Wortlaut der für die Fachinformation vorgesehenen Angaben

Fachinformation

1. BEZEICHNUNG DES ARZNEIMITTELS

ESTRAMON comp 2 mg/1 mg Filmtabletten

2. QUALITATIVE UND QUANTITATIVE ZUSAMMENSETZUNG

Eine Filmtablette enthält:

2 mg Estradiol (als Hemihydrat) und 1 mg Norethisteronacetat

Sonstige Bestandteile mit bekannter Wirkung: 87,53 mg Lactose-Monohydrat

Vollständige Auflistung der sonstigen Bestandteile siehe, Abschnitt 6.1.

3. DARREICHUNGSFORM

Filmtablette

Weiße, runde Filmtabletten mit einseitiger Bruchkerbe Die Tablette kann in gleiche Dosen geteilt werden.

4. KLINISCHE ANGABEN

4.1 Anwendungsgebiete

Hormonsubstitutionstherapie (HRT) bei Estrogenmangelsymptomen nach der Menopause . HRT bei Estrogenmangelsymptomen bei Frauen, deren letzte Monatsblutung mindestens 12 Monate zurückliegt.

Prävention einer Osteoporose bei postmenopausalen Frauen mit hohem Frakturrisiko, die eine Unverträglichkeit oder Kontraindikation gegenüber anderen zur Osteoporoseprävention zugelassenen Arzneimitteln aufweisen (siehe ebenfalls Abschnitt 4.4).

Es liegen nur begrenzte Erfahrungen bei der Behandlung von Frauen über 65 Jahren vor.

4.2 Dosierung und Art der Anwendung

ESTRAMON comp ist ein kombiniertes HRT-Präparat für die kontinuierliche Behandlung nicht hysterektomierte Frauen.

Dosierung

Das Estrogen und das Gestagen werden jeden Tag ohne Unterbrechung eingenommen. Eine Tablette soll täglich ohne Unterbrechung am besten zur gleichen Zeit eingenommen werden.

Sowohl für den Beginn als auch für die Fortführung einer Behandlung postmenopausaler Symptome ist die niedrigste wirksame Dosis für die kürzest mögliche Therapiedauer anzuwenden (siehe auch Abschnitt 4.4).

Die Behandlung von Frauen mit Amenorrhö ohne bisherige HRT oder von Frauen, die von einem anderen kontinuierlich kombinierten HRT-Präparat zu ESTRAMON comp wechseln, kann an jedem beliebigen Tag begonnen werden. Bei Frauen, die zuvor mit einem sequenziellen HRT-Präparat behandelt wurden, sollte die Behandlung sofort nach Beendigung der Abbruchblutung begonnen werden, d.h. an dem Tag, an dem ein neuer Behandlungszyklus mit sequenzieller HRT vorgesehen war.

Wurde von der Patientin die Einnahme einer Filmtablette vergessen, so wird die vergessene Filmtablette verworfen. Das Vergessen einer Filmtablette erhöht die Wahrscheinlichkeit von Durchbruch- oder Schmierblutungen.

4.3 Gegenanzeigen

-    Überempfindlichkeit gegen die Wirkstoffe oder einen der in Abschnitt 6.1 genannten sonstigen Bestandteile

-    bestehender oder früherer Brustkrebs bzw. ein entsprechender Verdacht

-    estrogenabhängiger maligner Tumor bzw. ein entsprechender Verdacht (v. a. Endometriumkarzinom)

-    nicht abgeklärte Blutung im Genitalbereich

-    unbehandelte Endometriumhyperplasie

-    frühere oder bestehende venöse thromboembolische Erkrankung (v. a. tiefe Venenthrombose, Lungenembolie)

-    bekannte thrombophile Erkrankungen (z. B. Protein C-, Protein S- oder AntithrombinMangel, siehe Abschnitt 4.4)

-    bestehende oder erst kurze Zeit zurückliegende arterielle thromboembolische Erkrankung (v. a. Angina pectoris, Myokardinfarkt)

-    akute Lebererkrankung oder zurückliegende Lebererkrankungen, solange sich die relevanten Leberenzym-Werte nicht normalisiert haben

-    Porphyrie

4.4 Besondere Warnhinweise und Vorsichtsmaßnahmen für die Anwendung

Eine HRT sollte nur zur Behandlung solcher postmenopausaler Beschwerden begonnen werden, welche die Lebensqualität beeinträchtigen. Nutzen und Risiken sollten in jedem Einzelfall mindestens jährlich sorgfältig gegeneinander abgewogen werden. Eine HRT sollte nur so lange fortgeführt werden, wie der Nutzen die Risiken überwiegt.

Es liegen nur begrenzte Daten zur Bewertung der Risiken einer HRT bei vorzeitiger Menopause vor. Da jedoch das absolute Risiko bei jüngeren Frauen niedriger ist, könnte das Nutzen-Risiko-Verhältnis bei jüngeren Frauen günstiger sein als bei älteren.

Medizinische Untersuchung/Kontrolluntersuchungen

Vor Beginn bzw. Wiederaufnahme einer Hormonsubstitutionstherapie (HRT) ist eine vollständige Eigen- und Familienanamnese der Patientin zu erheben. Die körperliche Untersuchung (einschließlich Unterleib und Brust) sollte sich an diesen Anamnesen sowie an Abschnitt 4.3 und 4.4 orientieren. Während der Behandlung werden regelmäßige Kontrolluntersuchungen empfohlen, die sich in Häufigkeit und Art nach der individuellen Risikosituation der Frau richten. Die Frauen sollten darüber aufgeklärt werden, welche Veränderungen der Brüste sie dem Arzt mitteilen müssen (siehe „Brustkrebs“ weiter unten). Die Untersuchungen, einschließlich bildgebender Verfahren wie Mammographie, sind entsprechend der gegenwärtig üblichen Vorsorgepraxis und den klinischen Notwendigkeiten der einzelnen Frau durchzuführen.

Situationen, die eine Überwachung erfordern

Die Patientinnen sollten engmaschig überwacht werden, wenn eine der folgenden Situationen bzw. Erkrankungen vorliegt oder früher vorlag bzw. sich während einer Schwangerschaft oder einer zurückliegenden Hormonbehandlung verschlechtert hat. Dies gilt auch für den Fall, dass eine der nachfolgend genannten Situationen oder Erkrankungen im Laufe der aktuellen Hormonsubstitutionstherapie mit ESTRAMON comp auftritt bzw. sich verschlechtert:

-    Leiomyom (Uterusmyom) oder Endometriose

-    Risikofaktoren für Thromboembolien (siehe unten)

-    Risikofaktoren für estrogenabhängige Tumoren, z. B. Auftreten von Mammakarzinom bei Verwandten 1. Grades

-    Hypertonie

-    Lebererkrankungen (z. B. Leberadenom)

-    Diabetes mellitus mit oder ohne Beteiligung der Gefäße

-    Cholelithiasis

-    Migräne oder (schwere) Kopfschmerzen

-    systemischer Lupus erythematodes (SLE)

-    Endometriumhyperplasie in der Vorgeschichte (siehe unten)

-    Epilepsie

-    Asthma

-    Otosklerose

Gründe für einen sofortigen Therapieabbruch

Die Therapie ist bei Vorliegen einer Kontraindikation sowie in den folgenden Situationen abzubrechen:

-    Ikterus oder Verschlechterung der Leberfunktion

-    signifikante Erhöhung des Blutdrucks

-    Einsetzen migräneartiger Kopfschmerzen

-    Schwangerschaft

Endometriumhyperplasie und -krebs

Bei Frauen mit einem intakten Uterus ist das Risiko für Endometriumhyperplasie und -karzinom bei längerfristiger Estrogen-Monotherapie erhöht. Der berichtete Anstieg des Risikos für die Entstehung eines Endometriumkarzinoms bei Anwenderinnen einer Estrogen-Monotherapie schwankt zwischen einer zweifachen bis zu einer zwölffachen Zunahme, verglichen mit Frauen ohne HRT, abhängig von der Dauer der Anwendung und der Höhe der Estrogendosis (siehe Abschnitt 4.8). Nach Beendigung der Behandlung kann das Risiko für mindestens 10 Jahre erhöht bleiben.

Die zusätzliche zyklische Gabe eines Gestagens für die Dauer von mindestens 12 Tagen pro Monat bzw. pro 28- Tage-Zyklus oder die kontinuierliche kombinierte Estrogen-Gestagen-Behandlung von Frauen mit intaktem Uterus kompensiert das zusätzliche Risiko, das von der Estrogen-Monotherapie ausgeht.

Durchbruch- und Schmierblutungen können während der ersten Monate der Behandlung auftreten. Wenn solche Blutungen einige Zeit später im Verlauf der Therapie auftreten oder nach Therapieende anhalten, muss die Ursache ermittelt und unter Umständen eine Biopsie des Endometriums durchgeführt werden, um eine maligne Erkrankung des Endometriums auszuschließen.

Brustkrebs

Die vorliegenden Erkenntnisse weisen auf ein insgesamt erhöhtes, von der Anwendungsdauer abhängiges Brustkrebsrisiko für Frauen hin, die Estrogen-Gestagen-Kombinationen anwenden. Möglicherweise gilt dies auch für eine HRT mit Estrogen-Monopräparaten.

Kombinierte Estrogen-Gestagen Therapie

In einer randomisierten, placebokontrollierten Studie, der Women’s Health Initiative study (WHI-Studie), und in epidemiologischen Studien ergab sich übereinstimmend ein erhöhtes Brustkrebsrisiko bei Frauen, die im Rahmen einer HRT Estrogen-Gestagen-Kombinationen angewendet haben. Das erhöhte Risiko zeigte sich nach etwa drei Jahren (siehe Abschnitt 4.8).

Estrogen-Monotherapie

Die WHI-Studie zeigte kein erhöhtes Brustkrebsrisiko bei hysterektomierten Frauen unter einer Estrogen-Monotherapie. Beobachtungsstudien haben unter einer Estrogen-Monotherapie meist ein geringfügig erhöhtes Risiko für eine Brustkrebsdiagnose gezeigt, das jedoch wesentlich niedriger war als das Risiko bei Anwenderinnen von Estrogen-Gestagen-Kombinationen (siehe Abschnitt 4.8).

Das erhöhte Risiko zeigt sich nach einigen Anwendungsjahren, kehrt jedoch einige (spätestens 5) Jahre nach Behandlungsende wieder auf das altersentsprechende Grundrisiko zurück.

Eine HRT, insbesondere eine kombinierte Behandlung mit Estrogenen und Gestagenen, führt zu einer erhöhten Brustdichte in der Mammographie, was sich nachteilig auf die radiologische Brustkrebs-Diagnostik auswirken kann.

Ovarialkarzinom

Ovarialkarzinom ist viel seltener als Brustkrebs. Die Langzeitanwendung (mindestens 5-10 Jahre) von Estrogen-Monoarzneimitteln zur Hormonsubstitutionstherapie ist mit einem leicht erhöhten Ovarialkarzinom-Risiko verbunden (siehe Abschnitt 4.8). Einige Studien, einschließlich der WHI-Studie, deuten darauf hin, dass das entsprechende Risiko unter Langzeitanwendung einer kombinierten HRT vergleichbar oder geringfügig geringer ist (siehe Abschnitt 4.8).

Venöse Thromboembolie

Eine HRT ist mit einem 1,3- bis 3-fach erhöhten Risiko für venöse Thromboembolien (VTE) verbunden, vor allem für tiefe Venenthrombosen oder Lungenembolien. Im ersten Jahr einer HRT ist das Auftreten einer VTE wahrscheinlicher als später (siehe Abschnitt 4.8).

Patientinnen mit bekannter Thrombophilie haben ein erhöhtes VTE-Risiko. Eine HRT kann dieses Risiko erhöhen und ist daher bei diesen Patientinnen kontraindiziert (siehe Abschnitt 4.3).

Zu den allgemein anerkannten VTE-Risikofaktoren gehören die Anwendung von Estrogenen, ein höheres Alter, größere Operationen, längere Immobilisierung, erhebliches Übergewicht (BMI > 30 kg/m²), Schwangerschaft/Wochenbett, systemischer Lupus erythematodes (SLE) und Krebs. Es besteht kein Konsens über die mögliche Rolle von Varizen bei VTE.

Wie bei allen postoperativen Patienten müssen vorbeugende Maßnahmen zur Verhinderung einer VTE nach der Operation berücksichtigt werden. Bei längerer Immobilisierung nach einer geplanten Operation wird empfohlen, die HRT 4-6 Wochen vor dem Eingriff auszusetzen. Die Behandlung sollte erst dann wieder aufgenommen werden, wenn die Frau wieder vollständig mobilisiert ist.

Bei Frauen ohne VTE in der Vorgeschichte, aber mit Verwandten ersten Grades, die bereits in jungen Jahren an VTE erkrankten, kann ein Thrombophilie-Screening in Erwägung gezogen werden. Vorher sollte die Patientin eingehend über die begrenzte Aussagekraft dieses Verfahrens beraten werden (Es wird nur ein Teil der Defekte identifiziert, die zu einer Thrombophilie führen.). Wird ein thrombophiler Defekt festgestellt und sind außerdem Thrombosen bei Verwandten bekannt oder ist der festgestellte Defekt schwerwiegend (z. B. Antithrombin-, Protein S- und/oder Protein C-Mangel oder eine Kombination von Defekten), so ist eine HRT kontraindiziert.

Bei Patientinnen unter einer dauerhaften Behandlung mit Antikoagulanzien, sollte vor der Anwendung einer HRT das Risiko-Nutzen- Verhältnis sorgfältig abgewogen werden.

Sollte sich eine VTE nach Beginn der HRT entwickeln, muss das Arzneimittel abgesetzt werden. Die Patientinnen sollten darauf hingewiesen werden, dass sie sofort Kontakt mit einem

Arzt aufnehmen müssen, wenn sie mögliche Symptome einer Thromboembolie bemerken (insbesondere schmerzhafte Schwellung eines Beins, plötzlicher Schmerz im Brustkorb, Atemnot).

Koronare Herzkrankheit

Es gibt keine Hinweise aus randomisierten, kontrollierten Studien, dass eine kombinierte HRT mit Estrogen und Gestagen oder eine Estrogen-Monotherapie Frauen vor einem Myokardinfarkt schützt, unabhängig davon, ob bei ihnen eine koronare Herzkrankheit vorliegt oder nicht.

Kombinierte Estrogen-Gestagen Therapie

Das relative Risiko einer koronaren Herzkrankheit ist unter einer kombinierten HRT mit Estrogen und Gestagen geringfügig erhöht. Da das Ausgangsrisiko für eine koronare Herzkrankheit in hohem Maß altersabhängig ist, ist die Zahl der zusätzlich auftretenden Fälle, die auf die HRT aus Estrogen und Gestagen zurückgehen bei prämenopausalen gesunden Frauen sehr gering. Die Zahl steigt jedoch mit zunehmendem Alter.

Estrogen-Monotherapie

In randomisierten, kontrollierten Studien wurden keine Hinweise für ein erhöhtes Risiko einer koronaren Herzkrankheit bei hysterektomierten Frauen unter einer Estrogen-Monotherapie gefunden.

Schlaganfall

Die kombinierte Behandlung mit Estrogen und Gestagen und die Estrogen-Monotherapie sind mit einem bis zu 1,5-fach erhöhten Schlaganfallrisiko verbunden. Das relative Risiko ist unabhängig vom Alter und der Zeitspanne, die seit der Menopause vergangen ist. Da allerdings das Grundrisiko, einen Schlaganfall zu erleiden, in hohem Maß altersabhängig ist, nimmt das Gesamtrisiko eines Schlaganfalls für Frauen unter einer HRT mit zunehmendem Alter zu (siehe Abschnitt 4.8).

Hypothyreose

Patientinnen, die Schilddrüsenhormone einnehmen, sollten während der HRT regelmäßig ihre Schilddrüsenfunktion überwachen lassen, um sicher zu stellen, dass die Schilddrüsenhormonwerte im zulässigen Bereich liegen.

Angioödem

Estrogene können die Symptome eines Angioödems verursachen oder verschlimmern, insbesondere bei Frauen, die an hereditärem Angioödem leiden.

Sonstige Erkrankungszustände

Estrogene können eine Flüssigkeitsretention bewirken; daher müssen Patientinnen mit kardialen oder renalen Funktionsstörungen sorgfältig beobachtet werden.

Frauen mit vorbestehender Hypertriglyceridämie müssen während einer Estrogen- oder kombinierten Hormonsubstitutionstherapie engmaschig überwacht werden, weil im Zusammenhang mit einer oralen Estrogentherapie unter derartigen Umständen von seltenen Fällen eines starken Triglyceridanstiegs im Plasma mit der Folge einer Pankreatitis berichtet wurde.

Estrogene erhöhen die Konzentration des thyroxinbindenden Globulin (TBG), wodurch es zu einem Anstieg des gesamten zirkulierenden Schilddrüsenhormons kommt, was anhand des proteingebundenen Jods (PBI), des T4-Spiegels (Säulen- oder Radioimmunassay) oder T3-Spiegels (Radioimmunassay) gemessen wird. Die T3-Harzaufnahme ist herabgesetzt, was einen TBG-Anstieg widerspiegelt. Die freien T4- und T3-Konzentrationen verändern sich nicht. Andere Bindungsproteine können im Serum erhöht sein, wie das kortikoidbindende Globulin (CBG) und geschlechtshormonbindende Globulin (sex-hormone-binding globulin/SHBG), was zu einem Anstieg der zirkulierenden Kortikosteroide bzw. Sexualhormone führt. Freie oder biologisch aktive Hormonkonzentrationen bleiben unverändert. Andere Plasmaproteine können erhöht sein (Angiotensinogen/Renin-Substrat, Alpha₁-Antitrypsin, Coeruloplasmin).

Unter einer HRT verbessern sich die kognitiven Fähigkeiten nicht. Es gibt Hinweise auf ein erhöhtes Risiko für eine wahrscheinliche Demenz bei Frauen, die bei Beginn einer kontinuierlich kombinierten HRT oder einer Estrogen-Monotherapie älter als 65 Jahre waren.

ESTRAMON comp enthält Lactose. Patientinnen mit der seltenen hereditären Galactose-Intoleranz, Lactase-Mangel oder Glucose-Galactose-Malabsorption sollten ESTRAMON comp nicht einnehmen.

4.5    Wechselwirkungen mit anderen Arzneimitteln und sonstige Wechselwirkungen

Der Metabolismus der Estrogene und Gestagene kann durch die gleichzeitige Anwendung von Wirkstoffen verstärkt werden, die Arzneimittel-metabolisierende Enzyme, vor allem die Cytochrom-P450-Enzyme, induzieren. Zu diesen Wirkstoffen gehören Antikonvulsiva (z. B. Phenobarbital, Phenytoin, Carbamazepin), Meprobamat, Phenylbutazon und Antiinfektiva (z. B. Rifampicin, Rifabutin, Nevirapin, Efavirenz).

Ritonavir, Telaprevir und Nelfinavir haben, wenn sie zeitgleich mit Steroidhormonen angewandt werden, enzymstimulierende Eigenschaften, obwohl sie eigentlich als starke Enzymhemmer bekannt sind. Pflanzliche Arzneimittel, die Johanniskraut (Hypericum perforatum) enthalten, können den Metabolismus der Estrogene und Gestagene induzieren.

Klinisch kann ein erhöhter Estrogen- und Gestagenmetabolismus zu einer verminderten Wirkung dieser Hormone und zu Veränderungen des uterinen Blutungsmusters führen.

Arzneimittel, die die Wirkung von hepatischen mikrosomalen Arzneimittel-metabolisierenden Enzymen hemmen, wie z. B. Ketoconazol, können die Plasmaspiegel der Wirkstoffe von ESTRAMON comp erhöhen.

Die gleichzeitige Verabreichung von Cyclosporin führt, aufgrund des verringerten Metabolismus von Cyclosporin in der Leber, zu erhöhten Cyclosporin-, Kreatinin- und Transaminasen-Blutspiegeln.

Die Einnahme von Estrogenen kann die Ergebnisse mancher Laboruntersuchungen (Schilddrüsenhormone, Glukosetoleranz) beeinflussen.

Orale Kontrazeptiva, die Ethinylestradiol enthalten, können die Plasmaspiegel von gleichzeitig verabreichtem Lamotrigin erheblich herabsetzten. Ähnliche Wechselwirkungen können zwischen einer Hormonsubstitutionstherapie mit Estradiol und gleichzeitiger Anwendung mit Lamotrigin auftreten. Daher kann eine Dosisanpassung zur Kontrolle von Epilepsieanfällen erforderlich sein.

4.6    Fertilität, Schwangerschaft und Stillzeit

Schwangerschaft

ESTRAMON comp ist in der Schwangerschaft nicht indiziert. Wenn es während der Behandlung mit ESTRAMON comp zur Schwangerschaft kommt, sollte die Behandlung sofort abgebrochen werden.

Klinische Daten aus einer begrenzten Zahl exponierter Schwangerschaften weisen auf keine unerwünschten Wirkungen von Norethisteron auf den Fötus hin. Bei höheren als den für orale Kontrazeptiva und die Hormonsubstitutionstherapie üblichen Dosen wurde eine Maskulinisierung von weiblichen Föten berichtet (siehe Abschnitt 5.3).

Die meisten epidemiologischen Studien, die zurzeit hinsichtlich einer unbeabsichtigten Exposition des Fetus mit Kombinationen von Estrogenen und Gestagenen relevant sind, zeigen keine teratogenen oder fetotoxischen Wirkungen.

Stillzeit

ESTRAMON comp ist während der Stillzeit nicht indiziert.

4.7 Auswirkungen auf die Verkehrstüchtigkeit und die Fähigkeit zum Bedienen von Maschinen

Es sind keine Auswirkungen auf die Verkehrstüchtigkeit oder die Fähigkeit Maschinen zu bedienen sind bekannt

4.8 Nebenwirkungen

Die am häufigsten erwähnten Nebenwirkungen innerhalb klinischer Studien mit ESTRAMON comp sind Vaginalblutungen und Brustschmerzen/-empfindlichkeit bei 10-30 % der Patientinnen. Vaginalblutungen treten normalerweise innerhalb der ersten Behandlungsmonate auf. Brustschmerzen klingen nach einigen Monaten der Behandlung ab. Alle Nebenwirkungen mit häufigerem Auftreten, verglichen zwischen Patientinnen, die mit ESTRAMON comp oder ähnlichen Arzneimitteln oder solchen, die mit Placebo behandelt wurden, und die in der Fallbeurteilung möglicherweise in Kausalzusammenhang mit der Behandlung stehen, sind im Folgenden beschrieben:

Organsystem klasse	Sehr häufig > 1/10	Häufig > 1/100 bis < 1/10	Gelegent lich > 1/1.000 bis < 1/100	Selten > 1/10.000 bis < 1/1.000	Sehr selten < 1/10.000	Nicht Bekannt ** (aufgrund der verfügbar en Daten nicht abschätz bar)
Infektionen und parasitäre Erkrankungen		genitale Candidiasis oder Vaginitis, siehe auch „Erkrankungen der Geschlechtsorgane und der Brustdrüse"
Erkrankungen des Immunsystems			Hypersensi bilität siehe auch „Erkrankung en der Haut und des Unterhautzellgewebe s"			anaphylak tische Reaktion

Stoffwechsel- und Ernährungs störungen		Flüssigkeitsr etention, siehe auch „Allgemeine Erkrankunge n und Beschwerden am Verabreichungsort“
Psychiatrische Erkrankungen		Depressionen* oder Verschlechte rung von Depressione n Nervosität* Labilität		Störungen der Libido
Erkrankungen des Nervensystems	Kopfschmer zen*	Migräne oder Verschlechte rung von Migräne Schwindel* Schlafstörun gen*	Schwindelg efühl	Paraesthesi e
Gefäßer krankungen			oberflächlic he Thrombophl ebitis	Lungen embolie, tiefe Thrombo phlebitis
Erkrankungen des Gastrointestin altrakts		Übelkeit, Bauchschme rzen*, Blähungen, Unwohlsein Durchfall* Dyspepsie*	Völlegefühl Erbrechen
Leber- und Gallenerkrank ungen			Gallenblase nerkrankun g Cholelithisa sis		cholestatis che Gelbsucht
Erkrankungen der Haut und des Unterhautzell gewebes		Akne* Hautausschla g Pruritus* trockene Haut	Alopezie, Hirsutismus Urtikaria Hautverfärb ung*
Skelett muskulatur-, Bindegewebs- und Knochenerkra nkungen		Rückenschm erzen, Schmerzen in den Extremitäten Krämpfe in den Beinen		Myasthenie
Erkrankungen der	Brustschme rzen oder	Ödeme in der Brust,	Brustkrebs	Uterusleiom yom

Geschlechtsorgane und der Brustdrüse	Empfindlich keit der Brust, Dysmenorrh ö menstruelle Störung irreguläre vaginale Hämorrhagi e	Brustvergröß erung, Entstehung, Wiederauftret en oder Vergrößerun g von Uterusmyom en Menorrhagie vaginaler Ausfluss Uteruskrämpf e vaginale Infektionen Endometrium hyperplasie		Eileiterzyste Endozervik alpolypen
Allgemeine Erkrankungen und Beschwerden am Verabreichung sort		periphere Ödeme* Schmerzen Asthenie Gewichtszun ahme*	unzureichen de therapeutisc he Wirkung
Untersuchunge n			Anstieg der Transamina sen

(*) Nebenwirkungen, die durch Estrogene und Gestagene

bei niedrigeren Dosisstärken auf

(**) in der Postmarketing Erfahrung berichtet

bedingt werden, traten weniger häufig

Brustkrebsrisiko

•    Bei Frauen, die eine kombinierte Estrogen-Gestagen-Therapie über mehr als 5 Jahre durchgeführt hatten, war das Risiko für eine Brustkrebsdiagnose bis zu 2fach erhöht.

•    Bei Anwenderinnen einer Estrogen-Monotherapie ist das erhöhte Risiko deutlich geringer als bei Anwenderinnen von Estrogen-Gestagen-Kombinationspräparaten.

•    Die Höhe des Risikos hängt von der Anwendungsdauer ab (siehe Abschnitt 4.4).

•    Die Ergebnisse der größten randomisierten, Placebo-kontrollierten Studie (WHI Studie) und der größten epidemiologischen Studie (MWS) werden unten dargestellt.

Million-Women-Study (MWS) - Geschätztes zusätzliches Brustkrebsrisiko nach 5 jähriger HRT

Altersgruppe (Jahre)	Zusätzliche Fälle pro 1.000 HRT-NichtAnwenderinnen über Zeitrahmen von 5 Jahren*	Relatives Risiko#	Zusätzliche Fälle pro 1.000 HRT-Anwenderinnen über einen Zeitraum von 5 Jahren (95%KI)
		Estrogen-M onotherapie
50-65	9-12	1,2 1-2 (0-3)
		Estrogen-Gestagen-Kombinationstherapie
50-65	9-12	1,7 6 (5-7)
#Relatives Risiko insgesamt. Das Re Anwendungsdauer.		ative Risiko ist nicht konstant, sondern steigt mit der

WHI Studien in d	en USA - Zusätzliches Brustkrebsrisiko nach 5 -jähriger HRT
Altersgruppe (Jahre)	Inzidenz pro 1.000 Frauen im der Placebo-Arm über einen Zeitraum von 5 Jahren	Relatives Risiko (95%KI)	Zusätzliche Fälle pro 1.000 HRT-Anwenderinnen über einen Zeitrahmen von 5 Jahren (95%KI)
		Estrogen-Monotherapie (CEE)
50-79	21	0,8 (0,7 - 1,0)	-4 (-6 - 0)*
		Estrogen und Gestagen (CEE+MPA) t
50-79	17	1,2 (1,0 - 1,5) +4 (0 - 9)

t Bei Beschränkung der Auswertung auf Frauen, die vor der Studie keine HRT angewendet hatten, erschien das Risiko während der ersten 5 Behandlungsjahre nicht erhöht: Nach 5 Jahren war das Risiko höher als bei unbehandelten Frauen.

* WHI Studie bei Frauen ohne Uterus, die kein erhöhtes Brustkrebsrisiko gezeigt hat

Endometriumkarzinom-Risiko Postmenopausale Frauen mit intaktem Uterus

Ungefähr 5 von 1.000 Frauen mit intaktem Uterus, die keine HRT anwenden, entwickeln ein Endometriumkarzinom. Bei Frauen mit intaktem Uterus wird die Anwendung einer Estrogen-Monotherapie nicht empfohlen, da diese das Risiko eines Endometriumkarzinoms erhöht (siehe Abschnitt 4.4).In Abhängigkeit von der Dauer einer Estrogen-Monotherapie und der Estrogendosis lag das erhöhte Risiko eines Endometriumkarzinoms in epidemiologischen Studien bei 5 bis 55 zusätzlich diagnostizierten Fällen pro 1.000 Frauen im Alter zwischen 50 und 65 Jahren.

Durch Gabe eines Gestagens zu der Estrogen-Monotherapie für mindestens 12 Tage pro Zyklus kann dieses erhöhte Risiko vermieden werden. In der Million-Women-Study war nach 5jähriger Anwendung einer kombinierten HRT (sequentiell oder kontinuierlich) das Risiko eines Endometriumkarzinoms nicht erhöht (RR 1,0 [95% KI 0,8-1,2]).

Ovarialkarzinom

Langzeitanwendung von Estrogen-Monoarzneimitteln und Estrogen-Gestagen-Kombinationsarzneimitteln zur HRT ist mit einem geringfügig erhöhten Ovarialkarzinom-Risiko verbunden. In der Million-Women-Study ergab sich nach 5 Jahren HRT ein zusätzlicher Fall pro 2.500 Anwenderinnen.

Venöse Thromboembolie

Das Risiko für das Auftreten einer venösen Thromboembolie (VTE), z. B. einer Thrombose der tiefen Bein- bzw. Beckenvenen oder einer Lungenembolie, ist bei einer HRT um das 1,3- bis 3fache erhöht. Das Auftreten eines solchen Ereignisses ist während des ersten Behandlungsjahres wahrscheinlicher als in den Folgejahren der Behandlung (siehe Abschnitt 4.4). Die diesbezüglichen Ergebnisse der WHI-Studien sind im folgenden Abschnitt dargestellt:

WHI-Studien - Zusätzliches Risiko für VTE nach 5-jähriger HRT

Altersgruppe (Jahre)	Inzidenz pro 1.000 Frauen im PlaceboArm über einen Zeitraum von 5 Jahren	Relatives Risiko (95%KI)	Zusätzliche Fälle pro 1.000 HRT-Anwenderinnen nach 5 Jahren
Orale Estrogen-M	onotherapie*
50-59	7 1,2 (0,6-2,4)		1 (-3 - 10)
Orale kombinierte Estrogen-Gestagen-Therapie

50-59

4

2,3 (1,2 - 4,3)

5 (1 - 13)

* Studie bei Frauen ohne Uterus

Koronare Herzkrankheit

Bei Anwenderinnen einer kombinierten Estrogen-Gestagen-HRT im Alter von über 60 Jahren ist das Risiko für die Entwicklung einer koronaren Herzkrankheit leicht erhöht (siehe Abschnitt 4.4.).

Schlaganfall

Die Anwendung einer Estrogen-Monotherapie oder einer kombinierten Estrogen-Gestagen-Therapie ist verbunden mit einem bis zu 1,5-fach erhöhten Risiko für einen ischämischen Schlaganfall. Das Risiko für einen hämorrhagischen Schlaganfall ist unter einer HRT nicht erhöht.

Dieses relative Risiko ist unabhängig vom Alter oder von der Anwendungsdauer. Da das Ausgangsrisiko jedoch stark vom Alter abhängt, erhöht sich das Risiko insgesamt bei Frauen die eine HRT anwenden mit zunehmendem Alter (siehe Abschnitt 4.4).

Kombinierte WHI Studien - Zusätzliches Risiko für ischämischen Schlaganfall* nach 5jähriger HRT_

Altersgruppe (Jahre)	Inzidenz pro 1.000 Frauen im PlaceboArm über 5 Jahre	Relatives Risiko (95%KI)	Zusätzliche Fälle pro 1.000 HRT-Anwenderinnen über 5 Jahre
50-59	8	1,3 (1,1-1,6)	3 (1-5)_

* Es wurde nicht zwischen ischämischem und hämorrhagischem Schlaganfall unterschieden.

In der nachfolgenden Tabelle sind Nebenwirkungen aus klinischen Studien kombiniert mit Nebenwirkungen aus den Erfahrungen nach der Markteiführung aufgeführt. Die Nebenwirkungen sind entsprechend dem Organklassensystem in MedDRA aufgeführt. Die Häufigkeiten sind nicht bekannt.

Nebenwirkungen

Psychiatrische Erkrankungen	Irritation
Erkrankungen des Herzens	Palpitationen
Gefäßerkrankungen	Epistaxis
Skelettmuskulatur-, Bindegewebs- und Knochenerkrankungen	Spasmen der Muskulatur
Erkrankungen der Geschlechtsorgane und der Brustdrüse	Brustspannen. vaginaler Ausfluss. Während der ersten Monate der Behandlung kann eine Metrorrhagie auftreten, die gewöhnlich vorübergehend ist.
Untersuchungen	verminderte Glucose-Toleranz; abnormale Leberfunktionstest
allgemeine Erkrankungen und Beschwerden am Verabreichungsort	Müdigkeit

Erfahrung nach Markteinführung

Zusätzlich zu den oben erwähnten Nebenwirkungen wurden die Folgenden spontan gemeldet und stehen in der Fallbeurteilung möglicherweise in Kausalzusammenhang mit der Gabe von ESTRAMON comp. Die Melderate dieser spontanen Nebenwirkungen ist sehr niedrig (< 1/10.000 Patientenjahre).

-    benigne und maligne Neoplasmen (einschließlich Zysten und Polypen): Endometriumkarzinom

-    psychische Erkrankungen: Schlaflosigkeit, Angst

-    Erkrankungen des Nervensystems: Schlaganfall

-    Augenerkrankungen: Sehstörungen

-    Gefäßerkrankungen: Hypertonieverschlechterung

-    Herzinfarkt

-    Erkrankungen des Gastrointestinaltrakts: Dyspepsie, Erbrechen

-    Leber- und Gallenerkrankungen: Gallenblasenerkrankung, Verschlechterung von Gallensteinleiden, wieder auftretende Gallensteinleiden

-    Erkrankungen der Haut und des Unterhautzellgewebes: Seborrhö, Hautausschlag, Angioödem

-    Erkrankungen der Geschlechtsorgane und der Brustdrüse: vulvovaginaler Pruritus

-    Untersuchungen: Gewichtsabnahme, erhöhter Blutdruck

Weitere unerwünschte Arzneimittelwirkungen wurden im Zusammenhang mit einer Estrogen/Gestagen-Behandlung genannt:

-    Erkrankungen der Haut und des Unterhautzellgewebes: Chloasma, Erythema multiforme, Erythema nodosum, vaskuläre Purpura

-    wahrscheinliche Demenz ab dem 65. Lebensjahr (siehe Abschnitt 4.4)

-    cholestatische Gelbsucht

-    Gallenblasenerkrankung

-    Durchfall

-    trockene Augen; Veränderungen in der Zusammensetzung der Tränenflüssigkeit Meldung des Verdachts auf Nebenwirkungen

Die Meldung des Verdachts auf Nebenwirkungen nach der Zulassung ist von großer Wichtigkeit. Sie ermöglicht eine kontinuierliche Überwachung des Nutzen-Risiko-Verhältnisses des Arzneimittels. Angehörige von Gesundheitsberufen sind aufgefordert, jeden Verdachtsfall einer Nebenwirkung dem

Bundesinstitut für Arzneimittel und Medizinprodukte Abt. Pharmakovigilanz Kurt-Georg-Kiesinger-Allee 3 D-53175 Bonn Website: www.bfarm.de

anzuzeigen.

4.9 Überdosierung

Symptome einer Überdosierung mit oralen Estrogenen sind Brustspannen, Übelkeit, Erbrechen, und/oder Metrorrhagie. Überdosierungen mit Gestagenen kann zu depressive Verstimmung, Müdigkeit, Akne und Hirsutismus führen.

Es gibt kein spezifisches Antidot; die Behandlung sollte symptomatisch durchgeführt werden.

5. PHARMAKOLOGISCHE EIGENSCHAFTEN

5.1 Pharmakodynamische Eigenschaften

Pharmakotherapeutische Gruppe: Gestagene und Estrogene, fixe Kombinationen ATC-Code: G03FA01

Estradiol: Der Wirkstoff, synthetisches 17ß-Estradiol, ist chemisch und biologisch mit dem körpereigenen humanen Estradiol identisch, substituiert den Verlust der Estrogenproduktion bei menopausalen Frauen und mindert die damit verbundenen Beschwerden. Estrogene beugen dem Verlust an Knochenmasse nach der Menopause oder nach der Ovarektomie vor.

Norethisteronacetat: Da Estrogene das Endometriumwachstum fördern, erhöht die ungehinderte Estrogengabe das Risiko von Endometriumhyperplasie und -karzinom. Die Zugabe eines Gestagens reduziert das estrogenbedingte Risiko einer Endometriumhyperplasie bei Frauen ohne Hysterektomie deutlich.

Eine Linderung der Wechseljahresbeschwerden wurde in den ersten Wochen der Behandlung erreicht.

ESTRAMON comp ist eine kontinuierlich kombinierte Hormonsubstitutionstherapie, die mit dem Ziel gegeben wird, Abbruchblutungen zu verhindern, die in Verbindung mit einer zyklischen oder sequenziellen Hormonsubstitutionstherapie auftreten. Amenorrhö wurde bei 94 % der Frauen im 10.-12. Behandlungsmonat beobachtet. Blutungen oder Schmierblutungen traten bei 30 % der Frauen in den ersten drei Behandlungsmonaten und bei 6 % im 10.-12. Behandlungsmonat auf.

Estrogenmangel in der Menopause geht mit einem erhöhten Knochenumsatz und einem Verlust an Knochenmasse einher. Die Wirkung von Estrogenen auf die Knochenmineraldichte ist dosisabhängig. Der Schutz ist offenbar so lange wirksam, wie die Behandlung fortgesetzt wird. Nach Beendigung der HRT ist der Verlust an Knochenmasse dem unbehandelter Frauen vergleichbar.

Aus der WHI-Studie und Metaanalysen weiterer Studien geht hervor, dass die aktuelle Anwendung einer HRT, allein oder in Kombination mit einem Gestagen, bei überwiegend gesunden Frauen das Risiko von Hüft-, Wirbelkörper- und sonstigen osteoporotischen Frakturen reduziert. Eine HRT könnte auch Frakturen bei Frauen mit geringer Knochendichte und/oder nachgewiesener Osteoporose vorbeugen, hierfür liegen jedoch nur begrenzte Erkenntnisse vor.

Die Wirkung von ESTRAMON comp auf die Knochenmineraldichte wurde in einer zweijährigen, randomisierten, doppelblinden, placebokontrollierten klinischen Studie bei postmenopausalen Frauen untersucht (n = 327, davon 48 mit ESTRAMON comp behandelt). Alle Frauen erhielten täglich zusätzlich 1.000 mg Calcium. ESTRAMON comp verhinderte signifikant den Knochenverlust in der Lendenwirbelsäule, in der Hüfte, im Unterarm sowie im Gesamtkörper, im Vergleich zu Frauen, die mit Placebo und Calcium behandelt wurden. Bei früh-postmenopausalen Frauen (1-5 Jahre nach der letzten Menstruation), die 2 Jahre mit ESTRAMON comp behandelt wurden, betrug die prozentuale Änderung des Ausgangswertes der Knochenmineraldichte in der Lendenwirbelsäule, im Oberschenkelhals und im femoralen Trochanter 5,4 ± 0,7 %, 2,9 ± 0,8 % und 5,0 ± 0,9 %. Nach 2-jähriger Behandlung mit ESTRAMON comp betrug der prozentuale Anteil an Frauen, deren Knochenmineraldichte entweder gleich blieb oder sich erhöht hatte, 91 %.

5.2 Pharmakokinetische Eigenschaften

Das in ESTRAMON comp enthaltene mikronisierte 17ß-Estradiol wird nach oraler Verabreichung schnell aus dem Gastrointestinaltrakt resorbiert und unterliegt einem ausgeprägten First-pass-Metabolismus in der Leber und anderen Intestinalorganen.

Innerhalb von 6 Stunden nach Einnahme einer ESTRAMON comp-Filmtablette werden maximale Plasmakonzentrationen von ca. 44 pg/ml (161 pmol/l) (im Bereich 30-53 pg/ml [110-194 pmol/l]) erreicht. 17ß-Estradiol hat eine Plasmahalbwertszeit von ca. 18 Stunden. 17ß-Estradiol ist an SHBG (37 %) und Albumin (61 %) gebunden, nur ungefähr 1-2 % zirkulieren frei.

Die Metabolisierung von 17ß-Estradiol findet vorwiegend in der Leber und im Darm statt, aber auch in den Zielorganen. Es werden weniger aktive und inaktive Metaboliten, einschließlich Estron, Katecholestrogene und verschiedene Estrogensulfate und Glukuronide gebildet. Estrogene werden zum Teil mit der Galle ausgeschieden, hydrolysiert und reabsorbiert (enterohepatischer Kreislauf). Die Ausscheidung erfolgt vorwiegend mit dem Urin in biologisch inaktiver Form.

Nach oraler Verabreichung wird Norethisteronacetat schnell resorbiert und in Norethisteron (NET) umgewandelt. Es unterliegt einem First-pass-Metabolismus in der Leber und anderen Intestinalorganen. Innerhalb von 1 Stunde nach Einnahme von 1 mg werden maximale Plasmakonzentrationen von ca. 9 ng/ml (30 nmol/l) (im Bereich von 6-11 ng/ml [20-37 nmol/l]) erreicht. NET hat eine terminale Plasmahalbwertszeit von ca. 10 Stunden. NET ist an SHBG (36 %) und Albumin (61 %) gebunden. Die wichtigsten Metaboliten sind Isomere von 5a-Dihydro-NET und von Tetrahydro-NET, die vorwiegend mit dem Urin als Sulfatkonjugate oder Glukuronide ausgeschieden werden.

Pharmakologische Untersuchungen bei älteren Frauen wurden nicht durchgeführt.

5.3 Präklinische Daten zur Sicherheit

Die akute Toxizität von Estrogenen ist gering. Auf Grund von bekannten Unterschieden zwischen verschiedenen Tierarten und zwischen Tier und Mensch, weisen präklinische Ergebnisse einen geringen voraussagenden Wert für die Gabe von Estrogenen in Menschen auf.

In Studien wies Estradiol oder Estradiol-Valerat in relativ geringer oraler Dosis einen embryolethalen Effekt bei Tieren auf. Fehlbildungen des Urogenitaltraktes und Feminisierung von männlichen Föten wurden beobachtet.

Norethisteron, wie andere Gestagene bewirken eine Virilisierung von weiblichen Föten bei Ratten und Affen. Nach hohen oralen Dosen von Norethisteron wurden embryoletale Effekte beobachtet.

Durch längerfristige, kontinuierliche Gabe von natürlichem und synthetischen Estrogenen und Norethisteron stieg die Tumorhäufigkeit in bestimmten hormonabhängigen Geweben bei einigen Tierarten an.

6. PHARMAZEUTISCHE ANGABEN

6.1 Liste der sonstigen Bestandteile

Mikrokristalline Cellulose Hypromellose Lactose-Monohydrat Macrogol 4000

Magnesiumstearat (Ph.Eur.) [pflanzlich] Maisstärke

Hochdisperses Siliciumdioxid Titandioxid (E 171)

6.2 Inkompatibilitäten

Nicht zutreffend.

Dauer der Haltbarkeit

3 Jahre

6.4    Besondere Vorsichtsmaßnahmen für die Aufbewahrung

Nicht über 25 °C lagern.

6.5    Art und Inhalt des Behältnisses

Die Filmtabletten sind in transparenten PVC/PVDC/Aluminiumblisterpackungen verpackt. Packungsgrößen: 28 und 3x28 Filmtabletten

6.6    Besondere Vorsichtsmaßnahmen für die Beseitigung

Keine besonderen Anforderungen.

7.    INHABER DER ZULASSUNG

Hexal AG

Industriestraße 25 83607 Holzkirchen Tel.: (08024) 908-0 Fax.: (08024) 908-1290 e-mail: medwiss@hexal.com

8.    ZULASSUNGSNUMMER

76749.00.00

9.    DATUM DER ERTEILUNG DER ZULASSUNG/VERLÄNGERUNG DER ZULASSUNG

20. Mai.2010

10. Juli 2012

10.    STAND DER INFORMATION

September 2014

11.    VERKAUFSABGRENZUNG

Verschreibungspflichtig