Fachinformation

Novartis Pharma Estalis^®50/250

1. Bezeichnung des Arzneimittels

Estalis^®50/250 Mikrogramm/24 Stunden transdermales Pflaster

2. Qualitative und quantitative Zusammensetzung

Ein Estalis 50/250 Mikrogramm / 24 Stunden transdermales Pflaster mit 16 cm²Abgabefläche enthält 0,53 mg Estradiol-Hemihydrat, entsprechend 0,51 mg Estradiol, und 4,80 mg Norethisteronacetat

Wirkstofffreisetzung: 50 Mikrogramm/24 Stunden Estradiol und 250 Mikrogramm/24 Stunden Norethisteronacetat

Die vollständige Auflistung der sonstigen Bestandteile siehe Abschnitt 6.1.

3. Darreichungsform

Transdermales Pflaster.

Durchsichtige, runde Pflaster mit einer Schutzfolie auf einer Seite und einer Trägerfolie auf der anderen Seite, einzeln in hitzeversiegelten Beuteln verpackt.

4. Klinische Angaben

4.1 Anwendungsgebiete

Estalis50/250 ist für folgende Indikationen vorgesehen:

- Hormonsubstitutionstherapie (HRT) bei Estrogen-Mangelsymptomen nach der Menopause;

- Prävention einer Osteoporose bei postmenopausalen Frauen mit hohem Frakturrisiko, die eine Unverträglichkeit oder Kontraindikation gegenüber anderen zur Osteoporoseprävention zugelassenen Arzneimitteln aufweisen.

Die Behandlung soll bei Frauen frühestens 1 Jahr nach der Menopause erfolgen.

Es liegen nur begrenzte Erfahrungen bei der Behandlung von Frauen über 65 Jahren vor.

4.2 Dosierung, Art und Dauer der Anwendung

Estalis 50/250 ist eine kontinuierlich kombinierte Hormonsubstitutionstherapie zur transdermalen Anwendung.

Sowohl für den Beginn als auch für die Fortführung einer Behandlung postmenopausaler Symptome ist die niedrigste wirksame Dosis für die kürzest mögliche Therapiedauer anzuwenden (siehe auch Abschnitt 4.4).

Therapiebeginn

Bei den meisten postmenopausalen Frauen, die gegenwärtig keine Estrogen-Behandlung erhalten, kann die Therapie mit Estalis 50/250 zu jedem beliebigen Zeitpunkt begonnen werden.

Frauen, die bereits eine kontinuierliche kombinierte Estrogen-Gestagen-Therapie erhalten, können direkt auf Estalis 50/250 umgestellt werden.

Frauen, die gegenwärtig eine zyklische oder sequenzielle Estrogen-Gestagen-Therapie erhalten, sollten den aktuellen Behandlungszyklus beenden, bevor mit der Estalis-50/250-Behandlung begonnen wird. Der erste Tag der Entzugsblutung oder 7 Tage nach Beendigung des vorangegangenen Behandlungszyklus wäre ein geeigneter Zeitpunkt für den Beginn eines neuen Behandlungszyklus mit Estalis 50/250.

Dosierungsschema

Estalis 50/250 wird kontinuierlich angewendet (ununterbrochene Anwendung zweimal pro Woche). Jeweils ein transdermales Pflaster wird alle 3 bis 4 Tage auf die Haut des Abdomens geklebt.

Estalis50/250 ist weniger geeignet für Frauen, die kurz vor der Menopause stehen, da in diesem Fall das Risiko von Abbruchsblutungen erhöht ist.

Die Patientinnen sollten darauf hingewiesen werden, dass während der ersten Behandlungsmonate unregelmäßige Blutungen auftreten können, bevor gewöhnlich eine Amenorrhoe eintritt.

Art der Anwendung

Das transdermale Pflaster muss auf den Bauch geklebt werden und darf niemals auf die Brust oder in deren Nähe appliziert werden.

Für weitere Informationen siehe Abschnitt 6.6.

Wurde die Anwendung eines Pflasters vergessen, sollte sie so bald wie möglich nachgeholt werden. Der nächste Pflasterwechsel sollte gemäß dem ursprünglichen Behandlungsschema durchgeführt werden. Eine Behandlungsunterbrechung könnte die Wahrscheinlichkeit des Wiederauftretens von Symptomen vergrößern und Abbruch- oder Schmierblutungen hervorrufen.

4.3 Gegenanzeigen

Estalis 50/250 darf nicht angewendet werden bei:

• bekanntem bestehendem oder früherem Brustkrebs bzw. einem entsprechenden Verdacht;

• bekannten Estrogen-abhängigen malignen Tumoren bzw. einem entsprechenden Verdacht (z. B. Endometriumkarzinom);

• diagnostisch nicht abgeklärte Blutung im Genitalbereich;

• unbehandelter Endometriumhyperplasie;

• früheren idiopathischen oder bestehenden venösen thromboembolischen Erkrankungen (tiefe Venenthrombose, Lungenembolie);

• bestehenden oder erst kurze Zeit zurückliegenden arteriellen thromboembolischen Erkrankungen (z. B. Angina pectoris, Myokardinfarkt);

• bekannter Überempfindlichkeit gegenüber den arzneilich wirksamen oder sonstigen Bestandteilen von Estalis 50/250;

• einer akuten Lebererkrankung oder bei zurückliegenden Lebererkrankungen, so lange sich die relevanten Leberenzym-Werte nicht normalisiert haben;

• Porphyrie.

4.4 Besondere Warnhinweise und Vorsichtsmaßnahmen für die Anwendung

Eine Hormonsubstitutionstherapie (HRT) sollte nur zur Behandlung solcher postmenopausaler Beschwerden begonnen werden, welche die Lebensqualität beeinträchtigen. Nutzen und Risiken sollten in jedem Einzelfall mindestens jährlich sorgfältig gegeneinander abgewogen werden. Eine HRT sollte nur so lange fortgeführt werden, wie der Nutzen die Risiken überwiegt.

Medizinische Untersuchung/Kontrolluntersuchungen

Vor Beginn oder Wiederaufnahme einer Hormonsubstitutionstherapie (HRT) ist eine vollständige Eigen- und Familienanamnese der Patientin zu erheben. Die körperliche Untersuchung (einschließlich Unterleib und Brust) sollte sich an diesen Anamnesen sowie an den Abschnitten 4.3 und 4.4 orientieren. Während der Behandlung werden regelmäßige Kontrolluntersuchungen empfohlen, die sich in Häufigkeit und Art nach der individuellen Risikosituation der Frau richten. Die Frauen sollten darüber aufgeklärt werden, welche Veränderungen der Brüste sie ihrem Arzt oder ihrer Krankenschwester mitteilen müssen (siehe “Brustkrebs” weiter unten). Die Untersuchungen, einschließlich Mammographie, sind entsprechend der gegenwärtig üblichen Vorsorgepraxis und den klinischen Notwendigkeiten der einzelnen Frau durchzuführen.

Situationen, die eine Überwachung erfordern

Die Patientin sollte engmaschig überwacht werden, wenn eine der folgenden Situationen bzw. Erkrankungen vorliegt oder früher vorlag bzw. sich während einer Schwangerschaft oder einer zurückliegenden Hormonbehandlung verschlechtert hat. Dies gilt auch für den Fall, dass eine der nachfolgend genannten Situationen oder Erkrankungen im Laufe der aktuellen Hormonsubstitutionstherapie mit Estalis 50/250 auftritt bzw. sich verschlechtert, insbesondere:

• Leiomyom (Uterusmyom) oder Endometriose;

• Thromboembolien in der Anamnese oder entsprechende Risikofaktoren (siehe unten);

• Risikofaktoren für Estrogen-abhängige Tumore, z. B. Auftreten von Mammakarzinom bei Verwandten ersten Grades;

• Hypertonie;

• Lebererkrankungen (z. B. Leberadenom);

• Diabetes mellitus mit oder ohne Beteiligung der Gefäße;

• Cholelithiasis;

• Migräne oder schwere Kopfschmerzen;

• Systemischer Lupus erythematodes (SLE);

• Endometriumhyperplasie in der Vorgeschichte (s. u.);

• Epilepsie;

• Asthma;

• Otosklerose.

Gründe für einen sofortigen Therapieabbruch

Die Therapie ist bei Vorliegen einer Kontraindikation sowie in den folgenden Situationen abzubrechen:

- Ikterus oder Verschlechterung der Leberfunktion;

- signifikante Erhöhung des Blutdrucks;

- Einsetzen Migräne-artiger Kopfschmerzen;

- Schwangerschaft.

Endometriumhyperplasie

Das Risiko für Endometriumhyperplasie und -karzinom ist bei längerfristiger Estrogen-Monotherapie erhöht (siehe Abschnitt 4.8). Bei nicht hysterektomierten Frauen wird dieses Risiko durch die zusätzliche Gabe eines Gestagens für mindestens 12 Tage pro Zyklus weitgehend reduziert.

Durchbruch- und Schmierblutungen können während der ersten Monate der Behandlung auftreten. Wenn Durchbruch- oder Schmierblutungen einige Zeit später im Verlauf der Therapie auftreten bzw. nach Therapieende anhalten, muss die Ursache ermittelt und u. U. eine Biopsie des Endometriums durchgeführt werden, um eine bösartige Entartung des Endometriums auszuschließen.

Brustkrebs

In einer randomisierten, Placebo-kontrollierten klinischen Studie, der Women's Health Initiative (WHI)-Studie, und in epidemiologischen Studien, einschließlich der Million Women Study (MWS), wurde bei Frauen, die im Rahmen einer Hormonsubstitutionstherapie (HRT) über mehrere Jahre Estrogene, Estrogen-Gestagen-Kombinationen oder Tibolon eingenommen hatten, ein erhöhtes Brustkrebsrisiko festgestellt (siehe Abschnitt 4.8).

Für alle HRT-Varianten zeigt sich ein erhöhtes Risiko nach einigen Anwendungsjahren, das mit zunehmender Behandlungsdauer ansteigt, aber einige (spätestens fünf) Jahre nach Behandlungsende wieder auf das altersentsprechende Grundrisiko zurückkehrt.

In der MWS war das relative Brustkrebsrisiko bei einer HRT mit konjugierten equinen Estrogenen (CEE) oder Estradiol (E₂) größer, wenn ein Gestagen hinzugefügt wurde, und zwar unabhängig von der Art des Gestagens und des HRT-Regimes (kontinuierliche oder sequenzielle Gabe des Gestagens). Es gab keinen Hinweis auf Unterschiede im Risiko hinsichtlich der verschiedenen Applikationsarten.

In der WHI-Studie kam es unter dem verwendeten Produkt aus konjugierten equinen Estrogenen, kontinuierlich kombiniert mit Medroxyprogesteronacetat (CEE + MPA), zu Brusttumoren, die leicht größer waren und häufiger lokale Lymphknotenmetastasen ausgebildet hatten als unter Placebo.

Eine HRT, insbesondere eine kombinierte Behandlung mit Estrogenen und Gestagenen,

führt zu einer erhöhten Brustdichte in der Mammographie, was sich nachteilig auf die radiologische Brustkrebsdiagnostik auswirken kann.

Venöse Thromboembolie

Eine Hormonsubstitutionstherapie (HRT) ist mit einem erhöhten relativen Risiko für venöse Thromboembolien (VTE) verbunden, d. h. für tiefe Venenthrombosen oder Lungenembolien. In einer randomisierten, kontrollierten klinischen Studie und in epidemiologischen Untersuchungen zeigte sich ein zwei- bis dreifach erhöhtes Risiko bei Anwenderinnen dieser Therapie gegenüber Nichtanwenderinnen. Es wird geschätzt, dass bei 1.000 Nichtanwenderinnen in einem Zeitraum von 5 Jahren etwa 3 Fälle von VTE in der Altersgruppe von 50–59 Jahren auftreten und 8 Fälle in der Altersgruppe von 60–69 Jahren. Unter 1.000 gesunden Frauen, die Arzneimittel zur HRT für einen Zeitraum von 5 Jahren anwenden, treten nach dieser Schätzung zusätzlich 2 bis 6 (bester Schätzer = 4) Fälle von VTE in der Altersgruppe von 50–59 Jahren auf und 5 bis 15 Fälle (bester Schätzer = 9) in der Altersgruppe von 60–69 Jahren. Im ersten Jahr einer HRT ist das Auftreten einer VTE wahrscheinlicher als später.

Zu den allgemein anerkannten VTE-Risikofaktoren gehören eine entsprechende persönliche oder familiäre Belastung, ein erhebliches Übergewicht (BMI > 30 kg/m²) sowie ein systemischer Lupus erythematodes (SLE). Es besteht kein Konsens über die mögliche Rolle von Varizen bei VTE.

Patientinnen mit VTE in der Anamnese oder bekannter Thrombophilie haben ein erhöhtes VTE-Risiko. Eine HRT kann dieses Risiko erhöhen. Eine persönliche oder starke familiäre Belastung in Bezug auf VTE oder wiederholte Spontanaborte in der Anamnese sollten zum Ausschluss einer thrombophilen Prädisposition abgeklärt werden. Bis dahin bzw. bis zum Beginn einer Behandlung mit Antikoagulanzien ist eine HRT bei diesen Patientinnen kontraindiziert. Bei Frauen, die bereits mit Antikoagulanzien behandelt werden, müssen Nutzen und Risiko einer HRT sorgfältig gegeneinander abgewogen werden.

Das VTE-Risiko kann bei längerer Immobilisierung, einem schwereren Trauma oder einer größeren Operation zeitweilig erhöht sein. Wie bei allen postoperativen Patienten müssen die prophylaktischen Maßnahmen zur Verhinderung einer VTE nach einer Operation äußerst genau eingehalten werden. Wenn nach einer vorgesehenen Operation, vor allem im abdominellen oder im orthopädischen Bereich an den unteren Extremitäten, mit einer längeren Immobilisierung zu rechnen ist, sollte erwogen werden, ob eine zeitweilige Unterbrechung der HRT 4 bis 6 Wochen vor dem Eingriff möglich ist. Die Behandlung sollte ggf. erst dann wieder aufgenommen werden, wenn die Frau wieder vollständig mobilisiert ist.

Sollte sich eine VTE nach Beginn der HRT entwickeln, muss das Arzneimittel abgesetzt werden. Die Patientinnen sollten darauf hingewiesen werden, dass sie sofort Kontakt mit ihrem Arzt aufnehmen müssen, wenn sie mögliche Symptome einer Thromboembolie bemerken (z. B. schmerzhafte Schwellung eines Beins, plötzlicher Schmerz im Brustkorb, Atemnot).

Koronare Herzkrankheit

Aus randomisierten, kontrollierten klinischen Studien gibt es keine Hinweise auf einen kardiovaskulären Nutzen einer kontinuierlich-kombinierten Hormonsubstitutionstherapie (HRT) mit konjugierten Estrogenen und Medroxyprogesteronacetat (MPA). Zwei große klinische Studien (WHI und HERS [= Heart and Estrogen/Progestin Replacement Study]) zeigten ein möglicherweise erhöhtes Risiko kardiovaskulärer Morbidität im ersten Jahr der Anwendung und insgesamt keinen Nutzen. Für andere Arzneimittel zur HRT gibt es nur wenige Daten aus randomisierten, kontrollierten Studien, in denen die Wirkung auf die kardiovaskuläre Morbidität oder Mortalität untersucht wurde. Daher ist es unklar, ob diese Ergebnisse auch auf andere HRT-Arzneimittel übertragen werden können.

Schlaganfall

In einer großen, randomisierten, klinischen Studie (WHI-Studie) wurde ein erhöhtes Risiko für einen ischämischen Schlaganfall (als sekundärer Endpunkt) bei gesunden Frauen während einer kontinuierlich-kombinierten Hormonsubstitutionstherapie (HRT) mit konjugierten Estrogenen und MPA gefunden. Es wird geschätzt, dass bei 1.000 Frauen, die keine Arzneimittel zur HRT anwenden, in einem Zeitraum von 5 Jahren etwa 3 Fälle von Schlaganfall in der Altersgruppe von 50–59 Jahren auftreten und 11 Fälle in der Altersgruppe von 60–69 Jahren. Bei 1.000 Frauen, die konjugierte Estrogene und MPA 5 Jahre lang anwenden, beträgt demnach die Anzahl der zusätzlichen Fälle von Schlaganfall im Alter von 50–59 Jahren 0 bis 3 (bester Schätzer = 1) und im Alter zwischen 60 und 69 Jahren 1 bis 9 (bester Schätzer = 4). Es ist nicht bekannt, ob dieses erhöhte Risiko auch mit anderen HRT-Arzneimitteln assoziiert ist.

Ovarialkarzinom

Langzeitanwendung (mindestens 5 bis 10 Jahre) von Estrogen-Monoarzneimitteln zur Hormonsubstitutionstherapie (HRT) bei hysterektomierten Frauen ist nach Ergebnissen einiger epidemiologischer Studien mit einem erhöhten Ovarialkarzinom-Risiko verbunden. Derzeit kann nicht sicher beurteilt werden, ob eine Langzeitanwendung von Kombinationspräparaten zur HRT ein anderes Risiko mit sich bringt als die Estrogen-Monotherapie.

Andere Befunde

Estrogene können eine Flüssigkeitsretention bewirken; daher müssen Frauen mit kardialen oder renalen Funktionsstörungen sorgfältig beobachtet werden. Patientinnen mit terminaler Niereninsuffizienz müssen engmaschig überwacht werden, weil davon auszugehen ist, dass die Plasmaspiegel der zirkulierenden Wirkstoffe in Estalis 50/250 erhöht sind.

Frauen mit vorbestehender Hypertriglyzeridämie müssen während einer Estrogen- oder Hormonsubstitutionstherapie engmaschig überwacht werden, weil im Zusammenhang mit einer oralen Estrogen-Therapie unter derartigen Umständen von seltenen Fällen eines starken Triglyzeridanstiegs im Plasma mit der Folge einer Pankreatitis berichtet wurde.

Estrogene erhöhen die Konzentration des Thyroxin-bindenden Globulin (TBG), wodurch es zu einem Anstieg des gesamten zirkulierenden Schilddrüsenhormons kommt, was anhand des Protein-gebundenen Iods (PBI), des T4-Spiegels (Säulen- oder Radioimmunoassay) oder T3-Spiegels (Radioimmunoassay) gemessen wird. Die T3-Harzaufnahme ist herabgesetzt, was einen TBG-Anstieg widerspiegelt. Die freien T4- und T3-Konzentrationen verändern sich nicht. Andere Bindungsproteine können im Serum erhöht sein, wie das Kortikoid-bindende Globulin (CBG) und das Geschlechtshormon-bindende Globulin (Sex-Hormone-Binding-Globulin/SHBG), was zu einem Ansteigen der zirkulierenden Kortikosteroide bzw. Sexualhormone führt. Freie oder biologisch aktive Hormonkonzentrationen bleiben unverändert. Andere Plasmaproteine können erhöht sein (Angiotensinogen/Renin-Substrat, Alpha₁-Antitrypsin, Coeruloplasmin).

Es gibt keinen schlüssigen Hinweis auf eine Verbesserung kognitiver Fähigkeiten. Aus der WHI-Studie gibt es Hinweise über ein erhöhtes Risiko für eine wahrscheinliche Demenz bei Frauen, die mit einer kontinuierlich-kombinierten Hormonsubstitutions­therapie (HRT), bestehend aus CEE und MPA, nach dem 65. Lebensjahr beginnen. Es ist nicht bekannt, ob diese Erkenntnisse auch für jüngere postmenopausale Frauen oder andere HRT-Produkte gelten.

Es ist bekannt, dass eine Kontaktsensibilisierung bei allen topischen Applikationen vorkommen kann. Obwohl es äußerst selten geschieht, sollen Frauen, die eine Kontaktsensibilisierung auf einen der Bestandteile des Pflasters entwickeln, davor gewarnt werden, dass eine schwere Überempfindlichkeitsreaktion entstehen kann, wenn sie sich weiter dem verursachenden Stoff aussetzen.

4.5 Wechselwirkungen mit anderen Arzneimitteln und sonstige Wechselwirkungen

Der Metabolismus der Estrogene und Gestagene kann durch die gleichzeitige Anwendung von Wirkstoffen verstärkt werden, die Arzneimittel-metabolisierende Enzyme, vor allem die Cytochrom-P-450-Enzyme, induzieren; zu diesen Wirkstoffen gehören Antikonvulsiva (z. B. Phenobarbital, Phenytoin, Carbamazepin) und Antiinfektiva (z. B. Rifampicin, Rifabutin, Nevirapin und Efavirenz). Ritonavir und Nelfinavir haben, wenn sie zeitgleich mit Steroidhormonen angewandt werden, Enzym-induzierende Eigenschaften, obwohl sie eigentlich als starke Enzymhemmer bekannt sind.

Pflanzenpräparate, die Johanniskraut (Hypericumperforatum) enthalten, können den Metabolismus der Estrogene und Gestagene induzieren.

Bei der transdermalen Anwendung wird der First-Pass-Effekt in der Leber umgangen, so dass transdermal angewandte Estrogene und Gestagene möglicherweise weniger stark als orale Hormone durch Enzyminduktoren beeinträchtigt werden.

Klinisch kann ein erhöhter Estrogen- und Gestagen-Metabolismus zu einer verminderten Wirkung dieser Hormone und zu Veränderungen des uterinen Blutungsmusters führen.

4.6 Schwangerschaft und Stillzeit

Schwangerschaft

Estalis50/250 ist in der Schwangerschaft nicht indiziert.

Wenn es während der Behandlung mit Estalis 50/250 zur Schwangerschaft kommt, muss die Behandlung sofort abgebrochen werden.

Daten aus einer begrenzten Anzahl von exponierten Schwangerschaften zeigen keine unerwünschten Wirkungen von Norethisteronacetat auf den Fetus. Bei höheren Dosen, als sie üblicherweise bei oralen Kontrazeptiva und Arzneimitteln zur Hormonsubstitutionstherapie (HRT) angewendet werden, wurde eine Maskulinisierung von weiblichen Feten beobachtet.

Die meisten zur Zeit vorliegenden epidemiologischen Studien, die hinsichtlich einer unbeabsichtigten Exposition des Fetus mit Kombinationen von Estrogenen und Gestagenen relevant sind, zeigen keine teratogenen oder fetotoxischen Wirkungen.

Stillzeit

Estalis 50/250 ist in der Stillzeit nicht indiziert.

4.7 Auswirkungen auf die Verkehrstüchtigkeit und die Fähigkeit zum Bedienen von Maschinen

Estalis 50/250 hat keine bekannte Wirkung auf die Verkehrstüchtigkeit oder die Fähigkeit zum Bedienen von Maschinen.

4.8 Nebenwirkungen

Bei etwa einem Drittel der mit Estalis 50/250 behandelten Frauen können Nebenwirkungen auftreten. Die am häufigsten genanntenNebenwirkungen waren Brustspannen und Brustschmerzen (31 %), Reaktionen an der Applikationsstelle (20 %, meist leichte Hautrötung), Dysmenorrhö (19 %), unregelmäßige Blutungen (12,7 %) und Kopfschmerzen (10 %).

Die nachfolgend in der Tabelle aufgelisteten Nebenwirkungen wurden beobachtet:

Brustkrebs

Laut zahlreicher epidemiologischer Studien und einer randomisierten, Placebo-kontrollierten Studie, der Women’s Health Initiative (WHI), steigt bei Frauen, die eine Hormonsubstitutionstherapie (HRT) anwenden oder vor kurzem angewendet haben, das Brustkrebsrisiko insgesamt mit zunehmender Dauer der HRT an.

Für eine HRT mit Estrogen-Monopräparaten sind die Schätzungen für das relative Risiko (RR) aus einer Re-Analyse von Originaldaten aus 51 epidemiologischen Studien (bei denen in > 80 % die HRT mit Estrogen-Monopräparaten durchgeführt wurde) und aus der epidemiologischen Million Women Study (MWS) mit 1,35 (95 % KI: 1,21–1,49) bzw. 1,30 (95 % KI: 1,21–1,40) ähnlich.

Für eine kombinierte HRT aus Estrogen plus Gestagen wurde in zahlreichen epidemiologischen Studien ein höheres Gesamtrisiko für Brustkrebs als mit Estrogen allein ermittelt.

In der MWS wurde berichtet, dass, verglichen mit Frauen, die nie eine HRT erhalten hatten, die Verwendung verschiedener Arten von Estrogen-Gestagen-Kombinationen zur HRT mit einem höheren Brustkrebsrisiko verbunden war (RR = 2,00; 95% KI: 1,88 – 2,12) als die Verwendung von Estrogen allein (RR = 1,30; 95 % KI: 1,21–1,40) oder die Verwendung von Tibolon (RR = 1,45; 95 % KI: 1,25–1,68).

In der WHI-Studie wurde eine Risikoschätzung von 1,24 (95 % KI: 1,01–1,54) nach 5,6-jähriger Anwendung einer kombinierten Estrogen-Gestagen-HRT (CEE + MPA) für alle Anwenderinnen gegenüber Placebo angegeben.

Die absoluten Risiken, berechnet auf der Grundlage der MWS- und der WHI-Studie, sind nachfolgend dargestellt:

In der MWS wurde, basierend auf der bekannten durchschnittlichen Inzidenz von Brustkrebs in Industrieländern, geschätzt, dass:

• bei ca. 32 von 1.000 Frauen, die keine HRT erhalten, zwischen ihrem 50. und 64.
  Lebensjahr ein Brustkrebs diagnostiziert wird,

• unter 1.000 Frauen, die aktuell oder in jüngster Vergangenheit eine HRT erhalten
  haben, sich folgende Anzahl zusätzlicher Fälle im entsprechenden Zeitraum ergibt:

  • Für Anwenderinnen einer Estrogen-Monotherapie:
    - zwischen 0 und 3 (bester Schätzer = 1,5) bei 5-jähriger Anwendung
    - zwischen 3 und 7 (bester Schätzer = 5) bei 10-jähriger Anwendung.

  • Für Anwenderinnen einer kombinierten Estrogen-Gestagen-HRT:
    - zwischen 5 und 7 (bester Schätzer = 6) bei 5-jähriger Anwendung
    - zwischen 18 und 20 (bester Schätzer = 19) bei 10-jähriger Anwendung.

Nach Schätzung der WHI-Studie treten aufgrund einer kombinierten Estrogen-Gestagen-HRT (CEE + MPA) nach 5,6-jähriger Beobachtungszeit von Frauen im Alter zwischen 50 und 79 Jahren 8 zusätzliche Fälle von invasivem Brustkrebs pro 10.000 Frauenjahre auf.

Basierend auf Berechnungen mit den Studiendaten wird geschätzt, dass:

Die Anzahl der zusätzlichen Brustkrebsfälle bei Frauen, die eine HRT erhalten, ist im Wesentlichen ähnlich bei allen Frauen, die eine HRT beginnen, unabhängig vom Alter bei Beginn der HRT (zwischen 45 und 65 Jahren) (siehe Abschnitt 4.4).

Endometriumkarzinom

Bei Frauen mit intaktem Uterus steigt das Risiko einer Endometriumhyperplasie und eines Endometriumkarzinoms mit zunehmender Dauer einer Estrogen-Monotherapie an. Nach den Daten aus epidemiologischen Studien besagt die beste Risikoschätzung, dass bei 5 von 1.000 Frauen, die keine Hormonsubstitutionstherapie (HRT) erhalten, zwischen ihrem 50. und 65. Lebensjahr ein Endometriumkarzinom diagnostiziert wird. In Abhängigkeit von der Behandlungsdauer und Estrogen-Dosis erhöht sich dieser Anstieg des Endometriumkarzinom-Risikos bei Anwenderinnen einer Estrogen-Monotherapie um den Faktor 2 bis 12 gegenüber Nichtanwenderinnen. Durch die Zugabe eines Gestagens zu der Estrogen-Monotherapie reduziert sich dieses Risiko deutlich.

Weitere Nebenwirkungen wurden im Zusammenhang mit der Estrogen-Gestagen-Behandlung berichtet:

• Estrogen-abhängige gutartige sowie bösartige Neoplasien, z. B. Endometriumkarzinom;

• Venöse Thromboembolie, d. h. Thrombose der tiefen Bein- oder Beckenvenen sowie Lungenembolie, tritt bei Anwenderinnen einer HRT häufiger als bei Nichtanwenderinnen. Weiterführende Informationen in den Abschnitten 4.3 und 4.4;

- Myokardinfarkt und Schlaganfall;

- Erkrankung der Gallenblase;

- Haut- und Unterhauterkrankungen: Chloasma, Erythema multiforme, Erythema nodosum, vaskuläre Purpura;

- Wahrscheinliche Demenz (siehe Abschnitt 4.4).

4.9 Überdosierung

Aufgrund des Applikationsweges ist eine Überdosierung von Estradiol oder Norethisteron unwahrscheinlich. Bei Anzeichen einer Überdosierung sollte das Estalis 50/250-Pflaster entfernt werden. Die Symptome einer Überdosierung mit oralen Estrogenen sind Spannungsgefühle in der Brust, Übelkeit, Erbrechen und/oder Metrorrhagie. Eine Überdosierung mit Gestagenen kann zu Depression, Müdigkeit, Akne und Hirsutismus führen.

5. Pharmakologische Eigenschaften

5.1 Pharmakodynamische Eigenschaften

Pharmakotherapeutische Gruppe: Urogenitalsystem und Sexualhormone;

ATC-Code: G03FA01.

Der Wirkstoff Estradiol-Hemihydrat, ein synthetisches 17β-Estradiol, ist chemisch und biologisch mit dem körpereigenen humanen Estradiol identisch. Es substituiert den Verlust der Estrogen-Produktion bei menopausalen Frauen und mindert die damit verbundenen Beschwerden.

Estrogene beugen dem Verlust an Knochenmasse nach der Menopause oder nach der Ovarektomie vor.

Da Estrogene das Endometriumwachstum fördern, erhöht die ungehinderte Estrogen-Gabe das Risiko von Endometriumhyperplasie und -karzinom. Die Zugabe von Norethisteronacetat, einem Gestagen, reduziert das Estrogen-bedingte Risiko einer Endometriumhyperplasie bei Frauen ohne Hysterektomie.

Angaben zu klinischen Studien

Linderung der durch den Estrogen-Mangel verursachten Symptome und Beeinflussung der Blutungen
Eine Linderung der Wechseljahresbeschwerden wurde in den ersten Wochen der Behandlung erreicht. Bei 38 % der Frauen wurde eine Amenorrhö während 10-12 Behandlungsmonaten beobachtet. Durchbruch- und/oder Schmierblutungen traten bei 77 % der Frauen während der ersten 3 Behandlungsmonate auf, bei 62 % der Frauen während 10-12 Behandlungsmonaten.

Osteoporoseprävention

Estrogen-Mangel in der Menopause geht mit einem erhöhten Knochenumsatz und einem Verlust an Knochenmasse einher. Die Wirkung von Estrogenen auf die Knochendichte ist dosisabhängig. Der Schutz ist offenbar so lange wirksam, wie die Behandlung fortgesetzt wird. Nach Beendigung der Hormonsubstitutionstherapie (HRT) ist der Verlust an Knochenmasse dem unbehandelter Frauen vergleichbar.

Aus der WHI-Studie und Metaanalysen weiterer Studien geht hervor, dass die aktuelle Anwendung einer HRT, allein oder in Kombination mit einem Gestagen, bei überwiegend gesunden Frauen das Risiko von Hüft-, Wirbelkörper- oder sonstigen osteoporotischen Frakturen reduziert. Eine HRT könnte auch Frakturen bei Frauen mit geringer Knochendichte und/oder nachgewiesener Osteoporose vorbeugen, hierfür liegen jedoch nur begrenzte Erkenntnisse vor.

Nach zwei Behandlungsjahren mit Estalis 50/250 betrug der Anstieg der Knochendichte (bone mineral density / BMD) im Lendenbereich der Wirbelsäule 5,53 % ± 0,63 % (Mittel ± SD). Der Anteil der Frauen, bei dem die BMD im Lendenbereich im Verlaufe der Behandlung erhalten oder wiederhergestellt werden konnte, betrug 95 %.

Estalis 50/250 wirkte sich auch auf die BMD der Hüfte aus. Der Anstieg nach zwei Jahren betrug 3,07 % ± 0,64 % (Mittel ± SD) am Oberschenkelhals und 3,12 % ± 0,46 % (Mittel ± SD) an der ganzen Hüfte.

5.2 Pharmakokinetische Eigenschaften

Absorption

Transdermal verabreichtes Estradiol umgeht den First-Pass-Metabolismus, wie er bei oral verabreichten Estrogen-Produkten beobachtet wird.

Estradiol

Transdermale Pflaster von Estalis50/250 führen zu Estradiol-Serumspiegeln und Estron-Estradiol-Verhältnissen, wie sie bei prämenopausalen Frauen in der frühen (Estradiol > 40 pg/ml) bis mittleren Proliferationsphase beobachtet werden. Diese Werte bleiben während der gesamten 84- bis 96-stündigen Applikationszeit erhalten. Mehrfachapplikationen des transdermalen Pflasters führten zu einer durchschnittlichen Steady-State-Estradiol-Konzentration im Serum von 50 pg/ml. Am Ende der Applikationsperiode betrug die durchschnittliche Estradiol-Serumkonzentration 37 pg/ml.

Norethisteronacetat

Mehrfachgaben des transdermalen Pflasters führten zu durchschnittlichen Steady-State-Serumkonzentrationen von Norethisteronacetat von 840 pg/ml. Am Ende der Applikationsperiode betrug die durchschnittliche Serumkonzentration von Norethisteronacetat 686 pg/ml.

Metabolismus und Exkretion

Estradiol

Estradiol hat eine kurze Eliminationshalbwertszeit von ungefähr 2–3 Stunden. Daher wird ein rascher Abfall der Serumspiegel nach Entfernung des transdermalen Pflasters beobachtet. Nach der Entfernung des transdermalen Pflasters kehren die Serumkonzentrationen von Estradiol innerhalb von 4–8 Stunden zum unbehandelten postmenopausalen Niveau (< 20 pg/ml) zurück.

Norethisteron

Die Eliminationshalbwertszeit von Norethisteron wird mit 6–8 Stunden angegeben. Nach der Entfernung des transdermalen Pflasters fallen die Serumkonzentrationen von Norethisteronacetat schnell und liegen innerhalb von 48 Stunden unter 50 pg/ml.

Minimale Schwankungen der Serumkonzentrationen von Estradiol und Norethisteronacetat beweisen die konstante Zufuhr über das Applikationsintervall. Nach Mehrfachapplikationen ist keine Akkumulation von Estradiol und Norethisteronacetat im Kreislauf zu beobachten.

5.3 Präklinische Daten zur Sicherheit

Die akute Toxizität von Estrogenen ist gering. Wegen der ausgeprägten Unterschiede zwischen den Versuchstierarten untereinander sowie im Verhältnis zum Menschen besitzen tierexperimentelle Untersuchungsergebnisse nur einen beschränkten Vorhersagewert für die Anwendung von Estrogenen beim Menschen.

Bei Versuchstieren zeigte Estradiol oder Estradiolvalerat bereits in relativ geringer Dosierung einen embryoletalen Effekt; Missbildungen des Urogenitaltrakts und Feminisierung männlicher Feten wurden beobachtet.

Norethisteron verursachte, wie andere Gestagene auch, bei Ratten und Affen eine Virilisation von weiblichen Feten. Nach hohen Dosen von Norethisteron wurden embryoletale Effekte beobachtet.

Präklinische Daten aus konventionellen Studien zur chronischen Toxizität, Genotoxizität und zum karzinogenen Potenzial zeigten keine speziellen Risiken für den Menschen außer denen, die bereits in anderen Kapiteln der Fachinformation beschrieben sind.

6. Pharmazeutische Angaben

6.1 Liste der sonstigen Bestandteile

Poly-[acrylsäure-co-(2-ethylhexyl)acrylat-co-vinylacetat]; [Poly(trimethylsilyl)silicat]-[alpha-Hydro-omega-hydroxypolydimethylsiloxan]-Polykondensat; 4-Oxaheptan-2,6-diol; Povidon; Ölsäure.

Die Rückseitenfolie besteht aus einem Polyesterfilm-Laminat.

6.2 Inkompatibilitäten

Nicht zutreffend

6.3 Dauer der Haltbarkeit

Die Haltbarkeit der Estalis 50/250-Pflaster beträgt 30 Monate: 24 Monate bei gekühlter Lagerung (2 °C bis 8 °C) plus 6 Monate bei Lagerung bis zu 25 °C.

6.4 Besondere Vorsichtsmaßnahmen für die Aufbewahrung

Nicht einfrieren. Bis zur Abgabe an die Patientin Estalis 50/250-Pflaster während Lagerung, Transport und in der Apotheke zwischen 2 und 8 °C aufbewahren. Danach kann Estalis 50/250 bis 25 °C für maximal 6 Monate gelagert werden. Die Pflaster dürfen nicht ohne den Schutzbeutel gelagert werden.

6.5 Art und Inhalt des Behältnisses

Die Estalis 50/250-Pflaster sind einzeln in hitzeversiegelten Papier-Polyethylen-Beuteln verpackt.

Die Estalis 50/250-Packung enthält 8 (N1) oder 24 (N3) rundetransdermale Pflaster mit 0,53 mg Estradiol-Hemihydrat und 4,80 mg Norethisteronacetat.

6.6 Besondere Vorsichtsmaßnahmen für die Beseitigung und sonstige Hinweise zur Handhabung

Estalis 50/250 transdermale Pflaster müssen auf den Bauch geklebt werden. Sie dürfen nie auf die Brust oder in deren Nähe appliziert werden.Die Applikation von Estalis 50/250sollte mit großer Sorgfalt vorgenommen werden. Das Pflaster sollte auf eine saubere, trockene Hautfläche geklebt werden, die weder gereizt, noch wund oder ölig ist (d. h. das Pflaster sollte nicht zusammen mit Feuchtigkeitscreme, Lotion oder Öl verwendet werden).

Die Taille ist zu vermeiden, da enge Kleidung das Pflaster ablösen könnte. Der Applika-tionsort sollte gewechselt werden; frühestens nach einer Woche kann die gleiche Stelle für die Applikation wiederverwendet werden.

Nach Öffnen des Behälters entfernen Sie vorsichtig eine Hälfte des Schutzfilms, sodass Sie die Klebefläche nicht mit den Fingern berühren. Kleben Sie das Pflaster sofort auf die Haut. Entfernen Sie die zweite Hälfte des Schutzfilms und drücken Sie das Pflaster mit der Handfläche mindestens 10 Sekunden lang fest auf die Haut. Streichen Sie die Kanten sorgfältig glatt. Vorsicht ist geboten beim Baden oder anderen Aktivitäten, damit das Pflaster nicht abgelöst wird.

Löst sich das Pflaster ab (nach anstrengenden körperlichen Tätigkeiten, übermäßigem Schwitzen oder Reibung durch enge Bekleidung), kann dasselbe Pflaster an anderer Stelle neu appliziert werden. Der ursprüngliche Behandlungszyklus muss beibehalten werden, d. h. die Pflaster müssen an denselben Tagen wie vorher gewechselt werden. Nach der Applikation sollte das Pflaster nicht längere Zeit der Sonne ausgesetzt werden.

Sollten nach Entfernen des transdermalen Pflasters auf der Haut Reste des Klebemittels verbleiben, reiben Sie die Hautfläche vorsichtig mit einer Creme oder Lotion auf Ölbasis ab.

Nach dem Gebrauch sind Estalis 50/250-Pflaster zusammenzufalten (Klebeflächen zusammendrücken) und wegzuwerfen.

7. Inhaber der Zulassung

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8. Zulassungsnummer

43617.00.00

9. Datum der Erteilung der Zulassung/Verlängerung der Zulassung

28. Oktober 1998/06. März 2003

10. Stand der Information

August 2007

11. Verkaufsabgrenzung

Verschreibungspflichtig

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