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• 10.06.2013   Fachinformation (deutsch)
• 14.02.2012   Fachinformation (deutsch)

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PFIZER ((Logo)) ESTRACYT/ESTRACYT 300 mg

Fachinformation

1. Bezeichnung deR Arzneimittel

ESTRACYT

140 mg Hartkapseln

ESTRACYT300 mg

Pulver und Lösungsmittel zur Herstellung einer Injektions- oder Infusionslösung

2. Qualitative und quantitative Zusammensetzung

Wirkstoff: Estramustin-17-dihydrogenphosphat

Estracyt

1 Hartkapsel enthält:

Dinatrium(estramustin-17-phosphat) 1 H₂O 156,7 mg

(entsprechend Estramustin-17-dihydrogenphosphat 140 mg)

Estracyt 300 mg

1 Durchstechflasche mit 621 mg Pulver enthält:

Estramustin-17-dihydrogenphosphat 300 mg

Die vollständige Auflistung der sonstigen Bestandteile siehe Abschnitt 6.1.

3. Darreichungsform

Estracyt

Hartkapsel

Estracyt 300 mg

Pulver und Lösungsmittel zur Herstellung einer Injektions- oder Infusionslösung

4. Klinische Angaben

Palliative Behandlung des fortgeschrittenen, hormonrefraktären Prostatakarzinoms.

4.2 Dosierung, Art und Dauer der Anwendung

Dosierung mit Einzel- und Tagesgaben

Die Behandlung mit Estramustinphosphat sollte nur durch Ärzte erfolgen, die in der Tumortherapie erfahren sind.

- Initialdosierung oral:

Über 4 Wochen 3 x 2 (2 x 3) Hartkapseln/Tag. Zeigt sich nach 4 Wochen eine subjektive Besserung, wird die Therapie fortgesetzt.

- Alternativ Initialdosierung intravenöse Anwendung:

Beginn mit 300 bis 450 mg Estramustin-17-dihydrogenphosphat i.v. täglich über 5 bis 10 Tage. Weiterbehandlung bis 4 Wochen nach Beginn der Therapie mit 3 x 2 (2 x 3) Hartkapseln/Tag. Zeigt sich nach 4 Wochen eine subjektive Besserung, wird die Therapie fortgesetzt.

- Erhaltungsdosierung:

2 x 2 Hartkapseln/Tag, bei Bedarf (z.B. hohes Körpergewicht) 3 x 2 Hartkapseln/Tag

Art und Dauer der Anwendung

Der Inhalt einer Durchstechflasche mit Estracyt 300 mg wird in 8 ml Wasser für Injektionszwecke gelöst. Schaumbildung muss vermieden werden. Man lässt das Lösungsmittel langsam an der Wand der Durchstechflasche einfließen. Während und nach der Zubereitung darf der Inhalt nicht geschüttelt werden. Die Lösung ist erst unmittelbar vor der Anwendung zuzubereiten.

Zur Beachtung:

Thrombophlebitiden können an der Injektionsstelle auftreten. Die Injektion muss daher mit einer feinen Injektionsnadel (mindestens Nr. 18) unbedingt exakt i.v. und ganz langsam (3 bis 5 Minuten) erfolgen.

Die rekonstituierte Injektionslösung Estracyt 300 mg kann mit Humanalbumin (10 ml

20%iges Humanalbumin) gemischt und innerhalb von 3 bis 5 Minuten injiziert werden. Untersuchungen haben gezeigt, dass bei Mischung von Estracyt 300 mg mit Humanalbumin lokale Phlebitiden vermindert werden können.

Estracyt 300 mg darf bei Anwendung in der Infusionstherapie nur in 250 ml Glucose 5 % (pH 5,5 ± 0,5) gelöst werden. Die Infusionsdauer von 3 Stunden soll nicht überschritten werden. Andere Infusionslösungen als Glucose 5 % können zu Ausfällungen führen.

Hat die Initialtherapie Erfolg, so muss die Therapie mit Estracyt dauerhaft bis zum Auftreten einer objektiv messbaren Progression fortgesetzt werden. Therapieabbruch kann ein rasches Fortschreiten der Krankheit bewirken.

Estracyt Hartkapseln sollten mindestens 1 Stunde vor oder frühestens 2 Stunden nach dem Essen (dazu zählen auch Milch und Milchprodukte) eingenommen werden.

Estracyt Hartkapseln sollen nichtmit Milch oder Milchprodukten, calcium-, magnesium- oder aluminiumhaltigen Präparaten (z.B. Antazida)und calciumreichem Mineralwasser mit einem Calciumgehalt über 200 mg/l eingenommen werden.

4.3 Gegenanzeigen

Estracyt sollte bei Patienten mit folgender Anamnese nicht verwendet werden:

- Bekannte Überempfindlichkeit gegen Estradiol oder N-Lost

- Schwere Herz- oder Lebererkrankungen

- Aktive Thrombophlebitis oder thromboembolische Störungen (z.B. tiefe oder oberflächliche Venenentzündung)

4.4 Besondere Warnhinweise und Vorsichtsmaßnahmen für die Anwendung

Vorsicht wird empfohlen bei Patienten mit vorangegangener Thrombophlebitis, Thrombose oder thromboembolischen Störungen, insbesondere wenn diese in Zusammenhang mit einer Estrogentherapie standen, sowie bei Patienten mit zerebrovaskulären oder koronaren Erkrankungen, peptischen Ulkuserkrankungen und Herpes zoster.

Estramustin kann den Calcium-Phosphat-Stoffwechsel beeinflussen. Es darf nur mit Vorsicht bei Patienten angewendet werden, welche an Ossifikationsstörungen leiden, insbesondere wenn gleichzeitig eine Niereninsuffizienz und Hyperkalzämie vorliegen.

Estramustin wird von Patienten mit eingeschränkter Leberfunktion schlecht metabolisiert.Patienten mit eingeschränkter Leber- und Nierenfunktion müssen regelmäßig überwacht werden.

Blutbild und Leberfunktionstests sollten in regelmäßigen Abständen erstellt werden. Patienten mit Erkrankungen, die durch Wasserretention negativ beeinflusst werden können (z.B. Epilepsie, Migräne oder Nierenfunktionsstörungen), bedürfen sorgfältiger Überwachung. Da es zur Einschränkung der Glucosetoleranz kommen kann, wird eine ständige Kontrolle der Diabetespatienten unter Estracyt-Therapie empfohlen.

Es wurde über das Auftreten von arterieller Hypertonie berichtet. Aus diesem Grund sind regelmäßige Blutdruckkontrollen angezeigt.

Zur Gynäkomastieprophylaxe wird eine Mamillenbestrahlung empfohlen.

Zur Beachtung: Estrogenhaltige Arzneimittel beeinflussen das endokrine und hepatische System und können daher die entsprechenden Laborparameter verändern.

Immunsuppressive Wirkungen/erhöhte Infektanfälligkeit

Impfungen mit lebenden oder abgeschwächten lebenden Erregern bei Patienten, die durch Chemotherapie, einschließlich Estramustin, immunsupprimiert sind, können zu schweren oder fatalen Infekten führen. Bei Patienten, die Estramustin erhalten, müssen Impfungen mit Lebenderregern vermieden werden. Inaktivierte oder Totimpfstoffe können appliziert werden, die Impfantwort kann jedoch abgeschwächt sein.

4.5 Wechselwirkungen mit anderen Arzneimitteln und sonstige Wechselwirkungen

Polyvalente Ionen können mit Estramustinphosphat schwerlösliche Salze bilden. Calciumreiche Nahrung wie Milch oder Milchprodukte sowie calcium-, magnesium- oder aluminiumhaltige Präparate und Mineralwasser mit einem Calciumgehalt über 200 mg/l können somit zu einem Wirkungsverlust von oral gegebenem Estramustinphosphat führen und sind im Zusammenhang mit der Einnahme von Estracyt Hartkapseln zu vermeiden.

Von Estrogenen weiß man, dass sie sowohl die therapeutische Wirksamkeit als auch die Toxizität von trizyklischen Antidepressiva, vermutlich durch eine Hemmung ihres Metabolismus, verstärken.

Eine Wechselwirkung zwischen Estramustin und ACE-Hemmern kann möglicherweise zu einem erhöhten Risiko für angioneurotische Ödeme führen.

4.6 Schwangerschaft und Stillzeit

Nicht zutreffend.

Gastrointestinale und kardiovaskuläre Nebenwirkungen können zu einer Beeinträchtigung beim Führen von Kraftfahrzeugen und der Bedienung von Maschinen führen.

4.8 Nebenwirkungen

Bei den Häufigkeitsangaben zu Nebenwirkungen werden folgende Kategorien zugrunde gelegt:

Sehr häufig (≥ 1/10)

Häufig (≥ 1/100 bis < 1/10)

Gelegentlich (≥ 1/1 000 bis < 1/100)

Selten (≥ 1/10 000 bis < 1/1 000)

Sehr selten (< 1/10 000)

Nicht bekannt (Häufigkeit auf Grundlage der verfügbaren Daten nicht abschätzbar)

Erkrankungen des Blutes und des Lymphsystems

Gelegentlich: Blutbildveränderungen (Anämie, Leukopenie, Thrombozytopenie)

Erkrankungen des Immunsystems

Selten: Quincke-Ödem, Larynxödem. In vielen berichteten Fällen, einschließlich einem mit fatalem Ausgang, erhielten diese Patienten ACE-Hemmer als Begleitmedikation. Beim Auftreten eines angioneurotischen Ödems muss die Therapie mit Estramustin sofort abgebrochen werden.

Überempfindlichkeitsreaktionen

Stoffwechsel- und Ernährungsstörungen

Flüssigkeitseinlagerungen

Erkrankungen des Nervensystems

Selten: Depression, Kopfschmerzen, Verwirrung und Lethargie

Herzerkrankungen

Häufig: kardiovaskuläre Komplikationen, vorwiegend Thromboembolie, Ödeme, Herzinsuffizienz sowie ischämische Beschwerden bis hin zum Herzinfarkt. Diese Nebenwirkungen sind zu einem hohen Prozentsatz schwerwiegend.

Gefäßerkrankungen

Hypertonie

Erkrankungen des Gastrointestinaltrakts

Häufig: Übelkeit, Erbrechen, Appetitlosigkeit und Diarrhoe treten häufig zu Beginn der Therapie auf. Die Gabe von Antiemetika oder eine vorübergehende Dosisreduzierung (1 bis 2 Wochen) können hier hilfreich sein.

Leber- und Gallenerkrankungen

Gelegentlich: Beeinträchtigung der Leberfunktion und des biliären Systems. Diese Nebenwirkungen waren aber in der Regel nach Reduzierung der Dosis auf die Hälfte bzw. kurzzeitigem Absetzen des Präparates reversibel. Nach Abklingen der Symptome sollte wieder die volle Dosis verabreicht werden.

Erkrankungen der Haut und des Unterhautzellgewebes

Gelegentlich: Hautreizungen, Ausschläge, Juckreiz und Allergien

Skelettmuskulatur-, Bindegewebs- und Knochenerkrankungen

Selten: Muskelschwäche

Erkrankungen der Nieren und Harnwege

Infolge gesteigerter renaler Phosphatausscheidung kann es zu Hypophosphatämie kommen.

Erkrankungen der Geschlechtsorgane und der Brustdrüse

Häufig: Gynäkomastie, Libido- und Potenzverlust

Kurzdauernde Schmerzen oder Missempfinden (Hitzegefühl) im Bereich des Perineums und der Prostata können auftreten.

Allgemeine Erkrankungen und Beschwerden am Verabreichungsort

Lokale Thrombophlebitiden im Bereich der Einstichstelle können bei i.v.-Applikation durch langsame Verabreichung der Lösung mit einer feinen Injektionsnadel vermieden werden.

4.9 Überdosierung

Berichte über eine akute Überdosierung liegen nicht vor. Es ist eine Verstärkung der Nebenwirkungen, insbesondere der gastrointestinalen Symptome, zu erwarten.Magenspülung und symptomatische Behandlung werden empfohlen. Die hämatologischen und hepatischen Parameter sollten mindestens 6 Wochen lang kontrolliert werden.

Bei erfolgter paravasaler Injektion bzw. Infusion ist die Applikation sofort zu beenden. Die Kanüle sollte zunächst belassen werden, um sie nach einer kurzen Aspiration zu entfernen. Zur Schmerzlinderung wird Kühlung, z.B. mit Eis, empfohlen. Der Lokalbefund sollte mehrere Tage lang sorgfältig kontrolliert werden.

5. PHARMAKOLOGISCHE EIGENSCHAFTEN

5.1 Pharmakodynamische Eigenschaften

Pharmakotherapeutische Gruppe: Andere antineoplastische Mittel

ATC-Code: L01XX11

Estramustinphosphat ist ein Zytostatikum.

Bei der Verbindung handelt es sich um ein in 17ß-Stellung phosphoryliertes Estradiolderivat, das jedoch keine Affinität zum Estrogenrezeptor aufweist, da die phenolische OH-Gruppe mit Nor-Stickstoff-Lost zum Urethan verestert ist. Auch wirkt die Verbindung selbst, aufgrund der geringen Nukleophilie des Stickstoffes, nicht als Alkylans.

Estramustinphosphat wird vollständig dephosphoryliert; dabei entstehen die zytotoxisch aktiven Substanzen Estramustin und durch Oxydation Estromustin.

Ca. 10 bis 15 % der beiden zytotoxischen Metaboliten werden durch Esterasen zu Estradiol und Estron (Verhältnis 1 : 10) gespalten. Über den Verbleib und das weitere Schicksal des dabei frei werdenden N-Lost ist wenig bekannt. Da Karbamidasen im tumorösen Prostatagewebe nachgewiesen werden können, ist nicht auszuschließen, dass N-Lost möglicher­weise zum zytostatischen Effekt von Estramustinphoshpat beiträgt. Untersuchungen hierüber liegen jedoch bisher nicht vor.

In vitro wirken Estramustinphosphat bzw. die aktiven Metaboliten Estra- und Estromustin zytotoxisch auf die Prostatakarzinom-Zellinien PC-1013L, PC-3 und DU 145. Für Estramustinphosphat und Estramustin wurden antimitotische und antimikrotubuläre Effekte festgestellt, die vermutlich durch nachgewiesene Interaktionen mit Mikrotubuli-assoziierten- und tau-Proteinen zustande kommen. Im Prostata-, Prostatakarzinom- und benignen Prostatahyperplasie-Gewebe werden Estra- und Estromustin an das so genannte Estramustin-bindende-Protein gebunden, in vivo wurde jedoch lediglich eine Anreicherung von Estramustin im Prostatakarzinom beobachtet.

Estramustinphosphat zeigt eine wachstumshemmende Wirkung an den experimentellen Prostatakarzinomen PC 82, PCEW und R-3327, jedoch nicht am Prostataschuppenzell­karzinom 11095 und am Prostataadenokarzinom Linie I.

Die estrogenen Komponenten wirken via Hypophysen-Gonaden-Achse durch Senkung der LH- und FSH-Produktion auf die Testes und reduzieren somit die Androgenproduktion. Die Folge ist ein Absinken des Testosteronspiegels auf Kastratniveau innerhalb einer Woche. Die estrogenen Komponenten wirken zusätzlich zytotoxisch durch Hemmung der 5-Reduktase.

5.2 Pharmakokinetische Eigenschaften

Bei oraler Applikation von radioaktiv markiertem Estramustinphosphat beträgt die Resorptionsquote ca. 75 %.

Calciumionen und polyvalente Metallionen können mit oral verabreichtem Estramustinphosphat schwerlösliche Salze bilden. Dadurch wird die Resorption von EMP vermindert und es kommt zu einem Wirkungsverlust.

EMP ist ein „Prodrug” und wird nach oraler Gabe im Gastrointestinaltrakt unter Bildung von Estramustin rasch dephosphoryliert. Unverändertes Estramustinphosphat ist im Plasma selbst nicht nachweisbar.

Nach intravenöser Applikation kann im Plasma unverändertes EMP nachgewiesen werden, es wird jedoch schnell (Eliminationshalbwertszeit: 1,2 Stunden) durch Abspaltung des Phosphatrestes zu Estramustin metabolisiert. Dieser Metabolisierungsschritt zum Estramustin erfolgt in diesem Fall direkt im Plasma sowie in zahlreichen Geweben.

Estramustinphosphat ist zu 99 % an Plasmaproteine gebunden.

Im weiteren Schritt wird Estramustin durch partielle Oxidation der 17ß-Hydroxygruppe zum Hauptmetaboliten Estromustin metabolisiert. Estramustin und Estromustin haben eine hohe Eiweißbindung und wirken zytotoxisch. Die Eliminationshalbwertszeit des Hauptmetaboliten Estromustin beträgt ca. 80 Stunden. Beide Metaboliten werden durch Hydrolyse zu den Estrogenen Estradiol und Estron metabolisiert.

Nach oraler oder intravenöser Gabe kommt es zu einem linearen Plasmaspiegelverlauf. Bei Langzeittherapie bleibt der Steady-State-Level unverändert.

Estramustin und Estromustin werden biliär ausgeschieden und erscheinen nicht im Urin. Estradiol und Estron unterliegen einer weiteren Metabolisierung und werden teilweise im Urin ausgeschieden.

Die Metaboliten Estramustin und Estromustin sind nach Gabe von EMP im Prostatagewebe nachweisbar. Bei Untersuchungen an Patienten wurden im Tumorgewebe höhere Estramustin- und Estromustinspiegel gefunden als im Plasma. Im Tumorgewebe konnte ein Protein nachgewiesen werden, welches möglicherweise dafür verantwortlich ist, dass Estramustin und Estromustin in das Prostatakarzinomgewebe aufgenommen wird.

Bioverfügbarkeit

Zur Ermittlung pharmakokinetischer Parameter wurde eine Studie an 10 Patienten durchgeführt, die 420 mg Estramustinphosphat (EMP) oral und nach einer Auswaschphase von 5 Tagen 300 mg bzw. 900 mg Estramustinphosphat als i.v.-Applikation erhielten. Vor der Einnahme der oralen Dosis waren die Patienten 12 Stunden nüchtern.

Nach oraler Verabreichung von Estramustinphosphat betrug die absolute Bioverfügbarkeit des wirksamen Metaboliten Estromustin ca. 90 % bei nüchternen Patienten. Die Bioverfügbarkeit von Estromustin unterliegt starken inter- und intraindividuellen Schwankungen.

Für den wirksamen Metaboliten Estromustin wurden folgende Parameter ermittelt:

	420 mg EMP oral	300 mg EMP i.v.	900 mg EMP i.v.
maximale Plasmakonzentration Cmax (µmol/l):	1,36 0,55	1,10 0,16	2,74 1,19
Zeitpunkt der maximalen Plasmakonzentration tmax (h):	2,6 1,0	1,7 0,3	1,2 0,4
Fläche unter der Konzentrations-Zeit-Kurve AUC 0–48 (µmol x h/l):	12,4 4,9	11,2 3,4	31,2 13,1
absolute Bioverfügbarkeit F (%) (AUC 0–48):	84,7 28,5/300 mg 87,6 35,2/900 mg	-	-

Bei Ratten und Mäusen ist die orale LD₅₀von Estramustinphosphat größer als 2000 mg/kg. Die intravenöse LD₅₀beträgt 440 und 192 mg/kg bei Mäusen und Ratten und liegt bei Hunden zwischen 400 und 800 mg/kg. Primäre Zielorgane nach einer Einzeldosis sind die hämolymphopoetischen und endokrinen Systeme sowie die männlichen und weiblichen Fortpflanzungsorgane.

Die toxischen Wirkungen nach Mehrfachgabe wurden bei Ratten, Hunden und Affen untersucht. Bei diesen Spezies waren die primären Zielorgane nach oraler und intravenöser Gabe von Estramustinphosphat die hämolymphopoetischen und endokrinen Systeme sowie die männlichen und weiblichen Fortpflanzungsorgane. Bei Hunden und Affen waren die Veränderungen in diesen Organen/Systemen hauptsächlich auf die Estrogenwirkung des Wirkstoffs zurückzuführen, während bei den Ratten sowohl Estrogen- als auch zytotoxische Wirkungen beobachtet werden.

Es wurden keine Studien zur Reproduktionstoxizität oder zur Onkogenität durchgeführt, und die Mutagenität des Wirkstoffs wurde noch nicht vollständig untersucht. Estramustinphosphat muss dennoch, wie andere Substanzen mit Estrogen- und antimitotischer Wirkung, als toxisch für die Fortpflanzungsorgane und potenziell mutagen und karzinogen angesehen werden.

6. PHARMAZEUTISCHE ANGABEN

6.1 Liste der sonstigen Bestandteile

Estracyt

Talkum, Natriumdodecylsulfat, hochdisperses Siliciumdioxid, Magnesiumstearat (Ph.Eur.), Titandioxid (E 171), Gelatine, Drucktinte (Schellack [20 % verestert], Eisen(II,III)-oxid [E 172], Butan-1-ol, gereinigtes Wasser, Propylenglycol, Ammoniumhydroxid 28 %, wasserfreier Ethanol [Ph.Eur.], Propan-2-ol)

Estracyt 300 mg

Meglumin, Mannitol (Ph.Eur.)

1 Lösungsmittelampulle enthält 8 ml Wasser für Injektionszwecke.

Estracyt 300 mg sollte bei Anwendung in der Infusionstherapie nur in 250 ml Glucose 5 % (pH 5,5 ± 0,5) gelöst werden.

Andere Infusionslösungen als Glucose 5 % (z.B. physiologische Kochsalzlösung) können zu Ausfällungen führen.

6.3 Dauer der Haltbarkeit

Estracyt

5 Jahre

Nach dem 1. Öffnen der Flasche innerhalb von 25 Tagen aufbrauchen. Nach jeder Entnahme Flasche sofort wieder fest verschließen (siehe Abschnitt 6.4 „Besondere Vorsichtsmaßnahmen für die Aufbewahrung“).

Estracyt 300 mg

5 Jahre

Nach Anbruch sofort verwenden. Rest verwerfen.

Aus mikrobiologischer Sicht und da bisher keine ausreichenden Untersuchungsergebnisse zur chemischen und physikalischen Stabilität nach Rekonstitution (d.h. der Injektionslösung, die aus Pulver und Wasser für Injektionszwecke und ggf. zusätzlich 20%igem Humanalbumin hergestellt wurde) und – falls zutreffend – nach Herstellung der gebrauchsfertigen Zubereitung (d.h. der Infusionslösung, die aus [mit Wasser für Injektionszwecke] rekonstituierter Injektionslösung mit 5%iger Glucoselösung hergestellt wurde) vorliegen, sollten sowohl die rekonstituierte Injektionslösung als auch die gebrauchsfertige Infusionslösung sofort verwendet werden. Wenn die rekonstituierte Injektionslösung und die gebrauchsfertige Infusionslösung nicht sofort verwendet werden, ist der Anwender für die Dauer und die Bedingungen der Aufbewahrung verantwortlich.

6.4 Besondere Vorsichtsmaßnahmen für die Aufbewahrung

Estracyt

Im Originalbehältnis aufbewahren. Glasflasche fest verschlossen halten, um den Inhalt vor Feuchtigkeit und Licht zu schützen.

Estracyt 300 mg

Durchstechflasche im Umkarton aufbewahren, um den Inhalt vor Licht zu schützen.

Lagerungsbedingungen des rekonstituierten/verdünnten Arzneimittels siehe Abschnitt 6.3.

Estracyt

Flasche aus braunem Glas (Typ III) mit Schraubverschluss aus Polyethylen (enthält ein Trockenmittel zur Verringerung der Luftfeuchtigkeit):

Packungen mit 40 (N1) und 100 (N3) Hartkapseln

Estracyt 300 mg

Estracyt 300 mg ist ein weißliches, gefriergetrocknetes Pulver in Durchstechflaschen aus farblosem Glas:

Packung mit je 10 (N3) Durchstechflaschen mit Pulver und 10 Ampullen mit Wasser für Injektionszwecke

6.6 Besondere Vorsichtsmaßnahmen für die Beseitigung

Nicht verwendetes Arzneimittel oder Abfallmaterial ist entsprechend den nationalen Anforderungen zu entsorgen.

7. Inhaber der Zulassung

PHARMACIA GmbH

Linkstr. 10

10785 Berlin

Tel.: 030 550055-51000

Fax: 030 550054-10000

Mitvertreiber

PFIZER PHARMA GmbH

Linkstr. 10

10785 Berlin

Tel.: 030 550055-51000

Fax: 030 550054-10000

8. Zulassungsnummern

Estracyt 6590668.00.00

Estracyt 300 mg 6590668.00.01

9. Datum der Erteilung der Zulassung/Verlängerung der Zulassung

Estracyt 01.06.1999/15.11.2010

Estracyt 300 mg 01.06.1999/15.11.2010

10. Stand der Information

Februar 2012

11. Verkaufsabgrenzung

Verschreibungspflichtig.

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