Esomeprazol Teva 20 Mg Magensaftresistente Tabletten
FACHINFORMATION
1. BEZEICHNUNG DES ARZNEIMITTELS
Esomeprazol Teva 20 mg magensaftresistente Tabletten Esomeprazol Teva 40 mg magensaftresistente Tabletten
2. QUALITATIVE UND QUANTITATIVE ZUSAMMENSETZUNG
Esomeprazol Teva 20 mg magensaftresistente Tabletten
Jede Tablette enthält 20 mg Esomeprazol (als Esomeprazol-Hemimagnesium).
Sonstige Bestandteile mit bekannter Wirkung: 14,6 mg Sucrose und 30,3 mg Lactose pro Tablette
Esomeprazol Teva 40 mg magensaftresistente Tabletten
Jede Tablette enthält 40 mg Esomeprazol (als Esomeprazol-Hemimagnesium).
Sonstige Bestandteile mit bekannter Wirkung: 29,3 mg Sucrose und 60,6 mg Lactose pro Tablette
Vollständige Auflistung der sonstigen Bestandteile, siehe Abschnitt 6.1.
3. DARREICHUNGSFORM
Magensaftresistente Tablette
Esomeprazol Teva 20 mg magensaftresistente Tabletten
Ziegelrote, runde, bikonvexe Filmtablette, mit dem Aufdruck “20” auf der einen Seite und glatt auf der anderen Seite.
Esomeprazol Teva 40 mg magensaftresistente Tabletten
Ziegelrote, runde, bikonvexe Filmtablette mit abgeschrägten Kanten mit dem Aufdruck “40” auf der einen Seite und glatt auf der anderen Seite.
4. KLINISCHE ANGABEN
4.1 Anwendungsgebiete
Esomeprazol Teva magensaftresistente Tabletten ist angezeigt bei:
Erwachsene:
Gastroösophagealer Refluxkrankheit (GERD)
- Behandlung der erosiven Refluxösophagitis
- Langzeitbehandlung zur Rezidivprophylaxe bei Patienten mit geheilter Ösophagitis
- Symptomatische Behandlung der gastroösophagealen Refluxkrankheit (GERD)
Eradikation des Helicobacter pylori in Kombination mit einer geeigneten Antibiotikabehandlung und
- Heilung des Helicobacter-pylori-assoziierten Ulcus duodeni und
- Rezidivprophylaxe des peptischen Ulcus bei Patienten mit Helicobacter-pylori-assoziierten Ulcera
Patienten, die einer kontinuierlichen Therapie mit nicht-steroidalen Antiphlogistika (NSAR) bedürfen
- Heilung von Ulcera ventriculi, die durch die NSAR-Therapie verursacht werden
- Prophylaxe von Ulcera ventriculi und duodeni, die durch die NSAR-Therapie bei Risikopatienten verursacht werden
Langzeitbehandlung nach intravenös induzierter Prophylaxe von erneuten Blutungen nach Magengeschwüren
Behandlung des Zollinger-Ellison-Svndrom
Jugendliche ab 12 Jahren Gastroösophageale Refluxkrankheit (GERD)
- Behandlung der erosiven Refluxösophagitis
- Langzeitbehandlung zur Rezidivprophylaxe bei Patienten mit geheilter Ösophagitis
- Symptomatische Behandlung der gastroösophagealen Refluxkrankheit (GERD)
In Kombination mit Antibiotika zur Behandlung eines Helicobacter-pylori-assoziierten Ulcus duodeni
4.2 Dosierung und Art der Anwendung
Dosierung
Erwachsene und Jugendliche ab 12 Jahren Gastroösophageale Refluxkrankheit (GERD)
- Behandlung der erosiven Refluxösophagitis 1-mal täglich 40 mg Esomeprazol für 4 Wochen.
Eine zusätzliche Therapie über 4 Wochen wird bei Patienten empfohlen, bei denen die Ösophagitis noch nicht abgeheilt ist oder die persistierende Symptome aufweisen.
- Langzeitbehandlung zur Rezidivprophylaxe bei Patienten mit geheilter Ösophagitis 1-mal täglich 20 mg Esomeprazol.
- Symptomatische Behandlung der gastroösophagealen Refluxkrankheit (GERD)
1-mal täglich 20 mg Esomeprazol bei Patienten ohne Ösophagitis. Reicht eine 4-wöchige Behandlungsperiode nicht aus, um die Symptome zu beseitigen sind weitergehende Untersuchungen notwendig. Sobald Beschwerdefreiheit erreicht ist, kann die weitere Kontrolle der Symptome mit 1-mal täglich 20 mg Esomeprazol erreicht werden. Bei Erwachsenen kann eine Bedarfstherapie erfolgen. Hierfür werden bei Bedarf 20 mg Esomeprazol 1-mal täglich eingenommen. Bei Patienten, die mit NSAR behandelt werden und bei denen das Risiko besteht, Ulcera ventriculi oder duodeni zu entwickeln, wird die weitere Kontrolle der Symptome mit einer Therapie nach Bedarf nicht empfohlen.
Erwachsene
Eradikation des Helicobacter pylori in Kombination mit einer geeigneten Antibiotikabehandlung und
- Heilung des Helicobacter-pylori-assoziierten Ulcus duodeni und
- Rezidivprophylaxe des peptischen Ulcus bei Patienten mit Helicobacter-pylori-assoziierten Ulcera. 20 mg Esomeprazol in Kombination mit 1 g Amoxicillin und 500 mg Clarithromycin, über 7 Tage jeweils 2-mal täglich.
Patienten, die einer kontinuierlichen Therapie mit NSAR bedürfen
Heilung von Ulcera ventriculi, die durch die NSAR-Therapie verursacht werden: Die normale Dosis beträgt 1-mal täglich 20 mg Esomeprazol. Die Behandlungsdauer beträgt 4-8 Wochen.
Prophylaxe von Ulcera ventriculi und duodeni, die durch die NSAR-Therapie bei Risikopatienten verursacht werden: 1-mal täglich 20 mg Esomeprazol.
Langzeitbehandlung nach intravenös induzierter Prophylaxe von erneuten Blutungen von Magengeschwüren
40 mg 1-mal täglich für 4 Wochen nach intravenös induzierter Prophylaxe von erneuten Blutungen von Magengeschwüren.
Behandlung des Zollinger-Ellison-Syndrom
Die empfohlene Anfangsdosis beträgt 2-mal täglich 40 mg Esomeprazol.. Anschließend sollte die Dosierung individuell angepasst werden. Die Behandlung sollte so lange fortgesetzt werden, wie sie klinisch erforderlich ist. Basierend auf den verfügbaren klinischen Daten kann die Mehrheit der Patienten mit einer Tagesdosis zwischen 80 mg und 160 mg Esomeprazol ausreichend kontrolliert werden. Bei einer Tagesdosis von mehr als 80 mg sollte die Dosis in zwei Einzelgaben aufgeteilt werden.
Jugendliche ab 12 Jahren
Behandlung des Helicobacter-pylori-assoziierten Ulcus duodeni
Bei der Wahl einer geeigneten Kombinationstherapie sollten die offiziellen nationalen, regionalen und lokalen Richtlinien bezüglich bakterieller Resistenzen, Behandlungsdauer (meistens 7 Tage jedoch auch gelegentlich bis zu 14 Tagen) sowie die sachgerechte Anwendung von antibiotischen Arzneimitteln berücksichtigt werden. Die Behandlung sollte von einem Fachmann überwacht werden.
Dosierungsempfehlung:
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Gewicht |
Dosierung |
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30 - 40 kg |
Kombination mit zwei Antibiotika: 20 mg Esomeprazol, 750 mg Amoxicillin und 7,5 mg/kg Körpergewicht Clarithromycin werden gleichzeitig zweimal täglich über eine Woche eingenommen. |
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> 40 kg |
Kombination mit zwei Antibiotika: 20 mg Esomeprazol, 1 g Amoxicillin und 500 mg Clarithromycin werden gleichzeitig zweimal täglich über eine Woche eingenommen. |
Kinder unter 12 Jahren
Esomeprazol Teva magensaftresistente Tabletten sollte bei Kindern unter 12 Jahren nicht angewendet werden, da keine Daten für die Behandlung von Kindern unter 12 Jahren vorliegen.
Eingeschränkte Nierenfunktion
Bei Patienten mit eingeschränkter Nierenfunktion ist keine Dosisanpassung erforderlich. Aufgrund der begrenzten Erfahrungen bei Patienten mit schwerer Niereninsuffizienz sollten diese Patienten mit Vorsicht behandelt werden (siehe Abschnitt 5.2).
Eingeschränkte Leberfunktion
Bei Patienten mit leichter bis mittelschwerer Leberfunktionsstörung ist keine Dosisanpassung erforderlich. Bei Patienten mit schwerer Leberfunktionsstörung sollte die maximale tägliche Dosis von 20 mg Esomeprazol nicht überschritten werden (siehe Abschnitt 5.2).
Ältere Patienten
Bei älteren Patienten ist keine Dosisanpassung erforderlich.
Art der Anwendung
Die Tabletten sollten im Ganzen mit Flüssigkeit eingenommen werden. Sie sollten nicht zerkaut oder zerdrückt werden.
Für Patienten mit Schluckbeschwerden können die Tabletten auch in ein halbes Glas Wasser (ohne Kohlensäure) gegeben werden. Andere Flüssigkeiten sollten hierzu nicht verwendet werden, weil sich der magensaftresistente Überzug auflösen könnte. Die Flüssigkeit wird gerührt, bis die Tabletten zerfallen sind. Die pelletshaltige Flüssigkeit soll sofort, oder aber innerhalb von 30 Minuten getrunken werden. Das Glas wird danach erneut halb mit Wasser gefüllt, umgeschwenkt und dann ausgetrunken. Die Pellets dürfen nicht zerkaut oder zerkleinert werden.
Für Patienten, die nicht schlucken können, ist die Verabreichung der in kohlensäurefreiem Wasser zerfallenen Tabletten über eine Magensonde möglich. Es ist wichtig, dass die Eignung der ausgewählten Spritze und Sonde sorgfältig geprüft wird. Für die Zubereitung und weitere Anwendungshinweise siehe Abschnitt 6.6.
4.3 Gegenanzeigen
Überempfindlichkeit gegen den Wirkstoff, substituierten Benzimidazolen oder einen der in Abschnitt 6.1 genannten sonstigen Bestandteile.
Esomeprazol darf nicht gleichzeitig mit Nelfinavir angewendet werden (siehe Abschnitt 4.5).
4.4 Besondere Warnhinweise und Vorsichtsmaßnahmen für die Anwendung
Wenn Alarmzeichen auftreten (z. B. deutlicher unbeabsichtigter Gewichtsverlust, wiederholtes Erbrechen, Dysphagie, Hämatemesis oder Melaena) und bei Verdacht auf ein Magengeschwür oder bei bestehendem Ulcus ventriculi, sollte ein Malignom ausgeschlossen werden, da die Behandlung mit Esomeprazol die Symptome lindern und eine Diagnose verzögern kann.
Bei Patienten unter Langzeitbehandlung (besonders bei solchen, die länger als ein Jahr behandelt werden) sollten regelmäßige Kontrolluntersuchungen durchgeführt werden.
Patienten, bei denen eine Bedarfstherapie mit Esomeprazol durchgeführt wird, sollten angewiesen werden, ihren Arzt aufzusuchen, wenn sich die Art ihrer Krankheitssymptome verändert. Wenn Esomeprazol zur Bedarfstherapie verordnet wird, sollten die Implikationen für Wechselwirkungen mit anderen Arzneimitteln aufgrund der wechselnden Plasmakonzentrationen von Esomeprazol bedacht werden. (siehe Abschnitt 4.5).
Wenn Esomeprazol zur Elimination des Erregers Helicobacter pylori verordnet wird, sollten mögliche Wechselwirkungen für alle Komponenten der Tripel-Therapie bedacht werden. Da Clarithromycin ein potenter Inhibitor des CYP3A4-Isoenzyms ist, sollten auch die Gegenanzeigen und Wechselwirkungen für Clarithromycin berücksichtigt werden, wenn der Patient zusätzlich zur Tripel-Therapie noch andere Arzneimittel einnimmt, die ebenfalls über CYP3A4 metabolisiert werden, wie z. B. Cisaprid.
Dieses Arzneimittel enthält Sucrose und Lactose. Patienten mit den seltenen Erbkrankheiten Fructose-und/oder Galactoseintoleranz, dem Lapp-Lactasemangel, Glucose-Galactose-Malabsorption oder Saccharase-Isomaltase-Mangel sollten das Arzneimittel nicht einnehmen.
Die Therapie mit einem Protonenpumpenhemmer kann zu einer geringgradigen Erhöhung des Risikos für Magen-Darm-Infektionen, wie z. B. mit Salmonellen oder Campylobacter, führen (siehe Abschnitt 5.1).
Die gleichzeitige Anwendung von Esomeprazol mit Atazanavir wird nicht empfohlen (siehe Abschnitt 4.5). Wird die Kombination von Atazanavir mit einem Protonenpumpenhemmer als unvermeidbar angesehen, wird eine engmaschige klinische Überwachung, kombiniert mit einer Dosiserhöhung von Atazanavir auf 400 mg zusammen mit 100 mg Ritonavir, empfohlen. Eine Dosierung von 20 mg Esomeprazol sollte nicht überschritten werden.
Esomeprazol ist ein CYP2C19-Hemmer. Zu Beginn oder am Ende der Behandlung mit Esomeprazol sollte die Möglichkeit von Wechselwirkungen mit Substanzen, die durch CYP2C19 metabolisiert werden, berücksichtigt werden. Eine Wechselwirkung wurde zwischen Clopidogrel und Omeprazol beobachtet (siehe Abschnitt 4.5). Die klinische Bedeutung dieser Wechselwirkung ist ungewiss. Sicherheitshalber sollte von einer gleichzeitigen Anwendung von Esomeprazol und Clopidogrel abgeraten werden.
Frakturen
Protonenpumpeninhibitoren, besonders wenn sie in einer hohen Dosierung und über eine längere Zeit (> 1 Jahr) angewendet werden, können das Risiko von Hüft-, Handgelenks- und Wirkelsäulenfrakturen, insbesondere bei älteren Patienten oder bei Vorliegen anderer bekannter Risikofaktoren, mäßig erhöhen. Beobachtungsstudien deuten darauf hin, dass Protonenpumpeninhibitoren das Risiko von Frakturen möglicherweise um 10-40 % erhöhen, wobei dieses erhöhte Risiko teilweise auch durch andere Risikofaktoren bedingt sein kann. Patienten mit Osteoporoserisiko sollen entsprechend den gültigen klinischen Richtlinien behandelt werden und Vitamin D und Kalzium in ausreichendem Maße erhalten.
Hypomagnesiämie
Schwere Hypomagnesiämie wurde bei Patienten berichtet, die für mindestens drei Monate, jedoch in den meisten Fällen für ein Jahr mit PPIs wie Esomeprazol behandelt wurden. Schwerwiegende Manifestationen von Hypomagnesiämie mit Erschöpfungszuständen, Tetanie, Delir, Krämpfe, Schwindelgefühl und ventrikulären Arrhythmien können auftreten, aber sie können sich schleichend entwickeln und dann übersehen werden. Bei den meisten betroffenen Patienten verbesserte sich die Hypomagnesiämie nach Gabe von Magnesium und Absetzen des PPIs.
Bei Patienten, für die eine längere Behandlungsdauer vorgesehen ist oder die PPIs mit Digoxin oder anderen Arzneistoffen einnehmen, welche Hypomagnesiämie hervorrufen können (z. B. Diuretika), sollte der Arzt vor und periodisch während der Behandlung mit PPI eine Überwachung der Magnesiumwerte in Betracht ziehen.
Subakuter kutaner Lupus erythematodes (SCLE)
Protonenpumpenhemmer sind mit sehr seltenen Fällen von SCLE assoziiert. Falls Läsionen, insbesondere in den der Sonne ausgesetzten Hautbereichen, auftreten, und falls dies von einer Arthralgie begleitet ist, sollte der Patient umgehend ärztliche Hilfe in Anspruch nehmen und das medizinische Fachpersonal sollte erwägen, Esomeprazol Teva abzusetzen. SCLE nach vorheriger Behandlung mit einem Protonenpumpenhemmer kann das Risiko eines SCLE unter der Einnahme anderer ProtonenpumpenInhibitoren erhöhen.
4.5 Wechselwirkungen mit anderen Arzneimitteln und sonstige Wechselwirkungen
Wirkung von Esomeprazol auf die Pharmakokinetik anderer Wirkstoffe Arzneimittel mit pH-abhängiger Resorption
Der während einer Behandlung mit Esomeprazol verminderte Säuregrad im Magen kann die Resorption von Arzneimitteln erhöhen oder herabsetzen, wenn der Resorptionsmechanismus durch den Säuregrad des Magensaftes beeinflusst wird. Wie bei anderen, die Säuresekretion hemmenden Arzneimitteln oder Antazida kann die Aufnahme von Ketoconazol und Itraconazol während einer Behandlung mit Esomeprazol herabgesetzt sein.
Über Interaktionen von Omeprazol mit einigen Proteasehemmern ist berichtet worden. Die klinische Bedeutsamkeit und die Mechanismen, auf denen diese Interaktionen beruhen, sind nicht immer bekannt. Ein erhöhter pH-Wert im Magen während der Therapie mit Omeprazol kann die Resorption des Proteasehemmers verändern. Andere mögliche Interaktionsmechanismen beruhen auf der Hemmung von CYP2C19. Bei Atazanavir und Nelfinavir sind bei gleichzeitiger Anwendung von Omeprazol verringerte Serumspiegel beobachtet worden und eine gleichzeitige Anwendung wird nicht empfohlen. Die gleichzeitige Anwendung von Omeprazol (40 mg einmal täglich) und Atazanavir 300 mg/Ritonavir 100 mg bei gesunden Probanden führte zu einer deutlichen Verringerung der Exposition gegenüber Atazanavir (Verringerung der AUC-, Cmax- und Cmin-Werte um ca. 75 %). Eine Erhöhung der Atazanavir-Dosis auf 400 mg konnte den Einfluss von Omeprazol auf die Exposition gegenüber Atazanavir nicht ausgleichen. Die gleichzeitige Anwendung von Omeprazol (20 mg einmal täglich) und Atazanavir 400 mg/Ritonavir 100 mg bei gesunden Probanden führte zu einer etwa 30%igen Verringerung der Exposition gegenüber Atazanavir im Vergleich zur Exposition, die bei täglicher Gabe von 300 mg Atazanavir/100 mg Ritonavir, ohne gleichzeitige Gabe von 20 mg Omeprazol einmal täglich, beobachtet wurde. Die gleichzeitige Anwendung von Omeprazol (40 mg einmal täglich) reduziert die mittleren AUC-, Cmax- und Cmin-Werte von Nelfinavir um 36-39 % und die mittleren AUC-, Cmax- und Cmin-Werte des pharmakologisch wirksamen Metaboliten M8 um 75-92 %. Bei Saquinavir (gleichzeitig mit Ritonavir) wurden während einer gleichzeitigen Behandlung mit Omeprazol (40 mg einmal täglich) erhöhte Serumspiegel (80-100 %) beobachtet. Eine Behandlung mit einmal täglich 20 mg Omeprazol hatte keinen Einfluss auf die Exposition gegenüber Darunavir (gleichzeitig mit Ritonavir) und Amprenavir (gleichzeitig mit Ritonavir). Eine Behandlung mit einmal täglich 20 mg Esomeprazol hatte keinen Einfluss auf die Exposition gegenüber Amprenavir (mit und ohne gleichzeitige Anwendung von Ritonavir). Die Behandlung mit einmal täglich 40 mg Omeprazol hatte keinen Effekt auf die Exposition von Lopinavir (gleichzeitig mit Ritonavir). Aufgrund der ähnlichen pharmakodynamischen Wirkungen und pharmakokinetischen Eigenschaften von Omeprazol und Esomeprazol wird die gleichzeitige
Anwendung von Esomeprazol und Atazanavir nicht empfohlen. Die gleichzeitige Anwendung von Esomeprazol und Nelfinavir ist kontraindiziert.
Arzneimittel, die über CYP2C19 verstoffwechselt werden
Esomeprazol hemmt CYP2C19, ein wesentliches Enzym durch das Esomeprazol verstoffwechselt wird. Bei gleichzeitiger Anwendung von Esomeprazol und Substanzen, die ebenfalls über das Enzym CYP2C19 verstoffwechselt werden, wie u. a. Diazepam, Citalopram, Imipramin, Clomipramin oder Phenytoin, kann deshalb die Plasmakonzentration dieser Substanzen erhöht werden, sodass eine Herabsetzung der Dosis erforderlich werden kann. Dies sollte insbesondere dann bedacht werden, wenn Esomeprazol zur Bedarfstherapie verordnet wird. Die gleichzeitige Anwendung von 30 mg Esomeprazol führte zu einer Abnahme der Clearance des CYP2C19-Substrats Diazepam um 45 %. Epileptiker, die gleichzeitig Phenytoin und 40 mg Esomeprazol erhielten, wiesen eine 13%ige Steigerung des Talplasmaspiegels von Phenytoin auf. Deshalb wird empfohlen, die Phenytoinplasmakonzentration zu kontrollieren, wenn eine Behandlung mit Esomeprazol begonnen oder beendet wird. Die gleichzeitige Anwendung von Omeprazol (40 mg einmal täglich) und Voriconazol erhöhte die Cmax von Voriconazol (einem CYP2C19-Substrat) um 15 % und die AUCT um 41 %.
Im Rahmen einer klinischen Prüfung lagen bei gleichzeitiger Anwendung von 40 mg Esomeprazol bei mit Warfarin behandelten Patienten die Gerinnungszeiten innerhalb des empfohlenen Bereiches. Seit Markteinführung wurde jedoch über wenige Einzelfälle von klinisch signifikant erhöhten INR-Werten bei der gleichzeitigen Behandlung berichtet. Bei Patienten, die gleichzeitig Warfarin oder andere CumarinDerivate einnehmen, werden entsprechende Kontrollen bei Beginn und am Ende einer Behandlung mit Esomeprazol empfohlen.
Bei gesunden Probanden führte die gleichzeitige Anwendung von 40 mg Esomeprazol zu einer 32%igen Erhöhung der Fläche unter der Konzentrations-Zeit-Kurve (AUC) und zu einer Verlängerung der Eliminationshalbwertszeit (tJ/2) um 31 %, aber zu keinem signifikanten Anstieg der maximalen Plasmaspiegel von Cisaprid. Die leichte Verlängerung des QTc-Intervalls, die nach der alleinigen Gabe von Cisaprid beobachtet wurde, nahm bei kombinierter Gabe von Cisaprid und Esomeprazol nicht zu (siehe auch Abschnitt 4.4).
Es konnte gezeigt werden, dass Esomeprazol keinen klinisch relevanten Einfluss auf die Pharmakokinetik von Amoxicillin oder Chinidin hat.
In Kurzzeitstudien, in denen die gleichzeitige Anwendung von Esomeprazol und Naproxen oder Rofecoxib untersucht wurde, sind keine klinisch relevanten pharmakokinetischen Wechselwirkungen festgestellt worden.
In einer klinischen Cross-Over-Studie wurde Clopidogrel (300 mg Initialdosis gefolgt von 75 mg/Tag) allein und mit Omeprazol (80 mg zur selben Zeit wie Clopidogrel) über 5 Tage verabreicht. Die Exposition gegenüber dem aktiven Metaboliten von Clopidogrel wurde um 46 % (Tag 1) bzw. 42 %
(Tag 5) verringert, wenn Clopidogrel und Omeprazol zusammen verabreicht wurden. Die mittlere Hemmung der Thrombozytenaggregation (Inhibition of Platelet Aggregation, IPA) war um 47 %
(24 Stunden) bzw. 30 % (Tag 5) vermindert, wenn Clopidogrel und Omeprazol zusammen verabreicht wurden. In einer anderen Studie hat sich gezeigt, dass die Gabe von Clopidogrel und Omeprazol zu verschiedenen Zeitpunkten deren wahrscheinlich auf dem hemmenden Effekt von Omeprazol auf CYP2C19 beruhende Interaktion nicht verhinderte. Hinsichtlich der klinischen Bedeutung dieser PK/PD-Interaktion in Bezug auf bedeutende kardiovaskuläre Ereignisse sind die Daten aus Beobachtungsstudien und klinischen Studien widersprüchlich.
Beeinflussung der Pharmakokinetik von Esomeprazol durch andere Arzneimittel Esomeprazol wird durch die Enzyme CYP2C19 und CYP3A4 metabolisiert. Die gleichzeitige Anwendung von Esomeprazol und dem CYP3A4-Hemmer Clarithromycin (2-mal täglich 500 mg) führte zu einer Verdoppelung der Bioverfügbarkeit (AUC) von Esomeprazol. Die gleichzeitige Anwendung von Esomeprazol und einem kombinierten CYP2C19- und CYP3A4-Hemmer kann zu einer auf mehr als das Doppelte ansteigenden Bioverfügbarkeit von Esomeprazol führen. Voriconazol, ein CYP2C19- und CYP3A4-Hemmer, erhöhte die AUC von Omeprazol um 280 %. In den o. g. Fällen ist nicht regelmäßig eine Dosisanpassung von Esomeprazol erforderlich. Bei Patienten mit schwerer Einschränkung der Leberfunktion und bei Patienten, bei denen eine Langzeitanwendung indiziert ist, sollte jedoch eine Dosisanpassung in Erwägung gezogen werden.
Kinder und Jugendliche
Wechselwirkungsstudien wurden nur bei Erwachsenen durchgeführt.
4.6 Fertilität, Schwangerschaft und Stillzeit
Schwangerschaft
Die klinischen Daten zur Anwendung von Esomeprazol bei Schwangeren sind nicht ausreichend. Daten aus epidemiologischen Studien über eine größere Anzahl von gegenüber dem razemischen Gemisch Omeprazol exponierten Schwangerschaften weisen nicht auf teratogene oder fetotoxische Wirkung hin. Tierexperimentelle Studien mit Esomeprazol weisen nicht auf direkte oder indirekte schädliche Auswirkungen auf die embryonale/fetale Entwicklung hin (siehe Abschnitt 5.3). Tierexperimentelle Studien mit dem razemischen Gemisch weisen nicht auf direkte oder indirekte schädliche Auswirkungen auf Schwangerschaft, Geburt und postnatale Entwicklung hin. Bei der Verordnung an schwangere Frauen ist Vorsicht geboten.
Stillzeit
Da nicht bekannt ist, ob Esomeprazol in die Muttermilch ausgeschieden wird, und keine Studien an Stillenden durchgeführt worden sind, sollte Esomeprazol während der Stillzeit nicht angewendet werden.
4.7 Auswirkungen auf die Verkehrstüchtigkeit und die Fähigkeit zum Bedienen von Maschinen
Esomeprazol Teva hat keinen oder einen zu vernachlässigenden Einfluss auf die Verkehrstüchtigkeit und die Fähigkeit zum Bedienen von Maschinen.
4.8 Nebenwirkungen
Die folgenden Nebenwirkungen sind aufgrund von klinischen Studien zu Esomeprazol sowie seit Markteinführung festgestellt bzw. vermutet worden. Keine davon war dosisbezogen.
Bei den Häufigkeitsangaben zu Nebenwirkungen werden folgende Kategorien zugrunde gelegt:
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Sehr häufig |
> 1/10 |
|
Häufig |
> 1/100 bis < 1/10 |
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Gelegentlich |
> 1/1.000 bis < 1/100 |
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Selten |
> 1/10.000 bis < 1/1.000 |
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Sehr selten |
< 1/10.000 |
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Nicht bekannt |
Häufigkeit auf Grundlage der verfügbaren Daten nicht abschätzbar |
Erkrankungen des Blutes und des Lymphsystems Selten: Leukopenie, Thrombozytopenie
Sehr selten: Agranulozytose, Panzytopenie
Erkrankungen des Immunsystems
Selten: Überempfindlichkeitsreaktionen; z. B. Fieber, Angioödem und anaphylaktische
Reaktionen/anaphylaktischer Schock
Stoffwechsel- und Ernährungsstörungen Gelegentlich: periphere Ödeme
Selten: Hyponatriämie
Nicht bekannt: Hypomagnesiämie (siehe Abschnitt 4.4)
Psychiatrische Erkrankungen Gelegentlich: Schlaflosigkeit
Selten: Erregung, Verwirrtheitszustände, Depressionen
Erkrankungen des Nervensystems Häufig: Kopfschmerzen
Gelegentlich: Schwindel, Parästhesie, Müdigkeit
Selten: Geschmacksveränderungen
Augenerkrankungen
Selten: Verschwommenes Sehen
Erkrankungen des Ohrs und des Labyrinths Gelegentlich: Vertigo
Erkrankungen der Atemwege, des Brustraums und Mediastinums Selten: Bronchospasmus
Erkrankungen des Gastrointestinaltrakts
Häufig: Bauchschmerzen, Verstopfung, Durchfall, Blähungen, Übelkeit/Erbrechen
Gelegentlich: Mundtrockenheit
Selten: Mundschleimhautentzündung, gastrointestinale Candidose
Leber- und Gallenerkrankungen Gelegentlich: erhöhte Leberenzyme
Selten: Hepatitis mit und ohne Gelbsucht
Sehr selten: Leberversagen, Enzephalopathie bei Patienten mit vorbestehender
Lebererkrankung
Erkrankungen der Haut und des Unterhautzellgewebes Gelegentlich: Dermatitis, Pruritus, Hautausschlag, Urtikaria
Selten: Haarausfall, Photosensibilität
Sehr selten: Erythema multiforme, Stevens-Johnson-Syndrom, toxisch-epidermale Nekrolyse
(TEN)
Nicht bekannt: Subakuter kutaner Lupus erythematodes (siehe Abschnitt4.4)
Skelettmuskulatur-. Bindegewebs- und Knochenerkrankungen
Gelegentlich: Fraktur der Hüfte, des Handgelenks oder der Wirbelsäule (siehe Abschnitt 4.4)
Selten: Gelenkschmerzen, Muskelschmerzen
Sehr selten: Muskelschwäche
Erkrankungen der Nieren und Harnwege Sehr selten: Interstitielle Nephritis
Erkrankungen der Geschlechtsorgane und der Brustdrüse Sehr selten: Gynäkomastie
Allgemeine Erkrankungen und Beschwerden am Verabreichungsort Selten: Unwohlsein, vermehrtes Schwitzen
Meldung des Verdachts auf Nebenwirkungen
Die Meldung des Verdachts auf Nebenwirkungen nach der Zulassung ist von großer Wichtigkeit. Sie ermöglicht eine kontinuierliche Überwachung des Nutzen-Risiko-Verhältnisses des Arzneimittels. Angehörige von Gesundheitsberufen sind aufgefordert, jeden Verdachtsfall einer Nebenwirkung dem Bundesinstitut für Arzneimittel und Medizinprodukte, Abt. Pharmakovigilanz, Kurt-Georg-Kiesinger-Allee 3, D-53175 Bonn, Website: www.bfarm.de anzuzeigen.
4.9 Überdosierung
Bisher liegen sehr begrenzte Erfahrungen zur absichtlichen Überdosierung vor. Die im Zusammenhang mit der Einnahme von 280 mg Esomeprazol beschriebenen Symptome waren gastrointestinale Symptome und Schwäche. Bei Einzeldosen von 80 mg Esomeprazol wurden keine Nebenwirkungen beobachtet. Es ist kein spezielles Gegenmittel bekannt. Esomeprazol ist stark Plasmaprotein-gebunden und deshalb nicht leicht dialysierbar. Wie bei allen Fällen von Überdosierung sollte die Behandlung symptomatisch erfolgen, verbunden mit der Einleitung allgemein unterstützender Maßnahmen.
5. PHARMAKOLOGISCHE EIGENSCHAFTEN
5.1 Pharmakodynamische Eigenschaften
Pharmakotherapeutische Gruppe: Protonenpumpenhemmer ATC-Code: A02BC05
Esomeprazol ist das S-Isomer von Omeprazol und vermindert die Sekretion von Magensäure über einen speziellen gezielten Wirkmechanismus. Es ist ein spezifischer Protonenpumpenhemmer in der Parietalzelle. Die pharmakodynamische Aktivität von R- und S-Omeprazol sind vergleichbar.
Wirkmechanismus
Esomeprazol ist eine schwache Base und wird im stark sauren Milieu der sekretorischen Canaliculi der Parietalzelle konzentriert und in die aktive Form umgewandelt. Dort hemmt es das Enzym H+K+-ATPase - die Protonenpumpe - und verringert sowohl die basale als auch die stimulierbare Säuresekretion.
Pharmakodynamische WirkungenNach oraler Gabe von 20 mg bzw. 40 mg Esomeprazol setzt die Wirkung innerhalb einer Stunde ein. Bei wiederholter Anwendung von 20 mg Esomeprazol 1-mal täglich über 5 Tage ist die durchschnittliche maximale Pentagastrin-stimulierte Säureproduktion um 90 % vermindert (gemessen am 5. Tag, 6 - 7 Stunden nach der Anwendung).
Nach einer oralen Gabe von 20 mg bzw. 40 mg Esomeprazol über 5 Tage wurde der intragastrische pH-Wert bei Patienten mit symptomatischer Refluxkrankheit über einen mittleren Zeitraum von 13 bzw. 17 von 24 Stunden auf Werte über 4 angehoben. Der Anteil der Patienten, bei denen der pH-Wert im Magen für mindestens 8, 12 bzw. 16 Stunden bei über 4 lag, betrug für Esomeprazol 20 mg 76 %, 54 % bzw. 24 %. Für 40 mg Esomeprazol betrug der entsprechende Anteil 97 %, 92 % bzw. 56 %.
Durch Verwendung der AUC als Surrogatparameter für die Plasmakonzentration konnte ein Zusammenhang zwischen der Hemmung der Säuresekretion und der Exposition gezeigt werden.
Bei ca. 78 % der Patienten wird eine Refluxösophagitis durch 40 mg Esomeprazol innerhalb von 4 Wochen geheilt und bei 93 % nach 8 Wochen.
Eine einwöchige Behandlung mit 20 mg Esomeprazol 2-mal täglich und geeigneten Antibiotika führt bei ca. 90 % der Patienten zu einer erfolgreichen Elimination des Erregers Helicobacter pylori.
Nach einwöchiger Eradikationstherapie ist bei unkomplizierten Zwölffingerdarmgeschwüren für eine wirksame Heilung des Geschwürs und zur Symptombeseitigung keine weitere Monotherapie mit sekretionshemmenden Wirkstoffen erforderlich.
In einer randomisierten, doppelblinden, placebokontrollierten klinischen Studie wurden Patienten mit endoskopisch bestätigten Magengeschwürblutungen, die als Forrest Ia, Ib, IIa oder IIb charakterisiert wurden (9 %, 43 %, 38 % bzw. 10 %), randomisiert einer Behandlung mit Esomeprazol-Infusionslösung (n = 375) oder Placebo (n = 389) zugeteilt. Im Anschluss an die endoskopische Hämostase erhielten die Patienten entweder 80 mg Esomeprazol als intravenöse Infusion über einen Zeitraum von 30 Minuten, gefolgt von einer kontinuierlichen Infusion mit 8 mg/h, oder aber ein Placebo über einen Zeitraum von 72 Stunden. Nach der initialen 72-Stunden-Administration erhielten alle Patienten unverblindet 27 Tage lang eine orale Gabe von 40 mg Esomeprazol zur Hemmung der Magensäure. Erneute Blutungen innerhalb von 3 Tagen traten bei 5,9 % in der mit Esomeprazol behandelten Gruppe im Vergleich zu 10,3 % in der mit Placebo behandelten Gruppe auf. Bis Tag 30 nach der Behandlung kamen erneute Blutungen bei 7,7 % in der mit Esomeprazol behandelten Gruppe vs. 13,6 % in der Gruppe, die ein Placebo erhielt, vor.
Während der Behandlung mit sekretionshemmenden Arzneimitteln steigt das Serumgastrin als Reaktion auf die verminderte Säuresekretion an.
Bei einigen Patienten ist während der Langzeitbehandlung mit Esomeprazol eine erhöhte Zahl an ECL-Zellen (enterochromaffinähnliche Zellen) beobachtet worden, was möglicherweise mit den erhöhten Serumgastrinwerten in Zusammenhang steht.
Während der Langzeitbehandlung mit sekretionshemmenden Arzneimitteln wurden vereinzelt Drüsenzysten im Magen beobachtet. Diese Veränderungen sind eine physiologische Folge der ausgeprägten Hemmung der Säuresekretion; sie sind gutartig und scheinen reversibel zu sein.
Ein verringerter Säuregrad im Magen erhöht - unabhängig von den möglichen Ursachen (einschließlich Protonenpumpenhemmer) - die Anzahl derjenigen Bakterien im Magen, die normalerweise den MagenDarm-Trakt besiedeln. Eine Therapie mit einem Protonenpumpenhemmer kann das Risiko für MagenDarm-Infektionen, wie z.B. mit Salmonellen oder Campylobacter, leicht erhöhen.
Klinische Wirksamkeit
In zwei Studien mit Ranitidin als aktiver Vergleichssubstanz zeigte Esomeprazol eine bessere Wirkung bezüglich der Heilung von Ulcera ventriculi bei Patienten, die NSAR (einschließlich COX-2-selektiver NSAR) anwenden.
In zwei Studien zeigte Esomeprazol im Vergleich zum Placebo eine bessere Wirkung bezüglich der Prophylaxe von Ulcera ventriculi und duodeni bei Patienten (> 60 Jahre und/oder mit Ulcus in der Vorgeschichte), die NSAR (einschließlich COX-2-selektiver NSAR) anwenden.
5.2 Pharmakokinetische Eigenschaften
Resorption
Esomeprazol ist säurelabil und wird oral in Form von magensaftresistenten Pellets angewendet. Die In-vivo-Umwandlung zum R-Isomer ist vernachlässigbar klein. Die Resorption von Esomeprazol erfolgt schnell, wobei die maximalen Plasmaspiegel ungefähr 1 - 2 Stunden nach der Anwendung auftreten. Die absolute Bioverfügbarkeit beträgt nach einer Einzeldosis von 40 mg 64 % und erhöht sich nach wiederholter täglicher Einmalgabe auf 89 %. Für 20 mg Esomeprazol sind die entsprechenden Werte 50 % bzw. 68 %.
Nahrungsaufnahme verzögert und reduziert die Resorption von Esomeprazol, jedoch hat dies keinen signifikanten Einfluss auf den Effekt von Esomeprazol auf den Säuregehalt des Magensaftes.
Verteilung
Das scheinbare Verteilungsvolumen im Steady State beträgt bei gesunden Probanden ca. 0,22 l/kg Körpergewicht. Die Plasmaproteinbindung von Esomeprazol beträgt 97 %.
BiotransformationEsomeprazol wird vollständig durch das Cytochrom-P450-System (CYP) metabolisiert. Der größte Teil der Verstoffwechselung von Esomeprazol erfolgt durch das polymorphe CYP2C19, das für die Bildung der Hydroxy- und Desmethylmetaboliten von Esomeprazol verantwortlich ist. Der verbleibende Teil wird durch eine andere spezifische Isoform, nämlich CYP3A4, verstoffwechselt, die für die Bildung von Esomeprazolsulfon, dem Hauptmetaboliten im Plasma, verantwortlich ist.
Die nachfolgend angegebenen Parameter beziehen sich hauptsächlich auf die Pharmakokinetik bei Personen mit einem funktionstüchtigen CYP2C19-Enzym (so genannter schneller Metabolisierertyp).
Die Gesamtplasma-Clearance beträgt ca. 17 l/h nach einer Einzeldosis und ca. 9 l/h nach Mehrfachanwendung. Die Plasmaeliminationshalbwertszeit beträgt nach wiederholter täglicher
Einmalgabe ungefähr 1,3 Stunden. Esomeprazol wird im Dosierungsintervall vollständig aus dem Plasma eliminiert, mit keiner Tendenz zur Akkumulation bei einer 1-mal täglichen Anwendung.
Die Hauptmetaboliten von Esomeprazol haben keine Wirkung auf die Magensäuresekretion. Fast 80 % einer oralen Dosis von Esomeprazol werden als Metaboliten mit dem Urin ausgeschieden, der übrige Teil mit den Faeces. Weniger als 1 % der Ausgangssubstanz ist im Urin nachweisbar.
Linearität/Nicht-Linearität
Die Pharmakokinetik von Esomeprazol wurde in Dosierungen von bis zu 40 mg zweimal täglich untersucht. Die Fläche unter der Konzentrations-Zeit-Kurve nimmt mit wiederholter Esomeprazol-Gabe zu. Diese Zunahme ist dosisabhängig und führt zu einer überproportionalen Erhöhung der AUC nach wiederholter Gabe. Diese Abhängigkeit von Zeit und Dosis ist auf einen geringeren First-passMetabolismus und eine verminderte systemische Clearance zurückzuführen, die wahrscheinlich durch eine Hemmung des CYP2C19-Enzyms durch Esomeprazol und/oder seinen Sulfonmetaboliten bewirkt wird.
Besondere Patientengruppen
Ungefähr 2,9 ± 1,5 % der Bevölkerung haben kein funktionstüchtiges CYP2C19-Enzym und gehören damit zum sogenannten langsamen Metabolisierertyp. Bei diesen Personen wird der Stoffwechsel von Esomeprazol wahrscheinlich hauptsächlich durch CYP3A4 katalysiert. Nach wiederholter 1-mal täglicher Anwendung von 40 mg Esomeprazol war die durchschnittliche Fläche unter der Konzentrations-ZeitKurve bei langsamen Metabolisierern ungefähr um 100 % höher als bei Personen mit einem funktionstüchtigen CYP2C19-Enzym (schnelle Metabolisierer). Die durchschnittlichen maximalen Plasmakonzentrationen waren ungefähr um 60 % erhöht.
Diese Ergebnisse haben keine Auswirkungen auf die Dosierung von Esomeprazol.
Der Metabolismus von Esomeprazol ist bei älteren Personen (71 80 Jahre) nicht signifikant verändert.
Nach einer Einmaldosis von 40 mg Esomeprazol ist die mittlere Fläche unter der PlasmakonzentrationsZeit-Kurve bei Frauen ungefähr um 30 % größer als bei Männern. Nach wiederholter 1-mal täglicher Einnahme wurde kein geschlechtsspezifischer Unterschied beobachtet. Diese Befunde haben keinen Einfluss auf die Dosierung von Esomeprazol.
Patienten mit eingeschränkter Organfunktion
Der Metabolismus von Esomeprazol kann bei Patienten mit leicht bis mäßig verringerter Leberfunktion beeinträchtigt sein. Die Metabolisierungsrate ist bei Patienten mit schwerer Leberfunktionsstörung vermindert, wobei eine Verdoppelung der Fläche unter der Plasmakonzentrations-Zeit-Kurve von Esomeprazol auftritt. Daher sollten Patienten mit schwerer Leberfunktionsstörung mit einer Dosis von maximal 20 mg behandelt werden. Esomeprazol und seine Hauptmetaboliten zeigen bei einer 1-mal täglichen Gabe keinerlei Akkumulationstendenz.
Es sind keine Untersuchungen bei Patienten mit eingeschränkter Nierenfunktion durchgeführt worden. Da die Niere für die Ausscheidung der Metaboliten von Esomeprazol verantwortlich ist, nicht jedoch für die Elimination von Esomeprazol, ist nicht zu erwarten, dass der Metabolismus von Esomeprazol bei Patienten mit eingeschränkter Nierenfunktion verändert ist.
Pädiatrische Patienten
Jugendliche im Alter von 12-18 Jahren:
Nach Mehrfachgabe von 20 mg und 40 mg Esomeprazol waren bei den 12- bis 18-Jährigen die Bioverfügbarkeit (AUC) und die Zeit bis zum Erreichen der maximalen Plasmakonzentration (tmax) für beide Dosierungen vergleichbar mit denen bei Erwachsenen.
5.3 Präklinische Daten zur Sicherheit
Präklinische Brückenstudien haben, basierend auf den üblichen Studien zur Toxizität bei wiederholter Gabe, Genotoxizität und Reproduktionstoxizität, keine Hinweise auf besondere Gefahren für den
Menschen ergeben. In Studien zur Kanzerogenität an Ratten mit dem razemischen Gemisch wurden eine Hyperplasie der ECL-Zellen im Magen und Karzinoide festgestellt. Diese Wirkungen auf den Magen bei der Ratte sind das Ergebnis einer andauernden ausgeprägten Hypergastrinämie infolge der verringerten Magensäureproduktion. Sie werden bei der Ratte nach einer Langzeitbehandlung mit Hemmern der Magensäuresekretion beobachtet.
6. PHARMAZEUTISCHE ANGABEN
6.1 Liste der sonstigen Bestandteile
Überzogene Zucker-Stärke-Pellets:
Zucker-Stärke-Pellets (Sucrose und Maisstärke)
Ethylcellulose
Magnesiumstearat (Ph.Eur.) [pflanzlich]
Wirkstoffüberzug:
Povidon K 90
Leichtes Magnesiumoxid (E 530)
Trennüberzug:
Povidon K 90
Leichtes Magnesiumoxid (E 530)
Magnesiumstearat (Ph.Eur.) [pflanzlich]
Magensaftresistenter Überzug:
Methacrylsäure-Ethylacrylat-Copolymer-(1:1)-Dispersion 30 % (Ph.Eur.) (enthält Natriumlaurylsulfat und Polysorbat 80)
Diethylphthalat Talkum (E 553b)
Tablettenkern:
Mikrokristalline Cellulose, Siliciumdioxid-beschichtet (Mikrokristalline Cellulose und Hochdisperses Siliciumdioxid
StarLac (Lactose-Monohydrat und Maisstärke)
Copovidon K 28
Macrogol 8000
Crospovidon Typ A
Hochdisperses Siliciumdioxid
Magnesiumstearat (Ph.Eur.) [pflanzlich]
Filmüberzug:
Hypromellose (E 464)
Macrogol 8.000 Talkum (E 553b)
Titaniumdioxid (E 171)
Hochdisperses Siliciumdioxid Eisen(III)-oxid (E 172)
Aufdruck:
Opacode S-1-17823 schwarze Tinte (enthält Propylenglykol, Eisen(n,IU)-oxid (E172), Schellack)
6.2 Inkompatibilitäten Nicht zutreffend.
6.3 Dauer der Haltbarkeit 2 Jahre
HDPE-Flasche:
Haltbarkeit nach Anbruch: 100 Tage
6.4 Besondere Vorsichtsmaßnahmen für die Aufbewahrung
In der Originalverpackung aufbewahren, um den Inhalt vor Licht und Feuchtigkeit zu schützen.
6.5 Art und Inhalt des Behältnisses
Blisterpackung (Aluminium/Aluminium) oder HDPE-Flasche (HDPE-Flasche mit Halsabschluss und PP-Verschluss mit Induktionsversiegelung sowie einem Silicagelbehälter als Trocknungsmittel).
14, 28, 30, 56, 60, 98, 100 magensaftresistente Tabletten
6.6 Besondere Vorsichtsmaßnahmen für die Beseitigung und sonstige Hinweise zur Handhabung Anwendung über eine Magensonde
1. Geben Sie die Tablette in eine geeignete Spritze, und füllen Sie diese mit ungefähr 25 ml Wasser und ungefähr 5 ml Luft. Für manche Sonden kann die Auflösung in 50 ml Wasser notwendig sein, um ein Verstopfen der Sonde durch die Pellets zu verhindern.
2. Schütteln Sie die Spritze sofort für ungefähr 2 Minuten lang, damit die Tablette zerfällt.
3. Halten Sie die Spritze mit der Spitze nach oben und versichern Sie sich, dass die Spitze nicht verstopft ist.
4. Setzen Sie die Spritze auf die Sonde, und behalten Sie dabei die oben beschriebene Position bei.
5. Schütteln Sie die Spritze und halten Sie diese dann mit der Spitze nach unten. Injizieren Sie sofort 510 ml in die Sonde. Drehen Sie die Spritze danach um und schütteln Sie diese (die Spritze muss mit der Spitze nach oben gehalten werden, um ein Verstopfen der Spitze zu verhindern).
6. Halten Sie die Spritze nun wieder mit der Spitze nach unten, um weitere 5-10 ml in die Sonde zu injizieren. Wiederholen Sie diesen Vorgang, bis die Spritze geleert ist.
7. Wenn nötig, füllen Sie die Spritze mit 25 ml Wasser und 5 ml Luft und wiederholen Sie Schritt 5 und 6, um jegliche Reste/Ablagerungen in der Spritze auszuwaschen. Für manche Sonden werden 50 ml Wasser benötigt.
Nicht verwendetes Arzneimittel oder Abfallmaterial ist entsprechend den nationalen Anforderungen zu beseitigen.
7. INHABER DER ZULASSUNG
TEVA GmbH Graf-Arco-Str. 3 89079 Ulm Deutschland
8. ZULASSUNGSNUMMER(N)
Esomeprazol Teva 20 mg magensaftresistente Tabletten
82073.00. 00
Esomeprazol Teva 40 mg magensaftresistente Tabletten
82074.00. 00
9. DATUM DER ERTEILUNG DER ZULASSUNG/VERLÄNGERUNG DER ZULASSUNG
Datum der Erteilung der Zulassung: 4. Januar 2012
10. STAND DER INFORMATION
September 2015
11. VERKAUFSABGRENZUNG
Verschreibungspflichtig
14