Document: 15.04.2014   Fachinformation (deutsch) change

• 15.04.2014   Fachinformation (deutsch)
• 04.11.2015   Fachinformation (deutsch)

---

Fachinformation (Zusammenfassung der Merkmale des Arzneimittels/SPC)

1. Bezeichnung des Arzneimittels

ETO-cell® 20 mg/ml Konzentrat zur Herstellung einer Infusionslösung

2. Qualitative und quantitative Zusammensetzung

Eine Durchstechflasche mit 5 ml Konzentrat zur Herstellung einer Infusionslösung enthält 100 mg Etoposid.

Eine Durchstechflasche mit 25 ml Konzentrat zur Herstellung einer Infusionslösung enthält 500 mg Etoposid.

Eine Durchstechflasche mit 50 ml Konzentrat zur Herstellung einer Infusionslösung enthält 1000 mg Etoposid.

Vollständige Auflistung der sonstigen Bestandteile siehe Abschnitt 6.1.

3. Darreichungsform

Konzentrat zur Herstellung einer Infusionslösung

4. Klinische Angaben

4.1    Anwendungsgebiete

ETO-cell® ist in Kombination mit anderen antineoplastisch wirksamen Präparaten bei

der Behandlung folgender bösartiger Neubildungen angezeigt:

•    Kleinzelliges Bronchialkarzinom,

•    palliative Therapie des fortgeschrittenen, nicht-kleinzelligen Bronchialkarzinoms bei Patienten in gutem Allgemeinzustand (Karnofsky-Index >80%),

•    Reinduktionstherapie bei Morbus Hodgkin nach Versagen (nicht vollständiges Ansprechen auf die Therapie bzw. Wiederauftreten der Erkrankung) von Standardtherapien,

•    Non-Hodgkin-Lymphome von intermediärem und hohem Malignitätsgrad,

•    Remissionsinduktion bei akuter myeloischer Leukämie im Kindesalter,

•    Reinduktionstherapie nach Versagen (nicht vollständiges Ansprechen bzw. Wiederauftreten der Erkrankung) von Standardtherapien bei akuter myeloischer Leukämie im Erwachsenenalter,

•    Hodentumoren,

•    Chorionkarzinom der Frau mit mittlerem und hohem Risiko nach Prognoseschema der WHO.

In der Monotherapie ist ETO-cell® zur palliativen systemischen Behandlung

fortgeschrittener Ovarialkarzinome nach Versagen von platinhaltigen

Standardtherapien angezeigt.

4.2    Dosierung und Art der Anwendung

Etoposid darf nur als langsame intravenöse Infusion verabreicht werden. ETOPOSID DARF NICHT DURCH SCHNELLE INTRAVENÖSE INFUSION VERABREICHT WERDEN.

Vorsichtsmaßnahmen bei der Anwendung: Es sind Fälle von niedrigem Blutdruck infolge einer schnellen intravenösen Gabe bekannt. Deshalb ist die Infusion langsam über mindestens 30 - 60 Minuten zu verabreichen. In Abhängigkeit von der Verträglichkeit durch den Patienten können längere Infusionszeiten erforderlich sein.

Der empfohlene Behandlungszyklus beträgt für alle Indikationen 50 - 100 mg/m² Etoposid i.v. täglich über fünf aufeinanderfolgende Tage bzw. 120 - 150 mg/m² an den Tagen 1, 3, 5.

Da Etoposid eine Myelosuppression verursacht, dürfen die Behandlungszyklen nicht häufiger als in Abständen von 21 Tagen wiederholt werden. Auf keinen Fall dürfen Etoposid-Zyklen wiederholt angewandt werden, bevor das Blutbild auf Anzeichen einer Myelosuppression überprüft und als zufriedenstellend beurteilt wurde.

Bei einer Kombinationstherapie sollte die Dosierung von Etoposid gemäß dem entsprechenden Behandlungsplan eingestellt werden.

Die erforderliche Dosis an Etoposid muss entweder mit einer 5%igen Glucoselösung oder einer 0,9%igen Natriumchloridlösung verdünnt werden, um eine Endkonzentration von 0,2 mg/ml Etoposid zu erlangen.

Anpassung der Dosis:

Die Dosis von Etoposid sollte bei gleichzeitiger Verabreichung anderer Arzneimittel oder infolge einer vorangegangenen Strahlentherapie oder Chemotherapie angepasst werden, wenn die Knochenmarkreserve angegriffen wurde.

Patienten sollten keinen neuen Behandlungszyklus mit Etoposid beginnen, wenn die Neutrophilenzahl unter 1.500 Zellen/mm³ oder die Blutplättchenzahl auf unter 100.000 Zellen/mm³ abgesunken ist, sofern die Ursache nicht in einer malignen Erkrankung liegt.

Dosisanpassungen im Anschluss an die Anfangsdosis sollten erfolgen, wenn eine Neutrophilenzahl unter 500 Zellen/mm³ für mehr als 5 Tage oder in Verbindung mit Fieber oder einer Infektion auftritt, wenn die Blutplättchenzahl unter 25.000 Zellen/mm³ fällt, wenn sich eine andere Toxizität der Stufe 3 oder 4 entwickelt oder die renale Clearance geringer als 50ml/min ist.

Besondere Patientengruppen

Ältere Patienten:

Eine Dosisanpassung ist nicht notwendig.

Pädiatrische Population:

Die Sicherheit und Wirksamkeit bei Kindern und Jugendlichen sind nicht erwiesen. Deshalb ist die Anwendung von Etoposid in dieser Altersgruppe nicht empfohlen.

Patienten mit Nierenfunktionsstörung:

Bei Patienten mit einer Nierenfunktionsstörung wird auf Basis der gemessenen Creatinin-Clearance die folgende Änderung der anfänglichen Dosis empfohlen:

Gemessene Creatinin-Clearance	Etoposid-Dosis
> 50 ml/min	100% der Dosis
15 - 50 ml/min	75% der Dosis

Die Anschlussdosis sollte anhand der Verträglichkeit durch den Patienten und der klinischen Wirkung bestimmt werden. Daten von Patienten mit einer Creatinin-Clearance <15 ml/min liegen nicht vor. Bei ihnen sollte eine weitere Dosisverringerung in Betracht gezogen werden.

Patienten mit gestörter Leberfunktion:

Clearance und Plasmahalbwertszeit sind unverändert.

Dauer der Anwendung

Die Therapiedauer wird durch den Arzt unter Berücksichtigung der zugrundeliegenden Krankheit, des verabreichten Kombinationsregimes (wenn zutreffend) und der individuellen therapeutischen Situation festgelegt. Etoposid sollte abgesetzt werden, wenn der Tumor nicht auf die Behandlung anspricht bzw. fortschreitet oder bei Auftreten nicht tolerierbarer Nebenwirkungen.

Eine paravenöse Injektion ist sorgfältig zu vermeiden.

4.3    Gegenanzeigen

Etoposid ist kontraindiziert

•    Überempfindlichkeit gegen den Wirkstoff, Podophyllotoxin, Podophyllotoxin-Derivate oder einen der in Abschnitt 6.1 genannten sonstigen Bestandteile..

•    Bei gleichzeitiger Gabe von Gelbfieberimpfstoff oder anderen Lebendimpfstoffen bei Personen mit beeinträchtigter Immunabwehr (siehe Abschnitt 4.5).

Etoposid darf nicht als intrakavitale Injektion verabreicht werden.

4.4    Besondere Warnhinweise und Vorsichtsmaßnahmen für die Anwendung

Etoposid darf nur unter Aufsicht eines qualifizierten Arztes mit spezieller Erfahrung in der Anwendung von Chemotherapeutika verabreicht werden. Während der Anwendung von Etoposid können an der Injektionsstelle Reaktionen auftreten. Aufgrund der Möglichkeit einer Extravasation, muss die Infusionsstelle sorgfältig überwacht werden, damit eine eventuelle Infiltration während der Verabreichung vermieden wird. Eine spezielle Behandlung von Extravasationsreaktionen ist derzeit nicht bekannt.

Bei intravenöser Verabreichung von Etoposid ist eine paravenöse Injektion sorgfältig zu vermeiden.

Es kann eine schwere Myelosuppression mit anschließender Infektion oder Blutungen auftreten.

Es liegen Berichte von tödlicher Myelosuppression nach Verabreichung von Etoposid vor. Patienten, die mit Etoposid behandelt werden, sind sorgfältig und häufig sowohl während als auch nach der Therapie zu überwachen. Die dosislimitierende Knochenmarksuppression ist die bedeutendste toxische Wirkung, die mit der Anwendung von Etoposid einhergeht. Folgende Untersuchungen sollten vor

Therapiebeginn sowie vor jeder nachfolgenden Dosis Etoposid durchgeführt werden: Blutplättchenzahl, Hämoglobin, Zahl weißer Blutkörperchen und Differential.

Wird vor dem Beginn der Behandlung mit Etoposid eine Strahlen- und/oder Chemotherapie verabreicht, so ist eine entsprechende Erholungspause erforderlich, damit sich das Knochenmark ausreichend regenerieren kann.

Etoposid sollte bei Patienten mit einer Neutrophilenzahl unter 1.500 Zellen/mm³ oder Blutplättchenzahlen unter 100.000 Zellen/mm³ nicht verabreicht werden, sofern nicht durch eine maligne Erkrankung ausgelöst.

Dosisanpassungen im Anschluss an die Anfangsbehandlung sollten erfolgen, wenn die Neutrophilenzahl unter 500 Zellen/mm³ für mehr als 5 Tage oder mit Fieber oder einer Infektion auftritt, wenn die Blutplättchenzahl unter 25.000 Zellen/mm³ fällt, wenn sich eine andere Toxizität der Stufe 3 oder 4 entwickelt oder die Renale Clearance geringer als 50ml/min ist. Eine Dosisänderung ist ebenfalls unter Berücksichtigung der myelosuppressiven Wirkung bei gleichzeitiger Verabreichung anderer Arzneimittel oder infolge einer vorangegangenen Strahlen- oder Chemotherapie, die die Knochenmarkreserve möglicherweise angegriffen hat.

Akute Leukämie, die mit oder ohne myelodysplastischem Syndrom auftreten kann, wurde bei Patienten festgestellt, die mit Chemotherapie unter Verwendung von Etoposid behandelt wurden.

Für das Entstehen der sekundären Leukämie sind weder das Kumulativ-Risiko noch die Prädispositionsfaktoren bekannt. Mögliche Gründe werden im Verabreichungsschema und den kumulativen Dosen vermutet, sind aber nicht eindeutig definiert.

In bestimmten Fällen wurde bei Patienten mit einer sekundären Leukämie, die epipodophyllotoxische Substanzen einnahmen, und bei Patienten mit einem Leukämierezidiv eine Chromosomenanomalie bei 11q23 beobachtet. Ein weiteres Merkmal, durch welches sich eine sekundäre Leukämie bei Patienten nach Epipodophyllotoxin-Therapie charakterisiert, ist die kurze Latenzzeit; die durchschnittliche Dauer bis zur Entwicklung einer Leukämie beträgt ungefähr 32 Monate.

Ärzte sollten sich bei Verabreichung von Etoposid über anaphylaktische Reaktionen, die tödlich verlaufen können, bewusst sein. Diese sind durch Schüttelfrost, Fieber, Tachykardie, Bronchospasmus, Dyspnoe und Blutdruckabfall charakterisiert. Die Behandlung erfolgt symptombezogen. Die Infusion ist sofort zu unterbrechen und durch anschließende Verabreichung von Sympathikomimetika wie Kortikosteroiden, Antihistaminika oder Volumenersatzmitteln nach Ermessen des Arztes zu behandeln.

Die Etoposid-Infusion ist langsam über eine intravenöse Infusion zu verabreichen (normalerweise über eine Dauer von 30—60 min) aufgrund von Berichten über Blutdruckabfall als mögliche Nebenwirkung einer schnellen intravenösen Injektion.

Bei jeder Anwendung von Etoposid in der Chemotherapie sind die Notwendigkeit und der Nutzen des Arzneimittels durch den Arzt gegenüber dem Risiko unerwünschter Reaktionen abzuwägen. Die Mehrzahl der unerwünschten Reaktionen ist bei rechtzeitigem Befund reversibel. Bei schwerwiegenden Reaktionen ist die Dosierung zu verringern oder die Gabe zu unterbrechen und es sind entsprechende korrektive Maßnahmen nach der klinischen Beurteilung des Arztes einzuleiten. Die Wiederaufnahme der Etoposid-Behandlung sollte mit der gebotenen Sorgfalt und unter angemessener Berücksichtigung der weiteren Notwendigkeit des Arzneimittels sowie der aufmerksamen Überwachung eines möglichen Wiederauftretens des toxischen Zustandes erfolgen.

Für Patienten mit niedrigem Serumalbumin besteht ein erhöhtes Risiko für eine Etoposid-bedingte Toxizität. Bei Patienten mit eingeschränkter Leber- und Nierenfunktion muss diese aufgrund des Akkumulationsrisikos regelmäßig überwacht werden.

Bakterielle Infektionen sind vor dem Beginn der Therapie mit Etoposid wirksam zu behandeln.

Die Tatsache, dass Etoposid eine mutagene und kanzerogene Wirkung besitzt (siehe Abschnitt 5.3), muss bei der Planung einer Langzeittherapie berücksichtigt werden.

Aufgrund des mutagenen Potentials von Etoposid ist eine zuverlässige Verhütungsmethode sowohl für Männer als auch Frauen während und bis zu 6 Monate nach der Behandlung anzuwenden. Eine genetische Beratung ist angeraten, sofern der Patient nach dem Ende der Behandlung einen Kinderwunsch hat. Da Etoposid die männliche Fertilität verringern kann, sollte eine Spermakonservierung im Hinblick auf eine spätere Vaterschaft in Erwägung gezogen werden (s. Abschnitt 4.6).

Die Leberfunktion sollte überwacht werden.

Pädiatrische Population

Die Sicherheit und Wirksamkeit bei Kindern und Jugendlichen sind nicht systematisch untersucht worden.

ETO-cell® enthält 31 Vol.-% Alkohol. Bei Beachtung der Dosierungsanleitung werden einem Patienten mit 1,6 m² Körperoberfläche bei einer Infusion bis zu 3 g Alkohol zugeführt.

Ein gesundheitliches Risiko besteht u.a. bei Leberkranken, Alkoholkranken, Epileptikern, Patienten mit organischen Erkrankungen des Gehirns, Schwangeren, Stillenden und Kindern. Die Wirkung anderer Arzneimittel kann beeinträchtigt oder verstärkt werden.

4.5 Wechselwirkungen mit anderen Arzneimitteln und sonstige Wechselwirkungen

Die gleichzeitige Verabreichung myelosuppressiver Arzneimittel wie Cyclophosphamid, BCNU, CCNU, 5-Fluorouracil, Vinblastin, Doxorubicin und Cisplatin kann die Wirkung von Etoposid und/oder des gleichzeitig verabreichten Arzneimittels auf das Knochenmark steigern.

Eine begleitende Cisplatin-Therapie ist mit einer herabgesetzten Etoposid-Clearance assoziiert.

In vitro beträgt die Bindung an Plasmaproteine 97%. Phenylbutazon, Natriumsalicylat und Acetylsalicylsäure können Etoposid aus der Plasmaproteinbindung verdrängen. Etoposid kann Cumarine (Warfarin) aus der Plasmaproteinbindung verdrängen . Die Wirkung oraler Antikoagulantien kann verstärkt werden. Die gleichzeitige Gabe von Warfarin kann zu einem höheren INR-Wert (International Normalized Ratio) führen. Eine sorgfältige Überwachung des INR ist angeraten.

Es ist über eine experimentell bestätigte Kreuzresistenz zwischen Anthrazyklinen und Etoposid berichtet worden.

Selten ist eine akute Leukämie, die mit oder ohne präleukämische Phase auftreten kann, bei Patienten, die Etoposid in Kombination mit anderen antineoplastischen Substanzen wie z.B. Bleomycin, Cisplatin, Ifosfamid oder Methotrexat erhalten haben, aufgetreten.

Gleichzeitige Verabreichung von hohen Dosen Ciclosporin (Serumkonzentrationen >2000 ng/ml) und Etoposid oral führten im Vergleich zu Etoposid-Monotherapie zu um 80% erhöhten AUC-Werten für Etoposid und zu einer 38% reduzierten Clearance.

Es besteht das erhöhte Risiko einer tödlich verlaufenen systemischen Erkrankung, die durch Gelbfieber-Impfung hervorgerufen wird. Eine Immunisierung mit Lebendvirus-Vakzinen ist bei Patienten mit eingeschränkter Immunabwehr kontraindiziert (siehe Abschnitt 4.3).

Eine begleitende Phenytoin-Therapie ist meiner einer höheren Etoposid-Clearance und verminderter Wirksamkeit assoziiert.

4.6 Fertilität, Schwangerschaft und Stillzeit

Schwangerschaft

Für Etoposid ist eine teratogene Wirkung bei Mäusen und Ratten nachgewiesen. Es liegen keine kontrollierten Studien bei schwangeren Frauen vor. Etoposid sollte daher schwangeren Frauen normalerweise nicht verabreicht werden. Wenn die Anwendung während der Schwangerschaft in Erwägung gezogen werden muss, ist die Patientin von den potenziellen Risiken für den Fetus in Kenntnis zu setzen.

Frauen im gebärfähigen Alter sollten während der Behandlung mit Etoposid nicht schwanger werden und eine wirksame Verhütungsmethoden während und 6 Monate nach der Behandlung anwenden.

Stillzeit

Es ist nicht bekannt, ob Etoposid in die Muttermilch übergeht. Da dies bei vielen Arzneimitteln der Fall ist und aufgrund der schweren unerwünschten Reaktionen durch Etoposid bei gestillten Kindern, ist zu entscheiden, ob das Stillen oder die Verwendung des Arzneimittels unterbrochen wird, wobei die Bedeutung des Arzneimittels für die Mutter abzuwägen ist.

Fertilität

Etoposid kann genschädigende Wirkungen haben. Daher wird Männern, die mit Etoposid behandelt werden, empfohlen, bis zu 6 Monate nach der Therapie kein Kind zu zeugen und sich vor Behandlungsbeginn in Bezug auf eine Spermakonservierung beraten zu lassen, da die Möglichkeit einer Unfruchtbarkeit infolge der Etoposid-Behandlung besteht.

4.7    Auswirkungen auf die Verkehrstüchtigkeit und die Fähigkeit zum Bedienen von Maschinen

Es wurden keine Studien zu den Auswirkungen auf die Verkehrstüchtigkeit und die Fähigkeit zum Bedienen von Maschinen durchgeführt. Nach der Verabreichung von Etoposid können Übelkeit und Erbrechen, Schläfrigkeit und starke Müdigkeit sowie akute Überempfindlichkeitsreaktionen in Verbindung mit einer Blutdrucksenkung auftreten und dadurch die Fähigkeit, ein Fahrzeug zu führen und Maschinen zu bedienen, beeinträchtigen.

4.8    Nebenwirkungen

Bei der Bewertung von Nebenwirkungen werden folgende Häufigkeiten zugrunde gelegt: sehr häufig (>1/10), häufig (>1/100 bis <1/10), gelegentlich (>1/1.000 bis < 1/100), selten (>1/10.000 bis <1/1.000), sehr selten (<1/10.000), nicht bekannt (Häufigkeit auf Grundlage der verfügbaren Daten nicht abschätzbar).

FÄLLE VON UNERWÜNSCHTEN ARZNEIMITTELEREIGNISSEN mit Etoposid

Gutartige ,bösartige und unspezifische (einschließlich Zysten und Polypen)	Häufig	Akute Leukämie
Erkrankungen des Blutes und des Lmphystems*	Sehr häufig	Myelosuppression*, Leukopenie, Thrombozytopenie, Neutropenie, Anämie
	Häufig	Infektionen und Blutungen im Anschluss an eine schwere Myelosuppression
Erkrankungen des Immunsystems	Häufig Selten	Anaphylaktische Reaktionen** Anaphylaktoide Reaktionen
Stoffwechsel- und Ernährungsstörungen	Selten	Hyperurikämie
Erkrankungen des Nervensystems	Häufig	Schwindel
	Gelegentlich	Periphere Neuropathie
	Selten	Krämpfe***, Optikusneuritis, vorübergehende kortikale Blindheit, Neurotoxizität (z.B. Somnolenz, Müdigkeit)
Herzerkrankungen	Häufig	Myokardinfarkt und Herzrhythmusstörungen
Gefäßerkrankungen	Häufig	Vorübergehende Hypotonie nach schneller intravenöser Gabe, Hypertonie
Erkrankungen der Atemwege, des Brustraums und des Mediastinums
	Selten	Lungenfibrose, Interstitielle Pneumonitis,
Erkrankungen des Gastrointestinaltraktes	Sehr häufig	Bauchschmerzen, Verstopfung, Übelkeit und Erbrechen, Anorexie
	Häufig	Mucositis (einschl. Stomatitis und Oesophagitis), Durchfall
	Selten	Schluckstörungen, Geschmacksstörungen
Leber und Gallenerkrankungen	Sehr häufig	Hepatotoxizität
	Gelegentlich	Erhöhte Leberenzyme
Erkrankungen der Haut und des Unterhautzellgewebes	Sehr häufig	Alopezie, Pigmentierung
	Häufig	Rash, Urtikaria, Pruritus
	Selten	Stevens-Johnson Syndrom, Toxische

		epidermale Nekrolyse, Radiation-Recall-Dermatitis
Allgemeine Erkrankungen und Beschwerden am Verabreichungsort	Sehr häufig	Asthenie, Unwohlsein
	Häufig	Extravasation****, Venenentzündung

* Es gibt Fälle von Myelosuppression mit tödlichem Ausgang.

** Anaphylaktische Reaktionen können tödlich sein.

***Krämpfe gehen teilweise mit allergischen Reaktionen einher.

**** Es gibt Post-Marketing Berichte zu Komplikationen hinsichtlich Extravasation einschließlich lokaler Toxizität des Weichgewebes, Schwellungen, Schmerzen, Cellulitis und Nekrose, einschließlich Hautnekrose.

In den folgenden Abschnitten sind Vorfälle von unerwünschten Ereignissen mit dem durchschnittlichen Prozentsatz ihres Auftretens aus Studien entnommen worden, die Etoposid als Einzeltherapeutikum verwendet haben.

Hämatologische Toxizität

Es gibt Fälle von Myelosuppression mit tödlichem Ausgang nach Verabreichung von Etoposid. Myelosuppression gilt am häufigsten als dosislimitierend. Die Regenerierung des Knochenmarks ist normalerweise am Tag 20 abgeschlossen. Kumulative Toxizität liegt nicht vor.

Granulozyten- und Blutplätten-Nadire treten im Anschluss an die Verabreichung von Etoposid nach etwa 10-14 Tagen in Abhängigkeit von der Art der Verabreichung und dem Behandlungsplan auf. Nadire werden in der Regel früher bei intravenöser Verabreichung als bei oraler Gabe beobachtet.

Leukopenie und schwere Leukopenie (unter 1.000 Zellen/mm³) wurden für Etoposid bei 60-91% und entsprechend 7-17% der Fälle beobachtet. Thrombozytopenie und schwere Thrombozytopenie (weniger als 50.000 Blutplättchen/mm³) lagen bei 28-41% und entsprechend 4-20% der Fälle vor.

Berichte über Fieber und Infektionen waren bei neutropenischen Patienten, die mit Etoposid behandelt werden, ebenfalls sehr häufig.

Gastrointestinale Toxizität

Übelkeit und Erbrechen sind die häufigsten gastrointestinalen Toxizitäten in Verbindung mit Etoposid. Übelkeit und Erbrechen kann mit einem Antiemitikum behandelt werden. Bei 31-43% der Patienten traten diese Symptome nach Gabe von intravenösem Etoposid auf. Anorexie lag bei 10-13% der Patienten und Stomatitis bei 1-6% der Patienten nach Verwendung von intravenösem Etoposid. Durchfall wurde bei 1-13% der Patienten beobachtet.

Alopezie

Reversible Alopezie, in einigen Fällen bis zur völligen Kahlheit, wurde bei bis zu 66% der mit Etoposid behandelten Patienten festgestellt.

Blutdruckschwankungen

Hypotonie

Vorübergehende Hypotonie nach schneller intravenöser Verabreichung trat bei Patienten mit Etoposid-Behandlung auf und steht nicht in Zusammenhang mit

Kardiotoxizität oder elektrokardiographischen Veränderungen. Hypotonie spricht üblicherweise auf das Absetzen der Etoposid-Infusion und/oder andere unterstützende Therapiemaßnahmen an. Nach erneutem Beginn der Infusion sollte eine niedrigere Infusionsgeschwindigkeit gewählt werden.

Hypertonie

Klinische Studien zur Untersuchung von Etoposid enthalten Berichte zu Fällen von Hypertonie. Bei klinisch signifikanter Hypertonie ist für Patienten, die Etoposid erhalten, eine entsprechende unterstützende Therapie angezeigt.

Allergische Reaktionen

Anaphylaktische Reaktionen traten während oder unmittelbar nach der intravenösen Verabreichung von Etoposid auf. Welche Rolle dabei Konzentration oder Geschwindigkeit der Infusion bei der Entstehung von anaphylaktischen Reaktionen spielt ist unbestimmt. Üblicherweise normalisiert sich der Blutdruck innerhalb weniger Stunden nach dem Absetzen der Infusion. Anaphylaktische Reaktionen können bei der ersten Behandlung mit Etoposid auftreten.

Akut tödlich verlaufende Reaktionen mit Bronchospasmen sind ebenfalls in Verbindung mit Etoposid aufgetreten. Flush wurden bei 2% der Patienten und RAsh bei 3% der mit Etoposid behandelten Personen berichtet.

Stoffwechselkomplikationen

Das Tumorlyse-Syndrom (in einigen Fällen tödlich) ist nach der Verwendung von Etoposid in Verbindung mit anderen Chemotherapeutika festgestellt worden.

Meldung des Verdachts auf Nebenwirkungen

Die Meldung des Verdachts auf Nebenwirkungen nach der Zulassung ist von großer Wichtigkeit. Sie ermöglicht eine kontinuierliche Überwachung des Nutzen-RisikoVerhältnisses des Arzneimittels. Angehörige von Gesundheitsberufen sind aufgefordert, jeden Verdachtsfall einer Nebenwirkung dem

Bundesinstitut für Arzneimittel und Medizinprodukte Abt. Pharmakovigilanz Kurt-Georg-Kiesinger-Allee 3 D-53175 Bonn Website: www.bfarm.de

anzuzeigen.

4.9 Überdosierung

Eine Überdosierung kann innerhalb von ein bis zwei Wochen zu einer schweren Myelosuppression führen. Gesamtdosierungen von 2,4 - 3,5 g/m² Etoposid, die über 3 Tage intravenös verabreicht wurden, haben Mukositis und Myelotoxizität verursacht. Eine metabolische Azidose und eine schwere Lebertoxizität sind nach der Verabreichung von Dosierungen mitgeteilt worden, die höher waren als empfohlen. Ein spezifisches Antidot steht nicht zur Verfügung. Eine symptomatische und unterstützende Therapie ist angezeigt, und die Patienten sind sorgfältig zu überwachen.

5. Pharmakologische Eigenschaften

5.1    Pharmakodynamische Eigenschaften

Pharmakotherapeutische Gruppe: Zytostatikum — Podophyllotoxin-Derivat ATC-Code: L01CB01

Etoposid ist ein halbsynthetisches Podophyllotoxin-Derivat. Seine Hauptwirkung scheint in der G₂-Phase des Zellzyklus zum Tragen zu kommen. Es treten zwei dosisabhängige Reaktionen auf: Bei hohen Konzentrationen (> 10 pg/ml) erkennt man eine Lyse der Zellen, die in die Mitose eintreten; bei niedrigen Konzentrationen (0,3 - 10 pg/ml) werden die Zellen daran gehindert, in die Prophase überzugehen. Der hauptsächliche makromolekulare Effekt scheint eine Hemmung der DNA-Synthese zu sein.

5.2    Pharmakokinetische Eigenschaften

Resorption / Verteilung

Die Verteilung von Etoposid verläuft nach i.v.-Infusion biphasisch mit einer Verteilungs-Halbwertszeit von etwa 1,5 Stunden und einer terminalen EliminationsHalbwertszeit von 4 - 11 Stunden. Die Gesamt-Körperclearancewerte liegen zwischen 33 - 48 ml/min und sind wie die terminale Eliminations-Halbwertszeit dosisunabhängig. Die Fläche unterhalb der Plasmakonzentrations-Zeitkurve (AUC) und die maximalen Plasmakonzentrations-Werte (C_max) steigen dosislinear an. Etoposid akkumuliert bei täglicher i.v.-Verabreichung von 100 mg/m² über 4 - 5 Tage nicht im Plasma. Nach i.v.-Infusion weisen C_max und AUC eine deutliche intra- und interindividuelle Variabilität auf. Die mittleren Verteilungsvolumina im steady state liegen zwischen 18 und 29 l. Obwohl im Liquor und in intrazerebralen Tumoren nachweisbar, sind die Etoposid-Konzentrationen hier niedriger als in extrazerebralen Tumoren und im Plasma. Die Etoposid-Konzentrationen im normalen Lungengewebe sind höher als in Lungenmetastasen. In Primärtumoren und normalem Gewebe des Myometriums sind die Konzentrationen ähnlich. In vitro wird Etoposid stark an menschliche Plasmaproteine gebunden (97%). Bei Kindern findet man ein inverses Verhältnis zwischen Plasma-Albuminwerten und Nierenclearance von Etoposid.

Stoffwechsel / Ausscheidung

Weniger als 50% einer i.v.-Dosis werden im Urin als Etoposid ausgeschieden, durchschnittlich werden innerhalb von 24 Stunden 8 - 35% wiedergefunden (rund 55% bei Kindern). Über einen Dosisbereich von 80 - 600 mg/m² beträgt die durchschnittliche renale Clearance 7 - 10 ml/min/m² bzw. etwa 35% der Gesamt-Körperclearance. Etoposid wird durch renale und nicht-renale Vorgänge, d.h. Stoffwechsel und biliäre Ausscheidung, eliminiert. Bei Patienten mit gestörter Nierenfunktion ist die Etoposid-Plasmaclearance herabgesetzt. Lediglich 6% oder weniger von einer i.v.-Dosis finden sich in der Gallenflüssigkeit als Etoposid wieder. Der Großteil der nicht-renalen Clearance erfolgt über Stoffwechselvorgänge. Der Hauptmetabolit im Urin ist eine Hydroxysäure von Etoposid. Glukuronid- oder Sulfatkonjugate von Etoposid werden im Urin ausgeschieden und betragen hierbei 5 - 22% der Dosis. Bei Erwachsenen korreliert die Gesamt-Körperclearance von Etoposid mit der Kreatininclearance, der Serum-Albuminkonzentration und der nichtrenalen Clearance. Bei Kindern sind erhöhte SGPT-Werte im Serum mit einer eingeschränkten Gesamt-Körperclearance von Etoposid assoziiert. Die vorherige Anwendung von Cisplatin kann bei Kindern zu einer Abnahme der Gesamt-Körperclearance von Etoposid führen.

5.3 Präklinische Daten zur Sicherheit

Bei Ratten und Mäusen ist nachgewiesen worden, daß Etoposid embryotoxisch und teratogen wirkt. In-vitro- und In-vivo-Untersuchungen im Hinblick auf durch Etoposid verursachte Gen- und Chromosomenmutationen haben positive Resultate ergeben. Diese Ergebnisse rechtfertigen den Verdacht auf eine mutagene Wirkung beim Menschen. Untersuchungen zur Karzinogenität von Etoposid sind an Labortieren nicht durchgeführt worden. Etoposid ist aufgrund seiner DNA-schädigenden Wirkung und seines mutagenen Potenzials als ein beim Menschen potenziell karzinogenes Arzneimittel zu betrachten.

6. Pharmazeutische Angaben

6.1    Liste der sonstigen Bestandteile

Ethanol 96%, Macrogol 300, Polysorbat 80, Citronensäure.

6.2    Inkompatibilitäten

ETO-cell® darf bei der Verabreichung nicht mit anderen Arzneimitteln gemischt werden.

ETO-cell® darf nicht mit gepufferten Lösungen mit einem pH > 8 verdünnt werden, da es in diesem Milieu ausfällt.

6.3    Dauer der Haltbarkeit

3 Jahre.

6.4    Besondere Vorsichtsmaßnahmen für die Aufbewahrung

Nicht über +25°C lagern.

Die gebrauchsfertige Infusionslösung ist bei Raumtemperatur aufzubewahren.

Nicht verbrauchte Lösungen sind zu verwerfen.

Chemisch-physikalische Stabilität der gebrauchsfertigen Lösung bei Raumtemperatur:    __

Verdünnungsmittel	Etoposid- Konzentration	Verdünnungsverhält nis (ETO-cell + Verdünnungsmittel)	Verwendbarkeit (in Stunden)
0,9%ige Natriumchloridlösung	0,4 mg/ml	1:50 (5 ml + 250 ml)	48
	0,2 mg/ml	1:100 (5 ml + 500 ml)	72
5%ige Glucoselösung	0,4 mg/ml	1:50 (5 ml + 250 ml)	48
	0,2 mg/ml	1:100 (5 ml + 500 ml)	24

Aus mikrobiologischer Sicht sollte die gebrauchsfertige Zubereitung sofort verwendet werden, es sei denn, die Methode des Verdünnens schließt das Risiko einer mikrobiellen Kontamination aus. Wenn die gebrauchsfertige Zubereitung nicht sofort verwendet wird, ist der Anwender für die Dauer und Bedingung der Aufbewahrung verantwortlich.

6.5 Art und Inhalt des Behältnisses

Durchstechflaschen, farblose Glas-Vials, Glastyp I gemäß Ph.Eur. 3.2.1 mit Brombutyl-Gummistopfen und Chlorobutyl/Butyl-Gummistopfen und Aluminiumsiegeln mit farbigen Flip-off-Kappen.

Packung mit 10 Durchstechflaschen mit 5 ml Konzentrat zur Herstellung einer Infusionslösung

Packung mit 1 bzw. 10 Durchstechflaschen mit 25 ml Konzentrat zur Herstellung

einer Infusionslösung

Klinikpackungen

6.6 Besondere Vorsichtsmaßnahmen für die Beseitigung

Unverdünntes ETO-cell® 20 mg/ml Konzentrat zu Herstellung einer Infusionslösung darf nicht in Berührung kommen mit Gegenständen (Spritze, Infusionsbesteck) aus Kunststoff auf Acrylbasis oder aus einem Polymer aus Acrylnitril, Butadien und Styrol, weil diese brechen bzw. undicht werden können. Bei verdünnten Lösungen wurde dies nicht beobachtet.

Die Behandlung sollte nur durch Ärzte, die in der Tumorbehandlung erfahren sind, erfolgen. Bei Umgang mit ETO-cell® sollten - wie bei allen zytotoxisch wirksamen Substanzen - entsprechende Vorsichtsmaßnahmen beachtet werden. Das Merkblatt „Sichere Handhabung von Zytostatika" der Berufsgenossenschaft für Gesundheitsdienst und Wohlfahrtspflege ist zu beachten.

7.    Pharmazeutischer Unternehmer

cell pharm GmbH Theodor-Heuss-Str. 52 61118 Bad Vilbel Telefon: 0 61 01 / 30 42-0 Telefax: 0 61 01 / 30 42-11

8.    Zulassungsnummer

ETO-cel® mit 100 mg: 46052.00.00 ETO-cel® mit 500 mg: 46053.00.00

9.    Datum der Zulassung/ Verlängerung der Zulassung

20. Juni 2003

10.    Stand der Information

September 2013

11.    Verkaufsabgrenzung

Verschreibungspflichtig

12