Anlage

zum Zulassungsbescheid Zul.-Nr. 89826.00.00

Wortlaut der für die Fachinformation vorgesehenen Angaben

FACHINFORMATION

1. BEZEICHNUNG DES ARZNEIMITTELS

Etoposid Accord 20 mg/ml Konzentrat zur Herstellung einer Infusionslösung

2. QUALITATIVE UND QUANTITATIVE ZUSAMMENSETZUNG

1 ml enthält 20 mg Etoposid.

Eine 5-ml-Durchstechflasche enthält 100 mg Etoposid.

Eine 12,5-ml-Durchstechflasche enthält 250 mg Etoposid.

Sonstige Bestandteile mit bekannter Wirkung:

Benzylalkohol: 30 mg/ml Ethanol: 240,64 mg/ml

Vollständige Auflistung der sonstigen Bestandteile, siehe Abschnitt 6.1.

3. DARREICHUNGSFORM

Konzentrat zur Herstellung einer Infusionslösung.

Das Arzneimittel ist eine klare, farblose bis schwach gelbliche Lösung und praktisch frei von Partikeln.

pH: 3,0 - 4,0

4. KLINISCHE ANGABEN

4.1 Anwendungsgebiete

Etoposid Accord wird angewendet bei Erwachsenen zur Behandlung von:

•    refraktärem, nicht seminomatösem Hodenkarzinom in Kombination mit anderen Chemotherapeutika

•    kleinzelligem Lungenkarzinom in Kombination mit anderen Chemotherapeutika

•    akuter monozytärer Leukämie (AML M5) und akuter myelomonozytärer Leukämie (AML M4), wenn die Standard-Induktionstherapie fehlgeschlagen ist (in Kombination mit anderen Chemotherapeutika).

4.2 Dosierung und Art der Anwendung

Die Behandlung mit Etoposid darf nur von einem qualifizierten Arzt mit Erfahrung in der Anwendung von Krebschemotherapeutika bzw. unter dessen Anleitung verabreicht werden.

Etoposid Accord ist zur langsamen intravenösen Infusion bestimmt. Etoposid darf nicht als schnelle intravenöse Injektion verabreicht werden.

Dosierung:

Erwachsene

Die empfohlene Etoposid-Dosis beträgt 60-120 mg/m² intravenös täglich, an fünf aufeinander folgenden Tagen. Da Etoposid eine Myelosuppression verursacht, dürfen die Behandlungszyklen nicht öfter als im Abstand von 10 bis 20 Tagen wiederholt werden.

Bei nicht hämatologischen Indikationen dürfen die Behandlungszyklen nicht öfter als im Abstand von 21 Tagen wiederholt werden. Auf keinen Fall dürfen Etoposid-Zyklen wiederholt angewandt werden, bevor das Blutbild auf Anzeichen einer Myelosuppression überprüft und als zufriedenstellend befunden wurde.

Insgesamt wird am häufigsten eine Dosierung von entweder 100 mg/m² über 5 Tage oder von 120 mg/m² in zweitägigen Intervallen am 1., 3. und 5. Tag verwendet.

Die erforderliche Dosis Etoposid muss entweder mit einer 5%igen Glucose-Lösung oder mit einer 0,9%igen Natriumchlorid-Lösung , um eine Endkonzentration von 0,2 - 0.4 mg/ml Etoposid zu erlangen (d.h. 1 ml oder 2 ml Konzentrat in 100 ml Verdünnungsmittel zur Erreichung einer Konzentration von 0,2 mg/ml bzw. 0,4 mg/ml) verdünnt werden. Diese Lösung wird als intravenöse Infusion über einen Zeitraum von mindestens 30 Minuten und höchstens 2 Stunden verabreicht.

Vorsichtsmaßnahmen für die Verabreichung:

Nach schneller intravenöser Gabe wurde über Hypotonie berichtet. Daher wird empfohlen, Etoposid über einen Zeitraum von 30 bis 60 Minuten zu verabreichen. Je nach Patientenverträglichkeit kann eine längere Infusionsdauer erforderlich sein. Wie beim Umgang mit anderen potenziell toxischen Substanzen ist auch bei der Handhabung und Zubereitung von Etoposid Vorsicht geboten. Bei einem versehentlichen Kontakt mit Etoposid können Hautreaktionen auftreten. Das Tragen von Handschuhen wird empfohlen. Kommt Etoposid Accord mit der Haut oder Schleimhaut in Berührung, sind die betroffenen Bereiche sofort gründlich mit Wasser und Seife zu waschen.

Dosisanpassung:

Die Dosierung von Etoposid sollte angepasst werden, um der myelosuppressiven Wirkung von anderen Arzneimitteln der Kombinationstherapie oder den Auswirkungen einer vorherigen Strahlen- oder Chemotherapie, die die Knochenmarkreserve beeinträchtigt haben kann, Rechnung zu tragen. Patienten sollten keinen neuen Etoposid-Behandlungszyklus beginnen, wenn die Neutrophilenzahl unter 1.500 Zellen/mm³ oder die Thrombozytenzahl unter 100.000 Zellen/mm³ liegt, es sei denn, die Ursache hierfür liegt in der malignen Krankheit.

Die nach der Anfangsdosis verabreichten Dosen sollten angepasst werden, wenn die Neutrophilenzahl mehr als 5 Tage lang unter 500 Zellen/mm³ absinkt oder wenn gleichzeitig zu der niedrigen Neutrophilenzahl Fieber oder eine Infektion auftreten, wenn die Thrombozytenzahl unter 25.000 Zellen/mm³ absinkt, wenn eine andere Toxizität der Grade 3 oder 4 auftritt oder wenn die renale Clearance weniger als 50 ml/min beträgt.

Bei einer Kombinationstherapie sollte die Dosierung von Etoposid gemäß dem entsprechenden Behandlungsplan eingestellt werden.

Die Therapiedauer wird durch den Arzt unter Berücksichtigung der zugrundeliegenden Krankheit, des verabreichten Kombinationsregimes (wenn zutreffend) und der individuellen therapeutischen Situation festgelegt. Etoposid sollte abgesetzt werden, wenn der Tumor nicht auf die Behandlung anspricht bzw. fortschreitet oder wenn nicht tolerierbare Nebenwirkungen auftreten.

Eine paravenöse Injektion ist sorgfältig zu vermeiden. Etoposid darf nicht als intraarterielle oder intrakavitäre Injektion verabreicht werden.

Kinder und Jugendliche:

Die Sicherheit und Wirksamkeit bei Kindern ist nicht bewiesen.

Ältere Patienten

Eine Dosisanpassung ist nicht erforderlich.

Patienten mit eingeschränkter Nierenfunktion

Bei Patienten mit eingeschränkter Nierenfunktion sollte auf Basis der gemessenen Kreatinin-Clearance die folgende Änderung der Anfangsdosis erwogen werden.

Kreatinin-Clearance (ml/min)    Dosis

> 50    100% der Dosis

15-50    75% der Dosis

Die anschließende Dosierung sollte sich nach der Verträglichkeit und der klinischen Wirkung richten. Für Patienten mit einer Kreatinin-Clearance von <15 ml/min liegen keine Daten vor; bei diesen Patienten sind weitere Dosisreduktionen in Erwägung zu ziehen.

Hinweise zur Verdünnung des Präparats vor der Anwendung siehe Abschnitt 6.6.

4.3 Gegenanzeigen

Etoposid darf nicht angewendet werden

•    Bei Überempfindlichkeit gegenüber Etoposid, Podophyllotoxinen oder Podophyllotoxin-Derivaten oder einem der in Abschnitt 6.1 genannten sonstigen Bestandteile

•    Bei schweren Leberfunktionsstörungen

•    Bei schwerer Myelosuppression

•    Während der Stillzeit (siehe Abschnitt 4.6)

•    Die gleichzeitige Anwendung eines Gelbfieberimpfstoffs oder anderer Lebendimpfstoffe ist bei immunsupprimierten Patienten kontraindiziert (siehe Abschnitt 4.5 Wechselwirkungen mit anderen Arzneimitteln und sonstige Wechselwirkungen).

Etoposid darf wegen des Gehaltes an Benzylalkohol nicht bei Frühgeborenen oder Neugeborenen angewendet werden.

Etoposid darf nur unter Aufsicht eines Arztes mit Erfahrung in der Anwendung von Krebschemotherapeutika verabreicht werden. Ärzte müssen bei der Behandlung mit Etoposid mit einem möglichen Auftreten von anaphylaktischen Reaktionen rechnen, die sich durch Schüttelfrost, Fieber, Hitzegefühl, Tachykardie, Bronchospasmen, Dyspnoe und Hypotonie äußern und zum Tod führen können (siehe Abschnitt 4.8). Die Behandlung erfolgt symptomatisch. Die Infusion muss beendet werden und anschließend sind vom Arzt Vasopressoren, Kortikosteroide, Antihistaminika oder Plasmaexpander zu verabreichen. Während der Anwendung kann es zu Reaktionen an der Injektionsstelle kommen.

Bei intravenöser Verabreichung von Etoposid ist eine paravenöse Injektion sorgfältig zu vermeiden. Es wird empfohlen, die Infusionsstelle während der Arzneimittelverabreichung engmaschig auf eine mögliche Infiltration zu überwachen. Eine spezielle Behandlung von Extravasation ist zurzeit nicht bekannt.

Es kann zu einer schweren Myelosuppression mit daraus resultierenden Infektionen oder Blutungen kommen.

Nach der Behandlung mit Etoposid wurde über Myelosuppression mit Todesfolge berichtet. Patienten, die mit Etoposid behandelt werden, müssen sowohl während als auch nach der Therapie sorgfältig und häufig im Hinblick auf eine Myelosuppression kontrolliert werden. Eine dosislimitierende Knochenmarksuppression ist die bedeutsamste Toxizität im Zusammenhang mit einer Etoposid-Therapie. Vor Beginn der Therapie und vor jeder anschließenden Dosis Etoposid sollten die folgenden Werte bestimmt werden: Thrombozytenzahl, Hämoglobin, Gesamtleukozytenzahl und Differentialblutbild.

Bei vorausgegangener Radio- oder Chemotherapie ist vor dem Behandlungsbeginn mit Etoposid ein angemessenes Zeitintervall zur Erholung des Knochenmarks einzuplanen.

Die im Anschluss an die Anfangsdosis verabreichten Dosen sollten angepasst werden, wenn die Neutrophilenzahl mehr als 5 Tage lang unter 500 Zellen/mm³ absinkt oder mit Fieber oder einer Infektion einhergeht wenn die Thrombozytenzahl unter 25.000 Zellen/mm³ absinkt, wenn eine andere Toxizität der Grade 3 oder 4 auftritt oder wenn die renale Clearance weniger als 50 ml/min beträgt. Die Dosierung sollte geändert werden, um der myelosuppressiven Wirkung von anderen im Rahmen der Kombinationstherapie angewendeten Arzneimitteln oder den Auswirkungen einer vorherigen Strahlen- oder Chemotherapie, die die Knochenmarkreserve beeinträchtigt haben kann, Rechnung zu tragen.

Über das Auftreten einer akuten Leukämie mit oder ohne präleukämischer Phase wurde in seltenen Fällen bei Patienten berichtet, denen Etoposid im Rahmen einer Kombinationstherapie gemeinsam mit anderen antineoplastisch wirksamen Arzneimitteln verabreicht wurde.

Weder das kumulative Risiko noch die prädisponierenden Faktoren für die Entwicklung einer sekundären Leukämie sind bekannt. Welche Rolle dabei sowohl die Verabreichungsschemata als auch die kumulativen Dosen von Etoposid spielen, konnte noch nicht eindeutig geklärt werden.

In bestimmten Fällen wurde bei Patienten mit einer sekundären Leukämie, die epipodophyllotoxische Substanzen erhielten, eine Chromosomenanomalie bei 11q23 beobachtet. Diese Anomalie wurde ebenfalls bei Patienten, die nach der Behandlung mit Chemotherapieschemata, ohne Epipodophyllotoxine eine sekundäre Leukämie entwickelten und bei de novo auftretender Leukämie festgestellt.

Ein weiteres Merkmal, das eine sekundäre Leukämie bei Patienten nach Epipodophyllotoxin-Therapie kennzeichnet, scheint eine kurze Latenzzeit zu sein; so beträgt die mediane Dauer bis zur Entwicklung einer Leukämie etwa 32 Monate.

Ärzte müssen bei der Behandlung mit Etoposid mit einem möglichen Auftreten von anaphylaktischen Reaktionen rechnen, die sich durch Schüttelfrost, Fieber, Hitzegefühl, Tachykardie, Bronchospasmen, Dyspnoe und Hypotonie äußern und zum Tod führen können (siehe Abschnitt 4.8). Die Behandlung erfolgt symptomatisch. Die Infusion muss sofort beendet werden und anschließend sind vom Arzt Vasopressoren, Kortikosteroide, Antihistaminika oder Plasmaexpander zu verabreichen.

Bakterielle Infektionen sind vor dem Beginn der Etoposid-Therapie zu behandeln.

Um einen Blutdruckabfall oder Bronchospasmus zu vermeiden, ist die Infusion langsam über einen Zeitraum von 30 bis 60 Minuten zu verabreichen.

In allen Fällen, in denen die Anwendung von Etoposid zur Chemotherapie erwogen wird, muss der Arzt die Notwendigkeit und den Nutzen des Arzneimittels gegen die Gefahr von Nebenwirkungen abwägen. Die meisten solcher Nebenwirkungen sind reversibel, sofern sie frühzeitig erkannt werden. Beim Auftreten schwerer Nebenwirkungen muss die Dosis des Arzneimittels reduziert oder das Arzneimittel abgesetzt werden, und es sind entsprechende Korrekturmaßnahmen nach klinischem Ermessen des Arztes zu ergreifen. Die Wiederaufnahme der Etoposid-Therapie sollte mit Vorsicht erfolgen sowie unter angemessener Berücksichtigung der weiteren Notwendigkeit des Arzneimittels und unter besonderer Beachtung eines möglichen Wiederauftretens von Toxizitäten.

Bei Patienten mit niedrigem Serumalbuminspiegel kann das Risiko für Etoposid-bedingte Toxizitäten erhöht sein. Vor Therapiebeginn, während der Therapie und vor jedem Behandlungszyklus sollten das periphere Blutbild (Leukozyten, Thrombozyten, Hämoglobin), die Nierenfunktion sowie die Leberfunktion überprüft und die neurologischen Funktionen untersucht werden. Therapiezyklen mit Etoposid sollten im allgemeinen nur bei normaler Funktion von Leber und Nieren durchgeführt werden.

Bei Patienten mit eingeschränkter Leber- und Nierenfunktion sollte die Leber- und Nierenfunktion wegen des Risikos einer Akkumulation regelmäßig kontrolliert werden. Außerdem sollten Therapiezyklen mit Etoposid nur bei normaler Funktion des peripheren Nervensystems durchgeführt werden.

Etoposid besitzt eine mutagene und kanzerogene Wirkung. Dies muss bei einer Langzeittherapie berücksichtigt werden.

Angesichts des mutagenen Potenzials von Etoposid müssen sowohl männliche als auch weibliche Patienten während und bis zu 6 Monate nach der Behandlung eine wirksame Verhütungsmethode anwenden.

Wenn nach Abschluss der Behandlung Kinderwunsch besteht, wird eine genetische Beratung empfohlen. Da Etoposid die männliche Fertilität herabsetzen kann, kann zum Zwecke einer späteren Vaterschaft eine Spermakonservierung erwogen werden (siehe Abschnitt 4.6).

Kinder und Jugendliche

Die Sicherheit und Wirksamkeit von Etoposid bei Kindern und Jugendlichen ist nicht systematisch untersucht worden.

Bei Kindern und Jugendlichen, die mit Etoposid Accord behandelt wurden, wurden anaphylaktische Reaktionen berichtet.

Sonstige Bestandteile, die vom Arzt zu berücksichtigen sind:

Ethanol

Etoposid Accord enthält 30,5 Vol.-% Alkohol (Ethanol); dies entspricht 240,64 mg Ethanol pro Milliliter Konzentrat. Jede 5-ml-Durchstechflasche enthält somit bis zu 1,2 g Ethanol (entsprechend 30 ml Bier oder 12,55 ml Wein) und jede 12,5-ml-Durchstechflasche enthält bis zu 3 g Ethanol (entsprechend 75 ml Bier oder 31,4 ml Wein).

Ein gesundheitliches Risiko besteht u.a. bei Leberkranken, Alkoholkranken, Epileptikern, Patienten mit organischen Erkrankungen des Gehirns, Schwangeren, Stillenden und Kindern. Die Wirkung anderer Arzneimittel kann beeinträchtigt oder verstärkt werden.

Benzylalkohol

Etoposid Accord darf wegen des enthaltenen Benzylalkohols nicht bei Früh- oder Neugeborenen angewendet werden. Bei Säuglingen und Kindern bis 3 Jahren kann es toxische und allergische Reaktionen hervorrufen.

Polysorbat 80

Etoposid Accord enthält Polysorbat 80. Bei Frühgeborenen wurden ein lebensbedrohliches Syndrom der Leber, Cholestase und Nierenversagen, Verschlechterung der Lungenfunktion, Thrombozytopenie und Aszites mit der Anwendung eines injizierbaren Vitamin-E-Präparats, das Polysorbat 80 enthält, in Verbindung gebracht.

4.5 Wechselwirkungen mit anderen Arzneimitteln und sonstige Wechselwirkungen

Die gleichzeitige Anwendung von hohen Dosen Ciclosporin (Serumkonzentration >2000 ng/ml) und oralem Etoposid führte im Vergleich zur Etoposid-Monotherapie zu um 80% erhöhten AUC-Werten von Etoposid und zu einer um 38% reduzierten Clearance von Etoposid.

Eine gleichzeitige Therapie mit Cisplatin geht mit einer reduzierten Gesamtkörper-Clearance von Etoposid einher.

Eine gleichzeitige Therapie mit Phenytoin oder Phenobarbital geht mit einer erhöhten Clearance von Etoposid und einer verminderten Wirksamkeit einher.

Es kann davon ausgegangen werden, dass die vorherige oder gleichzeitige Anwendung von Arzneimitteln mit einer ähnlichen myelosuppressiven Wirkung wie Etoposid zusätzliche oder synergetische Effekte hervorruft.

Bei Anwendung eines Gelbfieberimpfstoffs besteht ein erhöhtes Risiko für eine systemische Impferkrankung mit Todesfolge. Lebendimpfstoffe sind bei immunsupprimierten Patienten kontraindiziert (siehe Abschnitt 4.3).

Die Plasmaproteinbindung in vitro beträgt 97%. Phenylbutazon, Natriumsalicylat und Acetylsalicylsäure können Etoposid aus der Plasmaproteinbindung verdrängen.

Die gleichzeitige Therapie mit Warfarin kann zu einer erhöhten International Normalized Ratio (INR) führen. Eine engmaschige Kontrolle der INR wird empfohlen.

In präklinischen Experimenten wurden Kreuzresistenzen zwischen Anthrazyklinen und Etoposid berichtet.

4.6 Fertilität, Schwangerschaft und Stillzeit Schwangerschaft

Etoposid kann bei Verabreichung während der Schwangerschaft zu einer Schädigung des Fötus führen. Etoposid hat sich bei Mäusen und Ratten als teratogen erwiesen. Es liegen keine adäquaten und gut kontrollierten Studien mit Schwangeren vor. Frauen im gebärfähigen Alter sollte zur Verhütung einer Schwangerschaft geraten werden. Falls das Arzneimittel während der Schwangerschaft angewendet wird oder wenn die Patientin während der Behandlung schwanger wird, ist die Patientin über die potenziellen Risiken für den Fötus in Kenntnis zu setzen.

Angesichts des mutagenen Potenzials von Etoposid müssen sowohl männliche als auch weibliche Patienten während und bis zu 6 Monate nach der Behandlung eine wirksame Verhütungsmethode anwenden. Wenn nach Abschluss der Behandlung Kinderwunsch besteht, wird eine genetische Beratung empfohlen.

Stillzeit

Es ist nicht bekannt, ob diese Arzneimittel in die Muttermilch übergehen. Da viele Arzneimittel in die Muttermilch übergehen und da ein Potenzial für schwerwiegende Nebenwirkungen bei gestillten Kindern durch Etoposid besteht, muss eine Entscheidung darüber getroffen werden, ob das Stillen zu unterbrechen ist oder ob die Behandlung mit dem Arzneimittel abgebrochen werden soll. Dabei ist die Wichtigkeit des Arzneimittels für die Mutter zu berücksichtigen.

Benzylalkohol geht vermutlich in die Muttermilch über und kann vom Säugling oral resorbiert werden.

Fertilität

Da Etoposid die männliche Fertilität herabsetzen kann, sollte zum Zwecke einer späteren Vaterschaft eine Spermakonservierung erwogen werden.

4.7 Auswirkungen auf die Verkehrstüchtigkeit und die Fähigkeit zum Bedienen von Maschinen

Es wurden keine Studien mit Etoposid zu den Auswirkungen auf die Verkehrstüchtigkeit und die Fähigkeit zum Bedienen von Maschinen durchgeführt. Wenn beim Patienten (aufgrund eines Blutdruckabfalls) Müdigkeit, Schläfrigkeit, Übelkeit, Erbrechen oder akute Überempfindlichkeitsreaktionen auftreten, kann dies seine Verkehrstüchtigkeit und Fähigkeit zum Bedienen von Maschinen beeinträchtigen.

4.8 Nebenwirkungen

Folgende Nebenwirkungen wurden in Zusammenhang mit der Etoposid-Therapie berichtet:

Nebenwirkungen werden in folgende Häufigkeiten eingeteilt: Sehr häufig (>1/10)

Häufig (>1/100, <1/10)

Gelegentlich (>1/1.000, <1/100)

Selten (>1/10.000, <1/1.000)

Sehr selten (<1/10.000)

Nicht bekannt (Häufigkeit auf Grundlage der verfügbaren Daten nicht abschätzbar)

Systemorgan klasse	Sehr häufig (>1/10)	Häufig (>1/100, <1/10)	Gelegentlich (>1/1.000, <1/100)	Selten (>1/10.000, <1/1.000)	Sehr selten (<1/10.000)	Nicht bekannt
Gutartige und bösartige Neubildungen (einschl. Zysten und Polypen)		Akute Leukämie
Erkrankungen des Blutes und des Lymphsystems	Myelosuppres-sion, Leukopenie, Thrombozytopenie, Neutropenie, Anämie
Herzerkran kungen		Myokard infarkt, Arrythmie
Erkrankungen des Immunsys tems		Anaphylak toide Reaktionen (Fieber, Schüttel frost, Tachykardie ,Broncho- spasmus, Dyspnoe und Hypotonie
Stoffwechsel- und Ernährungs störungen				Hyperurikämie
Erkrankungen des Nervensys tems		Schwindel	Periphere Neuropathie	Krampfanfälle, Optikusneuritis , vorübergehende Rindenblind heit, Neurotoxizi-täten (z.B. Somnolenz, Ermüdung)
Augenerkrank ungen				Vorübergehen der Sehverlust, Optikusneuritis

Gefäßerkran kungen		Vorüber gehende systolische Hypotonie nach schneller intravenöser Verabreich ung, Hypertonie
Erkrankungen der Atemwege, des Brustraums und Mediastinums				Pulmonale Fibrose, interstitielle Pneumonitis
Erkrankungen des Gastrointes tinaltrakts	Bauchschmerzen , Obstipation, Übelkeit und Erbrechen, Appetitlosigkeit	Mukositis (einschließ lich Stomatitis und Ösophagitis ), Diarrhö		Dysphagie, Dysgeusie
Leber- und Gallenerkrankungen	Hepatotoxizität
Erkrankungen der Haut und des Unterhautzell gewebes	Alopezie, Pigmentierung	Ausschlag, Urtikaria, Pruritus		Stevens Johnson Syndrom, toxische epidermale Nekrolyse, Radiation- Recall- Dermatitis
Allgemeine Erkrankungen und Beschwerden am Verabreichung sort	Asthenie, Unwohlsein	Extravasa tion, Phlebitis

Hämatologische Toxizität:

Die dosislimitierende Nebenwirkung von Etoposid ist die Myelosuppression.

Nach 20 Tagen hat sich das Knochenmark für gewöhnlich wieder vollständig regeneriert. Eine kumulative Toxizität wurde nicht berichtet.

Je nach Verabreichungsart und Behandlungsschema werden die Tiefstwerte der Granulozyten und Thrombozyten etwa 10-14 Tage nach der Verabreichung von Etoposid erreicht. Bei intravenöser Verabreichung werden die Tiefstwerte in der Regel früher erreicht als bei oraler Gabe.

Eine Leukopenie tritt bei 60-91%, eine schwere Leukopenie (< 1.000/pl) bei 7-17% der Patienten, eine Thrombozytopenie bei 28-41%, eine schwere Thrombozytopenie (< 50.000/pl) bei 4-20% der Patienten auf. Bei Patienten mit Neutropenie, die mit Etoposid behandelt wurden, wurde ebenfalls sehr häufig über Fieber und Infektionen berichtet.

Gastrointestinale Toxizität

Übelkeit und Erbrechen sind die häufigsten gastrointestinalen Nebenwirkungen. Sie treten bei 31-43% der Patienten auf, denen intravenös Etoposid verabreicht wurde. Appetitlosigkeit wurde bei 10-13% der Patienten beobachtet.

Stomatitis wurde bei ca. 1-6% der Patienten beobachtet. Diarrhö trat bei 1-13% dieser Patienten auf.

Alopezie:

Reversible Alopezie, in einigen Fällen bis zur völligen Kahlheit, wurde bei bis zu 66% der mit Etoposid behandelten Patienten festgestellt.

Blutdruckveränderungen

Hypotonie:

Bei Patienten wurde nach schneller intravenöser Gabe von Etoposid eine vorübergehende Hypotonie berichtet, die nicht mit kardialer Toxizität oder elektrokardiografischen Veränderungen einherging. Die Hypotonie spricht normalerweise auf die Beendigung der Infusion von Etoposid und/oder ggf. eine andere unterstützende Therapie an. Bei Wiederaufnahme der Infusion sollte eine niedrigere Verabreichungsgeschwindigkeit gewählt werden. Eine verzögerte Hypotonie wurde nicht beobachtet.

Hypertonie:

In klinischen Studien mit Injektion von Etoposid wurde auch über Hypertonie berichtet. Wenn bei Patienten, die Etoposid-Injektionen erhalten, eine klinisch signifikante Hypertonie auftritt, sollte eine entsprechende unterstützende Therapie eingeleitet werden.

Allergische Reaktionen:

Während oder unmittelbar nach der intravenösen Anwendung von Etoposid wurde auch über das Auftreten von anaphylaktoiden Reaktionen berichtet. Welche Rolle die Konzentration oder die Verabreichungsgeschwindigkeit der Infusion in der Entwicklung von anaphylaktoiden Reaktionen spielt, ist ungewiss. Der Blutdruck normalisiert sich in der Regel innerhalb weniger Stunden nach Beendigung der Infusion. Anaphylaktoide Reaktionen können bei der ersten Dosis von Etoposid auftreten.

Bei Etoposid wurde über akut tödliche Reaktionen im Zusammenhang mit Bronchospasmen berichtet. Über Gesichtsrötung wurde bei 2% der Patienten und über Hautausschläge bei 3% der Patienten berichtet.

Metabolische Komplikationen:

Nach der Anwendung von Etoposid in Verbindung mit anderen Chemotherapeutika wurde ein (manchmal tödlich verlaufendes) Tumorlysesyndrom berichtet.

Selten können Überempfindlichkeitsreaktionen durch Benzylalkohol auftreten.

Meldung des Verdachts auf Nebenwirkungen

Die Meldung des Verdachts auf Nebenwirkungen nach der Zulassung ist von großer Wichtigkeit. Sie ermöglicht eine kontinuierliche Überwachung des Nutzen-RisikoVerhältnisses des Arzneimittels.

Angehörige von Gesundheitsberufen sind aufgefordert, jeden Verdachtsfall einer Nebenwirkung dem Bundesinstitut für Arzneimittel und Medizinprodukte, Abt. Pharmakovigilanz, Kurt-Georg-Kiesinger-Allee 3, D-53175 Bonn, Website: www.bfarm.de anzuzeigen.

4.9 Überdosierung

Eine Überdosierung kann innerhalb von ein bis zwei Wochen zu einer schweren Myelosuppression führen. Gesamtdosierungen von 2,4-3,5 g/m² Etoposid, die über 3 Tage intravenös verabreicht wurden, verursachten Mukositis und Myelotoxizität. Metabolische Azidose und schwere Lebertoxizität wurden nach der Verabreichung von höheren als den empfohlenen Dosierungen berichtet. Ein spezielles Antidot steht nicht zur Verfügung. Daher ist eine symptomatische und unterstützende Therapie angezeigt und die Patienten müssen engmaschig überwacht werden.

5. PHARMAKOLOGISCHE EIGENSCHAFTEN

5.1 Pharmakodynamische Eigenschaften

Pharmakotherapeutische Gruppe: Antineoplastische Mittel - Podophyllotoxin-Derivate ATC-Code: L01CB01

Etoposid ist ein halbsynthetisches Podophyllotoxin-Derivat. Seine Hauptwirkung scheint während der G₂-Phase des Zellzyklus zum Tragen zu kommen. Es treten zwei dosisabhängige Reaktionen auf: Bei hohen Konzentrationen (> 10 qg/ml) ist eine Lyse der Zellen, die in die Mitose eintreten, zu erkennen; bei niedrigen Konzentrationen (0,3-10 qg/ml) werden die Zellen daran gehindert, in die Prophase überzugehen.

Der hauptsächliche makromolekulare Effekt scheint eine Hemmung der DNA-Synthese zu sein.

5.2 Pharmakokinetische Eigenschaften

Die Plasmakonzentration von Etoposid nimmt nach intravenöser Infusion biexponentiell ab; die Verteilungshalbwertszeit beträgt ca. 1,5 Stunden, gefolgt von einer terminalen Eliminationshalbwertszeit von 4 bis 11 Stunden. Die Gesamtkörper-Clearance liegt bei 16-36ml/Minute/m² und ist über einen Dosisbereich von 100-600 mg/m² dosisunabhängig. Die terminale Halbwertszeit ist in diesem Dosisbereich ebenfalls dosisunabhängig. Etoposid akkumuliert bei täglicher intravenöser Verabreichung von 100 mg/m² über 4 bis 6 Tage nicht im Plasma. Das Verteilungsvolumen im Steady State liegt bei 7-17 l/m². Die Verteilung im Liquor cerebrospinalis ist gering und variabel. In-vitro-Untersuchungen zeigen, dass Etoposid stark an menschliche Plasmaproteine gebunden wird (97%).

Etoposid wird sowohl renal als auch nicht renal ausgeschieden. Nach intravenöser Verabreichung von ³H-Etoposid (70-290 mg/m²) wurden 42-67% der Dosis im Urin und 0-16% in den Fäzes wiedergefunden. 8-35% der Dosis wurden innerhalb von 24 Stunden als unverändertes Etoposid im Urin ausgeschieden.

Der Großteil der nicht-renalen Ausscheidung von Etoposid erfolgt über Stoffwechselvorgänge. Weniger als 6% der verabreichten Dosis werden über die Galle ausgeschieden. Bei Erwachsenen korreliert die Gesamtkörper-Clearance von Etoposid mit der Kreatinin-Clearance, einer geringen Serumalbumin-Konzentration und der nichtrenalen Clearance. Bei Kindern sind erhöhte GPT-Werte im Serum mit einer verringerten Etoposid-Clearance assoziiert. Eine eingeschränkte Leber- oder Nierenfunktion kann aufgrund der Stoffwechsel- und Ausscheidungswege die Etoposid-Konzentration in Geweben erhöhen.

5.3 Präklinische Daten zur Sicherheit

Untersuchungen an Ratten und Mäusen haben gezeigt, dass Etoposid embryotoxisch und teratogen wirkt. In-vitro- und In-vivo-Untersuchungen zu Gen- und Chromosomenmutationen waren positiv. Aus diesen Ergebnissen ergibt sich der Verdacht einer mutagene Wirkung beim Menschen. Tierstudien zur Karzinogenität sind nicht durchgeführt worden. Etoposid ist aufgrund seiner DNA-schädigenden Wirkung und seines mutagenen Potenzials als potenziell karzinogen einzustufen.

6. PHARMAZEUTISCHE ANGABEN

6.1 Liste der sonstigen Bestandteile

Citronensäure Benzylalkohol Polysorbat 80 Macrogol 300 Ethanol

6.2 Inkompatibilitäten

Etoposid Accord darf bei der Verabreichung nicht mit anderen Arzneimitteln gemischt werden.

Das Arzneimittel darf, außer mit den unter Abschnitt 6.6 aufgeführten, nicht mit anderen Arzneimitteln gemischt werden.

6.3 Dauer der Haltbarkeit Ungeöffnete Durchstechflasche: 3 Jahre Nach Verdünnung:

Die chemische und physikalische Stabilität der gebrauchsfertigen Lösung bei Verdünnung auf eine Konzentration von 0,2 mg/ml und 0,4 mg/ml mit Natriumchlorid-Injektionslösung (0,9 Gew.%) und Glucose-Injektionslösung (5 Gew.%) wurde bei einer Temperatur von 20°-25° C für die Dauer von 96 bzw. 48 Stunden nachgewiesen.

Aus mikrobiologischer Sicht sollte die verdünnte Lösung sofort verwendet werden. Wenn sie nicht sofort verwendet wird, ist der Anwender für die Dauer und die Bedingungen der Lagerung verantwortlich. Die verdünnte Lösung nicht im Kühlschrank (2-8 °C) lagern, da dadurch Ausfällungen auftreten könnten.

6.4 Besondere Vorsichtsmaßnahmen für die Aufbewahrung

Durchstechflasche im Umkarton aufbewahren, um den Inhalt vor Licht zu schützen. Nicht im Kühlschrank lagern oder einfrieren.

Lagerungsbedingungen des verdünnten Arzneimittels, siehe Abschnitt 6.3

6.5 Art und Inhalt des Behältnisses

Das Konzentrat ist in 5-ml- oder 12,5-ml-Durchstechflaschen aus klarem Glas mit TeflonGummistopfen und Aluminium-Schnappverschluss abgefüllt.

Packungsgrößen:

1 x 5-ml-Durchstechflasche 1 x 12,5-ml-Durchstechflasche

Es werden möglicherweise nicht alle Packungsgrößen in den Verkehr gebracht.

6.6 Besondere Vorsichtsmaßnahmen für die Beseitigung und sonstige Hinweise zur Handhabung

Etoposid Accord ist gemäß den gültigen Richtlinien für Zytostatika zu handhaben.

Nur zur einmaligen Anwendung.

Lösungen, die Zeichen von Ausfällungen oder sichtbare Partikel aufweisen, dürfen nicht verwendet werden.

Etoposid Accord muss vor der Anwendung mit Natriumchlorid-Injektionslösung

(0,9 Gew. %) oder Glucose-Injektionslösung (5 Gew.%) auf eine Konzentration von

0,2 mg/ml (d.h. 1 ml Konzentrat in 100 ml Verdünnungsmittel) bis 0,4 mg/ml

(d.h. 2 ml Konzentrat in 100 ml Verdünnungsmittel) verdünnt werden. Um Ausfällungen zu

vermeiden, sollte die Konzentration der verdünnten Lösung 0,4 mg/ml nicht überschreiten.

Bei der Abfallentsorgung und Handhabung sind die Richtlinien für den sicheren Umgang mit antineoplastischen Arzneimitteln zu beachten.

Kontakt mit der Flüssigkeit ist zu vermeiden. Bei der Zubereitung und Verabreichung ist auf streng aseptische Arbeitsweise zu achten. Die Sicherheitsmaßnahmen umfassen das Tragen von Schutzhandschuhen, Schutzmaske, Sicherheitsbrille und Schutzkleidung.

Der Einsatz einer vertikalen Laminar-Flow-Werkbank (LAF) wird empfohlen.

Bei der Verabreichung sind Handschuhe zu tragen. Bei der Entsorgung von Abfallmaterial ist der zytotoxische Charakter der Substanz zu berücksichtigen.

Schwangeres Personal sollte den Umgang mit chemotherapeutischen Substanzen vermeiden.

Falls Etoposid mit der Haut, den Schleimhäuten oder den Augen in Berührung kommt, sofort mit reichlich Wasser spülen. Zur Reinigung der Haut kann Seife benutzt werden.

Nicht verwendetes Arzneimittel oder Abfallmaterial ist entsprechend den nationalen Anforderungen zu beseitigen.

7. INHABER DER ZULASSUNG

Accord Healthcare Limited Sage House,

319, Pinner Road North Harrow Middlesex HA1 4HF Vereinigtes Königreich

8.    ZULASSUNGSNUMMER

89826.00.00

9.    DATUM DER ERTEILUNG DER ZULASSUNG

29.07.2014

10.    STAND DER INFORMATION

07/2014

11.    VERKAUFSABGRENZUNG

Verschreibungspflichtig