Wortlaut der für die Fachinformation vorgesehenen Angaben

FACHINFORMATION

1.    BEZEICHNUNG DES ARZNEIMITTELS

Exemestan Mylan 25 mg Filmtabletten

2.    QUALITATIVE UND QUANTITATIVE ZUSAMMENSETZUNG

Jede Filmtablette enthält 25 mg Exemestan.

Sonstige Bestandteile mit bekannter Wirkung:

Jede Tablette enthält 20,97 mg Lactose-Monohydrat und 7,5 mg Sucrose.

Vollständige Auflistung der sonstigen Bestandteile, siehe Abschnitt 6.1.

3.    DARREICHUNGSFORM

Filmtablette

Weiße, runde (ungefähr 5,56 mm Durchmesser), bikonvexe Filmtablette mit der Prägung „X“ auf der einen Seite der Tablette und „M“ auf der anderen Seite.

4. KLINISCHE ANGABEN

4.1 Anwendungsgebiete

Exemestan Mylan ist angezeigt für die adjuvante Behandlung eines Östrogenrezeptorpositiven, invasiven, frühen Mammakarzinoms bei postmenopausalen Frauen nach 2 bis 3 Jahren adjuvanter Initialtherapie mit Tamoxifen.

Exemestan Mylan ist angezeigt für die Behandlung des fortgeschrittenen Mammakarzinoms bei Frauen mit natürlicher oder induzierter Postmenopause nach Progression unter Antiöstrogenbehandlung. Bei Patientinnen mit negativem Östrogenrezeptor-Status ist die Wirksamkeit nicht belegt.

4.2 Dosierung und Art der Anwendung

Dosierung

Erwachsene und ältere Patientinnen

Die empfohlene Dosis von Exemestan Mylan beträgt täglich eine 25 mg-Tablette zum Einnehmen, bevorzugt nach einer Mahlzeit.

Bei Patientinnen mit frühem Mammakarzinom sollte die Behandlung mit Exemestan Mylan bis zum Abschluss einer fünfjährigen, kombinierten, sequenziellen, adjuvanten

Hormontherapie (Tamoxifen, gefolgt von Exemestan) durchgeführt werden bzw. kürzer bei Auftreten eines Tumorrezidivs.

Bei Patientinnen mit fortgeschrittenem Mammakarzinom sollte die Behandlung mit Exemestan Mylan so lange durchgeführt werden, bis eine Progression der Tumorerkrankung ersichtlich wird.

Bei Patientinnen mit Leber- oder Niereninsuffizienz ist keine Dosisanpassung erforderlich (siehe Abschnitt 5.2).

Kinder und Jugendliche

Die Anwendung bei Kindern und Jugendlichen unter 18 Jahren wird nicht empfohlen.

Art der Anwendung Zum Einnehmen

4.3 Gegenanzeigen

Exemestan ist kontraindiziert

•    bei Patientinnen mit einer bekannten Überempfindlichkeit gegen den Wirkstoff oder einen der in Abschnitt 6.1 genannten sonstigen Bestandteile,

•    bei prämenopausalen Frauen und schwangeren oder stillenden Frauen.

4.4 Besondere Warnhinweise und Vorsichtsmaßnahmen für die Anwendung

Exemestan sollte nicht bei Frauen mit prämenopausalem Hormonstatus angewendet werden. Daher sollte, falls klinisch angezeigt, der postmenopausale Status durch Bestimmung der LH-, FSH- und Östrogen-Werte bestätigt werden.

Exemestan sollte bei Patientinnen mit eingeschränkter Leber- oder Nierenfunktion nur mit Vorsicht angewendet werden.

Exemestan Mylan enthält Sucrose und Lactose. Patientinnen mit der seltenen hereditären Fructose-Intoleranz, mit der seltenen hereditären Galactose-Intoleranz, Lactase-Mangel, Glucose-Galactose-Malabsorption oder Saccharase-Isomaltase-Mangel sollten Exemestan Mylan nicht einnehmen.

Exemestan verursacht eine ausgeprägte Östrogensenkung und nach seiner Anwendung wurde eine Verringerung der Knochenmineraldichte sowie eine erhöhte Frakturrate beobachtet (siehe Abschnitt 5.1). Zu Beginn einer adjuvanten Therapie mit Exemestan Mylan sollte bei Frauen mit Osteoporose oder Osteoporose-Risiko der Ausgangswert der Knochenmineraldichte gemäß den aktuellen klinischen Leitlinien und klinischer Praxis bestimmt werden. Bei Patientinnen mit fortgeschrittener Erkrankung sollte im Einzelfall über die Bestimmung der Knochenmineraldichte (bone mineral density, BMD) entschieden werden. Auch wenn keine zuverlässigen Daten über die Behandlung eines durch Exemestan verursachten Verlusts an Knochenmineraldichte vorliegen, sollten mit Exemestan behandelte Patientinnen sorgfältig überwacht und bei Risikopatientinnen eine Osteoporosebehandlung oder -prophylaxe eingeleitet werden. Mit Exemestan behandelte Patientinnen sollten sorgfältig überwacht werden.

Aufgrund der hohen Prävalenz eines starken 25-Hydroxy-Vitamin-D-Mangels bei Frauen mit frühem Mammakarzinom (early breast cancer, EBC), sollten vor Beginn einer

Behandlung mit Aromatasehemmern routinemäßig die Vitamin-D-Spiegel bestimmt werden. Frauen mit Vitamin-D-Mangel sollten eine Vitamin-D-Supplementierung erhalten.

Die Anwendung von Exemestan Mylan kann bei Dopingkontrollen zu positiven Ergebnissen führen.

4.5 Wechselwirkungen mit anderen Arzneimitteln und sonstige Wechselwirkungen

In-vitro wurde nachgewiesen, dass dieses Arzneimittel durch Cytochrom P450 (CYP) 3A4 und Aldoketoreduktasen (siehe Abschnitt 5.2) metabolisiert wird und andere wichtige CYP-Isoenzyme nicht hemmt. In einer klinischen Studie zur Pharmakokinetik zeigte die spezifische Hemmung von CYP 3A4 durch Ketoconazol keine bedeutenden Wirkungen auf die Pharmakokinetik von Exemestan.

In einer Interaktionsstudie mit Rifampicin, einem potenten CYP450-Induktor in einer Dosis von 600 mg täglich und einer Einzeldosis Exemestan 25 mg, wurde die AUC von Exemestan um 54 % und die Cmax um 41 % reduziert. Da die klinische Relevanz dieser Interaktion bisher nicht untersucht wurde, könnte die gleichzeitige Gabe von CYP3A4-induzierenden Arzneimitteln wie Rifampicin, Antikonvulsiva (z. B. Phenytoin und Carbamazepin) oder pflanzlichen Zubereitungen, die Hypericum perforatum (Johanniskraut) enthalten, die Wirksamkeit von Exemestan reduzieren.

Exemestan darf nur mit Vorsicht zusammen mit Arzneimitteln angewendet werden, die über CYP3A4 metabolisiert werden und ein enges therapeutisches Fenster besitzen.

Es liegen keine klinischen Erfahrungen über die gleichzeitige Anwendung von Exemestan mit anderen antineoplastisch wirksamen Arzneimitteln vor.

Exemestan darf nicht zusammen mit östrogenhaltigen Arzneimitteln verabreicht werden, da diese die pharmakologische Wirkung von Exemestan aufheben.

4.6 Fertilität, Schwangerschaft und Stillzeit

Schwangerschaft

Für Exemestan liegen keine klinischen Daten über exponierte Schwangere vor. In tierexperimentellen Studien wurde Reproduktionstoxizität nachgewiesen (siehe Abschnitt 5.3). Exemestan ist daher bei schwangeren Frauen kontraindiziert.

Stillzeit

Es ist nicht bekannt, ob Exemestan beim Menschen in die Muttermilch übergeht.

Ein Risiko für Neugeborene/Säuglinge kann nicht ausgeschlossen werden.

Exemestan darf in der Stillzeit nicht angewendet werden.

Frauen in der Perimenopause oder Frauen im gebärfähigen Alter

Bis zum vollständigen Eintritt der Postmenopause muss der Arzt Frauen, die schwanger werden könnten (einschließlich Frauen in der Perimenopause und Frauen, bei denen die Postmenopause erst vor kurzem eingetreten ist), auf die Notwendigkeit einer effektiven Kontrazeption hinweisen (siehe Abschnitte 4.3 und 4.4).

4.7 Auswirkungen auf die Verkehrstüchtigkeit und die Fähigkeit zum Bedienen von Maschinen

Im Zusammenhang mit der Anwendung des Arzneimittels wurde über Benommenheit, Somnolenz, Asthenie und Schwindel berichtet. Die Patientinnen sollten darauf hingewiesen werden, dass, falls dies eintritt, ihre für die Handhabung von Maschinen oder das Fahren eines Kraftfahrzeugs erforderlichen physischen und/oder mentalen Fähigkeiten beeinträchtigt sein können.

4.8 Nebenwirkungen

Exemestan wurde in allen klinischen Studien in der Standarddosis von 25 mg/Tag generell gut vertragen; die Nebenwirkungen waren gewöhnlich leicht oder mäßig stark.

Die Abbruchrate aufgrund unerwünschter Ereignisse betrug bei Patientinnen mit frühem Mammakarzinom, die nach adjuvanter Initialtherapie mit Tamoxifen eine adjuvante Behandlung mit Exemestan erhielten, 7,4 %. Die am häufigsten berichteten Nebenwirkungen waren Hitzewallungen (22 %), Arthralgie (18 %) und Fatigue (16 %).

Die Abbruchrate aufgrund unerwünschter Ereignisse betrug in der Gesamtpopulation der Patientinnen mit fortgeschrittenem Mammakarzinom 2,8 %. Die am häufigsten berichteten Nebenwirkungen waren Hitzewallungen (14 %) und Übelkeit (12 %).

Die meisten Nebenwirkungen aus klinischen Studien und der Erfahrung nach Marktzulassung können mit den normalen pharmakologischen Folgen eines Östrogenentzugs erklärt werden (z. B. Hitzewallungen).

Nachfolgend sind die berichteten Nebenwirkungen, die in klinischen Studien und nach der Marktzulassung auftraten, nach Systemorganklasse und Häufigkeit aufgeführt.

Die Häufigkeiten sind wie folgt definiert: sehr häufig (> 1/10); häufig (> 1/100, < 1/10); gelegentlich (> 1/1.000, < 1/100); selten (> 1/10.000, < 1/1.000); sehr selten (< 1/10.000); nicht bekannt (Häufigkeit auf Grundlage der verfügbaren Daten nicht abschätzbar)

Erkrankungen des Blutes und des Lymphsystems:

Gelegentlich    Leukopenie (**)

Selten    Thrombozytopenie (**)

Nicht bekannt    Lymphozytenzahl erniedrigt (**)

Erkrankungen des Immunsystems:

Gelegentlich    Überempfindlichkeit

Stoffwechsel- und Ernährungsstörungen:

Häufig    Anorexie

Psychiatrische Erkrankungen:

Sehr häufig    Schlaflosigkeit

Häufig    Depression

Erkrankungen des Nervensystems:

Sehr häufig    Kopfschmerzen

Häufig    Schwindel, Karpaltunnel-Syndrom, Parästhesie

Gelegentlich    Somnolenz

Gefäßerkrankungen:

Sehr häufig

Erkrankungen des Gastrointestinaltrakts:

Sehr häufig    Übelkeit

Häufig    Abdominalschmerzen, Erbrechen, Obstipation,

Dyspepsie, Diarrhoe

Leber- und Gallenerkrankungen:

Gelegentlich    Hepatitis(t), cholestatische Hepatitis(t),

Leberenzyme erhöht (t), Bilirubin im Blut erhöht(t), alkalische Phosphatase im Blut erhöht(t)

Erkrankungen der Haut und des Unterhautzellgewebes:

Sehr häufig    Vermehrtes Schwitzen

Häufig    Ausschlag, Alopezie, Urtikaria, Pruritus

Gelegentlich    Akutes generalisiertes pustulöses Exanthem(t)

Skelettmuskulatur-, Bindegewebs- und Knochenerkrankungen:

Sehr häufig    Schmerzen der Gelenke und Skelettmuskulatur (*)

Häufig    Fraktur infolge Osteoporose

Allgemeine Erkrankungen und Beschwerden am Verabreichungsort:

Sehr häufig    Fatigue

Häufig    Schmerzen,    peripheres    Ödem

Gelegentlich    Asthenie

(*) Hierzu zählen: Arthralgie, und weniger häufig Schmerzen in Extremitäten, Osteoarthrose, Rückenschmerzen, Arthritis, Myalgie und Gelenksteifigkeit.

(**) Bei Patientinnen mit fortgeschrittenem Mammakarzinom wurde selten über Thrombozytopenie und Leukopenie berichtet. Bei etwa 20 % der Patientinnen ist unter Exemestan ein gelegentlicher Rückgang der Lymphozyten beobachtet worden. Besonders betroffen davon waren Patientinnen mit einer bereits bestehenden Lymphopenie. Die durchschnittliche Zahl der Lymphozyten änderte sich bei diesen Patientinnen jedoch nicht signifikant im Laufe der Zeit und es wurde keine entsprechende Zunahme an Virusinfektionen beobachtet. Derartige Effekte wurden bei Patientinnen, die in Studien mit frühem Mammakarzinom behandelt wurden, nicht beobachtet.

(t) Häufigkeit anhand der 3/X-Regel berechnet

In der unten stehenden Tabelle sind die Häufigkeiten von im Voraus definierten Nebenwirkungen und Erkrankungen in der Studie mit frühem Mammakarzinom (IES; Intergroup Exemestane Study) aufgeführt, die, unabhängig von einem Kausalzusammenhang, bei Patientinnen während und bis zu 30 Tage nach Beendigung der Studien-Behandlung berichtet wurden.

Nebenwirkungen und Erkrankungen	Exemestan (n = 2249)	Tamoxifen (n = 2279)
Hitzewallungen	491 (21,8 %)	457 (20,1 %)
Fatigue	367 (16,3 %)	344 (15,1 %)
Kopfschmerzen	305 (13,6 %)	255 (11,2 %)
Schlaflosigkeit	290 (12,9 %)	204 (9,0 %)
Vermehrtes Schwitzen	270 (12,0 %)	242 (10,6 %)
Gynäkologische Beschwerden	235 (10,5 %)	340 (14,9 %)
Schwindel	224 (10,0 %)	200 (8,8 %)
Übelkeit	200 (8,9 %)	208 (9,1 %)
Osteoporose	116 (5,2 %)	66 (2,9 %)
Vaginalblutungen	90 (4,0 %)	121 (5,3 %)

Nebenwirkungen und Erkrankungen	Exemestan (n = 2249)	Tamoxifen (n = 2279)
Andere primäre Krebserkrankungen	84 (3,6 %)	125 (5,3 %)
Erbrechen	50 (2,2 %)	54 (2,4 %)
Sehstörungen	45 (2,0 %)	53 (2,3 %)
Thromboembolie	16 (0,7 %)	42 (1,8 %)
Osteoporotische Frakturen	14 (0,6 %)	12 (0,5 %)
Myokardinfarkt	13 (0,6 %)	4 (0,2 %)

In der lES-Studie betrug die Häufigkeit von ischämischen kardialen Ereignissen im Behandlungsarm mit Exemestan 4,5 % und in dem mit Tamoxifen 4,2 %. Für keines der einzelnen kardiovaskulären Ereignisse wurde ein signifikanter Unterschied beobachtet, einschließlich Hypertonie (9,9 % versus 8,4 %), Myokardinfarkt (0,6 % versus 0,2 %) oder Herzinsuffizienz (1,1 % versus 0,7 %).

In der IES-Studie kam es unter Exemestan häufiger zu einer Hypercholesterinämie als unter Tamoxifen (3,7 % vs. 2,1 %).

In einer anderen doppelblinden, randomisierten Studie wurden postmenopausale Frauen mit frühem Mammakarzinom und niedrigem Risiko über 24 Monate mit Exemestan (n = 73) oder Placebo (n = 73) behandelt. Hierbei kam es unter Exemestan zu einer durchschnittlichen Erniedrigung der Plasma-HDL-Cholesterinwerte um 7 bis 9 %, im Vergleich zu einem 1%igen Anstieg bei Placebo. Das Apolipoprotein A1 war in der Exemestan-Gruppe ebenfalls um 5 bis 6 % erniedrigt, gegenüber 0 bis 2 % unter Placebo. Die Auswirkungen auf die anderen untersuchten Lipid-Parameter (Gesamtcholesterin, LDL-Cholesterin, Triglyceride, Apolipoprotein-B und Lipoprotein-A) waren in den beiden Behandlungsgruppen sehr ähnlich. Die klinische Signifikanz dieser Ergebnisse ist unklar.

Im Vergleich zu Tamoxifen traten in der IES-Studie im Behandlungsarm mit Exemestan häufiger Magengeschwüre auf (0,7 % versus < 0,1 %). Die Mehrzahl der Patientinnen mit Magengeschwüren unter Exemestan erhielt nichtsteroidale Antiphlogistika als Begleitmedikation und/oder hatte eine Ulkusanamnese.

Meldung des Verdachts auf Nebenwirkungen

Die Meldung des Verdachts auf Nebenwirkungen nach der Zulassung ist von großer Wichtigkeit. Sie ermöglicht eine kontinuierliche Überwachung des Nutzen-RisikoVerhältnisses des Arzneimittels.

Angehörige von Gesundheitsberufen sind aufgefordert, jeden Verdachtsfall einer Nebenwirkung dem Bundesinstitut für Arzneimittel und Medizinprodukte, Abt. Pharmakovigilanz, Kurt-Georg-Kiesinger Allee 3, D-53175 Bonn, Website: www.bfarm.de anzuzeigen.

4.9 Uberdosierung

Symptome:

In klinischen Studien mit Exemestan erhielten gesunde weibliche Probanden Einzeldosen von bis zu 800 mg/Tag und Frauen in der Postmenopause mit fortgeschrittenem Mammakarzinom bis zu 600 mg/Tag. Diese Dosierungen wurden gut vertragen.

Die Einzeldosis Exemestan, die lebensbedrohliche Symptome zur Folge haben könnte, ist nicht bekannt. Bei Ratten und Hunden sind nach Gabe von oralen Einzeldosen Todesfälle bei der 2000- bzw. 4000fachen der beim Menschen empfohlenen Dosis, bezogen auf mg/m² Körperoberfläche, aufgetreten.

Behandlung:

Bei Überdosierung ist kein spezifisches Gegenmittel bekannt und die Behandlung muss symptomatisch erfolgen. Allgemein unterstützende Maßnahmen, einschließlich häufige Kontrollen der Vitalzeichen und eine engmaschige Beobachtung der Patientin, sind angezeigt.

5. PHARMAKOLOGISCHE EIGENSCHAFTEN

5.1 Pharmakodynamische Eigenschaften

Pharmakotherapeutische Gruppe: antineoplastische und immunmodulierende Mittel; Aromatase-Inhibitoren; antineoplastischer Wirkstoff

Wirkmechanismus

ATC: L02BG06

Exemestan ist ein irreversibler steroidaler Aromatasehemmer und gleicht in seiner Struktur dem natürlichen Substrat Androstendion. Bei Frauen in der Postmenopause erfolgt die Östrogensynthese primär in den peripheren Geweben. Dabei werden Androgene durch das Enzym Aromatase in Östrogene umgewandelt. Der Östrogenentzug durch Aromatasehemmung stellt daher eine wirksame und spezifische Maßnahme zur Behandlung von postmenopausalen Frauen mit hormonabhängigem Mammakarzinom dar. Die Serumöstrogenspiegel bei postmenopausalen Frauen werden beginnend mit einer Dosierung von 5 mg Exemestan p. o. signifikant unterdrückt. Bei täglichen Dosierungen zwischen 10 und 25 mg wird der Serum-Östrogenspiegel um mehr als 90 % abgesenkt. Die tägliche Gabe von 25 mg führte bei postmenopausalen Patientinnen mit Mammakarzinom zu einer Reduktion der Gesamtaromataseaktivität um 98 %.

Exemestan hat keinerlei gestagene oder östrogene Wirkung. Die bei hohen Dosierungen beobachtete leichte androgene Wirkung ist wahrscheinlich auf das 17-Hydroxyderivat zurückzuführen. Als weiteren Hinweis auf die Selektivität der Substanz im Hinblick auf andere, an der Steroidsynthese beteiligte Enzyme zeigte Exemestan in Studien mit täglicher Mehrfachdosierung, keine nachweisbare Wirkung auf die Biosynthese der Nebennierenrindenhormone Cortisol und Aldosteron, vor oder nach ACTH-Stimulation gemessen.

Während einer Therapie mit Exemestan ist es folglich auch nicht erforderlich, Glukokortikoide oder Mineralkortikoide zu substituieren. Selbst bei niedrigen Dosen konnte eine nicht dosisabhängige leichte Erhöhung der Serumspiegel für LH und FSH beobachtet werden. Dieser Effekt ist jedoch für die pharmakologische Gruppe nicht unerwartet, und ist wahrscheinlich das Ergebnis einer auch bei postmenopausalen Frauen stattfindenden hypophysären Rückkopplung infolge der durch die erniedrigten Östrogenspiegel bedingten Ausschüttung von Gonadotropinen in der Hypophyse.

Klinische Wirksamkeit und Sicherheit

Adjuvante Behandlung des frühen Mammakarzinoms

In einer doppelblinden, randomisierten Multicenterstudie (IES) erhielten 4724 postmenopausale Patientinnen mit Östrogenrezeptor-positivem oder unbekanntem, primären Mammakarzinom, die unter einer adjuvanten Tamoxifen-Therapie über 2 bis 3 Jahre ohne Krankheitszeichen waren, randomisiert 2 bis 3 Jahre entweder Exemestan (25 mg/Tag) oder Tamoxifen (20 bis 30 mg/Tag) bis zum Abschluss einer insgesamt fünfjährigen Hormonbehandlung.

IES - 52-monatige mediane Nachbeobachtungszeit

Nach einer medianen Behandlungsdauer von etwa 30 Monaten und einer medianen Nachbeobachtungszeit von etwa 52 Monaten zeigten die Ergebnisse, dass, nach einer 2- bis 3-jährigen adjuvanten Behandlung mit Tamoxifen, die sequenzielle Therapie mit Exemestan mit einer klinisch und statistisch signifikanten Verlängerung des krankheitsfreien Überlebens (disease free survival, DFS) im Vergleich mit der fortgesetzten Tamoxifen-Behandlung verbunden war. Eine Analyse zeigte, dass Exemestan während des untersuchten Studienzeitraums im Vergleich zu Tamoxifen das Risiko eines Rezidivs des Mammakarzinoms um 24 % verringerte (Hazard Ratio: 0,76; p = 0,00015). Der positive Effekt von Exemestan gegenüber Tamoxifen im Hinblick auf das krankheitsfreie Überleben war unabhängig vom Lymphknoten-Status oder einer vorausgegangenen Chemotherapie.

Darüber hinaus verringerte Exemestan signifikant das Risiko eines kontralateralen Mammakarzinoms (Hazard Ratio: 0,57; p = 0,04158).

In der gesamten Studienpopulation zeichnete sich hinsichtlich der Verbesserung des Gesamtüberlebens im Vergleich zu Tamoxifen (262 Todesfälle) ein Trend zugunsten von Exemestan (222 Todesfälle) ab (Hazard Ratio: 0,85; Log-Rank-Test: p = 0,07362).

Dies entsprach einer 15%igen Verminderung des Sterberisikos zugunsten von Exemestan. Nach einer Adjustierung entsprechend der im Voraus festgelegten prognostischen Faktoren (d. h. Östrogenrezeptor (ER)-Status, Lymphknotenbefall, vorangegangene Chemotherapie, Hormonersatztherapie (HRT) und die Anwendung von Bisphosphonaten) wurde mit 23 % eine statistisch signifikante Verminderung des Sterberisikos zugunsten von Exemestan im Vergleich mit Tamoxifen beobachtet (Hazard Ratio für das Gesamtüberleben 0,77; Wald-Chi-Quadrat-Test: p = 0,0069).

Wichtigste Ergebnisse zur Wirksamkeit nach 52 Monaten bei allen Patientinnen (intention-to-treat-population) und den Östrogenrezeptor-positiven (ER+) Patientinnen

Endpunkt Population	Exemestan Ereignisse/ n (%)_	Tamoxifen Ereignisse/ n (%)_	Hazard Ratio (95 % KI)	p-Wert*
Krankheitsfreies Überlebena
Alle Patientinnen	354 / 2352 (15,1 %)	453 / 2372 (19,1 %)	0,76 (0,67-0,88)	0,00015
ER+- Patientinnen	289 / 2023 (14,3 %)	370 / 2021 (18,3 %)	0,75 (0,65-0,88)	0,00030
Kontralaterales M	ammakarzinom
Alle Patientinnen	20 / 2352 (0,9 %)	35 /2372 (1,5 %)	0,57 (0,33-0,99)	0,04158
ER+- Patientinnen	18 /2023 (0,9 %)	33 /2021 (1,6 %)	0,54 (0,30-0,95)	0,03048
Mammakarzinom	freies Überlebenb
Alle Patientinnen	289 / 2352 (12,3 %)	373 / 2372 (15,7 %)	0,76 (0,65-0,89)	0,00041
ER+- Patientinnen	232 / 2023 (11,5 %)	305 / 2021 (15,1 %)	0,73 (0,62-0,87)	0,00038
Fernmetastasenfreies Überlebenc
Alle Patientinnen	248 / 2352 (10,5 %)	297 / 2372 (12,5 %)	0,83 (0,70-0,98)	0,02621

Endpunkt Population	Exemestan Ereignisse/ n (%)	Tamoxifen Ereignisse/ n (%)	Hazard Ratio (95 % KI)	p-Wert*
ER+- Patientinnen	194 / 2023 (9,6 %)	242 /2021 (12,0 %)	0,78 (0,65-0,95)	0,01123
Gesamtüberlebend
Alle Patientinnen	222 / 2352 (9,4 %)	262 / 2372 (11,0 %)	0,85 (0,71-1,02)	0,07362
ER+- Patientinnen	178 / 2023 (8,8 %)	211 / 2021 (10,4 %)	0,84 (0,68-1,02)	0,07569

* Log-Rank-Test; ER+ Patientinnen = Ostrogenrezeptor-positive Patientinnen; ^a Krankheitsfreies Überleben ist definiert als die Zeit bis zum ersten Auftreten von lokalen Rezidiven oder Fernmetastasen, kontralateralem Brustkrebs oder bis zum Tod (unabhängig von der Ursache);

^b Mammakarzinomfreies Überleben ist definiert als die Zeit bis zum ersten Auftreten klarer Rezidive oder Fernmetastasen, kontralateralem Brustkrebs oder bis zum Tod infolge des Mammakarzinoms;

^c Fernmetastasenfreies Überleben ist definiert als die Zeit bis zum ersten Auftreten von Fernmetastasen oder Tod infolge des Mammakarzinoms; ^d Das Gesamtüberleben ist definiert als die Zeit bis zum Tod (unabhängig von der Ursache).

In einer weiteren Analyse einer Subgruppe von Patientinnen mit Ostrogenrezeptorpositivem Status oder Patientinnen mit unbekanntem Hormonrezeptor-Status betrug die Hazard Ratio für das nicht adjustierte Gesamtüberleben 0,83 (Log-Rank-Test: p = 0,04250). Dies entspricht einer klinisch und statistisch signifikanten 17%igen Verminderung des Sterberisikos.

Die Ergebnisse einer Knochen-Substudie zeigten, dass es bei Frauen, die nach 2 bis 3 Behandlungsjahren mit Tamoxifen mit Exemestan weiterbehandelt wurden, zu einem leichten Verlust an Knochenmineraldichte kommt. In der Gesamtstudie war die beobachtete therapiebedingte Frakturhäufigkeit bei den Patientinnen, die Exemestan erhielten, in den 30 Behandlungsmonaten höher als unter Tamoxifen (4,5 % bzw. 3,3 %; p = 0,038).

Die Ergebnisse einer Endometrium-Substudie weisen darauf hin, dass bei den mit Exemestan behandelten Patientinnen nach 2 Behandlungsjahren die Dicke des Endometriums um median 33 % abgenommen hat, gegenüber keinen sichtbaren Veränderungen bei den mit Tamoxifen behandelten Patientinnen. Nach Behandlungsbeginn mit Exemestan normalisierte (< 5 mm) sich in 54 % der Fälle eine zuvor beobachtete Verdickung des Endometriums wieder.

IES - 87-monatige mediane Nachbeobachtungszeit

Nach einer medianen Behandlungsdauer von etwa 30 Monaten und einer medianen Nachbeobachtungszeit von etwa 87 Monaten zeigten die Ergebnisse, dass, nach einer 2- bis 3-jährigen adjuvanten Behandlung mit Tamoxifen, die sequenzielle Therapie mit Exemestan mit einer klinisch und statistisch signifikanten Verlängerung des krankheitsfreien Überlebens (disease free survival, DFS) im Vergleich mit der fortgesetzten Tamoxifen-Behandlung verbunden war. Die Ergebnisse zeigten, dass Exemestan während des untersuchten Studienzeitraums im Vergleich zu Tamoxifen das Risiko eines Rezidivs des Mammakarzinoms signifikant um 16 % verringerte (Hazard Ratio: 0,84; p = 0,002).

Insgesamt war die überlegene Wirkung von Exemestan gegenüber Tamoxifen in Bezug auf das krankheitsfreie Überleben (disease free survival, DFS) unabhängig vom Lympnknoten-Status oder einer früheren Chemotherapie oder Hormontherapie offensichtlich. In einigen Subgruppen mit kleinen Fallzahlen blieb die statistische Signifikanz nicht erhalten. Diese zeigten einen Trend zugunsten von Exemestan bei Patientinnen mit mehr als 9 positiven Lymphknoten oder früherer CMF-Chemotherapie. Bei Patientinnen mit unbekanntem Lymphknoten-Status, vorheriger Chemotherapie sowie bei unbekanntem/fehlendem Status bezüglich einer früheren Hormontherapie wurde ein statistisch nicht signifikanter Trend zugunsten von Tamoxifen beobachtet.

Darüber hinaus verlängerte Exemestan signifikant das brustkrebsfreie Überleben (Hazard Ratio: 0,82; p = 0,00263) und das fernmetastasenfreie Überleben (Hazard Ratio: 0,85; p = 0,02425).

Exemestan verringerte auch das Risiko von kontralateralem Brustkrebs, obwohl der Effekt in diesem beobachteten Studienzeitraum nicht länger statistisch signifikant war (Hazard Ratio: 0,74; p = 0,12983). In der gesamten Studienpopulation zeichnete sich hinsichtlich der Verbesserung des Gesamtüberlebens im Vergleich zu Tamoxifen (420 Todesfälle) ein Trend zugunsten von Exemestan (373 Todesfälle) ab (Hazard Ratio: 0,89; Log-Rank-Test: p = 0,08972). Dies entsprach einer 11%igen Verminderung des Sterberisikos zugunsten von Exemestan. Nach einer Adjustierung entsprechend der im Voraus festgelegten prognostischen Faktoren (d. h. Östrogenrezeptor (ER)-Status, Lymphknotenbefall, vorangegangene Chemotherapie, Hormonersatztherapie (HRT) und die Anwendung von Bisphosphonaten), wurde in der gesamten Studienpopulation mit 18 % eine statistisch signifikante Verminderung des Sterberisikos zugunsten von Exemestan im Vergleich mit Tamoxifen beobachtet (Hazard Ratio für das Gesamtüberleben: 0,82; Wald-Chi-Quadrat-Test: p = 0,0082).

In der weiteren Analyse einer Subgruppe von Patientinnen mit Östrogenrezeptor-positiven Patientinnen oder Patientinnen mit unbekanntem Hormonrezeptor-Status betrug die Hazard Ratio für das nicht adjustierte Gesamtüberleben 0,86 (Log-Rank-Test: p = 0,04262). Dies entspricht einer klinisch und statistisch signifikanten 14%igen Verminderung des Sterberisikos.

Die Ergebnisse einer Knochen-Substudie zeigen, dass bei einer 2 bis 3-jährigen Behandlung mit Exemestan im Anschluss an eine 3 bis 2-jährige Tamoxifen-Behandlung während der Behandlung ein erhöhter Knochenschwund auftrat (mittlere prozentuale Veränderung der BMD nach 36 Monaten im Vergleich zum Ausgangswert: -3,37 [Wirbelsäule], -2,96 [gesamte Hüfte] mit Exemestan und -1,29 [Wirbelsäule], -2,02 [gesamte Hüfte] mit Tamoxifen). Jedoch gab es in beiden Behandlungsgruppen am Ende des 24-monatigen Zeitraums nach der Behandlung minimale Unterschiede in der Veränderung der BMD gegenüber dem Ausgangswert.

Der Tamoxifen-Arm wies am Ende geringfügig höhere Verringerungen der BMD in allen Bereichen auf (mittlere prozentuale Veränderung gegenüber dem Ausgangs-BMD-Wert 24 Monate nach der Behandlung: -2,17 [Wirbelsäule], -3,06 [gesamte Hüfte] mit Exemestan und -3,44 [Wirbelsäule], -4,15 [gesamte Hüfte] mit Tamoxifen).

Die Gesamtzahl der Frakturen, die während der Behandlung und der Nachbeobachtung gemeldet wurden, war in der Exemestan-Gruppe signifikant höher als unter Tamoxifen (169 [7,3 %] versus 122 [5,2 %]; p = 0,004); es bestand jedoch kein Unterschied in der Anzahl der als osteoporotisch gemeldeten Frakturen.

Behandlung des fortgeschrittenen Mammakarzinoms

In einer randomisierten, kontrollierten klinischen Studie nach „peer review“ zeigte Exemestan, in einer Dosierung von 25 mg/Tag, gegenüber einer StandardHormontherapie mit Megestrolacetat eine statistisch signifikante Verlängerung der

Überlebenszeit, der Zeit bis zum Eintritt der Progression (Time to Progression, TTP) und der Zeit bis zum Versagen der Behandlung (Time to Treatment Failure, TTF) bei postmenopausalen Patientinnen mit fortgeschrittenem Mammakarzinom nach Progression, nach oder während Tamoxifen-Gabe, entweder als adjuvante oder Primärbehandlung („First-Line“-Therapie) des fortgeschrittenen Krankheitsstadiums.

5.2 Pharmakokinetische Eigenschaften Resorption:

Nach oraler Anwendung wird Exemestan schnell resorbiert. Der Dosis-Anteil der aus dem Gastrointestinaltrakt resorbiert wird, ist hoch. Die absolute Bioverfügbarkeit beim Menschen ist nicht bekannt, doch sie ist vermutlich durch einen intensiven First-pass-Effekt limitiert. Ein ähnlicher Effekt bedingte eine absolute Bioverfügbarkeit von 5 % bei Ratten und Hunden. Nach einer Einzeldosis von 25 mg werden maximale Plasmaspiegel von 18 ng/ml nach 2 Stunden erreicht. Gleichzeitige Nahrungsaufnahme erhöht die Bioverfügbarkeit um 40 %.

Verteilung:

Das Verteilungsvolumen von Exemestan, nicht um die orale Bioverfügbarkeit korrigiert, beträgt ca. 20.000 Liter. Die Kinetik ist linear und die terminale Eliminationshalbwertszeit beträgt 24 Stunden. Die Plasmaproteinbindung beträgt 90 % und ist konzentrationsunabhängig. Exemestan und seine Metaboliten binden nicht an rote Blutkörperchen.

Nach wiederholter Gabe kommt es zu keiner unerwarteten Akkumulation von Exemestan. Biotransformation und Elimination:

Exemestan wird durch Oxidation der Methylgruppe in Position 6 durch das CYP3A4-Isoenzym und/oder durch Reduktion der 17-Ketogruppe durch die Aldoketoreduktase und anschließende Konjugation metabolisiert. Die Clearance von Exemestan beträgt ca. 500 l/h, nicht korrigiert um die orale Bioverfügbarkeit.

Die Metaboliten sind inaktiv bzw. die Aromatasehemmung ist geringer als durch die Muttersubstanz.

Der Anteil, der unverändert mit dem Urin ausgeschieden wird, beträgt 1 % der Dosis. Innerhalb einer Woche wurden mit dem Urin und der Faeces gleiche Mengen (40 %) von ¹⁴C-markiertem Exemestan ausgeschieden.

Besondere Bevölkerungsgruppen

Alter: Ein signifikanter Zusammenhang zwischen der systemischen Exposition von Exemestan und dem Alter der Studienteilnehmerinnen wurde nicht beobachtet.

Niereninsuffizienz: Die systemische Exposition gegenüber Exemestan war bei Patientinnen mit schwerer Niereninsuffizienz (Kreatinin-Clearance < 30 ml/min) doppelt so hoch wie bei gesunden Probanden.

Aufgrund des Sicherheitsprofils von Exemestan wird keine Dosisanpassung für erforderlich gehalten.

Leberinsuffizienz: Die Exposition gegenüber Exemestan war bei Patientinnen mit mäßigen oder schweren Leberfunktionsstörungen 2- bis 3-mal höher als bei gesunden Probanden. Aufgrund des Sicherheitsprofils von Exemestan wird keine Dosisanpassung für erforderlich gehalten.

Toxikologische Studien: Die Ergebnisse aus toxikologischen Langzeituntersuchungen an Ratten und Hunden waren generell mit der pharmakologischen Aktivität von Exemestan zu erklären und schlossen Auswirkungen auf die Reproduktions- und akzessorischen Organe ein. Andere toxikologische Wirkungen (auf Leber, Nieren oder das Zentralnervensystem) waren nur bei Expositionen zu beobachten, die als ausreichend weit über der maximalen menschlichen Exposition liegend betrachtet werden, was auf eine geringe Relevanz für die klinische Anwendung hinweist.

Mutagenität: Exemestan war nicht genotoxisch in Bakterien (Ames-Test), an V79-Zellen des chinesischen Hamsters, an Rattenhepatozyten oder beim Maus-Mikronukleus-Test. Obwohl Exemestan in vitro klastogen auf Lymphozyten wirkte, war es nicht klastogen in zwei In-vivo-Studien.

Reproduktionstoxikologie: Exemestan zeigte eine embryotoxische Wirkung bei Ratten und Kaninchen bei systemischen Expositionsspiegeln, die mit denen beim Menschen bei 25 mg/Tag vergleichbar waren. Es gab keine Hinweise auf eine teratogene Wirkung.

Kanzerogenität: In einer 2-jährigen Kanzerogenitäts-Studie an weiblichen Ratten wurden keine therapiebedingten Tumoren festgestellt. Bei den männlichen Ratten wurde die Studie wegen des Auftretens frühzeitiger Todesfälle durch chronische Nephropathien in der 92. Woche abgebrochen. In einer 2-jährigen Kanzerogenitäts-Studie an Mäusen wurde in beiden Geschlechtern bei der mittleren und hohen Dosierung (150 und 450 mg/kg/Tag) eine Häufigkeitszunahme von Lebertumoren festgestellt. Dies wird mit einer Induktion mikrosomaler Leberenzyme erklärt, einer Erscheinung, die bei Mäusen, jedoch nicht in klinischen Studien beobachtet wurde. Weiterhin wurde eine Zunahme der Häufigkeit von renal-tubulären Adenomen bei den männlichen Mäusen unter der hohen Dosierung (450 mg/kg/Tag) festgestellt.

Diese Veränderungen werden als art- und geschlechtsspezifisch eingestuft und traten bei einer Dosierung auf, die der 63-fachen therapeutischen Humandosis entspricht.

Keine dieser Veränderungen wird als klinisch relevant für mit Exemestan behandelte Patientinnen eingestuft.

6. PHARMAZEUTISCHE ANGABEN

6.1 Liste der sonstigen Bestandteile

Tablettenkern Hypromellose 2910 Polysorbat 80

Butylhydroxyanisol (Ph.Eur.)

Butylhydroxytoluol (Ph.Eur.)

Lactose-Monohydrat

Sucrose

Mikrokristalline Cellulose Crospovidon (Typ A)

Natriumdodecylsulfat

Carboxymethylstärke-Natrium (Typ A) (Ph.Eur) Magnesiumstearat (Ph.Eur.) [pflanzlich] Hochdisperses Siliciumdioxid

Filmüberzug

Magnesiumstearat (Ph.Eur.) [pflanzlich]

Hypromellose 2910

Lactose-Monohydrat

Macrogol 3350

Macrogol 400

Triacetin

Natriumhydrogencarbonat Titandioxid (E171)

6.2 Inkompatibilitäten

Nicht zutreffend.

6.3 Dauer der Haltbarkeit

2 Jahre

6.4    Besondere Vorsichtsmaßnahmen für die Aufbewahrung

Für dieses Arzneimittel sind keine besonderen Lagerungsbedingungen erforderlich.

6.5    Art und Inhalt des Behältnisses

Bernsteinfarbene Blisterpackungen aus Aclar/Aluminiumfolie mit 30 und 100 Filmtabletten.

Bernsteinfarbene perforierte Einzeldosis-Blisterpackungen aus Aclar/Aluminiumfolie mit 30 x 1 und 100 x 1 Filmtabletten.

Es werden möglicherweise nicht alle Packungsgrößen in den Verkehr gebracht.

6.6    Besondere Vorsichtsmaßnahmen für die Beseitigung

Keine besonderen Anforderungen.

7. INHABER DER ZULASSUNG

Mylan dura GmbH Postfach 10 06 35 64206 Darmstadt

8. ZULASSUNGSNUMMER

88497.00.00

9. DATUM DER ERTEILUNG DER ZULASSUNG 03.11.2014

10.    STAND DER INFORMATION

Dezember 2014

11.    VERKAUFSABGRENZUNG

Verschreibungspflichtig