ZUSAMMENFASSUNG DER MERKMALE DES ARZNEIMITTELS

1.    BEZEICHNUNG DES ARZNEIMITTELS

ESOZ 20 mg magensaftresistente Tabletten ESOZ 40 mg magensaftresistente Tabletten

2. QUALITATIVE UND QUANTITATIVE ZUSAMMENSETZUNG

Jede Tablette enthält 20 mg Esomeprazol als Esomeprazol-Hemimagnesium. Sonstiger Bestandteil mit bekannter Wirkung:

Jede Tablette enthält bis zu 27,45 mg Sucrose.

Jede Tablette enthält 40 mg Esomeprazol als Esomeprazol-Hemimagnesium. Sonstiger Bestandteil mit bekannter Wirkung:

Jede Tablette enthält bis zu 54,90 mg Sucrose.

Vollständige Auflistung der sonstigen Bestandteile siehe Abschnitt 6.1.

3. DARREICHUNGSFORM

Magensaftresistente Tablette

20 mg: Hellziegelrote bis braune, ovale, bikonvexe Filmtabletten mit der Prägung „E5“ auf einer Seite und glatt auf der anderen Seite.

40 mg: Hellziegelrote bis braune, ovale, bikonvexe Filmtabletten mit der Prägung „E6“ auf einer Seite und glatt auf der anderen Seite.

4. KLINISCHE ANGABEN

4.1 Anwendungsgebiete

ESOZ, magensaftresistente Tabletten sind indiziert:

Bei gastroösophagealer Refluxkrankheit (GERD)

-    Behandlung von erosiver Refluxösophagitis

-    Langzeitbehandlung von Patienten mit geheilter Ösophagitis zur Verhinderung des Wiederauftretens der Erkrankung

-    Symptomatische Behandlung von gastroösophagealer Refluxkrankheit (GERD)

Zur Eradikation von Helicobacter pylori in Kombination mit einer geeigneten AntibiotikaTherapie und zur

-    Heilung von mit Helicobacter-pylori-assoziiertem Ulcus duodeni

-    Vorbeugung des Wiederauftretens von peptischem Ulcus bei Patienten mit Helicobacter-pylori-assoziiertem Ulcus

Bei Patienten, die eine NSAR-Langzeit-Therapie benötigen

-    Heilung von Ulcus ventriculi im Zusammenhang mit NSAR-Therapie

-    Zur Vorbeugung von Ulcus ventriculi und Ulcus duodeni im Zusammenhang mit NSAR-Therapie bei Risikopatienten

Zur weiterführenden Behandlung nach erfolgter i.v. Behandlung zum Schutz vor dem Wiederauftreten von peptischen Ulcus-Blutungen

Zur Behandlung des Zollinger-Ellison-Syndroms

4.2 Dosierung, Art und Dauer der Anwendung

Die Tabletten sind im Ganzen mit Flüssigkeit zu schlucken. Die Tabletten dürfen nicht gekaut oder zerdrückt werden. Für Patienten, die Schwierigkeiten beim Schlucken haben, können die Tabletten auch in einem halb gefüllten Glas mit kohlensäurefreiem Wasser dispergiert werden. Andere Flüssigkeiten sollen nicht verwendet werden, da die magensaftresistente Hülle sich sonst auflösen könnte. Die Dispersion umrühren, bis die Tablette zerfallen ist, und die Flüssigkeit mit den Pellets sofort oder innerhalb von 30 Minuten trinken. Das Glas mit der Menge eines halben Glases Wasser spülen und trinken. Die Pellets dürfen weder gekaut noch zerdrückt werden.

Für Patienten, die nicht schlucken können, können die Tabletten in kohlensäurefreiem Wasser dispergiert und durch eine Magensonde verabreicht werden. Es ist wichtig zu prüfen, ob die ausgewählte Spritze und Sonde geeignet sind.

Für die Vorbereitung und Verabreichung siehe Abschnitt 6.6.

Erwachsene und Jugendliche ab 12 Jahren

Bei gastroösophagealer Refluxkrankheit (GERD)

-    Behandlung der erosiven Refluxösophagitis

40 mg einmal täglich 4 Wochen lang

Eine zusätzliche Behandlungsdauer von 4 Wochen wird für Patienten empfohlen, die danach nicht geheilt sind oder anhaltende Symptome haben.

-    Langzeitbehandlung von Patienten mit geheilter Ösophagitis zur Verhinderung des Wiederauftretens der Erkrankung

20 mg einmal täglich

-    Symptomatische Behandlung von gastroösophagealer Refluxkrankheit (GERD)

20 mg einmal täglich bei Patienten ohne Ösophagitis. Sollte eine Kontrolle der Symptome nach 4 Wochen nicht erreicht werden, ist der Patient einer weiteren Untersuchung zu unterziehen. Ist einmal Symptomfreiheit erreicht, kann eine folgende Symptomkontrolle durch die Anwendung von 20 mg einmal täglich erzielt werden. Bei Erwachsenen kann bei Bedarf eine Dosierung von 20 mg einmal täglich, wenn notwendig, angewendet werden. Bei mit NSAR behandelten Patienten, bei denen ein Risiko einer Entwicklung von Ulcus ventriculi und Ulcus duodeni besteht, wird eine nachfolgende Symptomkontrolle durch eine Anwendung bei Bedarf nicht empfohlen.

Erwachsene

Zur Eradikation von Helicobacter pylori in Kombination mit einer geeigneten AntibiotikaTherapie und zur

-    Heilung von mit Helicobacter _pylori verbundenem Ulcus duodeni

-    Vorbeugung des Wiederauftretens von peptischem Ulcus bei Patienten mit Helicobacter-pylori-assoziiertem Ulcus

20 mg Esomeprazol mit 1 g Amoxicillin und 500 mg Clarithromycin jeweils zweimal täglich 7 Tage lang.

Bei Patienten, die eine NSAR Langzeit-Therapie benötigen

Heilung von Ulcus ventriculi im Zusammenhang mit NSAR-Therapie:

Die übliche Dosis ist 20 mg einmal täglich. Die Behandlungsdauer beträgt 4-8 Wochen.

Zur Vorbeugung von Ulcus ventriculi und Ulcus duodeni im Zusammenhang mit NSAR-Therapie bei Risikopatienten:

20 mg einmal täglich

Zur weiterführenden Behandlung nach erfolgter i.v. Behandlung zum Schutz vor dem Wiederauftreten von peptischen Ulcus-Blutungen

40 mg einmal täglich für 4 Wochen, nach erfolgter i.v. Behandlung zum Schutz vor dem Wiederauftreten von peptischen Ulcus-Blutungen.

Behandlung des Zollinger-Ellison-Syndroms

Die empfohlene Anfangsdosierung ist eine Tablette ESOZ 40 mg zweimal täglich. Die Dosierung soll in weiterer Folge individuell angepasst und die Behandlung fortgesetzt werden, so lange aus ärztlicher Sicht Bedarf besteht. Basierend auf den verfügbaren klinischen Daten können die meisten Patienten mit einer Dosis von 80 mg bis 160 mg Esomeprazol zufriedenstellend behandelt werden. Bei Dosierungen von mehr als 80 mg täglich soll die Tagesdosis auf zwei Gaben aufgeteilt werden.

Kinder unter 12 Jahren

ESOZ darf bei Kindern unter 12 Jahren nicht angewendet werden, da es dazu keine Daten gibt. Eingeschränkte Nierenfunktion

Eine Dosisanpassung ist bei Patienten mit eingeschränkter Nierenfunktion nicht erforderlich.

Aufgrund der begrenzten Erfahrung bei Patienten mit schwerer Niereninsuffizienz ist bei der Behandlung solcher Patienten Vorsicht geboten (siehe Abschnitt 5.2).

Eingeschränkte Leberfunktion

Eine Dosisanpassung ist bei Patienten mit leicht bis mäßig eingeschränkter Leberfunktion nicht erforderlich. Bei Patienten mit schwer eingeschränkter Leberfunktion soll eine tägliche Maximaldosis von 20 mg Esomeprazol nicht überschritten werden (siehe Abschnitt 5.2).

Ältere Patienten

Bei älteren Patienten ist keine Dosisanpassung erforderlich.

4.3    Gegenanzeigen

-    Überempfindlichkeit gegen den Wirkstoff, substituierte Benzimidazole oder einen der sonstigen Bestandteile (siehe Abschnitt 6.1)

-    ESOZ darf nicht zusammen mit Nelfinavir angewendet werden (siehe Abschnitt 4.5)

4.4    Besondere Warnhinweise und Vorsichtsmaßnahmen für die Anwendung

Beim Auftreten von beunruhigenden Symptomen (z.B. deutlichem unbeabsichtigten Gewichtsverlust, wiederholtem Erbrechen, Dysphagie, Bluterbrechen oder Blutstuhl) und bei Verdacht auf ein Magengeschwür oder bei bekanntem Magengeschwür soll eine bösartige Krankheit ausgeschlossen werden, da die Behandlung mit ESOZ Symptome verschleiern und eine Diagnose verzögern kann.

Patienten mit Langzeitbehandlung (speziell solche, die länger als ein Jahr lang behandelt werden) sollten in regelmäßigen Abständen untersucht werden.

Patienten mit Bedarfstherapie sind darauf hinzuweisen, ihren Arzt zu kontaktieren, wenn sich ihre Symptome ändern. Bei Verschreibung von ESOZ bei Bedarf sind die Auswirkungen von Wechselwirkungen mit Arzneimitteln aufgrund fluktuierender Plasmakonzentrationen von ESOZ zu bedenken. Siehe Abschnitt 4.5.

Bei der Verschreibung von ESOZ zur Eradikation von Helicobacter pylori sind mögliche Wechselwirkungen mit allen Komponenten der Tripeltherapie zu bedenken. Clarithromycin ist ein Hemmer von CYP3A4 und daher sind bei Anwendung der Tripeltherapie bei Patienten, welche andere Arzneimittel, die über CYP3A4 metabolisiert werden, wie Cisaprid, die Gegenanzeigen und Wechselwirkungen von Clarithromycin zu bedenken.

Dieses Arzneimittel enthält Sucrose. Patienten mit der seltenen hereditären Fructose-Intoleranz, Glucose-Galactose-Malabsorption oder Saccharase -Isomaltase-Mangel sollten ESOZ nicht einnehmen.

Die Behandlung mit Protonenpumpenhemmern kann zu einem leicht erhöhten Risiko von gastrointestinalen Infektionen, z.B. Salmonella oder Campylobacter (siehe Abschnitt 5.1), führen.

Die gleichzeitige Anwendung von ESOZ mit Atazanavir wird nicht empfohlen (siehe Abschnitt 4.5). Wenn die Kombination von Atazanavir mit einem Protonenpumpenhemmer als unvermeidlich angesehen wird, wird eine sorgfältige klinische Überwachung in Kombination mit einer Dosiserhöhung von Atazanavir auf 400 mg zusammen mit der Gabe von 100 mg Ritonavir empfohlen; es sollten nicht mehr als 20 mg Esomeprazol angewendet werden.

Esomeprazol ist ein CYP2C19-Hemmer. Zu Beginn oder Ende der Behandlung mit Esomeprazol sollte die Möglichkeit von Wechselwirkungen mit Substanzen, die durch CYP2C19 metabolisiert werden, berücksichtigt werden. Eine Wechselwirkung wurde zwischen Clopidogrel und Omeprazol beobachtet (siehe Abschnitt 4.5). Die klinische Bedeutung dieser Wechselwirkung ist ungewiss. Sicherheitshalber sollte von einer gleichzeitigen Anwendung von Esomeprazol und Clopidogrel abgeraten werden.

Auswirkung auf Laboruntersuchungen

Erhöhte CgA-Spiegel können Untersuchungen auf neuroendokrine Tumoren beeinflussen. Um diese Auswirkung zu vermeiden, sollte die Behandlung mit Esomeprazol mindestens fünf Tage vor den CgA Messungen vorübergehend abgesetzt werden.

Wie alle säurehemmenden Arzneimittel kann Omeprazol die Absorption von Vitamin B12 (Cyanocobalamin) aufgrund von Hypo- oder Achlorhydrie verringern. Dies sollte bei Patienten mit verringertem Körperspeicher oder Risikofaktoren für eine reduzierte Absorption von Vitamin B12 unter Langzeittherapie beachtet werden.

4.5 Wechselwirkungen mit anderen Arzneimitteln und sonstige Wechselwirkungen Wirkung von ESOZ auf die Pharmakokinetik anderer Substanzen

Arzneimittel mit pH-abhängiger Resorption

Die verminderte intragastrische Azidität während der Behandlung mit ESOZ kann die Resorption von Arzneimitteln, deren Resorptionsmechanismus durch die Azidität im Magen beeinflusst wird, erhöhen oder verringern. Wie bei der Behandlung mit anderen Säuresekretionshemmern oder Antazida kann die Resorption von Ketoconazol und Itraconazol während der Behandlung mit ESOZ vermindert und die Aufnahme von Digoxin heraufgesetzt sein. Bei gleichzeitiger Behandlung mit Esomeprazol (20 mg täglich) und Digoxin erhöhte sich die Bioverfügbarkeit von Digoxin bei gesunden Probanden um 10 % (um bis zu 30 % bei zwei von zehn Probanden). Über eine Digoxin-Toxizität wurde selten berichtet. Die Anwendung hoher Esomeprazol-Dosen sollte bei älteren Patienten jedoch mit Vorsicht erfolgen. Die Digoxin-Spiegel sollten dann verstärkt therapeutisch kontrolliert werden.

Es wurde berichtet, dass Omeprazol mit einigen Proteasehemmem interagiert. Die klinische Bedeutung und der Mechanismus dieser berichteten Wechselwirkungen sind nicht immer bekannt. Der erhöhte pH im Magen während der Behandlung mit Omeprazol kann die Resorption der Proteasehemmer verändern. Andere mögliche Wechselwirkungsmechanismen laufen über eine Hemmung des Enzyms CYP 2C19. Wurden Atazanavir und Nelfinavir zusammen mit Omeprazol verabreicht, kam es zu verminderten Serumspiegeln. Die gleichzeitige Verabreichung wird nicht empfohlen. Bei einer gleichzeitigen Verabreichung von Omeprazol (40 mg täglich) mit Atazanavir 300 mg / Ritonavir 100 mg kam es bei gesunden Probanden zu einer deutlichen Reduktion der Atazanavir-Aufnahme (ungefähr 75 % Abfall in AUC, C_max und C_min). Eine Erhöhung der Atazanavir-Dosis auf 400 mg führte nicht zu einer Kompensation der durch Omeprazol verringerten Atazanavir-Aufnahme. Die gleichzeitige Verabreichung von Omeprazol (20 mg einmal täglich) mit Atazanavir 400 mg/Ritonavir 100 mg an gesunden Probanden führte zu einer um ca. 30 % verringerten Aufnahme von Atazanavir im Vergleich zu der Aufnahme, die mit Atazanavir 300 mg/Ritonavir 100 mg einmal täglich ohne Omeprazol 20 mg einmal täglich beobachtet wurde. Die gleichzeitige Verabreichung von Omeprazol (40 mg einmal täglich) verringerte die mittlere AUC, Cmax und Cmin von Nelfinavir um 36-39 % und die mittlere AUC, Cmax und Cmin des pharmakologisch wirksamen Metaboliten M8 um 75-92 %. Für Saquinavir (zusammen mit Ritonavir) wurden während der gleichzeitigen Behandlung mit Omeprazol (40 mg einmal täglich) erhöhte Serumspiegel (80-100 %) berichtet. Die Behandlung mit Omeprazol 20 mg einmal täglich hatte keine Auswirkung auf die Aufnahme von Darunavir (zusammen mit Ritonavir) und Amprenavir (zusammen mit Ritonavir). Die Behandlung mit 20 mg Esomeprazol einmal täglich hatte keine Auswirkung auf die Aufnahme von Amprenavir (zusammen mit und ohne Ritonavir). Die Behandlung mit Omeprazol 40 mg einmal täglich hatte keine Auswirkung auf die Aufnahme von Lopinavir (zusammen mit Ritonavir). Aufgrund der ähnlichen pharmakodynamischen Wirkungen und pharmakokinetischen Eigenschaften von Omeprazol und Esomeprazol wird die gleichzeitige Anwendung von Esomeprazol und Atazanavir nicht empfohlen, und die gleichzeitige Anwendung von Esomeprazol und Nelfinavir ist kontraindiziert.

Medikamente, die durch CYP2C19 metabolisiert werden

Esomeprazol hemmt CYP2C19, das Enzym, von welchem Esomeprazol hauptsächlich metabolisiert wird. Bei der Kombination von Esomeprazol mit Substanzen, die über CYP2C19 metabolisiert werden, wie Diazepam, Citalopram, Imipramin, Clomipramin, Phenytoin etc., kann daher die Plasmakonzentration dieser Substanzen erhöht sein und eine Dosisreduktion erforderlich sein. Das ist vor allem bei der Verschreibung von Esomeprazol bei einer bedarfsorientierten Anwendung zu bedenken. Die gleichzeitige Verabreichung von 30 mg Esomeprazol führte zu einer 45 %-igen Abnahme der Clearance des CYP2C19-Substrates Diazepam. Gleichzeitige Verabreichung von 40 mg Esomeprazol führte zu einem 13 %igen Anstieg des Trough-Plasmaspiegels von Phenytoin bei epileptischen Patienten. Es wird empfohlen, die Plasmakonzentrationen von Phenytoin zu überwachen, wenn die Behandlung mit Esomeprazol begonnen oder abgesetzt wird. Omeprazol (40 mg einmal täglich) führte zu einer Erhöhung der Werte für Cmax und AUC von Voriconazol (einem CYP2C19-Substrat) um 15 % bzw. 41 %.

Die gleichzeitige Anwendung von 40 mg Esomeprazol bei Patienten in einer klinischen Studie, die mit Warfarin behandelt wurden, zeigte, dass die Koagulationszeit innerhalb des akzeptierten Bereichs bleibt. Dennoch gab es nach der Zulassung Berichte von erhöhter INR (International Normalised Ratio) von klinischer Bedeutung bei gleichzeitiger Behandlung. Eine Überwachung wird zu Beginn und am Ende einer gleichzeitigen Behandlung mit Esomeprazol während einer Behandlung mit Warfarin oder anderen Cumarinderivaten empfohlen.

Die gleichzeitige Verabreichung von 40 mg Esomeprazol führte bei gesunden Probanden zu einer 32 %igen Zunahme der Fläche unter der Plasmakonzentrations-Zeit-Kurve (AUC) und zu einer 31 %igen Verlängerung der Eliminationshalbwertszeit (t_J/2), aber zu keiner signifikanten Zunahme des Spitzen-Plasmaspiegels von Cisaprid. Das leicht verlängerte QTc-Intervall, das nach der Verabreichung von Cisaprid alleine beobachtet wurde, war bei Verabreichung von Cisaprid in Kombination mit Esomeprazol nicht weiter verlängert (siehe auch Abschnitt 4.4).

Esomeprazol zeigte keine klinisch relevanten Wirkungen auf die Pharmakokinetik von Amoxicillin oder Chinidin.

In Kurzzeitstudien, in denen die gleichzeitige Verabreichung von Esomeprazol und entweder Naproxen oder Rofecoxib untersucht wurde, konnten keine klinisch relevanten pharmakokinetischen Wechselwirkungen festgestellt werden.

In einer klinischen Cross-Over Studie wurde Clopidogrel (300mg Initialdosis gefolgt von 75 mg/Tag) allein und mit Omeprazol (80 mg zur selben Zeit wie Clopidogrel) über 5 Tage verabreicht.

Die Exposition zum aktiven Metaboliten von Clopidogrel wurde um 46% (Tag 1) und 42% (Tag 5) verringert, wenn Clopidogrel und Omeprazol zusammen verabreicht wurden.

Die mittlere Hemmung der Plättchenaggregation (inhibition of platelet aggregation, IPA) wurde um 47% (24Stunden) und 30% (Tag 5) vermindert, wenn Clopidogrel und Omeprazol zusammen verabreicht wurden. In einer anderen Studie wurde gezeigt, dass die Gabe von Clopidogrel und Omeprazol zu verschiedenen Zeitpunkten ihre Interaktion, die wahrscheinlich durch den hemmenden Effekt von Omeprazol auf CYP2C19 vorangetrieben wird, nicht verhinderte. Widersprüchliche Daten bezüglich der klinischen Bedeutung dieser PK/PD-Interaktion in Bezug auf bedeutende kardiovaskuläre Ereignisse sind bei Beobachtungs- und klinischen Studien berichtet worden.

Wirkungen anderer Substanzen auf die Pharmakokinetik von Esomeprazol

Esomeprazol wird über CYP2C19 und CYP3A4 metabolisiert. Die gleichzeitige Verabreichung von Esomeprazol und dem CYP3A4-Inhibitor Clarithromycin (500 mg zweimal täglich) führte zu einer Verdoppelung der Esomeprazol-Exposition (AUC). Die gleichzeitige Verabreichung von Esomeprazol und einem kombinierten Inhibitor von CYP2C19 und CYP3A4 kann mehr als eine Verdoppelung des Esomeprazol-Spiegels bewirken. Die AUC von Omeprazol wurde durch Voriconazol, einem Inhibitor von CYP2C19 und CYP3A4, um 280 % erhöht. Eine Dosisanpassung von Esomeprazol ist in diesen Fällen normalerweise nicht nötig. Trotzdem muss eine Dosisanpassung bei der Langzeitbehandlung von Patienten mit schwerer Leberinsuffizienz in Betracht gezogen werden.

Wirkstoffe, für die bekannt ist, dass sie CYP2C19 oder CYP3A4 oder beide induzieren (wie z. B. Rifampicin und Johanniskraut) können durch Erhöhung der Stoffwechselrate von Esomeprazol zu einer erniedrigten Esomeprazol-Konzentration im Serum führen.

4.6 Fertilität, Schwangerschaft und Stillzeit

Schwangerschaft

Die klinischen Daten über die Anwendung von Esomeprazol in der Schwangerschaft sind nicht ausreichend. Daten aus epidemiologischen Studien über eine größere Anzahl gegenüber dem razemischen Gemisch, Omeprazol, exponierter Schwangerschaften weisen nicht auf teratogene oder fetotoxische Wirkungen hin. Tierexperimentelle Studien mit Esomeprazol weisen weder auf direkte noch indirekte schädliche Wirkungen hinsichtlich der embryonalen/fötalen Entwicklung hin. Tierexperimentelle Studien mit dem razemischen Gemisch zeigten keine direkten oder indirekten schädlichen Wirkungen hinsichtlich der Schwangerschaft, der Geburt oder der postnatalen Entwicklung.

Bei der Verschreibung an schwangere Frauen ist Vorsicht geboten.

Stillzeit

Es ist nicht bekannt, ob Esomeprazol in die menschliche Muttermilch ausgeschieden wird. Es wurden keine Studien an stillenden Müttern durchgeführt. ESOZ sollte daher in der Stillzeit nicht eingenommen werden.

Fertilität

Für Esomeprazol wurden keine tierexperimentelle Studien zur Fertilität durchgeführt. Das razemische Gemisch, Omeprazol, zeigte keine Wirkungen auf die Fertilität und Fortpflanzungsleistung.

Es liegen jedoch keine ausreichenden und gut kontrollierten Studien an schwangeren Frauen vor.

4.7    Auswirkungen auf die Verkehrstüchtigkeit und die Fähigkeit zum Bedienen von Maschinen

ESOZ hat keinen Einfluss auf die Verkehrstüchtigkeit und die Fähigkeit zum Bedienen von Maschinen.

4.8    Nebenwirkungen

Die folgenden unerwünschten Wirkungen wurden im Laufe von klinischen Studien oder nach der Zulassung mit ESOZ erkannt oder vermutet. Es wurde dabei keine Dosisabhängigkeit festgestellt.

Bei den Häufigkeitsangaben zu Nebenwirkungen werden folgende Kategorien zugrunde gelegt: Sehr häufig (> 1/10); Häufig (>1/100 bis <1/10); Gelegentlich (>1/1.000 bis <1/100); Selten (>1/10.000 bis <1/1.000); Sehr selten (<1/10.000); Nicht bekannt (Häufigkeit auf Grundlage der verfügbaren Daten nicht abschätzbar).

Erkrankungen des Blutes und des Lymphsystems Selten: Leukopenie, Thrombozytopenie Sehr selten: Agranulozytose, Panzytopenie

Erkrankungen des Immunsystems

Selten: Überempfindlichkeitsreaktionen, wie z.B. Fieber, Angioödem und anaphylaktische Reaktion/Schock

Stoffwechsel- und Ernährungsstörungen

Gelegentlich: Peripheres Ödem Selten: Hyponatriämie

Sehr selten: Hypomagnesiämie; schwere Hypomagnesiämie kann mit Hypokalziämie korrelieren

Psychiatrische Erkrankungen

Gelegentlich: Schlaflosigkeit

Selten: Agitation, Verwirrung, Depression

Sehr selten: Aggression, Halluzinationen

Erkrankungen des Nervensystems

Häufig: Kopfschmerzen

Gelegentlich: Schwindel, Parästhesie, Somnolenz Selten: Geschmacksstörungen

Augenerkrankungen

Selten: Verschwommenes Sehen

Erkrankungen des Ohrs und des Labyrinths

Gelegentlich: Vertigo

Erkrankungen der Atemwege, des Brustraums und Mediastinums

Selten: Bronchospasmen

Erkrankungen des Gastrointestinaltrakts

Häufig: Bauchschmerz, Konstipation, Diarrhoe, Flatulenz, Übelkeit/Erbrechen

Gelegentlich: Mundtrockenheit

Selten: Stomatitis, gastrointestinale Candidiasis

Leber- und Gallenerkrankungen

Gelegentlich: Erhöhte Leberenzyme Selten: Hepatitis mit oder ohne Gelbsucht

Sehr selten: Leberversagen, Enzephalopathie bei Patienten mit vorher bestehender Leberkrankheit

Erkrankungen der Haut und des Unterhautzellgewebes

Gelegentlich: Dermatitis, Pruritus, Rash, Urtikaria Selten: Alopezie, Photosensitivität

Sehr selten: Erythema multiforme, Stevens-Johnson-Syndrom, toxische epidermale Nekrolyse (TEN)

Skelettmuskulatur-, Bindegewebs- und Knochenerkrankungen

Selten: Arthralgie, Myalgie Sehr selten: Muskelschwäche

Erkrankungen der Nieren und Harnwege

Sehr selten: Interstitielle Nephritis

Erkrankungen der Geschlechtsorgane und der Brustdrüse

Sehr selten: Gynäkomastie

Allgemeine Erkrankungen und Beschwerden am Verabreichungsort

Selten: Unwohlsein, verstärktes Schwitzen

4.9 Überdosierung

Es gibt bis dato sehr limitierte Erfahrung mit einer bewussten Überdosierung. Die Symptome, die in Zusammenhang mit 280 mg beschrieben wurden, sind gastrointestinale Symptome und Schwäche. Einzelne Dosen mit 80 mg Esomeprazol waren ohne Folgen. Es ist kein spezifisches Antidot bekannt. Esomeprazol ist stark plasmaproteingebunden und ist daher nicht leicht dialysierbar. Wie bei jeder Überdosierung hat die Behandlung symptomatisch zu erfolgen und allgemeine unterstützende Maßnahmen sollen ergriffen werden.

5.    PHARMAKOLOGISCHE EIGENSCHAFTEN

5.1    Pharmakodynamische Eigenschaften

Pharmakotherapeutische Gruppe: Protonenpumpenhemmer ATC-Code: A02B C05

Esomeprazol, das S-Isomer von Omeprazol, verringert die Magensäuresekretion aufgrund eines spezifisch gezielten Wirkmechanismus. Es ist ein spezifischer Protonenpumpenhemmer in der Parietalzelle. Das R-Isomer und das S-Isomer von Omeprazol haben eine ähnliche pharmakodynamische Aktivität.

Wirkort und Wirkmechanismus

Esomeprazol ist eine schwache Base und wird im stark sauren Milieu der sekretorischen Canaliculi der Parietalzelle konzentriert und in die aktive Form umgewandelt. Dort hemmt es das Enzym H+K+-ATPase, die Protonenpumpe, und hemmt sowohl die basale als auch die stimulierte Säuresekretion.

Wirkung auf die Magensäuresekretion

Nach oraler Verabreichung von 20 mg oder 40 mg Esomeprazol tritt die Wirkung innerhalb einer Stunde ein. Nach wiederholter Verabreichung von 20 mg Esomeprazol einmal täglich über 5 Tage hinweg zeigte sich bei einer Messung am 5. Tag 6 bis 7 Stunden nach Verabreichung und nach Stimulation mittels Pentagastrin eine Reduktion des mittleren Säureausstoßes um 90 %.

Nach 5-tägiger oraler Verabreichung von 20 mg bzw. 40 mg Esomeprazol wird ein intragastrischer pH >4 erreicht, der über einen mittleren Zeitraum von 13 bzw. 17 Stunden, innerhalb eines Beobachtungszeitraumes von 24 Stunden, bei Patienten mit symptomatischer GERD gehalten werden kann. Der Anteil der Patienten, bei denen der intragastrische pH-Wert nach Verabreichung von 20 mg

Esomeprazol für mindestens 8, 12 bzw. 16 Stunden über 4 bleibt, beträgt 76 %, 54 % bzw. 24 %. Die entsprechenden Zahlen für 40 mg Esomeprazol sind 97 %, 92 % bzw. 56 %.

Bei Verwendung des AUC-Wertes als Surrogat-Parameter für die Plasmakonzentration konnte eine Beziehung zwischen der Säuresekretionshemmung und der Exposition mit Esomeprazol gezeigt werden.

Therapeutische Wirkung der Säurehemmung

Die Heilung von Refluxösophagitis mit 40 mg Esomeprazol tritt bei ca. 78 % der Patienten nach 4 Wochen und bei 93 % nach 8 Wochen ein.

Eine einwöchige Behandlung mit 20 mg Esomeprazol zweimal täglich und geeigneten Antibiotika führt bei ca. 90 % der Patienten zu einer erfolgreichen Eradikation von Helicobacter pylori.

Nach der einwöchigen Eradikationsbehandlung ist für die effektive Ulcusheilung und Symptombefreiung bei unkompliziertem Ulcus duodeni kein Bedarf für eine Weiterbehandlung mit antisekretorischen Arzneimitteln gegeben.

In einer randomisierten, doppelblinden, placebokontrollierten Studie wurden Patienten mit endoskopisch bestätigten Magengeschwürblutungen, die als Forrest Ia, Ib, IIa oder IIb charakterisiert wurden (9%, 43%, 38% oder 10%), zufällig ausgewählt, um mit Esomeprazol Infusionslösung (n = 375) oder Placebo (n = 389) behandelt zu werden. Im Anschluss an die endoskopische Hämostase erhielten die Patienten entweder 80 mg Esomeprazol als intravenöse Infusion über einen Zeitraum von 30 Minuten, gefolgt von einer kontinuierlichen Infusion mit 8 mg/h über einen Zeitraum von 71,5 Stunden, oder Placebo über einen Zeitraum von 72 Stunden.

Nach der initialen 72-Stunden-Administration erhielten alle Patienten informationsoffen 27 Tage lang eine orale Gabe von 40 mg Esomeprazol zur Hemmung der Magensäure.

Erneute Blutungen innerhalb von 3 Tagen traten bei 5,9% in der mit Esomeprazol behandelten Gruppe im Vergleich zu 10,3% in der mit Placebo behandelten Gruppe auf.

Am Tag 30 nach der Behandlung kamen erneute Blutungen bei 7,7% in der mit Esomeprazol behandelten Gruppe vs. 13,6% in der Gruppe, die Placebo erhielt, vor.

Andere Wirkungen aufgrund der Säurehemmung

Während der Behandlung mit antisekretorischen Arzneimitteln nimmt der Serumspiegel von Gastrin aufgrund der verringerten Säuresekretion zu.

Eine erhöhte Anzahl von ECL-Zellen (möglicherweise aufgrund der erhöhten Serumgastrinspiegel), wurde bei einigen Patienten während der Langzeitbehandlung mit Esomeprazol beobachtet.

Während der Langzeitbehandlung mit antisekretorischen Arzneimitteln wurde das Auftreten von gastrischen Glandularzysten in einer etwas erhöhten Häufigkeit beobachtet. Diese Veränderungen sind eine physiologische Folge der ausgeprägten Säuresekretionshemmung, sind gutartig und anscheinend reversibel.

Eine Reduktion der Magensäure, aufgrund der Wirkung von Protonenpumpenhemmern, führt zu einer Erhöhung der normal im Gastrointestinaltrakt vorkommenden Bakterien. Die Behandlung mit Protonenpumpenhemmern kann zu einem leicht erhöhten Risiko von gastrointestinalen Infektionen, z.B. Salmonella oder Campylobacter, führen.

In zwei Studien mit Ranitidin als aktives Vergleichsprodukt zeigte Esomeprazol bei der Heilung von Ulcus ventriculi bei Patienten, die NSARs, einschließlich COX-2-selektiver NSARs, verwendeten, eine bessere Wirkung.

In zwei Studien mit Placebo als Vergleichsprodukt zeigte Esomeprazol bei der Vorbeugung von Ulcus ventriculi und Ulcus duodeni bei Patienten (Alter >60 und/oder mit vorherigem Ulcus), die NSARs, einschließlich COX-2-selektiver NSARs, verwendeten, eine bessere Wirkung.

5.2 Pharmakokinetische Eigenschaften

Resorption und Verteilung

Esomeprazol ist säurelabil und wird oral als magensaftresistentes Granulat verabreicht. Die in-vivo-Konversion zum R-Isomer ist vernachlässigbar gering. Esomeprazol wird rasch resorbiert. Plasmaspiegelspitzen treten etwa 1 -2 Stunden nach Einnahme auf. Die absolute Bioverfügbarkeit beträgt nach einmaliger Verabreichung von 40 mg Esomeprazol 64 % und steigt bei wiederholter einmal täglicher Verabreichung auf 89 % an. Für 20 mg Esomeprazol betragen die entsprechenden Werte 50 % bzw. 68 %. Das Verteilungsvolumen im steady state bei gesunden Probanden beträgt etwa 0,22 l/kg Körpergewicht. Die Plasmaproteinbindung beträgt ca. 97 %.

Nahrungsaufnahme verzögert und verringert die Aufnahme von Esomeprazol, obwohl das keinen bedeutenden Einfluss auf die Wirkung von Esomeprazol auf die intragastrische Azidität hat.

Biotransformation und Elimination

Esomeprazol wird vollständig über das Cytochrom-P450-System (CYP) metabolisiert. Der Hauptanteil des Metabolismus von Esomeprazol ist vom polymorphen CYP2C19 abhängig, welches für die Bildung von Hydroxy- und Desmethylmetaboliten von Esomeprazol verantwortlich ist. Der Rest ist von einer anderen spezifischen Isoform, CYP3A4, abhängig, welche für die Bildung von Esomeprazolsulfon, dem Hauptmetaboliten im Plasma, verantwortlich ist.

Die Parameter, die im folgenden Text angegeben sind, reflektieren die Pharmakokinetik bei Personen mit aktivem CYP2C19-Enzym (extensive Metabolisierer).

Die Gesamtplasmaclearance beträgt nach einmaliger Verabreichung ungefähr 17 l/h, nach wiederholter Einnahme ungefähr 9 l/h. Die Eliminationshalbwertszeit beträgt nach wiederholter einmal täglicher Verabreichung ungefähr 1,3 Stunden. Die Pharmakokinetik von Esomeprazol wurde bei Dosen von bis zu 40 mg zweimal täglich untersucht. Die Fläche unter der PlasmakonzentrationsZeit-Kurve steigt mit wiederholter Verabreichung von Esomeprazol. Diese Zunahme ist dosisabhängig und führt nach wiederholter Verabreichung zu einer mehr als dosisproportionalen Erhöhung der AUC. Diese Zeit- und Dosisabhängigkeit beruht auf der Abnahme des First-pass-Metabolismus und der systemischen Clearance und wird wahrscheinlich durch eine Hemmung des CYP2C19-Enzyms durch Esomeprazol und/oder seines Sulfonmetaboliten verursacht. Esomeprazol wird bei einmal täglicher Dosierung zwischen den Dosierungen vollständig aus dem Plasma eliminiert, ohne Tendenz zur Akkumulation.

Die Hauptmetaboliten von Esomeprazol haben keinerlei Wirkung auf die Säuresekretion. Fast 80 % der oral verabreichten Dosis werden als Metaboliten im Urin, der Rest über den Stuhl, ausgeschieden. Weniger als 1 % der Ausgangssubstanz wird im Urin gefunden.

Spezielle Patientenpopulation

Etwa 2,9±1,5 % der Bevölkerung haben kein aktives CYP2C19-Enzym und werden als schlechte Metabolisierer bezeichnet. Bei diesen Personen wird der Metabolismus wahrscheinlich hauptsächlich durch CYP3A4 katalysiert. Nach wiederholter einmal täglicher Verabreichung von 40 mg Esomeprazol war bei schlechten Metabolisierern die mittlere Fläche unter der PlasmakonzentrationsZeit-Kurve etwa 100 % höher als bei Personen, die ein aktives CYP2C19-Enzym haben (extensive Metabolisierer). Die mittleren Spitzen der Plasmakonzentrationen waren um ca. 60 % erhöht. Diese Befunde haben keine Auswirkungen auf die Dosierung von Esomeprazol.

Der Metabolismus von Esomeprazol ist bei älteren Personen (71-80 Jahre) nicht signifikant verändert.

Nach einmaliger Verabreichung einer Dosis von 40 mg Esomeprazol ist die mittlere Fläche unter der Plasmakonzentrations-Zeit-Kurve bei Frauen um etwa 30 % höher als bei Männern. Nach wiederholter einmal täglicher Verabreichung werden keine geschlechterspezifischen Unterschiede beobachtet.

Diese Befunde haben keine Auswirkungen auf die Dosierung von Esomeprazol.

Beeinträchtigte Organfunktion

Der Metabolismus von Esomeprazol kann bei Patienten mit leicht bis mäßig eingeschränkter Leberfunktion beeinträchtigt sein. Die Metabolisierungsrate ist bei Patienten mit schwer beeinträchtigter Leberfunktion geringer, wodurch eine Verdoppelung der Fläche unter der Plasmakonzentrations-Zeit-Kurve von Esomeprazol auftritt. Bei Patienten mit schwerer Leberfunktionsstörung ist daher eine maximale Dosis von 20 mg nicht zu überschreiten. Esomeprazol und seine Hauptmetaboliten zeigen bei einmal täglicher Dosierung keine Tendenz zur Akkumulation. Es wurden keine Studien bei Patienten mit beeinträchtigter Nierenfunktion durchgeführt. Da die Nieren für die Ausscheidung der Metaboliten von Esomeprazol verantwortlich sind, jedoch nicht für die Eliminierung von Esomeprazol selbst, ist anzunehmen, dass der Metabolismus von Esomeprazol bei Patienten mit beeinträchtigter Nierenfunktion unverändert ist.

Jugendliche 12-18 Jahre:

Nach wiederholter Verabreichung einer Dosis von 20 mg oder 40 mg Esomeprazol war die Gesamtexposition (AUC) und die Zeit (tmax) zur Erreichung der maximalen Wirkstoffkonzentration im Plasma bei 12- bis 18-Jährigen für beide Esomeprazol-Dosierungen ähnlich denen von Erwachsenen.

5.3 Präklinische Daten zur Sicherheit

Die präklinischen Brückenstudien, basierend auf den üblichen Studien zur Toxizität bei wiederholter Verabreichung, Genotoxizität und Reproduktionstoxizität, ergaben keine besonderen Gefahren für die Anwendung beim Menschen. In Kanzerogenitätsstudien an Ratten mit dem razemischen Gemisch wurden im Magen ECL-Zell-Hyperplasie und Karzinoide festgestellt. Diese Magen-Veränderungen bei Ratten sind das Ergebnis andauernder ausgeprägter Hypergastrinämie infolge der verringerten Produktion von Magensäure und werden bei Ratten nach der Langzeitbehandlung mit Hemmern der Magensäuresekretion beobachtet.

6.    PHARMAZEUTISCHE ANGABEN

6.1    Liste der sonstigen Bestandteile

Tablettenkern Hyprolose Crospovidon Typ A

Tablettenüberzug Zucker-Stärke-Pellets Talkum Hyprolose Crospovidon Typ B Povidon (K30)

Macrogol 400 Macrogol 6000 Hypromellosephtalat Diethylphthalat Mikrokristalline Cellulose Natriumstearylfumarat (Ph.Eur.)

Opadry 03B86651 Braun [Hypromellose,

Titandioxid (E 171),

Macrogol 400, Talkum,

Eisen(III)-oxid (E 172)]

6.2 Inkompatibilitäten

Nicht zutreffend.

6.3    Dauer der Haltbarkeit

36 Monate

6.4    Besondere Vorsichtsmaßnahmen für die    Aufbewahrung

Nicht über 30 °C lagern.

Nicht im Kühlschrank lagern oder einfrieren.

In der Originalverpackung (Blisterpackung) aufbewahren, um den Inhalt vor Feuchtigkeit zu schützen.

6.5    Art und Inhalt des Behältnisses

Originalpackungen (Blisterpackungen) mit 14, 28, 56, 98 und 100 magensaftresistenten Tabletten

6.6 Besondere Vorsichtsmaßnahmen für die Beseitigung und sonstige Hinweise zur Handhabung

Nicht verwendetes Arzneimittel oder Abfallmaterial ist entsprechend den nationalen Anforderungen zu entsorgen.

Verabreichung durch eine Magensonde

1.    Legen Sie die Tablette in eine geeignete Spritze und füllen Sie die Spritze mit ca. 25 ml Wasser und ca. 5 ml Luft. Für manche Magensonden wird es notwendig sein, die Menge an Wasser auf 50 ml zu erhöhen, um die Verstopfung des Schlauches durch Pellets zu verhindern.

2.    Schwenken Sie die Spritze unmittelbar darauf ca. 2 min lang, um die Tablette aufzulösen.

3.    Halten Sie die Spritze mit der Spitze nach oben und stellen Sie sicher, dass sie nicht verstopft ist.

4.    Verbinden Sie die Spritze in der oben genannten Position mit der Magensonde.

5.    Schütteln Sie die Spritze und halten Sie sie mit der Spitze nach unten. Injizieren Sie sofort 5-10 ml in die Magensonde. Drehen Sie nach der Injektion die Spritze um und schütteln Sie diese (die Spritze muss mit der Spitze nach oben gehalten werden, um ein Verstopfen der Spitze zu verhindern).

6.    Drehen Sie die Spritze nach unten und injizieren Sie sofort weitere 5-10 ml in die Sonde. Wiederholen Sie diese Vorgänge, bis die Spritze leer ist.

7.    Füllen Sie die Spritze mit 25 ml Wasser und 5 ml Luft und wiederholen Sie falls notwendig Schritt 5, um Rückstände in der Spritze auszuwaschen. Für manche Sonden sind 50 ml Wasser notwendig.

7. INHABER DER ZULASSUNG

Basics GmbH Hemmelrather Weg 201 51377 Leverkusen Deutschland

Telefon: +49 (0)214 403 99-0

Telefax: +49 (0)214 403 99-199 E-Mail: info@ranbaxv.de Internet: http://www.basics.de

8. ZULASSUNGSNUMMERN

81737.00. 00

81738.00. 00

9.    DATUM DER ERTEILUNG DER ZULASSUNG/VERLÄNGERUNG DER ZULASSUNG

06.06.2011

10.    STAND DER INFORMATION

März 2012

11.    VERKAUFSABGRENZUNG V erschreibungspflichtig