FACHINFORMATION

(ZUSAMMENFASSUNG DER MERKMALE DES ARZNEIMITTELS)

1. BEZEICHNUNG DES ARZNEIMITTELS

Etomedac 20 mg/ml Konzentrat zur Herstellung einer Infusionslösung

2. QUALITATIVE UND QUANTITATIVE ZUSAMMENSETZUNG

1 ml Konzentrat zur Herstellung einer Infusionslösung enthält 20 mg Etoposid.

1 Durchstechflasche mit 5 ml Konzentrat zur Herstellung einer Infusionslösung enthält 100 mg Etoposid.

1 Durchstechflasche mit 25 ml Konzentrat zur Herstellung einer Infusionslösung enthält 500 mg Etoposid.

1 Durchstechflasche mit 50 ml Konzentrat zur Herstellung einer Infusionslösung enthält 1000 mg Etoposid.

Sonstiger Bestandteil mit bekannter Wirkung: Ethanol 262 mg/ml.

Vollständige Auflistung der sonstigen Bestandteile siehe Abschnitt 6.1.

3. DARREICHUNGSFORM

Konzentrat zur Herstellung einer Infusionslösung.

Das Arzneimittel ist eine klare, gelbliche Lösung.

4. KLINISCHE ANGABEN

4.1 Anwendungsgebiete

Etoposid ist ein antineoplastischer Wirkstoff zur intravenösen Verabreichung. Er kann als Monotherapeutikum oder in Kombination mit anderen onkolytischen Substanzen angewendet werden.

Aufgrund vorliegender Daten kann Etoposid bei der Behandlung des kleinzelligen Bronchialkarzinoms, des refraktären nicht-seminomatösen Hodenkarzinoms, sowie bei akuter myelomonozytärer und monozytärer Leukämie (AML, FAB-Subtyp M4 oder M5) als Teil einer Kombinationstherapie nach Versagen einer Induktions-Chemotherapie eingesetzt werden.

4.2 Dosierung und Art der Anwendung

Etoposid darf nur von einem qualifizierten Arzt mit spezieller Erfahrung in der Anwendung von chemotherapeutischen Substanzen gegen Krebs bzw. unter dessen Aufsicht verabreicht werden.

Etoposid darf nur als langsame intravenöse Infusion verabreicht werden. ETOPOSID DARF NICHT DURCH SCHNELLE INTRAVENÖSE INFUSION VERABREICHT WERDEN.

Vorsichtsmaßnahmen bei der Anwendung: Es sind Fälle von niedrigem Blutdruck infolge einer schnellen intravenösen Gabe bekannt. Deshalb ist die Infusion langsam über mindestens 30 – 60 Minuten zu verabreichen. In Abhängigkeit von der Verträglichkeit durch den Patienten können längere Infusionszeiten erforderlich sein.

Etomedac 20 mg/ml Konzentrat zur Herstellung einer Infusionslösung muss vor Anwendung verdünnt werden (siehe Abschnitt 6.6).

Die erforderliche Dosis Etomedac 20 mg/ml muss direkt vor der Anwendung als Injektion mit 5%iger Glukose- oder 0,9%iger Kochsalzlösung bis zu einem Konzentrationsbereich von 0,2 bis 0,4 mg/ml verdünnt werden, wobei üblicherweise eine Endkonzentration von 0,25 mg/ml nicht überschritten werden sollte. Die intravenöse Infusion sollte dann über einen Zeitraum von mindestens 30 Minuten verabreicht werden.

Die empfohlene Etoposid-Dosis beträgt 60 – 120 mg/m² täglich, intravenös verabreicht, an fünf aufeinander folgenden Tagen. Aufgrund der myelosuppressiven Wirkung von Etoposid darf ein Behandlungszyklus nicht öfter als im Abstand von 21 Tagen wiederholt werden. In Ausnahmefällen sind kürzere Intervalle möglich. Bei nicht hämatologischer Indikation dürfen Behandlungszyklen nicht öfter als im Abstand von 21 Tagen wiederholt werden. Die Behandlung mit Etoposid darf in jedem Fall erst wiederholt werden, wenn das Blutbild keine Anzeichen einer Myelosuppression aufweist und für zufriedenstellend befunden wurde.

Insgesamt wird Etoposid am häufigsten in einer Dosierung von entweder 100 mg/m² über 5 Tage oder 120 mg/m² in zweitägigen Intervallen am 1., 3. und 5. Tag verabreicht.

Anpassung der Dosis:

Die Dosis von Etoposid sollte bei gleichzeitiger Verabreichung anderer Arzneimittel oder infolge einer vorangegangenen Strahlentherapie oder Chemotherapie angepasst werden, bei der die Knochenmarkreserve angegriffen hat.

Patienten sollten keinen neuen Behandlungszyklus mit Etoposid beginnen, wenn die Neutrophilenzahl unter 1.500 Zellen/mm³oder die Blutplättchenzahl auf unter 100.000 Zellen/mm³abgesunken ist, sofern die Ursache nicht in einer malignen Erkrankung liegt.

Dosisanpassungen im Anschluss an die Anfangsdosis sollten erfolgen, wenn eine Neutrophilenzahl unter 500 Zellen/mm³für mehr als 5 Tage oder in Verbindung mit Fieber oder einer Infektion auftritt, wenn die Blutplättchenzahl unter 25.000 Zellen/mm³fällt, wenn sich eine andere Toxizität der Stufe 3 oder 4 entwickelt oder die enale Clearance geringer als 50ml/min ist.

Eine Extravasation ist unbedingt zu vermeiden.

Hinweise zur Anwendung/Handhabung und Entsorgung siehe Abschnitt 6.6.

Besondere Populationen

Ältere Personen:

Eine Dosisanpassung ist nicht erforderlich.

Nierenfunktionsstörung:

Bei Patienten mit einer Nierenfunktionsstörung wird auf Basis der gemessenen Creatinin-Clearance die folgende Änderung der anfänglichen Dosis empfohlen:

Gemessene Creatinin-Clearance	Etoposid-Dosis
> 50 ml/min	100% der Dosis
15 – 50 ml/min	75% der Dosis

Die Anschlussdosis sollte anhand der Verträglichkeit durch den Patienten und der klinischen Wirkung bestimmt werden. Daten von Patienten mit einer Creatinin-Clearance <15 ml/min liegen nicht vor. Bei ihnen sollte eine weitere Dosisverringerung in Betracht gezogen werden.

Pädiatrische Population:

Die Sicherheit und Wirksamkeit bei Kindern und Jugendlichen sind nicht erwiesen. Deshalb ist die Anwendung von Etoposid in dieser Altersgruppe nicht empfohlen.

Hinweise zur Verdünnung des Arzneimittels vor der Anwendung siehe Abschnitt 6.6.

4.3 Gegenanzeigen

Etoposid darf nicht angewendet werden bei Patienten mit einer nachgewiesenen Überempfindlichkeit gegenüber Etoposid oder einen der in Abschnitt 6.1 genannten sonstigen Bestandteile.

Die gleichzeitige Gabe von Gelbfieberimpfstoff oder anderen Lebendimpfstoffen ist bei Personen mit beeinträchtigter Immunabwehr kontraindiziert (siehe Abschnitt 4.5).

4.4 Besondere Warnhinweise und Vorsichtsmaßnahmen für die Anwendung

Etoposid darf nur unter Aufsicht eines qualifizierten Arztes mit spezieller Erfahrung in der Anwendung von Chemotherapeutika verabreicht werden. Während der Anwendung von Etoposid können an der Injektionsstelle Reaktionen auftreten. Aufgrund der Möglichkeit einer Extravasation, muss die Infusionsstelle sorgfältig überwacht werden, damit eine eventuelle Infiltration während der Verabreichung vermieden wird. Eine spezielle Behandlung von Extravasationsreaktionen ist derzeit nicht bekannt.

Es kann eine schwere Myelosuppression mit anschließender Infektion oder Blutungen auftreten.

Es liegen Berichte von tödlicher Myelosuppression nach Verabreichung von Etoposid vor. Patienten, die mit Etoposid behandelt werden, sind sorgfältig und häufig sowohl während als auch nach der Therapie zu überwachen. Die dosislimitierende Knochenmarksuppression ist die bedeutendste toxische Wirkung, die mit der Anwendung von Etoposid einhergeht. Folgende Untersuchungen sollten vor Therapiebeginn sowie vor jeder nachfolgenden Dosis Etoposid durchgeführt werden: Blutplättchenzahl, Hämoglobin, Zahl weißer Blutkörperchen und Differential.

Wird vor dem Beginn der Behandlung mit Etoposid eine Strahlen- und/oder Chemotherapie verabreicht, so ist eine entsprechende Erholungspause erforderlich, damit sich das Knochenmark ausreichend regenerieren kann.

Etoposid sollte bei Patienten mit einer Neutrophilenzahl unter 1.500 Zellen/mm³oder Blutplättchenzahlen unter 100.000 Zellen/mm³nicht verabreicht werden, sofern nicht durch eine maligne Erkrankung ausgelöst.

Dosisanpassungen im Anschluss an die Anfangsbehandlung sollten erfolgen, wenn die Neutrophilenzahl unter 500 Zellen/mm³für mehr als 5 Tage oder mit Fieber oder einer Infektion auftritt, wenn die Blutplättchenzahl unter 25.000 Zellen/mm³fällt, wenn sich eine andere Toxizität der Stufe 3 oder 4 entwickelt oder die Renale Clearance geringer als 50ml/min ist. Eine Dosisänderung ist ebenfalls unter Berücksichtigung der myelosuppressiven Wirkung bei gleichzeitiger Verabreichung anderer Arzneimittel oder infolge einer vorangegangenen Strahlen- oder Chemotherapie, die die Knochenmarkreserve möglicherweise angegriffen hat.

Akute Leukämie, die mit oder ohne myelodysplastischem Syndrom auftreten kann, wurde bei Patienten festgestellt, die mit Chemotherapie unter Verwendung von Etoposid behandelt wurden.

Für das Entstehen der sekundären Leukämie sind weder das Kumulativ-Risiko noch die Prädispositionsfaktoren bekannt. Mögliche Gründe werden im Verabreichungsschema und den kumulativen Dosen vermutet, sind aber nicht eindeutig definiert.

In bestimmten Fällen wurde bei Patienten mit einer sekundären Leukämie, die epipodophyllotoxische Substanzen einnahmen, und bei Patienten mit einem Leukämierezidiv eine Chromosomenanomalie bei 11q23 beobachtet. Ein weiteres Merkmal, durch welches sich eine sekundäre Leukämie bei Patienten nach Epipodophyllotoxin-Therapie charakterisiert, ist die kurze Latenzzeit; die durchschnittliche Dauer bis zur Entwicklung einer Leukämie beträgt ungefähr 32 Monate.

Ärzte sollten sich bei Verabreichung von Etoposid über anaphylaktische Reaktionen, die tödlich verlaufen können, bewusst sein. Diese sind durch Schüttelfrost, Fieber, Tachykardie, Bronchospasmus, Dyspnoe und Blutdruckabfall charakterisiert. Die Behandlung erfolgt symptombezogen. Die Infusion ist sofort zu unterbrechen und durch anschließende Verabreichung von Sympathikomimetika wie Kortikosteroiden, Antihistaminika oder Volumenersatzmitteln nach Ermessen des Arztes zu behandeln.

Die Etoposid-Infusion ist langsam über eine intravenöse Infusion zu verabreichen (normalerweise über eine Dauer von 30—60 min) aufgrund von Berichten über Blutdruckabfall als mögliche Nebenwirkung einer schnellen intravenösen Injektion.

Bei jeder Anwendung von Etoposid in der Chemotherapie sind die Notwendigkeit und der Nutzen des Arzneimittels durch den Arzt gegenüber dem Risiko unerwünschter Reaktionen abzuwägen. Die Mehrzahl der unerwünschten Reaktionen ist bei rechtzeitigem Befund reversibel. Bei schwerwiegenden Reaktionen ist die Dosierung zu verringern oder die Gabe zu unterbrechen und es sind entsprechende korrektive Maßnahmen nach der klinischen Beurteilung des Arztes einzuleiten. Die Wiederaufnahme der Etoposid-Behandlung sollte mit der gebotenen Sorgfalt und unter angemessener Berücksichtigung der weiteren Notwendigkeit des Arzneimittels sowie der aufmerksamen Überwachung eines möglichen Wiederauftretens des toxischen Zustandes erfolgen.

Für Patienten mit niedrigem Serumalbuminbesteht ein erhöhtes Risiko für eine Etoposid-bedingte Toxizität. Bei Patienten mit eingeschränkter Leber- und Nierenfunktion muss diese aufgrund des Akkumulationsrisikos regelmäßig überwacht werden.

Bakterielle Infektionen sind vor dem Beginn der Therapie mit Etoposid wirksam zu behandeln.

Die Tatsache, dass Etoposid eine mutagene und kanzerogene Wirkung besitzt (siehe Abschnitt 5.3), muss bei der Planung einer Langzeittherapie berücksichtigt werden.

Aufgrund des mutagenen Potentials von Etoposid ist eine zuverlässige Verhütungsmethode sowohl für Männer als auch Frauen während und bis zu 6 Monate nach der Behandlung anzuwenden. Eine genetische Beratung ist angeraten, sofern der Patient nach dem Ende der Behandlung einen Kinderwunsch hat. Da Etoposid die männliche Fertilität verringern kann, sollte eine Spermakonservierung im Hinblick auf eine spätere Vaterschaft in Erwägung gezogen werden (s. Abschnitt 4.6).

Pädiatrische Population

Die Sicherheit und Wirksamkeit bei Kindern und Jugendlichen sind nicht systematisch untersucht worden.

Etoposid-Injektionen enthalten Polysorbat 80. Bei Frühgeborenen ist ein lebensbedrohendes Syndrom in Form von Leber- und Nierenversagen, Verschlechterung der Atmung, verminderter Bildung von Blutplättchen sowie Flüssigkeitsansammlung in der Bauchhöhle bei einem injizierbarem Vitamin-E Produkt, das Polysorbat 80 enthält, assoziiert

Etoposid enthält 262 mg Ethanol pro ml. Bei einer Dosis von 100 mg/m² werden einem Patienten mit 1,73 m²Körperoberfläche 2,3 g Ethanol verabreicht. Dies ist schädlich für alkoholabhängige Patienten. Der Ethanolgehalt muss ebenfalls bei Schwangeren, stillenden Müttern, Kindern und Hochrisikogruppen, wie Patienten, die an Lebererkrankungen oder Epilepsie leiden, berücksichtigt werden.

4.5 Wechselwirkungen mit anderen Arzneimitteln und sonstige Wechselwirkungen

Etoposid kann die zytotoxische und myelosuppressive Wirkung anderer Arzneimittel (z. B. Cyclosporin) verstärken. Im Rahmen einer hochdosierten Cyclosporin-Therapie über 2000 mg/ml hat die orale Gabe von Etoposid zu einem 80%-Anstieg der Etoposid-Exposition (AUC) bei einem Absinken der Etoposid-Gesamtkörperclearance um 38% im Vergleich zur Einzelgabe geführt.

Eine begleitende Cisplatin-Therapie ist mit einer herabgesetzten Etoposid-Clearance assoziiert.

Eine begleitende Phenytoin-Therapie ist meiner einer höheren Etoposid-Clearance und verminderter Wirksamkeit assoziiert.

Die Wirkung oraler Antikoagulantien kann verstärkt werden. Die gleichzeitige Gabe von Warfarin kann zu einem höheren INR-Wert (International Normalized Ratio) führen. Eine sorgfältige Überwachung des INR ist angeraten.

Es besteht das erhöhte Risiko einer tödlich verlaufenen systemischen Erkrankung, die durch Gelbfieber-Impfung hervorgerufen wird. Eine Immunisierung mit Lebendvirus-Vakzinen ist bei Patienten mit eingeschränkter Immunabwehr kontraindiziert (siehe Abschnitt 4.3).

Die Plasmaproteinbindung liegt in-vitrobei ca. 97 %. Phenylbutazon, Phenylbutazon, Natriumsalicylat und Acetylsalicylsäure können die Eiweißbindung von Etoposid beeinträchtigen.

Andere zuvor oder in Kombination angewendete Arzneimittel, die eine ähnliche myelosuppressive Wirkung wie Etoposid aufweisen, können eine additive oder synergetische Wirkung haben (siehe Abschnitt 4.4).

Es liegen Berichte von Kreuzresistenzen zwischen Anthracyclinen und Etoposid in vorklinischen Versuchen vor.

4.6 Fertilität, Schwangerschaft und Stillzeit

Frauen im gebärfähigen Alter / Verhütung bei Frauen und Männern

Aufgrund des mutagenen Potentials von Etoposid, müssen sowohl männliche als auch weibliche Patienten wirksame Verhütungsmethoden während und 6 Monate nach der Behandlung anwenden. Frauen im gebärfähigen Alter sind zur Schwangerschaftsverhütung zu beraten und auf die potentiellen Risiken für den Fötus hinzuweisen.

Schwangerschaft

Für Etoposid ist eine teratogene Wirkung bei Mäusen und Ratten nachgewiesen. Es liegen keine kontrollierten Studien bei schwangeren Frauen vor.

Etoposid kann ein Risiko für den Fötus darstellen, wenn es schwangeren Frauen verabreicht wird.

Etoposid sollte nur bei eindeutiger Notwendigkeit während einer Schwangerschaft verabreicht werden. Eine genetische Beratung ist zu empfehlen, wenn der Patient nach dem Abschluss der Behandlung einen Kinderwunsch hat.

Tritt während der Behandlung mit dem Arzneimittel eine Schwangerschaft ein, sollte eine entsprechende pränatale Beratung erfolgen, und der Nutzen der Behandlung ist gegenüber den möglichen Risiken für den Fötus sorgfältig abzuwägen.

Stillzeit

Es ist nicht bekannt, ob Etoposid in die Muttermilch übergeht. Da dies bei vielen Arzneimitteln der Fall ist und aufgrund der schweren unerwünschten Reaktionen bei gestillten Kindern infolge von Etoposid, ist zu entscheiden, ob das Stillen oder die Verwendung des Arzneimittels unterbrochen wird, wobei die Bedeutung des Arzneimittels für die Mutter abzuwägen ist.

Fertilität

Da Etoposid die männliche Fertilität verringern kann, sollte eine Spermakonservierung im Hinblick auf eine spätere Vaterschaft in Erwägung gezogen werden.

4.7 Auswirkungen auf die Verkehrstüchtigkeit und die Fähigkeit zum Bedienen von Maschinen

Zum Lenken von Kraftfahrzeugen sowie dem Bedienen von Maschinen nach einer Behandlung mit Etoposid sind keine Studien durchgeführt worden. Sollten Patienten Schläfrigkeit, starke Müdigkeit und ein vorübergehender Verlust des Sehvermögens zeigen, sind das Lenken von Kraftfahrzeugen sowie das Bedienen von Maschinen zu vermeiden.

4.8 Nebenwirkungen

In der nachstehenden Tabelle werden unerwünschte Ereignisse nach Organsystemklassen und Häufigkeit aufgeführt und nach folgenden Kategorien eingeteilt: Sehr häufig (>1/10),

Häufig: (≥1/100, <1/10), Gelegentlich (≥1/1,000, <1/100), Selten (≥1/10,000, <1/1,000), Sehr selten (<1/10,000)

FÄLLE VON UNERWÜNSCHTEN ARZNEIMITTELEREIGNISSEN mit Etoposid (MedDRA Begriffe)
Gutartige ,bösartige und unspezifische (einschließlich Zysten und Polypen)	Häufig	Akute Leukämie
Erkrankungen des Blutes und des Lmphystems*	Sehr häufig	Myelosuppression*, Leukopenie, Thrombozytopenie, Neutropenie, Anämie
	Häufig	Infektionen und Blutungen im Anschluss an eine schwere Myelosuppression
Erkrankungen des Immunsystems	Häufig	Anaphylaktische Reaktionen**
Stoffwechsel- und Ernährungsstörungen	Selten	Hyperurikämie
Erkrankungen des Nervensystems	Häufig	Schwindel
	Gelegentlich	Periphere Neuropathie
	Selten	Schlaganfall***, Optikusneuritis, vorübergehende kortikale Blindheit, Neurotoxizität (z.B. Somnolenz, Müdigkeit, Verwirrtheit, Hyperkinese, Akinese)
Herzerkrankungen	Häufig	Myokardinfarkt und Herzrhythmusstörungen
Gefäßerkrankungen	Häufig	Vorübergehender Blutdruckabfall nach schneller intravenöser Gabe, Bluthochdruck
Erkrankungen der Atemwege, des Brustraums und des Mediastinums	Gelegentlich	Husten, Laryngospasmus, Zyanose
	Selten	Lungenfibrose, Interstitielle Pneumonitis, Lungenentzündung
Erkrankungen des strointestinaltraktes	Sehr häufig	Bauchschmerzen, Verstopfung, Übelkeit und Erbrechen, Anorexie, Appetitlosigkeit
	Häufig	Mucositis (einschl. Stomatitis und Oesophagitis), Durchfall
	Selten	Schluckstörungen, Geschmacksstörungen
Leber und Gallenerkrankungen	Sehr häufig	Hepatotoxizität
	Gelegentlich	Erhöhte Leberenzyme
Erkrankungen der Haut und des Unterhautzellgewebes	Sehr häufig	Haarausfall, Pigmentierung
	Häufig	Hautrötung, Nesselfieber, Juckreiz
	Gelegentlich	Ödeme im Gesicht und auf der Zunge, Schwitzen
	Selten	Stevens-Johnson Syndrom, Toxisch epidermale Nekrolyse, Radiation-Recall-Dermatitis
Erkrankungen der Geschlechtsorgane und der Brustdrüse	Selten	Amenorrhoe, anovulatorische Zyklen, Hypomenorrhoe
Allgemeine Erkrankungen und Beschwerden am Verabreichungsort	Sehr häufig	Asthenie, Unwohlsein
	Häufig	Extravasation****, Venenentzündung
* Es gibt Fälle von Myelosuppression mit tödlichem Ausgang. ** Anaphylaktische Reaktionen können tödlich sein. ***Schlaganfall geht teilweise mit allergischen Reaktionen einher. **** Es gibt Berichte zu Komplikationen nach dem Inverkehrbringen hinsichtlich Extravasation einschließlich lokaler Toxizität des Weichgewebes, Schwellungen, Schmerzen, Cellulitis und Nekrose, einschließlich Hautnekrose.

In den folgenden Abschnitten sind Vorfälle von unerwünschten Ereignissen mit dem durchschnittlichen Prozentsatz ihres Auftretens aus Studien entnommen worden, die Etoposid als Einzeltherapeutikum verwendet haben.

Hämatologische Toxizität

Es gibt Fälle von Myelosuppression mit tödlichem Ausgang nach Verabreichung von Etoposid. Myelosuppression gilt am häufigsten als dosislimitierend. Die Regenerierung des Knochenmarks ist normalerweise am Tag 20 abgeschlossen. Kumulative Toxizität liegt nicht vor.

Granulozyten- und Blutplätten-Nadire treten im Anschluss an die Verabreichung von Etoposid nach etwa 10-14 Tagen in Abhängigkeit von der Art der Verabreichung und dem Behandlungsplan auf. Nadire werden in der Regel früher bei intravenöser Verabreichung als bei oraler Gabe beobachtet.

Leukopenie und schwere Leukopenie (unter 1.000 Zellen/mm³) wurden für Etoposid bei 60-91% und entsprechend 7-17% der Fälle beobachtet. Thrombozytopenie und schwere Thrombozytopenie (weniger als 50.000 Blutplättchen/mm³) lagen bei 28-41% und entsprechend 4-20% der Fälle vor.

Gastrointestinale Toxizität

Übelkeit und Erbrechen sind die häufigsten gastrointestinalen Toxizitäten in Verbindung mit Etoposid. Übelkeit und Erbrechen kann mit einem Antiemitikum behandelt werden. Bei 31-43% der Patienten traten diese Symptome nach Gabe von intravenösem Etoposid auf. Anorexie lag bei 10-13% der Patienten und Stomatitis bei 1-6% der Patienten nach Verwendung von intravenösem Etoposid. Durchfall wurde bei 1-13% der Patienten beobachtet.

Haarausfall

Reversible Alopezie, in einigen Fällen bis zur völligen Kahlheit, wurde bei bis zu 66% der mit Etoposid behandelten Patienten festgestellt.

Blutdruckschwankungen

Blutdruckabfall

Vorübergehender Blutdruckabfall nach schneller intravenöser Verabreichung trat bei Patienten mit Etoposid-Behandlung auf und steht nicht in Zusammenhang mit Kardiotoxizität oder elektrokardiographischen Veränderungen. Blutdruckabfall spricht üblicherweise auf das Absetzen der Etoposid-Infusion und/oder andere unterstützende Therapiemaßnahmen an. Nach erneutem Beginn der Infusion sollte eine niedrigere Infusionsgeschwindigkeit gewählt werden.

Bluthochdruck

Klinische Studien zur Untersuchung von Etoposid enthalten Berichte zu Fällen von Bluthochdruck. Bei klinisch signifikantem Bluthochdruck ist für Patienten, die Etoposid erhalten, eine entsprechende unterstützende Therapie angezeigt.

Allergische Reaktionen

Anaphylaktische Reaktionen traten während oder unmittelbar nach der intravenösen Verabreichung von Etoposid auf. Welche Rolle dabei Konzentration oder Geschwindigkeit der Infusion bei der Entstehung von anaphylaktischen Reaktionen spielt ist unbestimmt. Üblicherweise normalisiert sich der Blutdruck innerhalb weniger Stunden nach dem Absetzen der Infusion. Anaphylaktische Reaktionen können bei der Anfangsdosis Etoposid auftreten.

Es liegen Fälle von Apnoe mit spontan wiedereinsetzender Atmung nach Unterbrechung der Etoposid-Behandlung vor. Akut tödlich verlaufende Reaktionen mit Bronchospasmen sind ebenfalls in Verbindung mit Etoposid aufgetreten. Gesichtsrötungen wurden bei 2% der Patienten und Hautrötungen bei 3% der mit Etoposid behandelten Personen berichtet.

Stoffwechselkomplikationen

Das Tumorlyse-Syndrom (in einigen Fällen tödlich) ist nach der Verwendung von Etoposid in Verbindung mit anderen Chemotherapeutika festgestellt worden.

4.9 Überdosierung

Nach intravenöser Verabreichung einer Gesamtdosis von 2,4 bis 3,5 g/m² über 3 Tage kam es zu schwerer Mukositis und Myelotoxizität. Bei Patienten, denen Etoposid in einer höheren als der empfohlenen Dosierung verabreicht wurde, traten metabolische Azidose und sind Fälle von schwerer hepatischer Toxizität festgestellt worden.

Es sind keine wirksamen Antidote bekannt. Eine symptomatische und unterstützende Therapie ist angezeigt, und die Patienten sind sorgfältig zu überwachen.

5. PHARMAKOLOGISCHE EIGENSCHAFTEN

5.1 Pharmakodynamische Eigenschaften

Pharmakotherapeutische Gruppe:Antineoplastische Substanzen/ Podophyllotoxin-Derivate, ATC-Code: L 01C B 01.

Etoposid ist ein halbsynthetisch hergestelltes Podophyllotoxin-Derivat mit signifikanter Zytotoxizität und dosisabhängigen Eigenschaften. Etoposid interagiert mit der Topoisomerase II(DNA-öffnendes Enzym) und hemmt in der terminalen Phase die DNA-Synthese. Dadurch kommt es zur Spaltung der DNA-Einzel- und ‑Doppelstränge.Der Zelltod tritt in Abhängigkeit von der Konzentration und der Dauer der Einwirkung von Etoposid ein. Etoposid ist phasenspezifisch und blockiert den Zellzyklus in der S- und frühen G2-Phase. Es unterscheidet sich von anderen bekannten Podophyllotoxin-Verbindungen darin, dass es zu keiner Akkumulation in der Metaphase führt, sondern die Zellteilung verhindert oder Zellen in der Teilungsphase zerstört.

5.2 Pharmakokinetische Eigenschaften

Die pharmakokinetischen Eigenschaften von Etoposid unterliegen je nach Patient beträchtlichen Schwankungen. Die Verteilung erfolgt rasch, die Plasmaproteinbindung liegt bei ca. 94 %. Die Abbaukinetik im Plasma ist durch eine biexponentielle Kurve charakterisiert und lässt sich als Zweiphasenprozess beschreiben mit einer anfänglichen Halbwertszeit von ungefähr 1,5 Stunden und einer terminalen Halbwertszeit zwischen 4 und 11 Stunden. Die Werte für die Gesamtkörper-Clearance liegen zwischen 33 und 38 ml/min und sind ebenso wie die terminale Halbwertszeit in einem Bereich von 100 – 600 mg/m² dosisunabhängig. Im selben Dosisbereich ist ein linearer Anstieg der AUC und C_maxin Verbindung mit der Dosis festzustellen.

Das durchschnittliche Verteilungsvolumen liegt bei ca. 32 % des Körpergewichts. Etoposid weist eine relativ schlechte Penetration in die Zerebrospinalflüssigkeit auf. Etwa 45 % der verabreichten Dosis wird über den Urin ausgeschieden, zwei Drittel werden innerhalb von 72 Stunden ausgeschieden. Lediglich 6 % oder weniger der intravenös verabreichten Dosis können als Etoposid in der Galle nachgewiesen werden.

Phenylbutazon, Natriumsalicylat und Acetylsalicylsäure können die Eiweißbindung von Etoposid beeinträchtigen.

5.3 Präklinische Daten zur Sicherheit

Reproduktionstoxizität: Etoposid ist bei Ratten teratogen in Dosierungen, die kleiner sind, als die in der Klinik angewandten Dosierungen.

Mutagenität: Positive Ergebnisse aus in-vitro- und in-vivo-Untersuchungen zur genetischen Toxizität und zu Chromosomenmutationen lassen auf eine mutagene Wirkung von Etoposid schließen.

Kanzerogenität: Es wurden keine Tierversuche durchgeführt, um die karzinogene Wirkung von Etoposid zu bestimmen. Aufgrund der DNA-schädigenden Wirkung und des mutagenen Potentials ist Etoposid jedoch für den Menschen als potentiell karzinogen einzustufen.

6. PHARMAZEUTISCHE ANGABEN

6.1 Liste der sonstigen Bestandteile

Citronensäure (wasserfrei) (E 330)

Polysorbat 80

Macrogol 300

Ethanol (262 mg/ml)

6.2 Inkompatibilitäten

Etoposid darf außer mit den unter Abschnitt 6.6 aufgeführten, nicht mit anderen Arzneimitteln gemischt werden.

Bei Kunststoffgeräten aus Acryl- oder ABS-Polymeren wurden bei Verwendung von unverdünntem Etomedac 20 mg/ml Risse festgestellt. Diese Wirkung wurde bei Etoposid nach vorschriftsmäßiger Verdünnung des Konzentrates zur Herstellung einer Infusionslösung nicht beobachtet.

6.3 Dauer der Haltbarkeit

Ungeöffnete Durchstechflasche: 2 Jahre

Nach Anbruch ist das Konzentrat aus chemischer und mikrobiologischer Sicht fünf Tage haltbar.

Verdünnte Lösung (0,2 mg/ml) sollte sofort verwendet werden.

Die chemische und physikalische Haltbarkeit der verdünnten Lösung (0,4 mg/ml) wurde für die Dauer von 24 Stunden bei 25 °C nachgewiesen. Aus mikrobiologischer Sicht sollte das verdünnte Arzneimittel sofort verwendet werden, falls das Verfahren zum Öffnen/Verdünnen das Risiko einer mikrobiologischen Kontamination nicht ausschließt. Wenn das Arzneimittel nicht unverzüglich verwendet wird, ist der Anwender für die Dauer und die Bedingungen der Lagerung verantwortlich.

Wenn das verdünnte Arzneimittel in Beuteln aus PVC gelagert wird, kann Weichmacher ausgewaschen werden oder es kann zu Ausfällungen kommen. Daher wird empfohlen Glasbehälter für das verdünnte Arzneimittel zu verwenden.

6.4 Besondere Vorsichtsmaßnahmen für die Aufbewahrung

Nicht im Kühlschrank lagern oder einfrieren.

Aufbewahrungsbedingungen nach Verdünnung des Arzneimittels, siehe Abschnitt 6.3.

6.5 Art und Inhalt des Behältnisses

Durchstechflasche aus Klarglas (Typ I) mit Bromobutyl-Gummistopfen, Stopfen und mit Flip-Off Verschluss aus Aluminium

Packungen mit 1 Durchstechflasche mit 5 ml.

Packungen mit 1 Durchstechflasche mit 25 ml.

Packungen mit 1 Durchstechflasche mit 50 ml.

Es werden möglicherweise nicht alle Packungsgrößen in den Verkehr gebracht.

6.6 Besondere Vorsichtsmaßnahmen für die Beseitigung

Handhabung gemäß den Richtlinien für Zytostatika.

Das Konzentrat zur Herstellung einer Infusionslösung darf nicht unverdünnt verwendet werden.

Etoposid darf nicht mit anderen Arzneimitteln vermischt werden.

Etoposid muss für Kinder unzugänglich aufbewahrt werden.

Etoposid darf nur mit isotonischer Natriumchloridlösung oder isotonischer Glukoseinfusionslösung verdünnt werden. Um Ausfällungen zu vermeiden, sollte die Konzentration von Etoposid in der gebrauchsfertigen Infusionslösung 0,4 mg/ml nicht überschreiten.

Wie bei allen anderen potentiell zytotoxischen Verbindungen ist auch beim Umgang mit Etoposid äußerste Sorgfalt geboten (Handschuhe, Schutzmaske, Schutzkleidung). Kontakt mit Haut und Schleimhäuten ist zu vermeiden.

Hautreaktionen können bei einem versehentlichen Kontakt mit Etoposid entstehen. Wenn Haut oder Schleimhäute mit Etoposid in Berührung kommen, sollten Sie diese Bereiche sorgfältig mit Seife und Wasser abspülen.

Ausschließlich zur intravenösen Verabreichung geeignet.

Nicht verwendete Lösung ist zu verwerfen.

Spritzen, Behälter, saugfähige Materialien, Reste der Lösung und andere kontaminierte Materialien sind in einen eigens dafür bestimmten dichten Behälter einzubringen und entsprechend den lokalen Verfahren zu verbrennen.

Nur klare partikelfreie Lösungen verwenden.

Schwangere Personen sollten vom Umgang mit zytotoxischen Substanzen ausgeschlossen werden.

Nicht verwendetes Arzneimittel oder Abfallmaterial ist entsprechend den nationalen Anforderungen zu beseitigen.

7. INHABER DER ZULASSUNG

medac

Gesellschaft für klinische Spezialpräparate mbH

Fehlandtstraße 3

20354 Hamburg

Deutschland

8. ZULASSUNGSNUMMER

71404.00.00

9. DATUM DER ERTEILUNG DER ZULASSUNG/VERLÄNGERUNG DER ZULASSUNG

Datum der ersten Zulassung: 12. Mai 2004

10. STAND DER INFORMATION

November 2012