^FA Anlage

zum Zulassungsbescheid Zul.-Nr. 74185.00.00

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FB Wortlaut der für die Fachinformation vorgesehenen Angaben

Fachinformation

FC 1. Bezeichnung des Arzneimittels

Excedrin Kopfschmerz & Migräne 250 mg / 250 mg / 65 mg Filmtabletten

FD 2. Qualitative und quantitative Zusammensetzung

Eine Filmtablette enthält 250 mg Acetylsalicylsäure, 250 mg Paracetamol und

65 mg Coffein.

Die vollständige Auflistung der sonstigen Bestandteile siehe Abschnitt 6.1.

FE 3. Darreichungsform

Filmtablette.

Weiße, längliche Filmtablette mit eingeprägtem Buchstaben "E" auf einer Seite.

FG 4. Klinische Angaben

FH 4.1 Anwendungsgebiete

Zur Behandlung von akuten Kopfschmerzen und Migräneanfällen (mit und ohne Aura), die mit mindestens mäßig starken Schmerzen einhergehen.

FN 4.2 Dosierung, Art und Dauer der Anwendung

Erwachsene (ab 18 Jahren)

Bei Kopfschmerzen:

Die übliche empfohlene Dosis bei leichten Schmerzen beträgt 1 Tablette und bei mittleren bis starken Schmerzen 2 Tabletten. Falls erforderlich, können nach 4 bis 6 Stunden 1-2 weitere Tabletten eingenommen werden.

Die Einnahme von Excedrin Kopfschmerz & Migräne ist bei episodisch auftreten­den Kopfschmerzen vorgesehen, für eine Dauer von bis zu 4 Tagen.

Bei Migräne:

Bei Einsetzen der Symptome werden 2 Tabletten eingenommen. Falls erforderlich, können nach 4 bis 6 Stunden 2 weitere Tabletten eingenommen werden.

Die Einnahme von Excedrin Kopfschmerz & Migräne ist bei episodisch auftretenden Migräneanfällen vorgesehen, für eine Dauer von bis zu 3 Tagen .

Sowohl bei Kopfschmerzen als auch bei Migräne dürfen innerhalb von 24 Stunden nicht mehr als 6 Tabletten eingenommen werden. Das Arzneimittel darf nicht ohne ärztlichen Rat über einen längeren Zeitraum oder in höherer Dosierung einge­nommen werden.

Zu jeder Einnahme sollte ein Glas Wasser getrunken werden.

Kinder und Jugendliche (unter 18 Jahren)

Unbedenklichkeit und Wirksamkeit bei Kindern und Jugendlichen wurde nicht

un­tersucht. Daher wird die Anwendung von Excedrin Kopfschmerz & Migräne bei Kindern und Jugendlichen nicht empfohlen (siehe Abschnitt 4.4).

Ältere Personen (über 65 Jahre)

Bei älteren Personen, insbesondere bei älteren Patienten mit ge­ringem Körpergewicht, ist basierend auf grundsätzlichen medizinischen Überle­gungen Vorsicht bei der Anwendung geboten.

Patienten mit eingeschränkter Leber- und Nierenfunktion

Der Einfluss von Leber- oder Nierenerkrankungen auf die Pharmakokinetik von Excedrin Kopfschmerz & Migräne wurde nicht untersucht. Aufgrund der

Wirkme­chanismen von Acetylsalicylsäure und Paracetamol könnten Leber- oder Nieren­schädigungen verstärkt werden. Daher ist Excedrin Kopfschmerz & Migräne bei Patienten mit schweren Leber- oder Nierenschäden kontraindiziert (siehe Ab­schnitt 4.3) und sollte bei Patienten mit leichten bis mittleren Leber- oder Nieren­schädenmit Vorsicht angewendet werden.

FI 4.3 Gegenanzeigen

Ibupro­fen hervorgerufen werden.

• akute Magen- oder Darmgeschwüre, Magen-Darm-Blutungen oder
  -Durchbrüche sowie Patienten mit Magengeschwüren in der Anamnese.

• Hämophilie und andere Bluterkrankungen.

• schweres Leber- bzw. Nierenversagen.

• schweres Herzversagen.

• Einnahme von mehr als 15 mg Methotrexat pro Woche (siehe Abschnitt 4.5).

• letztes Trimenon der Schwangerschaft (siehe Abschnitt 4.6).

FK 4.4 Besondere Warnhinweise und Vorsichtsmaßnahmen für die Anwendung

Allgemein:

• Excedrin Kopfschmerz & Migräne sollte nicht gleichzeitig mit anderen Arzneimitteln, die Acetylsalicylsäure oder Paracetamol enthalten, eingenommen werden.

• Bei Patienten, bei denen nicht schon vorher eine Migräne diagnostiziert wurde und bei Migränepatienten mit untypi­schen Symptomen, sollte vor Beginn der Behandlung sorgfältig abgeklärt werden, ob keine anderen möglicherweise schweren neurologischen Erkrankungen vorlie­gen.

Erbre­chen leiden, oder Patienten, die über 50 % der Zeit der Bettruhe bedürfen, sollten Excedrin Kopfschmerz & Migräne nicht einnehmen.

• Dieses Arzneimittel sollte von Patienten, die innerhalb der letzten 3 Monate an mehr als 10 Tagen pro Monat unter Kopfschmerz litten, nicht angewendet werden. Bei diesen Patienten könnte ein Kopfschmerz aufgrund von übermäßigem Arznei­mittelgebrauch vorliegen und die Behandlung muss abgebrochen werden. Darüber hinaus sollten diese Patienten eine ärztliche Beratung erhalten.

• Vorsicht ist geboten bei Patienten, bei denen die Gefahr einer Dehydrierung be­steht (z. B. durch Erbrechen, Durchfall oder vor bzw. nach größeren chirurgi­schen Eingriffen).

• Aufgrund seiner pharmakodynamischen Eigenschaften kann Excedrin Kopf­schmerz & Migräne die Anzeichen und Symptome einer Infektion verschleiern.

Aufgrund der enthaltenen Acetylsalicylsäure:

• Excedrin Kopfschmerz & Migräne sollte mit Vorsicht angewendet werden bei Patienten mit Gicht, Störungen der Nieren- oder Leberfunktion, Dehydratation, unkontrolliertem Bluthochdruck, Glucose-6-phosphat-Dehydrogenase-Mangel und Diabetes mellitus.

• Excedrin Kopfschmerz & Migräne kann zu erhöhter Blutungsneigung während und nach Operationen (einschließlich kleinerer chirurgischer Eingriffe wie Zahnextraktionen) führen, weil Acetylsalicylsäure die Thrombozytenaggrega­tion inhibiert.

• Excedrin Kopfschmerz & Migräne sollte ohne ärztliche Überwachung nicht zusammen mit Antikoagulantien oder anderen Arzneimitteln eingenommen werden, die die Thrompozytenaggregation hemmen (siehe Abschnitt 4.5). Patienten mit Blutgerinnungsstörungen sollten sorgfältig überwacht werden. Vorsicht ist geboten bei Metrorrhagie oder Menorrhagie.

• Die Einnahme von Excedrin Kopfschmerz & Migräne muss sofort abgebro­chen werden, falls Magen-Darm-Blutungen oder -geschwüre auftreten. Über das Auftreten von Magen-Darm-Blutungen, -geschwüren oder -durchbrüchen, welche letal sein können wurde im Zusammenhang mit allen nichtsteroidalen Antirheumatika (NSAR) berichtet. Sie können jederzeit wäh­rend der Behandlung auftreten, mit oder ohne Warnsymptome bzw. auch ohne schwere Magen-Darm-Erkrankungen in der Vergangenheit. Generell können sie bei älteren Patienten schwerer verlaufen. Das Risiko von Magen-Darm-Blutungen kann durch die Einnahme von Alkohol, Kortikosteroiden und nichtsteroidalen Antirheumatika (NSAR) verstärkt werden (siehe Abschnitt 4.5).

• Excedrin Kopfschmerz & Migräne kann einen Bronchospasmus auslösen sowie Asthma verschlimmern (so genannte Analgetika-Intoleranz / Analgetika-Asthma) oder andere Überempfindlichkeitsreaktionen hervorrufen. Risikofakto­ren sind bestehendes Bronchialasthma, saisonale allergische Rhinitis, Nasen­polypen, chronische obstruktive Lungenerkrankungen (COPD) oder chronische Infektionen der Atemwege (insbesondere, falls sie mit Symptomen eines aller­gischen Schnupfens verbunden sind). Dies gilt auch für Patienten, bei denen allergische Reaktionen (z. B. Hautreaktionen, Jucken, Urtikaria) auf andere Stoffe auftreten. Bei solchen Patienten ist besondere Vorsicht geboten (Notfallbereitschaft).

• Excedrin Kopfschmerz & Migräne sollte nicht an Kinder und Jugendliche unter 18 Jahren verabreicht werden, sofern es nicht ausdrücklich indiziert ist, da bei Kindern und Jugendlichen möglicherweise ein Zusammenhang zwi­schen der Einnahme von Acetylsalicylsäure und dem Auftreten des Reye-Syn­droms besteht. Das Reye-Syndrom ist eine sehr selten auftretende Krankheit, die das Gehirn und die Leber angreift und tödlich verlaufen kann.

• Acetylsalicylsäure kann Schilddrüsenfunktionstests beeinflussen aufgrund von fälschlicher­weise niedrigen Konzentrationen von Levothyroxin (T₄) oder Trijodthyronin (T₃) (siehe Abschnitt 4.5).

Aufgrund des enthaltenen Paracetamols:

• Excedrin Kopfschmerz & Migräne sollte nicht gemeinsam mit anderen Paraceta­mol-haltigen Arzneimitteln eingenommen werden.

• Excedrin Kopfschmerz & Migräne sollte bei Patienten mit Nieren- oder Leber­funktionsstörungen oder bei Alkoholabhängigkeit mit Vorsicht angewendet werden.

• Das Risiko einer Paracetamolvergiftung kann bei Patienten erhöht werden, die zusätzlich andere potenziell hepatotoxische oder enzyminduzierende Arzneimittel einnehmen (z. B. Rifampicin, Isonia­zid, Chloramphenicol, Hypnotika und Antiepileptika einschließlich Phenobarbi­tal, Phenytoin und Carbamazepin). Bei Patienten mit früherem Alkoholmiss­brauch besteht ein erhöhtes Risiko von Leberschäden (siehe Abschnitt 4.5).

Aufgrund des enthaltenen Coffeins:

• Excedrin Kopfschmerz & Migräne sollte bei Patienten mit Gicht, Hyperthyreose und Arrhythmien mit Vorsicht angewendet werden.

• Die Patienten sollten während der Behandlung mit Excedrin Kopfschmerz & Migräne den Konsum coffeinhaltiger Produkte einschränken, da eine über­mäßige Einnahme von Coffein Nervosität, Reizbarkeit, Schlaflosigkeit und gelegentlich einen beschleunigten Puls hervorrufen kann.

FM 4.5 Wechselwirkungen mit anderen Arzneimitteln und sonstige Wechselwirkungen

Arzneimittelwechselwirkungen der Einzelsubstanzen mit anderen Stoffen sind gut bekannt und es gibt keine Hinweise darauf, dass diese durch die Kombination der einzelnen Bestand­teile verändert werden. Es gibt keine sicherheitsrelevanten Wechselwirkungen zwischen Acetylsalicylsäure und Paracetamol.

Acetylsalicylsäure (ASS)

Kombination von Acetylsalicylsäure mit:	Mögliche Folgen
Andere nichtste­roidale Antirheumatika (NSARs)		Es besteht ein erhöhtes Risiko für Magen-Darm-Geschwüre und Blutungen aufgrund synergistischer Wirkungen. Falls eine gleichzeitige Anwendung erforderlich ist, sollte zur Vor­beugung von durch NSAR hervorgerufenen Magen-Darm-Schädigungen das Ergreifen von den Gastrointestinaltrakt schützenden Maßnahmen erwogen werden. Eine gleichzeitige Einnahme wird demzufolge nicht empfohlen (siehe Abschnitt 4.4).
Kortikosteroide		Es besteht ein erhöhtes Risiko für Magen-Darm-Geschwüre und Blutungen aufgrund synergistischer Wirkungen. Es kann angeraten sein, bei Patienten, die ASS und gleichzeitig Kortikosteroide einnehmen, entsprechende den Gastro-intestinaltrakt schützende Maßnahmen zu ergreifen – insbe-sondere, bei älteren Patienten. Eine gleichzeitige Einnahme wird demzufolge nicht emp­fohlen (siehe Abschnitt 4.4).
Orale Antikoagu­lantien (z. B. Cumarinderivate)	ASS kann die gerinnungshemmende Wirkung verstärken. Die Blutungs- und die Prothrombinzeit sollten klinisch und durch Laboruntersuchungen überwacht werden. Eine gleichzeitige Einnahme wird demzufolge nicht empfohlen (siehe Abschnitt 4.4).
Thrombolytika	Es besteht ein erhöhtes Blutungsrisiko. Eine Behandlung mit ASS sollte insbesondere innerhalb der ersten 24 Stunden nach einer Behandlung von Patienten nach akutem Schlaganfall mit Alteplase vermieden werden. Eine gleichzeitige Einnahme wird demzufolge nicht empfohlen (siehe Abschnitt 4.4).
Heparin	Es besteht ein erhöhtes Blutungsrisiko. Die Blutungszeit sollte klinisch und durch Laboruntersuchungen überwacht werden. Eine gleichzeitige Einnahme wird demzufolge nicht empfohlen (siehe Abschnitt 4.4).
Thrombozyten­aggregations­hemmer (Ticlopi­din, Clopidogrel, Cilostazol)	Es besteht ein erhöhtes Blutungsrisiko. Die Blutungszeit sollte klinisch und durch Laboruntersuchungen überwacht werden. Eine gleichzeitige Einnahme wird demzufolge nicht empfohlen (siehe Abschnitt 4.4).
Selektive Seroto­ninwiederauf­nahme-Hemmer (SSRIs)	Sie könnten die Gerinnung oder Plättchenfunktion beein­flus­sen, wenn sie gemeinsam mit ASS eingenommen werden. Dies könnte die Blutungsneigung im Allgemeinen und ins­be­sondere das Auftreten von Magen-Darm-Blutungen verstärken. Eine gleichzeitige Einnahme sollte also vermieden werden.
Phenytoin	ASS erhöht dessen Gehalt im Serum; dieser sollte sorgfältig überwacht werden.
Valproat	ASS hemmt den Metabolismus von Valproat und könnte deshalb dessen Toxizität verstärken. Der Valproat-Spiegel sollte sorg­fältig überwacht werden.
Aldosteron-Anta­gonisten (Spiro­nolacton, Kaliumcanre­noat	ASS kann deren Wirkung einschränken, da es die Ausschei­dung von Natrium im Urin hemmt. Der Blutdruck sollte sorgfäl­tig beobachtet werden.
Schleifen- Diure­tika (z. B. Furo­semid)	ASS kann deren Wirkung aufgrund seiner kompetitiven und inhibierenden Eigenschaften auf Urin-Prostaglandine ein­schränken. NSAR können akutes Nierenversagen - ins­be­sondere bei dehydrierten Patienten - hervorrufen. Falls gleich­zeitig mit ASS ein Diuretikum verabreicht wird, muss unbedingt darauf geachtet werden, dass der Patient genügend Wasser aufnimmt und die Nierenfunktion sowie der Blutdruck muss über­wacht werden (insbesondere zu Beginn der Behandlung).
Antihypertonika (ACE-Hemmer, Angiotensin-II-Rezeptor-Antago­nisten, Calcium-Kanalblocker)	ASS kann deren Wirkung aufgrund seiner kompetitiven und inhibierenden Eigenschaften auf Urin-Prostaglandine ein­schränken. Diese Kombination könnte bei älteren oder dehyd­rierten Patienten akutes Nierenversagen hervorrufen. Es wird empfohlen, den Blutdruck und die Nierenfunktion zu Beginn der Behandlung sorgfältig zu überwachen und die Patienten sollten ausreichend Wasser aufnehmen. Im Falle einer gleich­zeitigen Einnahme von Verapamil sollte auch die Blutungszeit überwacht werden.
Urikosurika (z. B. Probenecid, Sulfinpyrazon)	ASS kann die Wirkung aufgrund einer Hemmung der tubulären Reabsorption vermindern mit der Folge von erhöhten ASS-Plasmaspiegeln.
Methotrexat ≤ 15 mg/Woche	Wie alle NSAR verringert ASS die tubuläre Sekretion von Metho­trexat und erhöht so dessen Konzentration im Plasma und damit dessen Toxizität. Die gleichzeitige Anwen­dung von NSAR bei Patienten, die mit hohen Dosen von Methotrexat behandelt werden, wird deshalb nicht empfohlen (siehe Abschnitt 4.3). Auch bei Patienten, die Methotrexat in niedrigen Dosen einnehmen, besonders dann, wenn ihre Leberfunktion verändert ist, sollte die Gefahr einer Wechsel­wirkung zwischen Methotrexat und NSAR in Betracht gezogen werden. Falls eine gleichzeitige Anwendung dieser Arzneimittel erforderlich ist, sollten – insbesondere während der ersten Tage der Behandlung - das vollständige Blutbild, die Leber- und Nierenfunktion überwacht werden.
Sulphonylharn­stoffe und Insulin	ASS verstärkt deren blutzuckersenkende Wirkung. Falls hohe Salicylat-Dosen angewendet werden, kann es nötig sein, die Dosierung der Antidiabetika zu verringern. Es wird empfohlen, den Blut­zuckerspiegel häufiger zu kontrollieren.
Alkohol	Es besteht ein erhöhtes Risiko für Magen-Darm-Blutungen; diese Kombination sollte vermieden werden.

Paracetamol

Kombination von Paracetamol mit:	Mögliche Folgen
Enzyminduktoren oder potentiell lebertoxischen Substanzen (z. B. Alkohol, Rifam­pi­cin, Isoniazid, Hypnotika und Antiepileptika einschließlich Phenobarbital, Phenytoin und Carbamazepin)	Erhöhte Toxizität von Paracetamol, die auch bei ansonsten harmlosen Dosen von Paracetamol Leberschäden hervorrufen kann; demzufolge sollte die Leberfunktion überwacht werden (siehe Abschnitt 4.4). Eine gleichzeitige Anwendung wird nicht empfohlen.
Chloramphenicol	Paracetamol kann die Gefahr einer erhöhten Plasmakon­zentration von Chloramphenicol verstärken. Eine gleichzeitige Anwendung wird nicht empfohlen.
Zidovudin	Paracetamol kann die Neigung zur Entwicklung einer Neutro­penie verstärken; demzufolge sollte das Blutbild überwacht werden. Eine gleichzeitige Anwendung ohne ärztliche Überwa­chung wird nicht empfohlen.
Probenecid	Es verringert die Ausscheidung von Paracetamol, deshalb sollte die Dosis von Paracetamol herabgesetzt werden, wenn es zusammen mit diesen Wirkstoffen angewendet wird. Eine gleichzeitige Anwendung wird nicht empfohlen.
Orale Antikoagu­lantien	Die wiederholte Anwendung von Paracetamol über die Dauer einer Woche hinaus erhöht die gerinnungshemmende Wir­kung. Gelegentliche Dosen Paracetamol haben keine wesent­liche Auswirkung.

Propanthelin oder andere Stoffe, die die Magenent­lee­rung verlang- sa­men	Diese Wirkstoffe verlangsamen die Aufnahme von Paraceta­mol. Dies kann das Einsetzen der schmerzstillenden Wirkung verzögern und verringern.
Metoclopramid oder andere Stoffe, die die Magenentleerung beschleunigen	Diese Wirkstoffe beschleunigen die Aufnahme von Paraceta­mol, verstärken dessen Wirkung und beschleunigen den Wirk­eintritt.
Cholestyramin	Es verringert die Aufnahme von Paracetamol, deshalb sollte Cholestyramin mit 1 Stunde Abstand zu der Einnahme von Paracetamol verabreicht werden, wenn eine maximale schmerzstillende Wirkung erzielt werden soll.

Coffein

Kombination von Coffein mit:	Mögliche Folgen
Hypnotika (z. B. Benzodiazepine, Barbiturate, Anti­histaminika etc.)	Eine gleichzeitige Einnahme kann die schlaffördernde Wirkung verringern oder die antikonvulsive Wirkung der Barbiturate antagonisieren. Eine gleichzeitige Anwendung wird deshalb nicht empfohlen. Falls nötig, ist die gleichzeitige Anwendung am Morgen sinnvoller.
Lithium	Das Absetzen von Coffein erhöht den Lithium-Spiegel im Serum, da durch Coffein die renale Ausscheidung von Lithium verstärkt werden kann. Beim Absetzen von Coffein kann es also erfor­derlich werden, die Lithiumdosis zu verringern. Eine gleichzei­tige Anwendung wird deshalb nicht empfohlen.
Disulfiram	Alkoholabhängige Patienten in der Erholungsphase, die mit Disulfiram behandelt werden, müssen darauf hingewiesen werden, dass sie kein Coffein zu sich nehmen sollen, um das Risiko einer Verschlimmerung eines Alkoholentzugs-Syndroms aufgrund einer coffeininduzierten kardiovaskulären und zerebralen Erregung nicht zu erhöhen,.
Substanzen vom Ephedrin-Typ	Diese Kombination könnte ein erhöhtes Suchtpotential haben. Eine gleichzeitige Anwendung wird deshalb nicht empfohlen.
Symphathomime­tika oder Levo­thyroxin	Diese Kombination könnte aufgrund synergistischer Wirkungen den Herzschlag stärker beschleunigen. Eine gleichzeitige Anwen­dung wird deshalb nicht empfohlen.
Theophyllin	Eine gleichzeitige Einnahme könnte die Ausscheidung von Theophyllin verringern.
Antibakterielle Wirkstoffe vom Chinolon-Typ (Ciprofloxacin, Eno­xacin und Pipe­midsäure), Terbi­nafin, Cimetidin, Fluvoxamin und orale Kontra­zep­tiva	Verlängerte Halbwertzeit für Coffein aufgrund der Hemmung der Aktivität des Cytochrom P450-Systems in der Leber. Patienten mit Lebererkrankungen, Herzrhythmusstörungen oder latenter Epilepsie sollten die Einnahme von Coffein ver­meiden.

Nicotin, Pheny­toin und Phenyl­propanolamin	Sie verringern die Eliminationshalbwertzeit von Coffein.
Clozapin	Coffein erhöht den Serumspiegel von Clozapin aufgrund der wahrscheinlichen Wechselwirkung sowohl pharmako­kine­ti­scher als auch pharmakodynamischer Mechanismen. Der Clo­zapin-Spiegel sollte überwacht werden. Eine gleichzeitige An­wendung wird deshalb nicht empfohlen.

Wechselwirkung mit Laboruntersuchungen

• Hohe Dosen von ASS können die Ergebnisse verschiedener klinisch- chemi­scher Laboruntersuchungen beeinflussen.

• Paracetamol kann die Ergebnisse der Harnstoffkonzentration mittels der Phos­phor­wolframsäure-Methode sowie des Blutzuckergehaltes mittels der Glucose-Oxidase-/Peroxidase-Methode beeinflussen.

• Coffein kann die Wirkung von Dipyridamol auf die Durchblutung des Herzmus­kels umkehren und so die Ergebnisse dieser Untersuchung verfälschen. Es wird empfohlen, 8 bis 12 Stunden vor dieser Untersuchung kein Coffein zu sich zu nehmen.

FL 4.6 Schwangerschaft und Stillzeit

Schwangerschaft

Es liegen keine ausreichenden Daten zur Anwendung von Excedrin Kopfschmerz & Migräne bei Schwangeren vor. Es wurden keine tierexperimentellen Studien mit der Kombination aus Acetylsalicylsäure, Paracetamol und Coffein durchgeführt (siehe Abschnitt 5.3).

Acetylsalicylsäure

Wegen der enthaltenen Acetylsalicylsäure darf Excedrin Kopfschmerz & Migräne während des letzten Drittels der Schwangerschaft nicht angewendet werden (siehe Abschnitt 4.3). Während der ersten zwei Schwangerschaftsdrittel sollte das

Präpa­rat mit Vorsicht angewendet werden.

Eine Hemmung der Prostaglandinsynthese kann die Schwangerschaft und/oder die embryonale/foetale Entwicklung ungünstig beeinflussen. Daten aus

epi­de­mi­o­logischen Studien weisen auf ein erhöhtes Risikos für Fehlgeburten und Missbildungen des Herzens, sowie einer Gastroschisis nach der Anwendung von Prostaglandinsynthesehemmern in der frühen Phase der Schwan­gerschaft schließen. Es wird angenommen, dass das Risiko mit zunehmender Dosis und

Be­handlungsdauer ansteigt. In tierexperimentellen Untersuchungen führte die Verab­reichung von Prostaglandinsynthesehemmern zu einem erhöhten Verlust vor und nach der Implantation und zu erhöhter embryo-fetaler Letalität. Zusätzlich wurde von einem erhöhten Auftreten von verschiedenen Fehlbildungen, einschließlich kardiovaskulärer, bei Tieren berichtet, denen während der Organbildungsphase ein Prostaglandinsynthesehemmer verabreicht wurde. Während des ersten und zweiten Trimesters der Schwangerschaft darf Acetylsalicylsäure nur dann gegeben werden, wenn dies eindeutig notwendig ist. Wenn Acetylsalicylsäure von einer Frau, die versucht schwanger zu werden, angewendet wird oder wenn Acetylsali­cylsäure während des ersten oder zweiten Trimesters der Schwangerschaft ange­wendet wird, sollte die Dosis so niedrig wie möglich und die Dauer der Anwendung so kurz wie möglich gehalten werden.

Während des dritten Trimesters der Schwangerschaft können alle Prosta­glan­din­synthese-Hemmstoffe zu folgenden Komplikationen führen:

Beim Fötus:

• kardiopulmonale Schädigungen (mit vorzeitigem Verschluss des Ductus arterio­sus und pulmonale Hypertonie);

• renale Dysfunktion, die bis zu einem Nierenversagen mit Oligohydramnie

fort­schreiten kann;

Bei der Mutter und dem Kind:

• am Ende der Schwangerschaft zu einer möglichen Verlängerung der Blutungs­zeit; ein thrombozyten-aggregationshemmender Effekt, der schon bei gerin­gen Dosen auftreten kann;

• Hemmung der Wehentätigkeit, die zu einem verspäteten oder verlängerten

Ge­burtsvorgang führen kann.

Folglich ist Acetylsalicylsäure während des dritten Trimesters der Schwangerschaft kontraindiziert.

Fertilität

Es existiert eine gewisse Evidenz dafür, dass Arzneimittel, die die

Cyclooxyge­nase/Prostaglandinsynthese hemmen, die weibliche Fertilität über eine Wirkung auf die Ovulation beeinträchtigen können. Dies ist nach Absetzen der Behandlung reversibel.

Paracetamol

Epidemiologische Studien zeigen, dass Paracetamol unter normalen

therapeuti­schen Bedingungen während der Schwangerschaft angewendet werden kann. Trotzdem sollte eine Anwendung nur nach sorgfältiger Nutzen-Risiko-Abwägung erfolgen.

Coffein

Schwangeren wird geraten, ihre Coffeineinnahme auf ein Minimum zu reduzieren, da die vorliegenden Daten zur Wirkung von Coffein auf den menschlichen Fötus auf erhöhte Risiken hinweisen.

Stillzeit

Salicylate, Paracetamol und Coffein gehen in die Muttermilch über. Während der Stillzeit kann das Befinden und Verhalten des Säuglings durch mit der Muttermilch aufgenommenes Coffein beeinträchtigt werden (Erregung, schlechtes Schlafver­halten). Das enthaltene Salicylat könnte beim Kind nachteilige Auswirkungen auf die Thrombozytenaggregation haben (eventuelle leichte Blutungen), obwohl keine Berichte darüber vorliegen. Darüber hinaus besteht Grund zur Annahme, dass ASS möglicherweise beim Auftreten des Reye-Syndroms bei Kindern eine Rolle spielt. Demzufolge wird die Anwendung von Excedrin Kopfschmerz & Mig­räne während der Stillzeit nicht empfohlen.

FQ 4.7 Auswirkungen auf die Verkehrstüchtigkeit und die Fähigkeit zum Bedienen von Maschinen

Es wurden keine Untersuchungen zu den Auswirkungen auf die

Verkehrstüchtig­keit und die Fähigkeit zum Bedienen von Maschinen durchgeführt. Der Patient wird darauf hingewiesen, dass er, falls er Nebenwirkungen wie z. B. Schwindelgefühl oder Schläfrigkeit feststellt, nicht Autofahren und keine Maschinen bedienen sollte und seinen Arzt so bald wie möglich darüber informieren sollte.

FJ 4.8 Nebenwirkungen

Viele der folgenden Nebenwirkungen sind eindeutig dosisabhängig und können bei Einzelnen unterschiedlich auftreten.

In Tabelle 1 sind Nebenwirkungen aufgeführt, die in 16 klinischen Studien mit

4809 Teilnehmern und nach einer Einmaldosis Excedrin Kopfschmerz & Migräne auf­traten. Diese Studien wurden durchgeführt, um die Wirksamkeit von Excedrin Kopfschmerz & Migräne bei der Behandlung von Migräne, Kopfschmerz bzw. Zahnschmerz im Zusammenhang mit einer Zahnextraktion zu belegen. Es sind diejenigen Nebenwirkungen aufgeführt, die zumindest möglicherweise auf die Gabe von Excedrin Kopfschmerz & Migräne zurückzuführen sind. Sie sind in

um­gekehrter Reihenfolge nach der Häufigkeit ihres Auftretens gemäß dem

Organ­klassensystem des MedDRA aufgeführt.

Tabelle 3- Nebenwirkungen, die zumindest möglicherweise mit dem

ver­ab­reich­ten Arznei­mittel aus Studien mit Einmaldosen von

Excedrin Kopf­schmerz & Migräne zusammenhängen, sortiert nach dem Organ­klassensys­tem des MedDRA und der Häufigkeit ihres Auftretens

Systemorgan­klasse nach MedDRA	Häufig 1/100 bis < 1/10	Gelegentlich 1/1.000 bis < 1/100	Selten 1/10.000 bis < 1/1.000
Infektionen und parasitäre Er­krankungen			Pharyngitis
Stoffwechsel- und Ernährungs­störungen			Appetitlosigkeit
Psychiatrische Erkrankungen	Nervosität
		Schlaflosigkeit
			Angstzustände
			Euphorie
			Anspannung
Erkrankungen des Nerven­sys­tems	Schwindelgefühl
		Zittern
		Parästhesien
		Kopfschmerz
			Störungen des Ge­schmackssinns
			Aufmerksamkeits- stö­rungen
			Vergesslichkeit
			Störungen der Koor­dina­tion
			Hyperästhesie
			Schmerzen aufgrund der Nasenneben-höhlen
Augenerkran­kungen			Augenschmerzen
			Sehstörungen

Erkrankungen des Ohrs und des Labyrinths		Tinnitus
Herzerkrankun­gen		Arrhythmien
Gefäßerkrankun­gen			Erröten
			Periphere Durchblu­tungs­störungen
Erkrankungen der Atemwege, des Brustraums und Mediasti­nums			Nasenbluten
			Hypoventilation
			Nasenfluss
Erkrankungen des Gastrointes­tinal-trakts	Übelkeit
	Unwohlsein
		Mundtrockenheit
		Durchfall
		Erbrechen
			Aufstoßen
			Blähungen
			Schluckstörungen
			Missempfindungen im/am Mund
			Übermäßige Speichel­produktion
Erkrankungen der Haut und des Unterhautzell­ge­webes			Hyperhidrose
			Pruritus
			Urtikaria
Skelettmuskula­tur-, Bindege­webs- und Kno­chenerkran­kun­gen			Steifheit der Skelettmuskeln
			Nackenschmerzen
			Rückenschmerzen
			Muskelkrämpfe
Allgemeine Er­krankungen und Beschwerden am Verabreichungs­ort		Erschöpfung
		Nervosität
			Schwäche
			Engegefühl in der Brust
Untersuchungen		beschleunigter Puls

Nach der Markteinführung gewonnene Erkenntnisse

Nebenwirkungen aus Spontanberichten wurden in dem Zeitraum nach

Marktein­führung vor mehr als 16 Jahren erfasst. Im Folgenden sind die nicht zuvor im Abschnitt 4.8 aufgeführten Nebenwirkungen aufgeführt, die bei mehr als 1 % der Anwender auftraten oder als medizinisch bedeutsam eingeschätzt werden. Da diese Daten aus Spontanberichten stammen, kann die Häufigkeit dieser

Neben­wirkungen nicht zuverlässig bestimmt werden. Demzufolge ist die Häufigkeit der Nebenwirkungen, die aus Erkenntnissen nach der Markteinführung stammen, nicht bekannt.

Tabelle 4 Nebenwirkungen aus Spontanberichten nach der Markteinführung

Systemorgan­klasse	Bevorzugte Bezeichnung
Erkrankungen des Immunsystems	Überempfindlichkeit
Psychiatrische Erkrankungen	Unruhe
Erkrankungen des Nervensystems	Migräne, Schläfrigkeit
Erkrankungen der Haut und des Unterhautzell­ge­webes	Erythem, Ausschlag, angioneurotisches Ödem, Erythema multi­forme
Herzerkrankungen	Palpitation
Gefäßerkrankun­gen	Hypotonie
Erkrankungen der Atemwege, des Brustraums und Mediastinums	Dyspnoe, Asthma
Erkrankungen des Gastrointestinal­trakts	Schmerzen im Oberbauch, Verdauungsstörungen, abdominale Schmerzen, Magen-Darm-Blutungen (einschließlich Blutungen des oberen Magen-Darm-Trakts, Magenbluten, Magengeschwürblutung, Zwölffingerdarm-geschwür-Blutung, Mastdarmblutung), Magen-Darm-Geschwür (einschließlich Magengeschwür, Zwölffinger-darm­ge­schwür, Dickdarmgeschwür, peptisches Geschwür)
Leber- und Gallen­erkrankungen	Leberversagen
Allgemeine Er­krankungen und Be­schwerden am Verabreichungsort	Krankheitsgefühl, Unwohlsein

Es liegen keine Informationen vor, aus denen hervorgeht, dass bei einer

anwei­sungsgemäßen Verwendung dieser Kombination das Ausmaß beziehungsweise die Art der durch die einzelnen Bestandteile hervorgerufenen Nebenwirkungen verstärkt oder ihr Spektrum erweitert wird.

Die erhöhte Blutungsgefahr kann bis zu 4-8 Tagen nach Einnahme von

Acetylsali­cylsäure bestehen. Sehr selten treten schwerwiegende Blutungen (z. B. Gehirnblutungen) auf und zwar besonders bei Patienten mit unbehandelter Hypertonie und/oder gleich­zeitiger Behandlung mit Antikoagulantien. In

Einzel­fällen kann dies lebensbedroh­lich sein.

FO 4.9 Überdosierung

In Verbindung mit Acetylsalicylsäure:

Zu den Anzeichen einer leichten Salicylat-Vergiftung gehören Schwindel­gefühl, Tinnitus, Taubheit, Schwitzen, Übelkeit und Erbrechen, Kopfschmerz und Verwirrung. Sie können bei Plasmakonzentrationen von 150 bis 300 µg/ml

auftre­ten. Diese Symptome können durch Verringerung der Dosis oder Abbruch der Be­handlung unter Kontrolle gebracht werden.

Bei Konzentrationen von mehr als 300 µg/ml kommt es zu schwereren

Vergiftun­gen. Zu den Symptomen einer schweren Überdosierung gehören beschleunigte Atmung, Fieber, Unruhe, Ketose, respiratorische Alkalose und metabolische Azidose. Eine ZNS-Depression kann zum Koma führen. Es kann auch zu Herzkreislaufversagen und Atemstillstand kommen.

Behandlung bei schwerer Überdosierung

Der Patient ist in ein Krankenhaus zu überweisen und die Giftnotzentrale ist zu

be­nachrichtigen.

Falls der Patient mehr als 120 mg/kg Salicylat innerhalb der vergangenen Stunde zu sich genommen hat, sind wiederholte Dosen Aktivkohle oral zu verabreichen.

Bei Patienten, die mehr als 120 mg/kg Salicylat zu sich genommen haben, sind die Plasmakonzentrationen festzustellen, obwohl diese allein keine Rückschlüsse auf die Schwere der Vergiftung zulassen. Es sind in gleicher Weise klinische und

bio­chemische Merkmale zu berücksichtigen.

Bei Plasmakonzentrationen von mehr als 500 µg/ml (350 µg/ml bei Kindern unter

5 Jahren) wird das Salicylat durch intravenöse Gabe von Natriumbicarbonat wirksam aus dem Plasma entfernt.

In Fällen, in denen die Plasmakonzentration von Salicylaten mehr als 700 µg/ml be­trägt (bei Kindern und älteren Menschen entsprechend weniger) oder bei Vorliegen einer schweren metabolischen Azidose sind Hämodialyse beziehungsweise Hämo­perfusion die Mittel der Wahl.

In Verbindung mit Paracetamol:

Eine Überdosis (insgesamt > 10 g bei Erwachsenen oder > 150 mg/kg bei

einmali­ger Einnahme) kann die Zerstörung von Lebergewebe hervorrufen. Dies kann zur vollständigen und irreversiblen Lebernekrose (Leberversagen, metabolische Azi­dose, Nierenversagen) und letztendlich zum Koma und möglicherweise zum Tod führen. In selteneren Fällen kann eine Nekrose der renalen Tubuli entstehen.

Frühe Anzeichen einer Überdosis (sehr häufig Übelkeit, Erbrechen,

Appetitlosig­keit, Blässe, Antriebslosigkeit und Schwitzen) klingen in der Regel innerhalb der ersten 24 Stunden wieder ab.

Abdominale Schmerzen können erste Anzeichen für eine Leberschädigung sein. Sie tritt in der Regel nicht innerhalb der ersten 24 bis 48 Stunden auf und kann verspätet bis zu 4 bis 6 Tage nach der Einnahme auftreten.

Patienten, die Arzneimittel einnehmen, die eine Enzyminduktion bewirken können, wie z. B. Carbamaze­pin, Phenytoin, Phenobarbital, Rifampicin und Johanniskrautpräparate oder die alkoholabhängig waren oder sind oder unterernährt sind, haben ein er­höhtes Risiko.

Behandlung einer Überdosierung

Falls der Patient mehr als 150 mg/kg Paracetamol innerhalb der vergangenen Stunde zu sich genommen hat, sind wiederholte Dosen Aktivkohle oral zu

vera­b­reichen. Falls Acetylcystein oder Methionin oral verabreicht werden sollen, sollte jedoch die Aktivkohle aus dem Magen entfernt werden, damit sie die Aufnahme des Gegengiftes nicht behindert.

Antidote:

Nach der Einnahme sollte sobald wie möglich N-Acetylcystein intravenös oder oral verabreicht werden. Seine Wirkung ist am stärksten, wenn es innerhalb von

8 Stunden nach Einnahme der Überdosis verabreicht wird. Danach verringert sich die Wirkung des Antidotes progressiv. Es wurde jedoch nachgewiesen, dass eine Behandlung bis zu 24 Stunden nach der Einnahme (und noch darüber hin­aus) nützlich ist.

Methionin ist am wirksamsten, wenn es innerhalb der ersten 10 Stunden nach der Einnahme der Paracetamol-Überdosis verabreicht wird. Leberschäden treten am häufigsten auf und sind am stärksten, wenn die Behandlung mit Methionin erst mehr als 10 Stunden nach der Einnahme der Überdosis beginnt.

Die Wirkung einer oralen Aufnahme kann durch Erbrechen oder Einnahme von Aktivkohle verringert werden.

In Verbindung mit Coffein:

Zu den üblichen Anzeichen gehören Angstzustände, Nervosität, Unruhe,

Schlaflo­sigkeit, Erregung, Muskelzuckungen, Verwirrung, Krämpfe. Die Aufnahme großer Mengen Coffein kann auch zu einem hohen Blutzuckerspiegel führen. Zu den Auswirkungen auf das Herz gehören Tachykardie und Herzrhythmusstörungen. Die Symptome können durch Verringerung oder Abbruch der Coffeinaufnahme unter Kontrolle gebracht werden.

FF 5. Pharmakologische Eigenschaften

F1 5.1 Pharmakodynamische Eigenschaften

Pharmakotherapeutische Gruppe: Andere Analgetika und Antipyretika; Salicylsäure und Derivate

ATC-Code: N02BA51.

Acetylsalicylsäure hat schmerzstillende, fiebersenkende und entzündungshem­mende Wirkungen, vor allem aufgrund der Hemmung der Bildung von

Prostaglan­dinen und Thromboxanen aus Arachidonsäure sowie der irreversiblen Acetylie­rung der Cyclooxygenase(COX)-Enzyme.

Paracetamol hat schmerzstillende und fiebersenkende Wirkungen; im Gegensatz zu Acetylsalicylsäure hemmt es jedoch nicht die Thrombozytenaggregation.

Durch die Zugabe von Coffein wird die schmerzlindernde Wirkung von

Acetylsali­cylsäure und Paracetamol verstärkt.

Migränestudien

Die Wirksamkeit von Excedrin Kopfschmerz & Migräne Tabletten bei der

Be­handlung akuter Migräneanfälle wurde in 3 placebokontrollierten Doppelblindstu­dien mit einmaliger Einnahme sowie in 2 placebo- und aktivkontrollierten Doppel­blindstudien, einmal gegen Ibuprofen 400 mg und einmal gegen Sumatriptan 50 mg verglichen.

Insgesamt wurde nachgewiesen, dass Excedrin Kopfschmerz & Migräne

Migrä­nesymptome wie Kopfschmerz, Übelkeit und Licht- sowie Geräuschempfindlichkeit lindert.

Darüber hinaus war Excedrin Kopfschmerz & Migräne Placebo und Vergleichspräparatenin vielen Endpunkten zur Effektivität bei beiden aktiv kontrollierten Studien überlegen.

Kopfschmerzstudien

Die Wirksamkeit von Excedrin Kopfschmerz & Migräne wurde in 4 unabhängigen multizentrischen, 1000 mg Paracetamol- und placebokontrollierten Doppelblind-Crossover-Studien zur Behandlung von episodischem Spannungskopfschmerz untersucht. In all diesen Studien erwies sich Excedrin Kopfschmerz & Migräne als in allen Punkten (Schmerzintensität und Linderung während des Untersuchungs­zeitraums) dem Placebo und vergleichbaren Arzneimitteln (Einzelwirkstoffen) dauerhaft überlegen.

In einer weiteren multizentrischen klinischen Doppelblindstudie zu

Spannungs­kopfschmerz wurde das Einsetzen der Wirkung bei Excedrin Kopfschmerz & Migräne mit einem Placebo und Ibuprofen (400 mg) verglichen. Bei dieser Studie berichteten die mit Excedrin Kopfschmerz & Migräne behandelten Teilnehmer über eine wesentlich stärkere Schmerzlinderung, als die placebobehandelte Gruppe, und zwar über einen Zeitraum von 15 Minuten bis

4 Stunden. Dieses Ergebnis gilt sowohl für die Schmerzlinderung als auch für den Zeitpunkt bis zur Schmerzfreiheit.

F2 5.2 Pharmakokinetische Eigenschaften

Acetylsalicylsäure

Nach Einnahme erfolgt normalerweise eine rasche und vollständige Resorption. Eine Hydrolisierung in den Hauptmetabolit Salicylsäure erfolgt im Gastrointestinaltrakt, in der Leber und im Blut, die weitere Metabolisierung findet überwiegend in der Leber statt.

Paracetamol

Paracetamol wird im Gastrointestinaltrakt rasch resorbiert, maximale Peak-Plasmakonzentrationen werden etwa 30 Minuten bis 2 Stunden nach der

Ein­nahme erreicht. Die Metabolisierung erfolgt in der Leber, und es wird hauptsächlich als Glucuron- und Sulfatkonjugat mit dem Urin

ausge­schieden. Weniger als 5 % werden als unverändertes Paracetamol ausgeschie­den. Die Eliminationshalbwertzeit beträgt 1 bis 4 Stunden. Die Plasmaproteinbin­dung ist bei den üblichen therapeutischen Konzentrationen zu vernachlässigen, steigt jedoch mit höherer Dosierung an.

Ein hydroxilierter Metabolit, der normalerweise in kleinsten Mengen über

misch­funktionelle Oxidasen in der Leber gebildet wird und normalerweise durch Konju­gation mit Glutathion in der Leber entgiftet wird, kann sich nach einer Überdosie­rung mit Paracetamol anreichern und Leberschäden hervorrufen.

Coffein

Coffein wird nach oraler Gabe rasch und vollständig resorbiert, maximale

Plasma­konzentrationen werden im nüchternen Zustand nach 5 bis 90 Minuten erreicht. Es ist praktisch vollständig bioverfügbar. Die Elimination erfolgt bei Erwachsenen fast vollständig über die Leber.

Bei Erwachsenen weist die Elimination starke Schwankungen auf. Die mittlere Plasmahalbwertszeit liegt bei 4,9 Stunden, mit Schwankungen von 1,9 bis

12,2 Stunden. Coffein verteilt sich in alle Kompartimente. Die mittlere Plasmaprotein­bindung von Coffein beträgt 35 %.

Coffein wird fast vollständig durch Oxidation, Demethylierung und Acetylierung metabolisiert und renal ausgeschieden. Die Hauptmetabolisten sind 1-Methyl­xanthin, 7-Methylxanthin und 1,7-Dimethylxanthin (Paraxanthin). Andere

Metabo­liten sind 1-Methylharnsäure und 5-Acetylamino-6 formylamino-3-methyl-uracil (AMFU).

In Kombination

In Kombination der drei Wirkstoffe ist die Menge des einzelnen Wirkstoffes niedrig. Es findet keine gegenseitige Behinderung der Eliminierung statt, mit den daraus resultierenden Risiken einer erhöhten Hallbwertzeit und Toxizität.

Die pharmakokinetischen Daten der Kombination von Acetylsalicylsäure,

Parace­tamol und Coffein entsprechen den bekannten pharmakokinetischen Profilen der einzelnen Stoffe oder dem Profil jedes einzelnen analgetischen Stoffes in Kombination mit Coffein.

Es sind keine Wechselwirkungen zwischen Acetylsalicylsäure, Paracetamol und Coffein bekannt und es gibt auch keine Hinweise auf ein erhöhtes Risiko von Wechselwirkungen mit anderen Arzneimitteln aufgrund der Anwendung in

Kombi­nation. Eine relevante gegenseitige Beeinflussung der drei Kombinationspartner in Bezug auf die pharmakokinetischen Kenndaten ist nach bisherigen Beobachtun­gen nicht gegeben.

F3 5.3 Präklinische Daten zur Sicherheit

Salicylate haben in Tierversuchen an mehreren Tierspezies bei maternaltoxi­schen Dosen teratogene Wirkungen gezeigt (z. B. kardiale und skelettale Missbildungen, Bauchwanddefekte). Implantationsstörungen, embryo- und fetotoxische Wirkungen, sowie Störungen der Lernfähigkeit bei den Nachkommen nach pränataler Exposition sind beschrie­ben worden.

Bei sehr hohen maternaltoxischen Dosen von Coffein wurden in Tierstudien fruchtschädi­gende Wirkungen beobachtet.

Es liegen keine weiteren präklinischen Daten vor, als die in anderen Abschnitten dieser Fachinformation bereits Beschriebenen. Zu Erfahrungen am Menschen und Anwendung während Schwangerschaft und Stillzeit siehe Abschnitte 4.3 und 4.6.

FR 6. Pharmazeutische Angaben

F7 6.1 Liste der sonstigen Bestandteile

Tablettenkern:

Hyprolose (5.0 - 16.0% Hydroxypropoxy-Gruppen)

Mikrokristalline Cellulose (E 460)

Stearinsäure

Filmüberzug:

Hypromellose (E 464)

Titandioxid (E 171)

Propylenglycol

Benzoesäure (E 210)

Carnaubawachs (E 903)

FS 6.2 Inkompatibilitäten

Nicht zutreffend

FT 6.3 Dauer der Haltbarkeit

2 Jahre

FX 6.4 Besondere Vorsichtsmaßnahmen für die Aufbewahrung

Nicht über 25 °C lagern.

FY 6.5 Art und Inhalt des Behältnisses

Kindersichere, weiß-opake Blisterpackung aus PVC/PCTFE/PVC mit Rückseite aus lackierter Aluminiumfolie.

Packungsgrößen: 10, 16, 20 und 32 Filmtabletten

F4 6.6 Besondere Vorsichtsmaßnahmen für die Beseitigung

Keine besonderen Anforderungen.

FZ 7. Inhaber der Zulassung

Novartis Consumer Health GmbH

Zielstattstr. 40

81379 München

Postanschrift:

Novartis Consumer Health GmbH

81366 München

Telefon (089) 78 77-0

Telefax (089) 78 77-444

F5 8. Zulassungsnummer

74185.00.00

F6 9. Datum der Erteilung der Zulassung

[siehe Unterschrift]

F10 10. Stand der Information

…

F11 11. Verkaufsabgrenzung

Apothekenpflichtig