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Exebona 50 Mg Filmtabletten

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BB Zusammenfassung der Merkmale des Arzneimittels


BC 1. Bezeichnung des Arzneimittels


Exebona 50 mg Filmtabletten


BD 2. Qualitative und quantitative Zusammensetzung


Jede Filmtablette enthält 56,27 mg Mononatriumibandronat 1 H2O, entsprechend 50 mg Ibandronsäure


Sonstige Bestandteile:

Exebona 50 mg Filmtabletten enthalten 98,23 mg Lactose-Monohydrat.


Die vollständige Auflistung der sonstigen Bestandteile siehe Abschnitt 6.1.


BE 3. Darreichungsform


Filmtablette


Weiße bis cremefarbene, runde, bikonvexe Filmtabletten mit der Prägung „M23“ auf einer Seite.


BG 4. Klinische Angaben


BH 4.1 Anwendungsgebiete


Exebona 50 mg Filmtabletten sind indiziert zur Prävention skelettbezogener Ereignisse (pathologische Frakturen, Knochenkomplikationen, die eine Radiotherapie oder einen chirurgischen Eingriff erfordern) bei Erwachsenen mit Brustkrebs und Knochenmetastasen.


BN 4.2 Dosierung, Art und Dauer der Anwendung


Die Therapie mit Exebona 50 mg Filmtabletten darf nur von in der Behandlung von Krebs erfahrenen Ärzten begonnen werden.


Die empfohlene Dosis beträgt eine 50 mg Filmtablette täglich.


Patienten mit eingeschränkter Leberfunktion

Eine Dosisanpassung ist nicht erforderlich (siehe Abschnitt 5.2).


Patienten mit Niereninsuffizienz

Eine Dosisanpassung ist nicht erforderlich bei Patienten mit leichter Niereninsuffizienz(Clcr >50 und <80 ml/min).

Bei Patienten mit mäßiger Niereninsuffizienz (CLcr >30 und <50 ml/min) wird eine Dosisanpassung auf eine 50 mg Filmtablette jeden zweiten Tag empfohlen (siehe Abschnitt 5.2).

Für Patienten mit schwerer Niereninsuffizienz (CLcr <30 ml/min) beträgt die empfohlene Dosierung eine 50 mg Filmtablette einmal wöchentlich.Siehe oben genannte Dosierungsanleitung.


Ältere Patienten

Eine Dosisanpassung ist nicht erforderlich.


Pädiatrische Population

Die Sicherheit und Wirksamkeit von Exebona 50 mg Filmtabletten bei Kindern und Jugendlichen unter 18 Jahren wurde noch nicht untersucht. Es liegen keine entsprechenden Daten vor.


Art der Anwendung


Zum Einnehmen.


Exebona 50 mg Filmtabletten sollen nach einer nächtlichen Nüchternperiode (von mindestens 6 Stunden) und vor der ersten Nahrungs- oder Flüssigkeitsaufnahme des Tages eingenommen werden. Ebenso sollen vor der Einnahme der Exebona 50 mg Filmtabletten andere Arzneimittel und Ergänzungsstoffe (einschließlich Calcium) vermieden werden. Nach Einnahme der Tabletten sollte noch mindestens 30 Minuten nüchtern geblieben werden. Leitungswasser darf zu jeder Zeit während der laufenden Behandlung mit Exebona 50 mg Filmtabletten getrunken werden.


Es wird darauf hingewiesen, dass einige Mineralwässer einen hohen Calciumgehalt haben können und daher nicht verwendet werden dürfen.


BI 4.3 Gegenanzeigen


- Überempfindlichkeit gegen Ibandronsäure oder einen der sonstigen Bestandteile.

- Hypocalcämie

- Ösophagusanomalien, die zu einer Verzögerung der Ösophagusentleerung führen, wie z.B. Strikturen oder Achalasie

- Unfähigkeit, mindestens 60 Minuten aufrecht zu stehen oder sitzen


BK 4.4 Besondere Warnhinweise und Vorsichtsmaßnahmen für die Anwendung


Patienten mit Störungen des Knochen- und Mineralstoffwechsels

Eine Hypocalcämie und andere Störungen des Knochen- sowie Mineralstoffwechsels sollten vor Beginn der Behandlung mit Exebona 50 mg Filmtabletten wirksam therapiert werden.Eine ausreichende Zufuhr von Calcium und Vitamin D ist bei allen Patienten wichtig.Die Patienten sollten Calcium und/oder Vitamin D zusätzlich einnehmen, falls die tägliche Aufnahme mit der Nahrung unzureichend ist.


Gastrointestinale Reizung

Oral verabreichte Bisphosphonate können lokale Schleimhautreizungen im oberen Gastrointestinaltrakt hervorrufen.

Aufgrund dieser möglichen reizenden Wirkungen und der Möglichkeit einer Verschlimmerung der Grunderkrankung ist Exebona bei Patienten mit akuten Problemen im oberen Gastrointestinaltrakt (z.B. bekannter Barrett-Ösophagus, Dysphagie, andere Erkrankungen der Speiseröhre, Gastritis, Duodenitis oder Ulzera) nur unter Vorsicht zu verabreichen.


Bisphosphonate wurden mit Ösophagitis, Ösophagusulzera und Ösophaguserosionen in Zusammenhang gebracht; in einigen Fällen waren diese Erkrankungen schwer und machten einen Krankenhausaufenthalt erforderlich und in seltenen Fällen gingen sie mit Blutungen einher oder führten im Anschluss zu einer Ösophagusstriktur oder -perforation. Das Risiko für schwere Nebenwirkungen im Ösophagus scheint erhöht zu sein bei Patienten, die sich nicht an die Dosieranleitung halten und/oder die nach Auftreten von Symptomen, die auf eine Ösophagusreizung hinweisen, weiterhin orale Bisphosphonate einnehmen. Deshalb sollten Patienten die Dosierungsanleitung besonders beachten und in der Lage sein, diese zu befolgen (siehe Abschnitt 4.2).


Die Ärzte sollen sorgfältig auf jegliche Anzeichen und Symptome achten, die auf eine mögliche ösophageale Reaktion hinweisen und die Patienten sollen angewiesen werden, die Therapie mit Exebona 50 mg Filmtabletten abzusetzen und ärztlichen Rat einzuholen, wenn sich bei ihnen Dysphagie, Odynophagie, retrosternale Schmerzen oder frisch auftretendes oder schlimmer werdendes Sodbrennen einstellen. In kontrollierten klinischen Studien war zwar kein erhöhtes Risiko zu beobachten, aber aus der Anwendungsbeobachtung liegen Berichte über Magen- und Zwölffingerdarmgeschwüre bei Anwendung von oralen Bisphosphonaten vor, von denen einige schwer waren und mit Komplikationen einher gingen.


Da NSAIDs mit gastrointestinalen Irritationen im Zusammenhang stehen, ist bei gleichzeitiger Verabreichung mit Exebona 50 mg Filmtabletten Vorsicht geboten.


Kieferknochennekrose

Über Kieferknochennekrosen, im Allgemeinen mit Zahnextraktionen und/oder lokalen Infektionen (einschließlich Osteomyelitis) einhergehend, wurde bei Krebspatienten berichtet, deren Behandlungsschemata primär intravenös verabreichte Bisphosphonate einschlossen. Viele dieser Patienten erhielten außerdem eine Chemotherapie und Kortikosteroide.Kieferknochennekrosen wurden auch bei Patienten mit Osteoporose berichtet, die orale Bisphosphonate erhielten.


Eine zahnärztliche Untersuchung mit geeigneten Präventivmaßnahmen sollte vor der Behandlung mit Bisphosphonaten bei Patienten mit begleitenden Risikofaktoren (z.B. Krebs, Chemotherapie, Radiotherapie, Kortikosteroiden und mangelhafter Mundhygiene) in Betracht gezogen werden.Während der Behandlung sollten invasive zahnärztliche Maßnahmen bei diesen Patienten nach Möglichkeit vermieden werden. Bei Patienten, die während der Behandlung mit Bisphosphonaten eine Kieferknochennekrose entwickeln, könnte ein zahnärztlicher Eingriff diesen Zustand verschlechtern. Es liegen keine Daten für Patienten vor, die eine zahnärztliche Maßnahme benötigen, die darauf hinweisen, ob ein Abbruch der Behandlung mit Bisphosphonaten das Risiko von Kieferknochennekrosen reduziert. Der Behandlungsplan von jedem Patienten sollte auf der klinischen Beurteilung des behandelnden Arztes, basierend auf einer individuellen Nutzen/Risiko Bewertung, beruhen.


Atypische Femurfrakturen

Atypische subtrochantäre und diaphysäre Femurfrakturen wurden unter Bisphosphonat-Therapie berichtet, vor allem bei Patienten unter Langzeitbehandlung gegen Osteoporose. Diese transversalen oder kurzen Schrägfrakturen können überall entlang des Oberschenkelknochens auftreten, direkt unterhalb des Trochanter minor bis direkt oberhalb der Femurkondylen. Diese Frakturen entstehen nach einem minimalen Trauma oder ohne Trauma und manche Patienten verspüren Oberschenkel- oder Leistenschmerzen oft im Zusammenhang mit Anzeichen einer Niedrig-Energie Fraktur in bildgebenden Verfahren Wochen bis Monate vor dem Auftreten einer manifesten Femurfraktur. Frakturen treten häufig bilateral auf. Aus diesem Grund sollte bei Patienten, die mit Bisphosphonaten behandelt werden und eine Femurschaftfraktur hatten, der kontralaterale Femur ebenfalls untersucht werden. Über eine schlechte Heilung dieser Frakturen ist ebenfalls berichtet worden. Bei Patienten mit Verdacht auf eine atypische Femurfraktur sollte ein Absetzen der Bisphosphonat-Therapie, vorbehaltlich einer Beurteilung des Patienten, auf Grundlage einer individuellen Nutzen-Risiko-Bewertung in Betracht gezogen werden.

Während einer Behandlung mit Bisphosphonaten sollte den Patienten geraten werden, über jegliche Oberschenkel-, Hüft- oder Leistenschmerzen zu berichten und jeder Patient mit diesen Symptomen sollte auf eine unvollständige Femurfraktur hin untersucht werden.


Niereninsuffizienz

Klinische Studien haben keine Anzeichen einer Verschlechterung der Nierenfunktion bei einer Langzeittherapie mit Ibandronsäure gezeigt. Trotzdem wird empfohlen, entsprechend der medizinischen Beurteilung des einzelnen Patienten, die Nierenfunktion sowie die Calcium-, Phosphat- und Magnesium-Serumspiegel bei mit Exebona 50 mg Filmtabletten behandelten Patienten zu überwachen.


Seltene hereditäre Probleme

Exebona 50 mg Filmtabletten Tabletten enthalten Lactose und sollen an Patienten mit seltenen hereditären Problemen von Galactose-Intoleranz, Lapp-Lactasemangel oder Glucose-Galactose Malabsorption nicht gegeben werden.Vorsicht ist geboten bei Patienten mit bekannter Überempfindlichkeit gegen andere Bisphosphonate.


BM 4.5 Wechselwirkungen mit anderen Arzneimitteln und sonstige Wechselwirkungen


Wechselwirkungsstudien wurden nur bei Erwachsenen durchgeführt.


Wechselwirkungen mit Nahrungsmitteln

Eine Beeinflussung der Resorption von Exebona 50 mg Filmtabletten durch Produkte, die Calcium und andere mehrwertige Kationen (z.B. Aluminium, Magnesium, Eisen) enthalten, einschließlich Milch und Lebensmitteln, ist wahrscheinlich.Deshalb darf die Aufnahme solcher Produkte, einschließlich Lebensmitteln, frühestens 30 Minuten nach der oralen Einnahme erfolgen.


Die Bioverfügbarkeit war um etwa 75 % reduziert, wenn Exebona 50 mg Filmtabletten 2 Stunden nach einer Standardmahlzeit eingenommen wurden.Deshalb wird empfohlen, die Tabletten nach einer nächtlichen Nüchternperiode (von mindestens 6 Stunden) einzunehmen und nach der Einnahme noch mindestens 30 Minuten nüchtern zu bleiben (siehe Abschnitt 4.2).


Wechselwirkungen mit anderen Arzneimitteln

Bei gleichzeitiger Gabe von Melphalan/Prednisolon bei Patienten mit multiplem Myelom wurde keine Wechselwirkung beobachtet.


Andere Wechselwirkungsstudien haben bei postmenopausalen Frauen kein Wechselwirkungspotenzial mit Tamoxifen oder einer Hormonersatztherapie (Östrogen) gezeigt.Bei männlichen Probanden sowie bei postmenopausalen Frauen verursachte die intravenöse Gabe von Ranitidin eine Zunahme der Bioverfügbarkeit von Ibandronsäure um etwa 20 % (was innerhalb des normalen Schwankungsbereichs der Bioverfügbarkeit von Ibandronsäure liegt), wahrscheinlich ein Ergebnis der reduzierten Magensäure.Jedoch ist eine Dosierungsanpassung von Exebona 50 mg Filmtabletten bei gleichzeitiger Gabe von H2-Antagonisten oder anderen Arzneimitteln, die zum Anstieg des pH-Wertes der Magensäure führen, nicht erforderlich.Bezüglich einer Disposition sind klinisch signifikante Wechselwirkungen unwahrscheinlich.Ibandronsäure wird nur über die Niere ausgeschieden und unterliegt keiner Biotransformation.Der Sekretionsweg scheint keine bekannten sauren bzw. basischen Transportsysteme einzuschließen, die an der Ausscheidung anderer wirksamer Substanzen beteiligt sind.Des Weiteren hemmt Ibandronsäure weder die wesentlichen menschlichen P450-Isoenzyme in der Leber, noch induziert sie das hepatische Cytochrom-P450-System bei Ratten.Die Plasmaproteinbindung ist bei therapeutischen Konzentrationen gering, so dass Ibandronsäure wahrscheinlich keine anderen wirksamen Substanzen verdrängt.

Vorsicht ist geboten, wenn Bisphosphonate gleichzeitig mit Aminoglykosiden verabreicht werden, da beide Substanzgruppen zu einer Senkung des Serumcalciumspiegels über längere Zeiträume führen können.Es ist auch auf eine möglicherweise gleichzeitig bestehende Hypomagnesiämie zu achten.


In klinischen Studien wurde Ibandronat 50 mg Filmtabletten zusammen mit häufig angewendeten antineoplastischen Substanzen, Diuretika, Antibiotika und Analgetika verabreicht, ohne dass klinisch erkennbare Interaktionen auftraten.


BL 4.6 Fertiltät, Schwangerschaft und Stillzeit


Schwangerschaft

Es liegen keine hinreichenden Daten für die Anwendung von Ibandronsäure bei Schwangeren vor. Studien an Ratten haben Reproduktionstoxizität gezeigt (siehe Abschnitt 5.3). Das potenzielle Risiko für den Menschen ist nicht bekannt. Deshalb darf Exebona 50 mg Filmtabletten während der Schwangerschaft nicht angewendet werden.


Stillzeit

Es ist nicht bekannt, ob Ibandronsäure in die Muttermilch übergeht. In Studien an laktierenden Ratten wurden nach intravenöser Gabe geringe Konzentrationen von Exebona 50 mg Filmtabletten in der Milch nachgewiesen. Exebona 50 mg Filmtabletten darf während der Stillzeit nicht angewendet werden.


Fertilität

Über die Wirkungen von Ibandronsäure beim Menschen liegen keine Daten vor. In Reproduktionsstudien an Ratten mit oraler Verabreichung verringerte Ibandronsäure die Fertilität. In Studien an Ratten mit intravenöser Verabreichung verringerte Ibandronsäure die Fertilität bei hohen Tagesdosen (siehe Abschnitt 5.3).


BQ 4.7 Auswirkungen auf die Verkehrstüchtigkeit und die Fähigkeit zum Bedienen von Maschinen


Es wurden keine Studien zu den Auswirkungen auf die Verkehrstüchtigkeit und die Fähigkeit zum Bedienen von Maschinen durchgeführt.


BJ 4.8 Nebenwirkungen


Das Sicherheitsprofil von Ibandronat 50 mg Filmtabletten basiert auf kontrollierten klinischen Studien in der zugelassenen Indikation nach oraler Gabe von Ibandronat 50 mg Filmtablettenin der empfohlenen Dosierung und aus der Anwendungsbeobachtung.


Bei den gepoolten Daten aus 2 zulassungsrelevanten Phase-III-Studien (286 Patienten, behandelt mit Ibandronat 50 mg Filmtabletten) betrug der Anteil der Patienten, bei denen Nebenwirkungen auftraten, die in einem möglichen oder wahrscheinlichen Zusammenhang mit Exebona 50 mg Filmtabletten standen, 27 %.


Die Nebenwirkungen sind nach Häufigkeit aufgelistet, die häufigsten zuerst und nach folgender Regel: sehr häufig (≥ 1/10), häufig (≥ 1/100 bis < 1/10), gelegentlich (≥ 1/1.000 bis <1/100), selten (≥ 1/10.000 bis <1/1.000), sehr selten (≤ 1/10.000).


In Tabelle 1 sind die Nebenwirkungen aufgeführt.


Tabelle 1 Nebenwirkungen, die im Zusammenhang mit oraler Verabreichung von Ibandronsäure berichtet wurden


Systemorganklasse

Sehr häufig

Häufig

Gelegentlich

Selten

Sehr selten

Erkrankungen des Blutes und des Lymphsystems

Anämie

Stoffwechsel- und Ernährungsstörungen

Hypocalcämie

Erkrankungen des Nervensystems

Parästhesie,

Dysgeusie

(Geschmacksveränderung)

Augenerkrankungen

Augenentzündung*†

Erkrankungen des Gastrointestinaltrakts*

Ösophagitis,

Bauchschmerzen,

Dyspepsie

Übelkeit

Hämorrhagie,

Zwölffingerdarm-

geschwür, Gastritis,

Dysphagie,

Bauch-

schmerzen, Mund-

trockenheit

Erkankungen der Haut und des Unterhautzellgewebes

Pruritus

Skelettmuskulatur-, Bindegewebs- und Knochenerkrankungen


Atypische subtrochantäre und diaphysäre Femurfrakturen† (unerwünschte Wirkung der Substanzklasse der Bisphosphonate

Osteonekrose des Kiefers*†

Erkrankungen der

Nieren und

Harnwege

Azotämie

(Urämie)

Allgemeine Erkrankungen und Beschwerden am Verabreichungsort

Asthenie

Brustschmerzen,

Grippe-artige

Erkrankung,

Unwohlsein, Schmerzen

Untersuchungen

Blut-

Parathormon

zu

hoch

* Weitere Informationen siehe unten.

† Nach der Markteinführung gefunden.


Kieferknochennekrosen

Über Kieferknochennekrosen wurde bei mit Bisphosphonaten behandelten Patienten berichtet. Die Mehrzahl dieser Berichte bezog sich auf Krebspatienten, aber solche Fälle wurden auch bei Patienten berichtet, die gegen Osteoporose behandelt wurden. Kieferknochennekrosen gehen im Allgemeinen mit Zahnextraktionen und/oder lokalen Infektionen (einschließlich Osteomyelitis) einher. Krebsdiagnose, Chemotherapie, Radiotherapie, Kortikosteroide und mangelhafte Mundhygiene werden auch als Risikofaktoren betrachtet (siehe Abschnitt 4.4).


Augenentzündung

Entzündliche Augenerkrankungen wie Uveitis, Episkleritis und Skleritis wurden unter Ibandronsäure berichtet. In einigen Fällen klangen diese Symptome erst nach Absetzen von Ibandronsäure ab.


BO 4.9 Überdosierung


Es wurden keine Fälle von Überdosierung berichtet.


Hinsichtlich einer Behandlung der Überdosierung von Exebona 50 mg Filmtabletten stehen keine spezifischen Informationen zur Verfügung.Jedoch kann eine orale Überdosierung zu Ereignissen im oberen Gastrointestinaltrakt, wie Magenverstimmung, Sodbrennen, Ösophagitis, Gastritis oder Ulkus führen.Milch oder Antazida sollten eingenommen werden, um Exebona 50 mg Filmtabletten zu binden.Wegen des Risikos einer Reizung der Speiseröhre sollte kein Erbrechen ausgelöst werden, und der Patient sollte in völlig aufrechter Haltung verbleiben.


BF 5. Pharmakologische Eigenschaften


B1 5.1 Pharmakodynamische Eigenschaften


Pharmakotherapeutische Gruppe: Arzneimittel zur Behandlung von Knochenkrankheiten, Bisphosphonate, ATC-Code: M05B A 06


Ibandronsäure gehört zur Gruppe der Bisphosphonate, die spezifisch am Knochen wirken. Ihre selektive Wirkung auf das Knochengewebe ist durch die hohe Affinität der Bisphosphonate zum Knochenmineral bedingt. Bisphosphonate entfalten ihre Wirkung durch Hemmung der Osteoklastenaktivität, wenn auch der genaue Wirkmechanismus noch nicht vollständig geklärt ist. In vivo verhindert Ibandronsäure die experimentell erzeugte Knochenzerstörung, die durch den Ausfall der Gonadenfunktion, durch Retinoide, Tumore oder Tumorextrakte verursacht wird. Die Hemmung der endogenen Knochenresorption wurde ebenfalls durch Kinetik-Studien mit 45Ca und durch die Freisetzung von zuvor in das Skelett eingebautem, radioaktiv markiertem Tetracyclin gezeigt. In Dosen, die deutlich über den pharmakologisch wirksamen Dosen lagen, hatte Ibandronsäure keinerlei Einfluss auf die Knochenmineralisation. Die Knochenresorption infolge einer bösartigen Erkrankung ist als übermäßige Knochenresorption gekennzeichnet, die nicht durch entsprechende Knochenbildung ausgeglichen wird. Ibandronsäure hemmt selektiv die Osteoklastenaktivität und reduziert somit die Knochenresorption, was zur Reduzierung von skelettalen Komplikationen der malignen Krankheit führt. Klinische Studien an Patienten mit Brustkrebs und Knochenmetastasen zeigten einen dosisabhängigen hemmenden Effekt auf die Osteolyse (nachgewiesen durch Marker der Knochenresorption) sowie eine dosisabhängige Wirkung auf skelettale Ereignisse.

Die Prävention skelettbezogener Ereignisse bei Patienten mit Brustkrebs und Knochenmetastasen mit Ibandronat 50 mg Filmtabletten wurde in zwei randomisierten, placebokontrollierten Phase- III-Studien über 96 Wochen bewertet. Patientinnen mit Brustkrebs und radiologisch bestätigten Knochenmetastasen erhielten randomisiert Placebo (277 Patienten) oder Ibandronat 50 mg Filmtabletten (287 Patienten). Die Ergebnisse dieser Studie sind nachfolgend zusammengefasst.


Primäre Endpunkte zur Wirksamkeit

Der primäre Endpunkt der Studie war die Skeletal Morbidity Period Rate (SMPR). Dies war ein zusammengefasster Endpunkt, der folgende skelettbezogenen Ereignisse (Skeletal Related Events, SREs) als Subkomponenten aufwies:


Die SMPR-Analyse war zeitangepasst und berücksichtigte, dass ein oder mehrere Ereignisse, die innerhalb einer beliebigen 12-wöchigen Periode auftraten, möglicherweise in einem Zusammenhang stehen könnten. Mehrfach auftretende Ereignisse wurden deshalb in einer 12-wöchigen Periode zum Zweck der Analyse nur einmal gezählt. Gepoolte Daten aus diesen Studien zeigten einen signifikanten Vorteil von Ibandronat 50 mg Filmtablettenoral gegenüber Placebo in der Abnahme der SREs, ermittelt durch die SMPR (p = 0,041). Ebenso gab es bei den mit Ibandronat 50 mg Filmtablettenbehandelten Patienten im Vergleich zu Placebo eine 38%ige Abnahme des Risikos, SREs zu entwickeln (relatives Risiko 0,62, p = 0,003). Die Ergebnisse der Wirksamkeit sind in Tabelle 2 zusammengefasst.


Tabelle 2 Wirksamkeitsergebnisse (Brustkrebspatienten mit Knochenmetastasen)

Alle skelettalen Ereignisse (SREs)

Placebo

n=277

Ibandronsäure 50 mg

n=287

p-Wert

SMPR (pro Patient/Jahr)

1,15

0,99

p=0,041

Relatives Risiko für SREs

-

0,62

p=0,003

Sekundäre Endpunkte zur Wirksamkeit

Eine statistisch signifikante Verbesserung der Knochenschmerzbewertung wurde für Ibandronat 50 mg Filmtabletten im Vergleich zu Placebo gezeigt. Die Schmerzreduzierung war während der gesamten Studie gleichbleibend unterhalb des Ausgangswertes und begleitet von einer signifikanten Abnahme des Gebrauchs von Analgetika im Vergleich zu Placebo. Im Vergleich zu Placebo war die Verschlechterung der Lebensqualität und der WHO Performance Status bei den mitIbandronat 50 mg Filmtablettenbehandelten Patienten signifikant geringer. Die Urinkonzentrationen des Knochenresorptionsmarkers CTx (C-terminale Telopeptide des Kollagens Typ I) waren in der Ibandronat 50 mg Filmtabletten Gruppe signifikant niedriger im Vergleich zu Placebo. Diese Abnahme der CTx-Spiegel im Urin war signifikant korreliert mit dem primären Endpunkt zur Wirksamkeit SMPR (Kendall-tau-b (p < 0,001)).

Eine tabellarische Zusammenfassung dieser sekundären Wirksamkeitsergebnisse ist in Tabelle 3 dargestellt.


Tabelle 3 Sekundäre Wirksamkeitsergebnisse (Brustkrebspatienten mit Knochenmetastasen)

Placebo

n=277

Ibandronsäure 50 mg

n=287

p-Wert

Knochenschmerzen *

0,20

-0,10

p=0,001

Gebrauch von Analgetika *

0,85

0,60

p=0,019

Lebensqualität *

-26,8

-8,3

p=0,032

WHO-Performance-Skala *

0,54

0,33

p=0,008

Urin CTx **

10,95

-77,32

p=0,001

* Mittlere Veränderung vom Ausgangswert bis zur letzten Bewertung

** Mediane Veränderung vom Ausgangswert bis zur letzten Bewertung


Pädiatrische Population


Die Sicherheit und Wirksamkeit von Ibandronat 50 mg Filmtablettenbei Kindern und Jugendlichen unter 18 Jahren wurde noch nicht untersucht. Es liegen keine entsprechenden Daten vor.


B2 5.2 Pharmakokinetische Eigenschaften


Absorption

Die Resorption der Ibandronsäure im oberen Gastrointestinaltrakt erfolgt nach oraler Applikation rasch.Maximale Plasmakonzentrationen wurden im Nüchternzustand innerhalb von 0,5 bis 2 Stunden erreicht (Median 1 Stunde), und die absolute Bioverfügbarkeit betrug etwa 0,6 %. Das Ausmaß der Resorption wird bei gleichzeitiger Einnahme von Nahrungsmitteln oder Getränken (mit Ausnahme von Leitungswasser) beeinträchtigt. Bei Gabe von Ibandronsäure zusammen mit einem Standardfrühstück ist die Bioverfügbarkeit im Vergleich zu derjenigen, die bei Personen im Nüchternzustand beobachtet wird, um ca. 90 % reduziert.Wird Ibandronsäure 30 Minuten vor einer Mahlzeit eingenommen, kommt es zu einer Abnahme der Bioverfügbarkeit um etwa 30 %. Es gibt keine nennenswerte Abnahme der Bioverfügbarkeit, wenn Ibandronsäure 60 Minuten vor einer Mahlzeit eingenommen wird.

Die Bioverfügbarkeit war um etwa 75 % reduziert, wennIbandronat 50 mg Filmtabletten 2 Stunden nach einer Standardmahlzeit eingenommen wurde.Deshalb wird empfohlen, dass die Tabletten nach einer nächtlichen Nüchternperiode (von mindestens 6 Stunden) eingenommen werden sollten, und nach der Einnahme sollte noch mindestens 30 Minuten nüchtern geblieben werden (siehe Abschnitt 4.2).


Verteilung

Nach anfänglicher systemischer Exposition bindet Ibandronsäure rasch an den Knochen oder wird mit dem Urin ausgeschieden. Beim Menschen beträgt das scheinbare terminale Verteilungsvolumen mindestens 90 l und die Dosismenge, die den Knochen erreicht, wird auf 40 - 50 % der im Kreislauf befindlichen Dosis geschätzt.Die Proteinbindung im menschlichen Plasma beträgt etwa 87 % bei therapeutischen Konzentrationen, und deshalb ist eine Wechselwirkung mit anderen Arzneimitteln aufgrund einer Verdrängung unwahrscheinlich.


Biotransformation

Es gibt keinerlei Hinweise, dass Ibandronsäure bei Tieren oder Menschen metabolisiert wird.


Elimination

Die resorbierte Fraktion der Ibandronsäure wird aus dem Kreislauf über die Knochenabsorption (geschätzt etwa 40 – 50 %) entfernt, und der Rest wird unverändert über die Nieren ausgeschieden. Die nicht resorbierte Fraktion von Ibandronsäure wird unverändert mit den Fäzes ausgeschieden. Die Streubreite der beobachteten, scheinbaren Halbwertszeiten ist groß und abhängig von Dosis und Testempfindlichkeit, doch liegt die scheinbare terminale Halbwertszeit im Allgemeinen im Bereich von 10 - 60 Stunden. Jedoch fallen die frühen Plasmaspiegel schnell ab; sie erreichen 10 % der Höchstwerte innerhalb von 3 bzw. 8 Stunden nach intravenöser oder oraler Verabreichung. Die Gesamtclearance von Ibandronsäure ist mit Durchschnittswerten im Bereich von 84 – 160 ml/min niedrig.Die renale Clearance (etwa 60 ml/min bei gesunden postmenopausalen Frauen) beträgt 50 -60 % der Gesamtkörperclearance und steht in Beziehung zur Kreatinin-Clearance. Die Differenz zwischen der scheinbaren Gesamt- und der renalen Clearance wird als Ausdruck der Aufnahme durch den Knochen angesehen.


Pharmakokinetik bei speziellen Patientengruppen


Geschlecht

Bioverfügbarkeit und Pharmakokinetik von Ibandronsäure sind bei Männern und Frauen ähnlich.


Ethnische Zugehörigkeit

Es gibt keine Hinweise auf klinisch relevante interethnische Unterschiede zwischen Asiaten und Weißen bezüglich der Ibandronsäure-Disposition.Zu Patienten afrikanischer Abstammung sind nur sehr wenige Daten verfügbar.


Patienten mit Niereninsuffizienz

Es besteht ein linearer Zusammenhang zwischen der Exposition von Ibandronsäure bei Patienten mit Niereninsuffizienz verschiedenen Grades und der Kreatinin-Clearance (CLcr). Patienten mit schwerer Niereninsuffizienz (CLcr ≤ 30 ml/min), die über 21 Tage täglich 10 mg Ibandronsäure oral erhielten, zeigten 2 - 3fach höhere Plasmakonzentrationen als Patienten mit normaler Nierenfunktion (CLcr >80 ml/min). Die Gesamtclearance der Ibandronsäure war bei Patienten mit schwerer Niereninsuffizienz auf 44 ml/min reduziertim Vergleich zu 129 ml/min bei Patienten mit normaler Nierenfunktion.

Eine Dosisanpassung ist bei Patienten mit leichter Niereninsuffizienz (CLcr >50 und <80 ml/min) nicht erforderlich. Für Patienten mit mäßiger Niereninsuffizienz (CLcr >30 und <50 ml/min oder mit schwerer Niereninsuffizienz (CLcr <30 ml/min) wird eine Dosisanpassung empfohlen (siehe Abschnitt 4.2).


Patienten mit eingeschränkter Leberfunktion

Für Patienten mit eingeschränkter Leberfunktion liegen keine pharmakokinetischen Daten zu Ibandronsäure vor. Die Leber spielt keine signifikante Rolle bei der Clearance von Ibandronsäure, da diese nicht metabolisiert, sondern durch Ausscheidung über die Niere sowie durch Aufnahme in den Knochen entfernt wird. Deshalb ist eine Dosisanpassung bei Patienten mit eingeschränkter Leberfunktion nicht erforderlich. Da außerdem die Proteinbindung von Ibandronsäure in therapeutischen Konzentrationen ca. 87 % beträgt, ist es unwahrscheinlich, dass eine Hypoproteinämie bei schweren Lebererkrankungen zu einer klinisch signifikanten Erhöhung der freien Plasmakonzentration führt.


Ältere Patienten

In einer Multivarianzanalyse erwies sich das Alter für keinen der untersuchten pharmakokinetischen Parameter als ein unabhängiger Faktor. Da die Nierenfunktion mit dem Alter abnimmt, ist dieses der einzige Faktor, der berücksichtigt werden muss (siehe Abschnitt „Patienten mit Niereninsuffizienz“).


Kinder und Jugendliche

Es liegen keine Daten zur Anwendung von Ibandronat 50 mg Filmtabletten bei Patienten unter 18 Jahren vor.


B3 5.3 Präklinische Daten zur Sicherheit


Effekte in präklinischen Studien wurden nur bei Expositionen beobachtet, die ausreichend weit oberhalb der maximalen humantherapeutischen Exposition lagen. Die Relevanz für die klinische Anwendung wird als gering bewertet.Wie bei anderen Bisphosphonaten wurde die Niere als das primäre Zielorgan der systemischen Toxizität identifiziert.


Mutagenität/Karzinogenität:

Ein Hinweis auf ein karzinogenes Potenzial wurde nicht beobachtet.Untersuchungen zur Genotoxizität ergaben keine Hinweise auf eine genetische Aktivität von Ibandronsäure.


Reproduktionstoxizität:

Bei intravenös oder oral behandelten Ratten und Kaninchen gab es keine Hinweise auf eine direkte fötale Toxizität oder teratogene Wirkung von Ibandronsäure. In Reproduktionsstudien an Ratten mit oraler Verabreichung von 1 mg/kg/Tag oder höher umfassten die Wirkungen auf die Fertilität erhöhte Präimplantationsverluste. In Reproduktionsstudien an Ratten verringerte Ibandronsäure bei intravenöser Verabreichung von 0,3 und 1 mg/kg/Tag die Spermienzahl; zu verringerter Fertilität kam es bei männlichen Tieren bei einer Dosis von 1 mg/kg/Tag und bei weiblichen Tieren bei einer Dosis von 1,2 mg/kg/Tag. Die unerwünschten Wirkungen von Ibandronsäure in Studien zur Reproduktionstoxizität bei Ratten waren diejenigen, die dieser Substanzklasse (Bisphosphonate) zu erwarten waren. Zu ihnen zählen eine verringerte Anzahl der Nidationsstellen, eine Beeinträchtigung der natürlichen Geburt (Dystokie), eine Zunahme viszeraler Variationen (Nierenbecken-Harnleitersyndrom) sowie Zahnanomalien bei den F1-Nachkommen von Ratten.


BR 6. Pharmazeutische Angaben


B7 6.1 Liste der sonstigen Bestandteile


Tablettenkern:

Lactose-Monohydrat

Povidon K30

Mikrokristalline Cellulose

Crospovidon (Typ A)

Magnesiumstearat [pflanzlich]

Hochsidperses Siliciumdioxid


Filmüberzug:

Opadry II Weiß 85F18422 enthält:

Poly(vinylalkohol)

Titandioxid (E171)

Talkum

Macrogol 3350


BS 6.2 Inkompatibilitäten


Nicht zutreffend


BT 6.3 Dauer der Haltbarkeit


2 Jahre.


BX 6.4 Besondere Vorsichtsmaßnahmen für die Aufbewahrung


Für dieses Arzneimittel sind keine besonderen Lagerungsbedingungen erforderlich.


BY 6.5 Art und Inhalt des Behältnisses


PVC/PE/PVDC/Aluminium-Blisterpackungen mit 14 Filmtabletten in Packungen mit 28 oder 84 Tabletten.


Es werden möglicherweise nicht alle Packungsgrößen in den Verkehr gebracht.


B4 6.6 Besondere Vorsichtsmaßnahmen für die Beseitigung


Keine besonderen Anforderungen.


BZ 7. Inhaber der Zulassung


Gedeon Richter Plc.

1103 Budapest, Gyömrői út 19-21

Ungarn


B5 8. Zulassungsnummer


75920.00.00


B6 9. Datum der Erteilung der Zulassung/Verlängerung der Zulassung

19.04.2011


B10 10. Stand der Information: November 2011