumchlorid 9 mg/ml (0,9%) Injektionslösung aufgelöst wird.

Die gebrauchsfertige Infusionslösung ist klar und farblos bis leicht gelblich.

7. Inhaber der Zulassung

SUN Pharmaceuticals Germany GmbH

Kandelstr. 7

79199 Kirchzarten

Deutschland

8. Zulassungsnummer(n)

83506.00.00

9. Datum der Erteilung der Zulassung

[siehe Unterschrift]

10. Stand der Information

März 2012

11. Verkaufsabgrenzung

Verschreibungspflichtig