Ethyol

Document: 04.05.2004 Gebrauchsinformation (deutsch) change

ANHANG I

ZUSAMMENFASSUNG DER MERKMALE DES ARZNEIMITTELS

1. BEZEICHNUNG DES ARZNEIMITTELS

ETHYOL, 50 mg/ml, Pulver zur Herstellung einer Infusionslösung

2. QUALITATIVE UND QUANTITATIVE ZUSAMMENSETZUNG

1 Durchstechflasche mit 500 mg Pulver enthält 500 mg Amifostin

1 Durchstechflasche mit 375 mg Pulver enthält 375 mg Amifostin

3. DARREICHUNGSFORM

Pulver zur Herstellung einer Infusionslösung.

4. KLINISCHE ANGABEN

4.1 Anwendungsgebiete

Chemotherapie

ETHYOL ist zur Reduktion des auf Neutropenie beruhenden Infektionsrisikos (z.B. neutropenisches Fieber) angezeigt, sofern die Neutropenie durch eine Kombinationstherapie mit Cyclophosphamid und Cisplatin bei Patientinnen mit fortgeschrittenem Ovarialkarzinom (Stadium III oder IV nach FIGO) verursacht wird.

ETHYOL ist angezeigt zum Schutz von Patienten mit fortgeschrittenen soliden Tumoren (Keimzelltumoren ausgenommen) vor kumulativer Nierentoxizität bei Cisplatin-haltigen Therapieschemata mit Cisplatin-Dosen von 60-120 mg/m² Körperoberfläche (KO). Eine angemessene Hydratation ist dabei sicherzustellen.

Strahlentherapie

ETHYOL ist angezeigt bei kombinierter Anwendung mit einer fraktionierten Standard-Strahlentherapie bei Kopf-Hals-Tumoren zum Schutz vor akuter und chronischer Xerostomie.

4.2 Dosierung, Art und Dauer der Anwendung

Vor der intravenösen Anwendung wird dem ETHYOL-Pulver sterile 0,9 %ige Natriumchloridlösung zugesetzt (dabei werden der Durchstechflasche mit 500 mg Amifostin 9,7 ml zugesetzt, der Durchstechflasche mit 375 mg werden 7,3 ml zugesetzt). Die zubereitete Lösung (50 mg Amifostin pro 1 ml) kann 6 Stunden bei Raumtemperatur (bis zu 25 °C) oder 24 Stunden imKühlschrank (2-8°C) aufbewahrt werden.

Vorsichtshinweis:

Vor der Anwendung sollten parenteral zu verabreichende Arzneimittel visuell auf nicht gelöste Partikel und Verfärbungen untersucht werden, wenn dies die Lösung und das Behältnis erlauben. Das Arzneimittel ist nicht anzuwenden, wenn es trüb erscheint oder sich ein Niederschlag gebildet hat.

ETHYOL sollte nur unter Aufsicht von Ärzten gegeben werden, die über Erfahrungen mit der Chemotherapie oder Strahlentherapie bei Krebserkrankungen verfügen.

Chemotherapie

Bei Patientinnen mit fortgeschrittenem Ovarialkarzinom, die eine Cisplatin/Cyclophosphamid-Kombinationstherapie erhalten, beträgt die empfohlene ETHYOL-Anfangsdosis 910 mg/m². Diese wird als einmalige 15minütige i.v. Infusion innerhalb von 30 Minuten vor der Chemotherapie, in der die Arzneimittel als Kurzinfusion verabreicht werden, angewandt.

Falls ETHYOL zur Reduktion der cisplatinassoziierten Nierentoxizität vorgesehen ist, sollte sich die Anfangsdosis von ETHYOL nach der Dosierung des Cisplatins richten.

Bei Cisplatin-Dosen von 100-120 mg/m², ist die empfohlene ETHYOL-Anfangsdosis 910 mg/m² KO, die innerhalb von 30 Minuten vor Chemotherapiebeginn als 15minütige i.v. Infusion verabreicht wird. Bei einer Cisplatin-Dosis unter 100 mg/m² KO, aber höher oder gleich 60 mg/m² KO liegt die empfohlene ETHYOL-Anfangsdosis bei 740 mg/m² KO, die innerhalb von 30 Minuten vor Chemotherapiebeginn als 15minütige i.v. Infusion gegeben wird. Erwiesenermaßen ist eine 15minütige Infusion einer ETHYOL-Dosis von 740-910 mg/m² KO besser verträglich als eine längerdauernde Infusion. Systematische Untersuchungen von Infusionen kürzerer Dauer in Kombination mit Chemotherapie-Regimen liegen nicht vor.

Während der Infusion von ETHYOL sollte der Blutdruck überwacht werden.

Die Infusion von ETHYOL sollte unterbrochen werden, wenn der systolische Blutdruck signifikant von den Ausgangswerten, wie aus der nachfolgenden Tabelle ersichtlich, absinkt:

Richtlinien für die Unterbrechung der ETHYOL-Infusion aufgrund von systolischem Blutdruckabfall

Systolischer Blutdruck (mmHg)

vor Infusionsbeginn < 100 100-119 120-139 140-179 180

_______________________________________________________________

Abfall des systolischen

Blutdruckes (mmHg) 20 25 30 40 50

während der ETHYOL-

Infusion

Falls der Blutdruck innerhalb von 5 Minuten wieder auf den Ausgangswert zurückgeht und der Patient keinerlei Symptome aufweist, kann die Infusion fortgesetzt werden, um somit die gesamte ETHYOL-Dosis zu verabreichen. Sofern die volle Dosis von ETHYOL nicht angewendet werden kann, sollte sie in nachfolgenden Chemotherapiezyklen um ca. 20 % reduziert werden. Zum Beispiel würde die Dosis von 910 mg Amifostin/m² auf 740 mg Amifostin/m² herabgesetzt werden.

Strahlentherapie

Bei der Anwendung von ETHYOL zum Schutz vor toxischen Schäden bei einer Strahlentherapie beträgt die empfohlene Dosis 200 mg/m² täglich, die als 3minütige i.v. Infusion 15-30 Minuten vor der fraktionierten Standard-Strahlentherapie verabreicht wird.

Vor und nach der Infusion sollte der Blutdruck gemessen werden (siehe Abschnitt 4.4 “Warnhinweise und Vorsichtsmaßnahmen für die Anwendung”).

4.3 Gegenanzeigen

Nachgewiesene Überempfindlichkeit gegenüber Aminothiolverbindungen.

ETHYOL sollte nicht an hypotone oder dehydrierte Patienten verabreicht werden.

Schwangerschaft und Stillzeit, da ETHYOL in Verbindung mit Arzneimitteln verabreicht wird, die bekanntlich teratogene und mutagene Eigenschaften besitzen.

ETHYOL darf nicht angewendet werden bei Patienten mit Nieren- oder Leberinsuffizienz, Kindern oder älteren Patienten (über 70 Jahre), da nur begrenzte Erfahrungen bei diesen Patientengruppen vorliegen.

4.4 Warnhinweise und Vorsichtsmaßnahmen für die Anwendung

Vor der ETHYOL-Infusion ist für eine ausreichende Flüssigkeitszufuhr zu sorgen.

Während der ETHYOL-Infusion sollte der Patient auf dem Rücken liegen. Im Falle eines Blutdruckabfalles sollte der Patient in die Trendelenburg-Lagerung gebracht und physiologische Kochsalzlösung infundiert werden. Der Blutdruckabfall kann während oder kurz nach der ETHYOL-Infusion auftreten trotz ausreichender Hydratation und korrekter Lage des Patienten (siehe Abschnitt 4.8 “Nebenwirkungen”).

Vor der Chemotherapie ist darauf zu achten, dass die Infusion der empfohlenen ETHYOL-Dosis (740-910 mg Amifostin/m² KO) über einen Zeitraum von 15 Minuten gegeben wird. Die Verabreichung von ETHYOL in einer längerdauernden Infusion ist mit einer höheren Nebenwirkungsrate verbunden. Richtlinien für die Unterbrechung und die Wiederaufnahme der ETHYOL-Infusion im Falle eines systolischen Blutdruckabfalles (siehe Abschnitt 4.2 “Dosierung, Art und Dauer der Anwendung”).

Sofern es aus medizinischen Gründen möglich ist, sollte vor der Chemotherapie eine antihypertensive Behandlung 24 Stunden vor der ETHYOL-Infusion unterbrochen werden. Der Blutdruck dieser Patienten ist während und nach der Behandlung sorgfältig zu überwachen und einzustellen, da aufgrund einer intravenösen Hydratation, eines Abbruches der antihypertensiven Therapie oder aus anderen Gründen eine vorübergehende Hypertonie oder eine Verschlimmerung einer vorbestehenden Hypertonie auftreten kann. Patienten, die eine ETHYOL-Behandlung und eine Chemo- oder Strahlentherapie mit einer begleitenden antihypertensiven Therapie erhalten, sollten sorgfältig während der Behandlung überwacht werden (siehe Abschnitt 4.8 “Nebenwirkungen”).

Über schwerwiegende Hautreaktionen, die eine Hospitalisierung und einen Therapieabbruch erforderten, wurde selten im Zusammenhang mit der Anwendung von Ethyol berichtet. Diese Hautreaktionen, die zum Teil tödlich verliefen, umfassten Fälle von Erythema multiforme, Stevens-Johnson-Syndrom, toxische epidermale Nekrolyse, toxische Hautreaktion und bullöse Toxizität. Die meisten der Fälle traten bei Patienten auf, die Ethyol als Radioprotektivum erhielten bzw. nach 10 oder mehr Tagen einer Ethyol-Behandlung.

Eine Hautuntersuchung sollte bei jedem Patienten vor der Behandlung mit Ethyol durchgeführt werden, wobei besonderes Augenmerk auf das Auftreten folgender Erscheinungen zu legen ist:

Jeglicher Hautausschlag, der die Lippen oder die Schleimhaut betrifft und dessen Ursache nicht auf andere Ursachen zurückzuführen ist (z.B. Schleimhautentzündung durch Bestrahlung, Herpes simplex, etc.)
Erythematöse, ödematöse oder bullöse Läsionen an den Handballen oder Fußsohlen und/oder andere kutane Reaktionen am Rumpf (Vorderseite, Rücken, Unterleib).
Kutane Reaktionen in Verbindung mit Fieber oder anderen Befindlichkeitsstörungen

Die Hautreaktionen sind klar von einer durch Bestrahlung bedingten Dermatitis sowie von Hautreaktionen, die eine andere Ursache haben, abzugrenzen.

Bei Hautreaktionen, die abseits der Injektionsstelle oder des Bestrahlungspunktes und ohne bekannte Ursache auftreten, ist Ethyol abzusetzen und eine dermatologische Untersuchung und Biopsie in Betracht zu ziehen, um die Reaktion zu beurteilen.

Die Hautreaktion ist symptomatisch zu behandeln. Eine Wiederaufnahme der Anwendung von ETHYOL sollte auf Entscheidung vom Kliniker nach medizinischer Abklärung und angemessener dermatologischer Untersuchung erfolgen.

ETHYOL ist dauerhaft nach Auftreten jeglicher Hautreaktionen abzusetzen, die Erythema multiforme, toxische epidermale Nekrolyse, Stevens-Johnson-Syndrom oder exfoliative Dermatitis darstellen, oder jeglicher Reaktionen, die mit Fieber oder anderen Befindlichkeitsstörungen im Zusammenhang stehen, deren Ursache nicht auf eine andere Ätiologie zurückzuführen ist.

Aufgrund des Risikos von Hautreaktionen sollte das medizinische Fachpersonal sorgfältig darauf achten, einen Haut- oder Schleimhautkontakt mit dem Arzneimittel zu vermeiden (siehe Abschnitt 4.8 “Nebenwirkungen”).

Während der Anwendung von ETHYOL sollte besonders die Nierenfunktion von Patienten mit bekannten Risikofaktoren für eine Niereninsuffizienz überwacht werden. Hierzu gehören Erbrechen, Dehydratation, schwere Hypotonie, nephrotoxische Chemotherapie oder ein Alter über 60 Jahre.

Obwohl nur in Einzelfällen eine klinisch relevante Hypokalzämie auftritt, sollte bei Patienten mit einem Hypokalzämie-Risiko (z.B. Nephrotisches Syndrom oder Patienten, die eine Mehrfachgabe von ETHYOL erhalten) der Calciumblutspiegel überwacht werden. Falls erforderlich, ist eine Calciumsubstitution angezeigt. Vorsicht ist geboten bei Patienten, die Mittel einnehmen, die den Calciumgehalt des Blutes verringern.

Bei der Anwendung von ETHYOL wurde in Einzelfällen auch über Krampfanfälle berichtet. Vorsicht ist geboten während der Behandlung von Patienten, die andere Arzneimittel mit einem krampfauslösenden Potential einnehmen.

Über den Gebrauch von ETHYOL bei Kindern und älteren Patienten (über 70 Jahre) liegen keine Erfahrungen vor. Die Anwendung von ETHYOL bei Patienten mit schwerer Leber- oder Niereninsuffizienz ist nicht dokumentiert. Daher sollte ETHYOL bei Kindern und älteren Patienten (über 70 Jahre) oder Patienten mit Leber- oder Niereninsuffizienz nicht angewendet werden.

Es wird empfohlen, die für eine Chemotherapie notwendige ETHYOL-Dosis (740-910 mg/m² KO) mit einer antiemetischen Medikation zu verbinden. Diese sollte 20 mg Dexamethason intravenös und einen 5-HT3-Rezeptorantagonisten umfassen und vor der ETHYOL-Infusion verabreicht werden. Dies gilt insbesondere dann, wenn es mit einer stark emetogenen Chemotherapie, wie Cisplatin, angewendet wird. Wenn ETHYOL mit einer Chemotherapie verabreicht wird, die einen starken Brechreiz auslöst, sollte das Flüssigkeitsgleichgewicht des Patienten sorgfältig überwacht werden.

Bei den für eine Strahlentherapie notwendigen Dosen (200 mg/m² KO pro Fraktion von 2 Gy) wird eine prophylaktische Gabe von Antiemetika empfohlen.

Vor der Strahlentherapie sollte die empfohlene ETHYOL-Dosis (200 mg/m² KO pro Fraktion von 2 Gy) über eine Dauer von 3 Minuten verabreicht werden. Befinden sich die Speicheldrüsen nicht im zu bestrahlenden Bereich, so ist ETHYOL nicht indiziert.

Daten zur konsekutiven Anwendung von ETHYOL in Regimen mit einer Chemotherapie wie Cisplatin oder Alkylanzien (ETHYOL-Dosis: 910 mg/m²KO) und einer Strahlentherapie (ETHYOL-Dosis: 200 mg/m²KO) liegen nur begrenzt vor.

Es sind keine Daten verfügbar, die eine langfristige vorteilhafte Wirkung von Amifostin unterstützen im Bezug auf Sekundärkarzinome, späte Fibrose oder späte Hautschäden.

4.5 Wechselwirkungen mit anderen Arzneimitteln und sonstige Wechselwirkungen

Erfahrungen aus Wechselwirkungs-Studien liegen nur begrenzt vor. Aufgrund der schnellen Plasmaclearance von Amifostin ist ein Risiko von Wechselwirkungen mit anderen Mitteln sehr gering.

Bei der gleichzeitigen Verabreichung von ETHYOL und Antihypertonika oder anderen Arzneimitteln, die eine Hypotonie verstärken könnten, ist besondere Vorsicht geboten.

Es wurden keine spezifischen Wechselwirkungsstudien durchgeführt bei Patienten, die ETHYOL zusammen mit einer Strahlentherapie erhielten.

Schwangerschaft und Stillzeit

Schwangerschaft und Frauen im gebärfähigen Alter

Obwohl ETHYOL bei Ratten ab der Dosis von 200 mg Amifostin/kg eine dosisabhängige Embryotoxizität aufweist, ist es nicht teratogen. Studien an schwangeren Frauen liegen nicht vor. Da ETHYOL in Kombination mit bekannten teratogenen Behandlungsmethoden gegeben wird, sollte diese Therapie schwangeren Frauen nicht verabreicht werden. Sollte eine Patientin während der Behandlung schwanger werden, ist sie über die potentielle Schädigung der Frucht zu unterrichten.

Stillzeit

Es ist nicht bekannt, ob Amifostin oder seine Metaboliten in die Muttermilch übergehen. Daher ist vor Beginn einer ETHYOL-Therapie abzustillen.

Fertilität

Studien an Tieren haben eine bilaterale Degeneration des Keimepithels der Hoden gezeigt und eine bilaterale Hypospermie in den Nebenhoden (siehe Abschnitt 5.3). Ob ein Risiko bei Menschen besteht, ist nicht bekannt.

4.7 Auswirkungen auf die Verkehrstüchtigkeit und das Bedienen von Maschinen

Spezifische ZNS-toxische Wirkungen sind mit der Verabreichung von ETHYOL nicht verbunden.

Da die ETHYOL-Behandlung auch chemotherapeutische und antiemetische Maßnahmen einschließt, könnte das gesamte Behandlungskonzept die Fähigkeit des Patienten zur aktiven Teilnahme am Straßenverkehr oder zur Bedienung von Maschinen beeinträchtigen.

4.8 Nebenwirkungen

Die häufigsten Nebenwirkungen von denen berichtet wurde sind Übelkeit, Erbrechen, vorübergehender Abfall des Blutdrucks. Die Häufigkeit des Auftretens von Übelkeit/Erbrechen milder bis mäßiger Ausprägung wird durch ETHYOL am 1. Tag der Chemotherapie erhöht; gewöhnlich stand dies im zeitlichen Zusammenhang mit der ETHYOL-Verabreichung. ETHYOL erhöht jedoch nicht die Häufigkeit von später auftretender Übelkeit bzw. Erbrechen nach Chemotherapie mit Cisplatin. Ein Abfall des Blutdrucks tritt gewöhnlich kurz nach der ETHYOL-Verabreichung auf, kann aber möglicherweise andauern oder sich Stunden nach der Verabreichung verschlimmern. In einigen Fällen muss wegen stärker ausgeprägten Abfalles des systolischen Blutdruckes die Infusion frühzeitig beendet werden (siehe Abschnitt 4.2 “Dosierung, Art und Dauer der Anwendung”).Der Blutdruckabfall kann durch Flüssigkeitszufuhr und Hochlagern der Beine therapiert werden (siehe Abschnitt 4.4 “Warnhinweise und Vorsichtsmaßnahmen für die Anwendung”). Fieber und Rigor können während der ETHYOL-Verabreichung oder innerhalb von einigen Stunden auftreten.

Ein Kausalzusammenhang mit der Behandlung wurde für die nachfolgend aufgeführten Nebenwirkungen, eingeteilt nach Körpersystem, Organklasse und absolute Häufigkeiten, gesehen. Die Häufigkeitsangaben werden definiert als sehr häufig ( 10%), häufig ( 1% bis < 10%), gelegentlich ( 0,1% bis < 1%), selten ( 0,01% bis < 0,1%) und sehr selten (< 0,01%). Die Häufigkeitsangaben von Nebenwirkungen, von denen in klinischen Studien berichtet wurden (nachfolgende Tabelle), basieren auf Berichten von 342 in die Studien eingeschlossenen Patienten.

Häufigkeit von in klinischen Studien berichteten Nebenwirkungen¹

Organsystem		Nebenwirkung
Herzerkrankungen	Häufig:	Arrhythmie
Erkrankungen des Gastrointestinaltrakts	Sehr häufig: Häufig:	Übelkeit, Erbrechen Schluckauf
Allgemeine Erkrankungen und Beschwerden am Verabreichungsort	Sehr häufig: Häufig:	Hitzegefühl Fieber, Rigor, Unwohlsein, Kältegefühl
Stoffwechselstörungen	Häufig:	Hypokalzämie
Erkrankungen des Nervensystems	Sehr häufig Häufig:	Niesen Somnolenz, Benommenheit, Synkope (Ohnmacht)
Erkrankungen der Haut und des Unterhautzellgewebes	Häufig: Gelegentlich:	Hautausschlag Erythema multiforme
Gefäßerkrankungen	Sehr häufig: Häufig:	Hypotonie, Flush Hypertonie

¹Beinhaltet die zwei Phase III randomisierten Studien an Patienten mit Ovarialkarzinom (WR-0001) und an Patienten mit Kopf-Hals-Tumoren (WR-0038).

Häufigkeitsangaben über Nebenwirkungen nach Markteinführung basieren auf den Pharmakovigilanz-Berichten von schätzungsweise über 100.000 mit ETHYOL behandelten Patienten.

Die nachfolgende Tabelle fasst Nebenwirkungshäufigkeiten, basierend auf den Pharmakovigilanz-Berichten, zusammen; die Nebenwirkungen, von denen während klinischer Studien berichtet wurde, sind in dieser Tabelle nicht nochmals aufgeführt. Schwere Vorfälle von myokardialer Ischämie traten gewöhnlich bei vorliegender Hypotonie auf. Schwere Hautüberempfindlichkeitsreaktionen können sich Wochen nach der Initiierung einer ETHYOL-Therapie entwickeln.

Häufigkeit von Nebenwirkungen, basierend auf Pharmakovigilanz-Berichten

Organsystem		Nebenwirkungen
Herzerkrankungen	Selten: Sehr selten:	Vorhofflimmern/-flattern, supraventrikuläre Tachykardie, Tachykardie Myokardiale Ischämie, Myokardinfarkt, Herzstillstand, Bradykardie
Allgemeine Erkrankungen und Beschwerden am Verabreichungsort	Selten: Sehr selten:	Brustschmerzen Engegefühl in der Brust
Erkrankungen des Immunsystems	Selten: Sehr selten:	Allergische Reaktionen Anaphylaktische Reaktionen
Erkrankungen des Nervensystems	Selten:	Konvulsion
Erkrankungen der Atemwege	Selten: Sehr selten:	Dyspnoe, Apnoe, Hypoxie Larynxödem, Atemstillstand
Erkrankungen der Haut und des Unterhautzellgewebes	Selten: Sehr selten:	Urtikaria, Stevens-Johnson-Syndrom, toxische epidermale Nekrolyse Dermatitis exfoliativa, Toxidermie, bullöse Dermatitis
Erkrankungen der Nieren-und Harnwege	Selten:	Nierenversagen
Gefäßerkrankungen	Sehr selten:	Verschlimmerung einer Hypertonie

(Siehe auch Abschnitt 4.4 “Warnhinweise und Vorsichtsmaßnahmen für die Anwendung”.)

HAUTREAKTIONEN

Über schwerwiegende, manchmal tödlich verlaufene Hautreaktionen einschließlich Erythema multiforme, in seltenen Fällen Stevens-Johnson-Syndrom und toxische epidermale Nekrolyse wurde berichtet. Die Häufigkeiten, die sich aus der begrenzten Anzahl der Patienten in klinischen Studien ergaben, sind folgende:

Häufig bei Patienten, die eine Strahlentherapie erhalten (105 Fälle pro 10.000 Patienten)
Selten bei Patienten, die eine Chemotherapie erhalten (7 Fälle pro 10.000 Patienten)

Die Berichtshäufigkeiten hinsichtlich schwerwiegender Hautreaktionen bei der Anwendung von Ethyol nach Markteinführung sind:

Selten bei Patienten, die eine Strahlentherapie erhalten
Sehr selten bei Patienten, die eine Chemotherapie erhalten (siehe Abschnitt 4.4 “Warnhinweise und Vorsichtsmaßnahmen für die Anwendung”).

SCHWERWIEGENDE ALLERGISCHE REAKTIONEN

Über schwerwiegende allergische Reaktionen wurde im Zusammenhang mit der Anwendung von ETHYOL berichtet. In den meisten Fällen waren dies nicht-spezifische Symptome wie Kältegefühl, Schüttelfrost, Schmerzen im Brustkorb und Hautausschlag.

In Einzelfällen wurde über anaphylaktoide Reaktionen berichtet, deren Erscheinungsformen Atemnot, Hypotonie, Urtikaria und selten Herzstillstand einschließen können.

4.9 Überdosierung

In Phase I-Studien war die höchste verabreichte ETHYOL-Einzeldosis 1300 mg/m² KO.

Über höhere Einzeldosen bei Erwachsenen liegen keine Erfahrungen vor.

Im Rahmen einer klinischen Studie erhielten Kinder ETHYOL-Einzeldosen bis zu 2,7 g/m² KO, wobei sich keine unerwünschten Wirkungen zeigten.

Mehrmalige Gaben (bis zu 3malige Verabreichung der empfohlenen Einzeldosis von 740-910 mg/m²) innerhalb von 24 Stunden wurden unter Studienbedingungen komplikationslos verabreicht. Nach wiederholter Infusion, 2 und 4 Stunden nach Erstinfusion, wurden keine verstärkten bzw. kumulativen Nebenwirkungen beobachtet. Dies betrifft insbesondere Übelkeit und Erbrechen sowie Blutdruckabfall. Am wahrscheinlichsten äußert sich eine Überdosierung durch einen Blutdruckabfall. Dieser kann durch Gabe einer physiologischen Kochsalzlösung oder mit anderen symptomatischen Maßnahmen behoben werden. Die LD₅₀ variiert bei Mäusen von 554 mg/kg bis 1140 mg/kg.

5. PHARMAKOLOGISCHE EIGENSCHAFTEN

Pharmakodynamische Eigenschaften

Pharmakotherapeutische Gruppe: V03A F05

ETHYOL (Amifostin; Ethanthiol, 2-[(3-Aminopropyl)-amino]-dihydrogenphosphat (ester)) ist ein organisches Thiophosphat, das im Tiermodell gesundes Gewebe - nicht aber Tumorgewebe - selektiv gegen die Zytotoxizität ionisierender Strahlen, DNA-bindender Zytostatika (klassische Alkylanzien wie Cyclophosphamid als auch nicht klassische Alkylanzien wie Mitomycin-C) sowie Platinanaloga schützt.

ETHYOL ist eine Muttersubstanz (Prodrug), die durch alkalische Phosphatase zum aktiven Metaboliten, WR-1065 (freies Thiol), dephosphoryliert und schnell den Blutkreislauf verlässt.

Der Abfall der Calciumkonzentration im Serum ist eine bekannte pharmakologische Begleiterscheinung von ETHYOL. Eine Hypokalzämie kann möglichweise durch das Auslösen eines Hypoparathyreoidismus hervorgerufen werden (siehe auch Abschnitt Abschnitt 4.4 “Warnhinweise und Vorsichtsmaßnahmen für die Anwendung”).

5.2 Pharmakokinetische Eigenschaften

Klinische Studien zur Pharmakokinetik zeigen, dass Amifostin schnell aus dem Plasma ausgeschieden wird, wobei 6 Minuten nach Verabreichung des Pharmakons nur noch weniger als 10 % des Wirkstoffs im Plasma vorliegen. Amifostin wird rasch in den aktiven Metaboliten WR-1065 (freies Thiol) metabolisiert. Aus diesem entsteht der inaktive Metabolit WR-33 278 (Disulfid). Es ist nicht bekannt, ob Amifostin die Plazentaschranke passiert.

Nach einer 15minütigen Infusion einer Dosis von 910 mg/m² KO ist t½ () < 1 Min., die Eliminationshalbwertszeit von Amifostin t½ () < 10 Min.

Bei einer 15minütigen Infusion von 910 mg/m² KO beträgt die Spitzenkonzentration von Amifostin im Plasma ca. 200 µmol/l, das Verteilungsvolumen Vd_ss = 7 l und die Clearance 2 l/Min. Für den aktiven Metaboliten WR-1065 ergeben sich während einer 15minütigen Infusion Plasmaspitzenkonzentrationen von ca. 35 µmol/l. 5-8 Minuten nach der Infusion wurden für WR-1065 bei 3 Patienten im Knochenmark Konzentrationen von 82, 121 und 227 µmol/kg gemessen.

Der vorherrschende Clearance-Mechanismus für ETHYOL ist Metabolismus und weniger die renale oder gastrointestinale Ausscheidung. Nach einer 15minütigen intravenösen Infusion von 740 mg/m²ETHYOL war die renale Ausscheidung der Muttersubstanz und ihrer beiden bekannten Metaboliten innerhalb der ersten Stunde nach Verabreichung des Arzneimittels gering, durchschnittlich 1,05 %, 1,38 % bzw. 4,2 % der verabreichten Menge an Muttersubstanz, des Thiols bzw. des Disulfids.

Präklinische Daten zur Sicherheit

Im Hinblick auf die Kombination von Amifostin mit Substanzen, die selbst ein kanzerogenes Potential besitzen, wurden keine Kanzerogenitätsstudien durchgeführt. Im Ames salmonella typhimurium-Test wurde eine mutagene Aktivität von ETHYOL nicht nachgewiesen.

In einer Toxizitätsstudie über 90 Tage an Ratten wurde nach intravenöser Applikation einer ungefähr 10mal (50 mg/kg/Tag) höheren Dosis als die maximale klinische Dosis, die als Strahlenschutz beim Menschen (5 mg/kg/Tag) gegeben wurde, eine bilaterale Degeneration des germinalen Hodenepithels und eine bilaterale Hypospermie in den Nebenhoden festgestellt. Diese Veränderungen blieben nach 4 Wochen unverändert bestehen.

6. PHARMAZEUTISCHE ANGABEN

Hilfsstoffe

Keine.

Inkompatibilitäten

Es wird empfohlen, kein weiteres Arzneimittel der ETHYOL-Infusionslösung zuzumischen bzw. mit dieser zu verabreichen.

Der Infusionsschlauch sollte vorab mit physiologischer Kochsalzlösung ausgespült werden, bevor andere Arzneimittel verabreicht werden.

Dauer der Haltbarkeit

36 Monate.

Die chemische und physikalische Stabilität der rekonstituierten Lösung wurde für eine Zeitraum von 24 Stunden bei 2°C-8°C und für 6 Stunden bei 25°C nachgewiesen. Aus mikrobiologischen Gründen sollte das Arzneimittel sofort angewendet werden.

Besondere Lagerungshinweise

Nicht über 25 °C lagern.

Art und Inhalt des Behältnisses

Das lyophilisierte ETHYOL-Pulver zur Herstellung einer Infusionslösung ist in durchsichtige 10 ml-Durchstechflaschen aus Glas abgefüllt, die mit einem grauen Gummistopfen, einer Aluminiumbördelkappe und einem flip-off-Verschluss aus Kunststoff versehen sind.

Jede Durchstechflasche enthält 500 mg bzw. 375 mg Amifostin.

Die Durchstechflaschen mit 500 mg Amifostin haben einen weißen flip-off-Verschluss, die Durchstechflaschen mit 375 mg Amifostin haben einen dunkelroten flip-off-Verschluss.

Packungsgrößen:

Die Durchstechflaschen mit 500 mg werden als 3er-Packung angeboten.

Die Durchstechflaschen mit 375 mg werden als 5er-Packung angeboten.

PHARMAZEUTISCHER UNTERNEHMER

essex pharma GmbH

Thomas-Dehler-Straße 27

D-81737 München

Tel: 089/62731-0

Fax: 089/62731-499

ZULASSUNGSNUMMER

29573.00.00

DATUM DER ZULASSUNG/VERLÄNGERUNG DER ZULASSUNG

06.01.1995/ 24.11.1999

STAND DER INFORMATION

April 2004

Verschreibungsstatus/ APOTHEKENPFLICHT

Verschreibungspflichtig

Dieses Arzneimittel enthält einen Stoff, dessen Wirkung in der medizinischen Wissenschaft nicht allgemein bekannt ist. Für dieses Arzneimittel muss der pharmazeutische Unternehmer der zuständigen Bundesoberbehörde einen Erfahrungsbericht nach § 49 Abs. 6 des Arzneimittelgesetzes vorlegen.

Lizenzgeber:

MedImmune Oncology, Inc.

Niederlande

ANHANG III

ETIKETTIERUNG UND PACKUNGSBEILAGE

B. PACKUNGSBEILAGE

Liebe Patientin, lieber Patient!

Bitte lesen Sie folgende Gebrauchsinformation aufmerksam, weil sie wichtige Informationen darüber enthält, was Sie bei der Anwendung dieses Arzneimittels beachten sollen. Wenden Sie sich bei Fragen bitte an Ihren Arzt oder Apotheker.

GEBRAUCHSINFORMATION

ETHYOL

Wirkstoff: Amifostin

ZUSAMMENSETZUNG

Arzneilich wirksamer Bestandteil:

1 Durchstechflasche mit 375 mg Pulver enthält 375 mg Amifostin.

1 Durchstechflasche mit 500 mg Pulver enthält 500 mg Amifostin.

DARREICHUNGSFORM UND INHALT

ETHYOL ist in Packungen zu 5 Durchstechflaschen mit jeweils 375 mg Pulver (entspricht 375 mg Amifostin) (N1) und in Packungen zu 3 Durchstechflaschen mit jeweils 500 mg Pulver (entspricht 500 mg Amifostin) (N1) erhältlich.

ETHYOL ist ein Arzneimittel mit Schutzfunktionen gegen bestimmte Nebenwirkungen von speziellen Chemotherapeutika und Nebenwirkungen, die durch eine Strahlentherapie im Kopf- und Halsbereich verursacht werden.

PHARMAZEUTISCHER UNTERNEHMER HERSTELLER

essex pharma GmbH MedImmune Pharma B.V.

Thomas-Dehler-Str. 27 Lagelandseweg 78

D - 81737 München 6445 CG Nijmegen/Niederlande

Telefon: 089 62731-0 Telefon: 003180770355

Telefax: 089 62731-499 Telefax: 003180731519

ANWENDUNGSGEBIETE

ETHYOL ist zur Herabsetzung des auf Neutropenie (Verminderung bestimmter weißer Blutkörperchen) beruhenden Infektionsrisikos (z.B. neutropenisches Fieber) angezeigt, sofern die Neutropenie durch eine Kombinationstherapie mit Cisplatin und Cyclophosphamid bei Patientinnen mit fortgeschrittenem Ovarialkarzinom (Krebs der Eierstöcke) verursacht wird.

ETHYOL ist angezeigt zum Schutz von Patienten mit fortgeschrittenen soliden Tumoren (Keimzelltumoren ausgenommen) vor vermehrter Nierentoxizität bei Cisplatin-haltigen Therapieschemata mit Cisplatin-Dosen von 60-120 mg/m² Körperoberfläche (KO). Eine angemessene Flüssigkeitszufuhr ist dabei sicherzustellen.

ETHYOL ist angezeigt zum Schutz vor toxischen Wirkungen bei einer Strahlentherapie, die bei Patienten zur Behandlung ihrer Kopf-Hals-Tumoren angewendet wird.

GEGENANZEIGEN

Wann darf ETHYOL nicht angewendet werden?

Bei nachgewiesener Überempfindlichkeit gegenüber Aminothiolverbindungen.

ETHYOL sollte nicht an Patienten mit niedrigem Blutdruck oder Flüssigkeitsmangel (Dehydratation) verabreicht werden.

Während der Schwangerschaft und Stillzeit, da ETHYOL in Verbindung mit Arzneimitteln verabreicht wird, die bekanntlich fruchtschädigende (teratogene) und erbgutschädigende (mutagene) Eigenschaften besitzen.

ETHYOL darf nicht angewendet werden bei Patienten mit Nieren- oder Leberinsuffizienz, Kindern und älteren Patienten (über 70 Jahre), da keine ausreichenden Erfahrungen bei diesen Patientengruppen vorliegen.

Was sollte während der Schwangerschaft und Stillzeit beachtet werden?

Obwohl ETHYOL bei Ratten ab der Dosis von 200 mg Amifostin/kg eine dosisabhängige Embryotoxizität aufweist, ist es nicht teratogen (Missgeburt verursachend). Studien an schwangeren Frauen liegen nicht vor. Da ETHYOL in Kombination mit bekannten teratogenen Substanzen gegeben wird, sollte diese Therapie schwangeren Frauen nicht verabreicht werden. Sollte eine Patientin während der Behandlung schwanger werden, ist sie über die potentielle Schädigung der Frucht zu unterrichten.

Es ist nicht bekannt, ob Amifostin oder seine Umwandlungsprodukte in die Muttermilch übergehen. Daher ist vor Beginn einer ETHYOL-Therapie abzustillen.

VORSICHTSMAßNAHMEN FÜR DIE ANWENDUNG UND WARNHINWEISE

Welche Vorsichtsmaßnahmen müssen beachtet werden?

Vor der ETHYOL-Infusion ist für eine ausreichende Flüssigkeitszufuhr zu sorgen. Der Patient sollte auf dem Rücken liegen. Der Blutdruck ist während der Infusion regelmäßig zu überprüfen.

Richtlinien zur Unterbrechung und Wiederaufnahme der ETHYOL-Infusion bei einem Absinken des systolischen Blutdrucks sind unter “Dosierungsanleitung" wiedergegeben. Im Falle eines Blutdruckabfalls sollte das Becken des Patienten hochgelagert werden (Trendelenburg-Lagerung) und physiologische Kochsalzlösung infundiert werden. Es ist darauf zu achten, dass die empfohlene ETHYOL-Dosis (740-910 mg Amifostin/m² KO) bei der Chemotherapie über einen Zeitraum von 15 Minuten gegeben wird. Vor der Strahlentherapie sollte die empfohlene ETHYOL-Dosis (200 mg/m² KO pro Fraktion von 2 Gy) über eine Dauer von 3 Minuten verabreicht werden. Befinden sich die Speicheldrüsen nicht im zu bestrahlenden Bereich, so ist ETHYOL nicht indiziert.

Die Verabreichung von ETHYOL in einer längerdauernden Infusion ist mit einer höheren Nebenwirkungsrate verbunden.

Es wird empfohlen, die ETHYOL-Gabe mit Mitteln gegen Erbrechen zu verbinden. Diese sollten 20 mg Dexamethason intravenös und einen 5-HT3 Rezeptorantagonisten umfassen und vor der ETHYOL-Infusion verabreicht werden. Dies gilt insbesondere dann, wenn es mit einer starken Brechreiz auslösenden Chemotherapie, wie Cisplatin, angewendet wird.

Wenn ETHYOL mit einer Chemotherapie verabreicht wird, die einen starken Brechreiz auslöst, sollte das Flüssigkeitsgleichgewicht des Patienten sorgfältig überwacht werden.

Bei Patienten, die wegen hohen Blutdrucks behandelt werden, sollte die blutdrucksenkende Behandlung 24 Stunden vor der ETHYOL-Infusion unter sorgfältiger Überwachung unterbrochen werden.

Obwohl nur in Einzelfällen eine Verminderung des Calciumgehalts im Blut (Hypokalzämie) auftritt, sollte bei Patienten mit einem Hypokalzämie-Risiko (z.B. Nierenkrankheiten) der Calciumblutspiegel überwacht werden. Falls erforderlich, ist ein Calciumersatz angezeigt. Vorsicht ist geboten bei Patienten, die Mittel einnehmen, die den Calciumgehalt des Blutes verringern.

Über den Gebrauch von ETHYOL bei Kindern und älteren Patienten (über 70 Jahre) liegen keine Erfahrungen vor. Die Anwendung von ETHYOL bei Patienten mit schwerer Leber- oder Niereninsuffizienz ist nicht dokumentiert. Daher sollte ETHYOL bei diesen Patientengruppen nicht angewendet werden (siehe Kapitel Gegenanzeigen).

Es sind keine Daten verfügbar, die eine langfristige vorteilhafte Wirkung von Amifostin unterstützen im Bezug auf Sekundärkarzinome, späte Fibrose oder späte Hautschäden.

Vorsichtshinweis:

Was müssen Sie im Straßenverkehr sowie bei der Arbeit mit Maschinen und bei Arbeiten ohne sicheren Halt beachten?

Spezifische, das zentrale Nervensystem betreffende, toxische Wirkungen sind mit der Verabreichung von ETHYOL nicht verbunden. Da jedoch die Behandlung auch eine Chemotherapie und Maßnahmen gegen das Erbrechen einschließt, könnte das gesamte Behandlungskonzept die Fähigkeit des Patienten zur aktiven Teilnahme am Straßenverkehr oder zur Bedienung von Maschinen beeinträchtigen.

Sie könnten dann auf unerwartete und plötzliche Ereignisse nicht mehr schnell und gezielt genug reagieren. Fahren Sie nicht Auto oder andere Fahrzeuge! Bedienen Sie keine elektrischen Werkzeuge und Maschinen! Arbeiten Sie nicht ohne sicheren Halt! Beachten Sie besonders, dass Alkohol Ihre Verkehrstüchtigkeit noch weiter verschlechtern kann!

WECHSELWIRKUNGEN MIT ANDEREN MITTELN

Welche anderen Arzneimittel beeinflussen die Wirkung von ETHYOL?

Erfahrungen aus Wechselwirkungs-Studien liegen nur begrenzt vor.

Aufgrund des schnellen Ausscheidens von Amifostin aus dem Blut ist ein Risiko von Wechselwirkungen mit anderen Mitteln sehr gering.

Bei der gleichzeitigen Verabreichung von ETHYOL und blutdrucksenkenden Arzneimitteln ist besondere Vorsicht geboten.

Es wird empfohlen, kein weiteres Arzneimittel der ETHYOL-Infusionslösung zuzumischen bzw. mit dieser zu verabreichen.

Der Infusionsschlauch sollte vorab mit physiologischer Kochsalzlösung ausgespült werden, bevor andere Arzneimittel verabreicht werden.

DOSIERUNGSANLEITUNG, ART UND DAUER DER ANWENDUNG

Die folgenden Angaben gelten, soweit Ihnen Ihr Arzt ETHYOL nicht anders verordnet hat.

Wieviel von ETHYOL und wie oft sollte ETHYOL angewendet werden?

Chemotherapie:

Bei Patientinnenmit fortgeschrittenem Ovarialkarzinom, die eine Cisplatin/Cyclophosphamid-Kombinationstherapie erhalten, beträgt die empfohlene ETHYOL-Dosierung 910 mg/m² KO, die einmalig zu Beginn eines Chemotherapie-Zyklus verabreicht wird.

Falls ETHYOL zur Reduktion der cisplatinassoziierten Nierentoxizität vorgesehen ist,sollte sich die Anfangsdosis von ETHYOL nach der Dosierung des Cisplatins richten. Bei Cisplatin-Dosen von 100-120 mg/m², ist die empfohlene ETHYOL-Dosis 910 mg/m² KO.

Bei einer Cisplatin-Dosis unter 100 mg/m² KO, aber höher oder gleich 60 mg/m² KO liegt die empfohlene ETHYOL-Anfangsdosis bei 740 mg/m² KO.

Strahlentherapie:

Bei Anwendung einer Strahlentherapie bei Kopf-Hals-Tumoren wird ETHYOL üblicherweise in einer Dosis von 200 mg/m² KO einmal täglich durch i.v.-Infusion verabreicht.

Wie und wann sollte ETHYOL angewendet werden?

Chemotherapie:

ETHYOL sollte als 15minütige intravenöse Infusion verabreicht werden.

Der Beginn der Chemotherapie erfolgt 15 Minuten nach Abschluss der ETHYOL-Infusion.

Die Chemotherapie sollte als Kurzzeitinfusion durchgeführt werden.

Erwiesenermaßen ist eine 15minütige Infusion einer ETHYOL-Dosis von 740-910 mg/m² KO besser verträglich als eine längerdauernde Infusion. Systematische Untersuchungen von Infusionen kürzerer Dauer in Kombination mit Chemotherapie-Regimen liegen nicht vor.

Während der Infusion von ETHYOL sollte der Blutdruck überwacht werden.

Die Infusion von ETHYOL sollte unterbrochen werden, wenn der systolische Blutdruck entsprechend der nachfolgenden Tabelle absinkt:

Systolischer Blutdruck (mmHg) vor Infusionsbeginn

< 100 100-119 120-139 140-179 180

__________________________________________________________________

Abfall des systolischen

Blutdrucks (mmHg) 20 25 30 40 50

während der Infusion

Falls der Blutdruck innerhalb von 5 Minuten wieder auf den Ausgangswert zurückgeht und der Patient keinerlei Symptome aufweist, kann die Infusion fortgesetzt werden, um somit die gesamte ETHYOL-Dosis zu verabreichen. Kann diese nicht verabreicht werden, sollte sie in nachfolgenden Chemotherapiezyklen um ca. 20 % reduziert werden. Zum Beispiel würde die ETHYOL- Dosis von 910 mg/m² KO auf 740 mg/m² KO herabgesetzt werden.

ETHYOL sollte nur unter Aufsicht von Ärzten gegeben werden, die über Erfahrungen mit der Chemotherapie von Krebserkrankungen verfügen.

Strahlentherapie:

Bei der Anwendung von ETHYOL zum Schutz vor toxischen Schäden bei einer Strahlentherapie wird die empfohlene Dosis als 3minütige i.v. Infusion 15-30 Minuten vor der fraktionierten Standard-Strahlentherapie verabreicht.

Herstellung der Infusionslösung:

ETHYOL ist nach Auflösung zur intravenösen Infusion bestimmt. Zur Herstellung der Infusionslösung wird dem Pulver 0,9 %ige Natriumchloridlösung (physiologische Kochsalzlösung) zugesetzt und bis zur vollständigen Auflösung des Pulvers geschüttelt. Dabei werden der Durchstechflasche mit 375 mg Amifostin 7,3 ml und der Durchstechflasche mit 500 mg Amifostin 9,7 ml zugesetzt.

ÜBERDOSIERUNG UND ANDERE ANWENDUNGSFEHLER

In Phase I-Studien war die höchste verabreichte ETHYOL-Einzeldosis von 1300 mg/m² KO.

Über höhere Einzeldosen bei Erwachsenen liegen keine Erfahrungen vor. Im Rahmen einer klinischen Studie erhielten Kinder ETHYOL-Einzeldosen bis zu 2,7 g/m² KO, wobei sich keine unerwünschten Wirkungen zeigten.

Mehrmalige Gaben (bis zu 3malige Verabreichung der empfohlenen ETHYOL-Einzeldosis von 740-910 mg/m² KO) innerhalb von 24 Stunden wurden unter Studienbedingungen komplikationslos verabreicht.

Nach wiederholter Infusion, 2 und 4 Stunden nach der Erstinfusion, wurden keine verstärkten bzw. kumulativen Nebenwirkungen beobachtet. Dies betrifft insbesondere Übelkeit und Erbrechen sowie Blutdruckabfall. Am wahrscheinlichsten äußert sich eine Überdosierung durch einen Blutdruckabfall. Dieser kann durch die Gabe einer physiologischen Kochsalzlösung oder mit anderen symptomatischen Maßnahmen behandelt werden.

NEBENWIRKUNGEN

Wie alle Arzneimittel kann ETHYOL Nebenwirkungen haben.

Bei der Bewertung von Nebenwirkungen werden folgende Häufigkeitsangaben zugrundegelegt:

Sehr häufig: mehr als 1 von 10 Behandelten	häufig: weniger als 1 von 10, aber mehr als 1 von 100 Behandelten
Gelegentlich: weniger als 1 von 100, aber mehr als 1 von 1000 Behandelten	Selten: weniger als 1 von 1000, aber mehr als 1 von 10.000 Behandelten
Sehr selten: weniger als 1 von 10.000 Behandelten einschließlich Einzelfälle

Welche Nebenwirkungen können bei der Anwendung von ETHYOL auftreten?

Sehr häufig auftretende Nebenwirkungen sind Übelkeit, Erbrechen, vorübergehender Abfall des Blutdrucks (Hypotonie), Hautrötung (Flush), Hitzegefühl und Niesen.

Die Häufigkeit des Auftretens von Übelkeit/Erbrechen milder bis mäßiger Ausprägung wird durch ETHYOL am 1. Tag der Chemotherapie erhöht. ETHYOL erhöht bei Ihnen jedoch nicht die Häufigkeit von später auftretender Übelkeit bzw. Erbrechen nach einer Chemotherapie mit Cisplatin. Ein Abfall des Blutdrucks tritt gewöhnlich kurz nach der ETHYOL-Verabreichung auf, kann aber möglicherweise andauern oder sich Stunden nach der Verabreichung verschlimmern. In einigen Fällen muss wegen stärker ausgeprägten Abfalles des systolischen Blutdruckes die Infusion frühzeitig beendet werden (siehe Abschnitt “Dosierungsanleitung, Art und Dauer der Anwendung”).

Von Hautausschlag, Herzrhythmusstörung (Arrhythmie), vermindertem Kalziumgehalt im Blut (Hypokalzämie), Schläfrigkeit (Somnolenz), Benommenheit, Ohnmacht (Synkope), Bluthochdruck (Hypertonie), Fieber, Muskelsteifigkeit (Rigor), Unwohlsein, Kältegefühl und Schluckauf wird häufig berichtet. Fieber und Rigor können während der ETHYOL-Verabreichung oder innerhalb von einigen Stunden auftreten.

Gelegentlich traten fleckförmige Hautveränderungen (Erythema multiforme) auf.

Weitere Nebenwirkungen, von denen selten berichtet wurde: Vorhofflimmern/-flattern, supraventrikuläre Tachykardie, Herzrasen (Tachykardie), Brustschmerzen, allergische Reaktionen, Kurzatmigkeit (Dyspnoe), Atemstillstand (Apnoe), Sauerstoffmangel im Blut (Hypoxie), Krämpfe (Konvulsion), Nesselsucht (Urtikaria), großflächige Entzündung und Ablösung der Haut (Stevens-Johnson-Syndrom, toxische epidermale Nekrolyse) und Nierenversagen.

In sehr seltenen Fällen sind verminderte/unzureichende Durchblutung eines Herzmuskelbezirkes (myokardiale Ischämie), Herzinfarkt (Myokardinfarkt), Herzstillstand, Verminderung der Herzfrequenz unter den Normalwerten (Bradykardie), Engegefühl in der Brust, Überempfindlichkeitsreaktionen (anaphylaktische Reaktionen), Kehlkopfödem (Larynxödem), Atemstillstand, großlamellös-schuppende Hautentzündung (Dermatitis exfoliativa), toxisch-allergisch-entzündliche Hautveränderungen (Toxidermie), blasige Hautentzündung (bullöse Dermatitis), Verschlimmerung eines Bluthochdrucks aufgetreten. Schwere Vorfälle von myokardialer Ischämie traten gewöhnlich während Phasen niedrigen Blutdruckes (Hypotonie) auf. Schwere Hautüberempfindlichkeitsreaktionen können sich Wochen nach der Initiierung einer ETHYOL-Therapie entwickeln.

Über schwerwiegende Hautreaktionen, die eine Krankenhausaufnahme des Patienten und ein Absetzen von ETHYOL erforderten, wurde selten berichtet. Diese Hautausschläge (genannt Erythema multiforme, Stevens-Johnson-Syndrom, toxische epidermale Nekrolyse und toxische Hautreaktion) können mit einer Rötung, Schwellung und Blasenbildung auf der Haut, im Mund, im Hals, an den Augen und anderen Stellen im Körper verbunden sein und manchmal auch tödlich verlaufen.

Wenn eine der oben genannten schwerwiegenden Hautreaktionen auftritt, wird Ihr Arzt die ETHYOL-Anwendung beenden und die Hautausschläge behandeln. Ihr Arzt kann unter Umständen einen Hautarzt (Dermatologen) zur Behandlung der Hautausschläge hinzuziehen.

In klinischen Studien traten diese schwerwiegenden Hautreaktionen bei der Anwendung von ETHYOL häufig bei Patienten auf, die eine Strahlentherapie erhielten und selten bei Patienten, die eine Chemotherapie erhielten.

Nach der Markteinführung von ETHYOL wurde über derartige Hautreaktionen selten berichtet bei Patienten, die eine Strahlentherapie erhielten und sehr selten bei Patienten, die eine Chemotherapie erhielten.

Des Weiteren wurde über schwerwiegende allergische Reaktionen im Zusammenhang mit der Anwendung von ETHYOL berichtet. Bei den meisten Fällen waren dies nicht-spezifische Symptome wie Kältegefühl, Schüttelfrost, Schmerzen im Brustkorb und Hautausschlag.

In Einzelfällen wurde über allergische (anaphylaktoide) Reaktionen einschließlich Atemnot, niedriger Blutdruck (Hypotonie), Nesselsucht (Urtikaria) und selten Herzstillstand berichtet.

Welche Gegenmaßnahmen helfen bei niedrigem Blutdruck?

Der Blutdruckabfall kann durch Flüssigkeitszufuhr und Hochlagern der Beine therapiert werden (siehe Abschnitt 4.4 “Vorsichtsmaßnahmen für die Anwendung Warnhinweise”).

Welche Gegenmaßnahmen helfen bei Übelkeit und Erbrechen?

Es wird empfohlen, die ETHYOL-Gabe mit Mitteln gegen Erbrechen zu verbinden. Diese sollten 20 mg Dexamethason intravenös und einen 5-HT3-Rezeptorantagonisten umfassen und vor der ETHYOL-Infusion verabreicht werden.

Wenn Sie Nebenwirkungen beobachten, die nicht in dieser Packungsbeilage aufgeführt sind, teilen Sie diese bitte Ihrem Arzt oder Apotheker mit.

HINWEISE UND ANGABEN ZUR HALTBARKEIT DES ARZNEIMITTELS

Das Verfallsdatum dieser Packung ist auf der Faltschachtel und den Durchstechflaschen aufgedruckt. Verwenden Sie diese Packung nicht mehr nach diesem Datum!

Das Pulver ist bei Raumtemperatur (15°C-25°C) 36 Monate haltbar.

Die fertige Infusionslösung ist 6 Stunden bei Raumtemperatur (15°C-25°C) oder 24 Stunden im Kühlschrank (2°C-8°C) haltbar.

Wie ist ETHYOL aufzubewahren?

Pulver: Bei Raumtemperatur (15°C-25°C) aufbewahren.

Fertige Infusionslösung: Die fertige Infusionslösung ist im Kühlschrank (2°C-8°C) aufzubewahren.

STAND DER INFORMATION

April 2004