FACHINFORMATION

1. Bezeichnung des Arzneimittels

Exitop^®

Wirkstoff: Etoposid

2. Verschreibungsstatus/Apothekenpflicht

Verschreibungspflichtig

3. Zusammensetzung des Arzneimittels

3.1. Stoff- oder Indikationsguppe

Antineoplastisch wirksames halbsynthetisches Podophyllotoxinderivat

3.2. Bestandteile nach der Art und arzneilich wirksame Bestandteile nach der Art

und Menge

1 Durchstechflasche mit 5 ml Infusionslösungskonzentrat enthält:

3.2.1. Arzneilich wirksamer Bestandteil

100 mg Etoposid

3.2.2. Sonstige Bestandteile

Ethanol absolut, Macrogol 400, Polysorbat 80, wasserfreie Citronensäure

Enthält 36,4 Vol.% Alkohol.

4. Anwendungsgebiete

Exitop ist in Kombination mit anderen antineoplastisch wirksamen Präparaten bei der Behandlung folgender bösartiger Neubildungen angezeigt:

• Kleinzelliges Bronchialkarzinom

• Palliative Therapie des fortgeschrittenen, nicht-kleinzelligen Bronchialkarzinoms bei Patienten mit gutem Allgemeinzustand (Karnofsky Index > 80 %)

• Reinduktionstherapie bei Morbus Hodgkin nach Versagen (nicht vollständiges Ansprechen bzw. Wiederauftreten der Erkrankung) von Standardtherapien

• Non-Hodgkin-Lymphome von intermediärem und hohem Malignitätsgrad

• Remissionsinduktion bei akuter myeloischer Leukämie im Kindesalter

• Reinduktionstherapie nach Versagen (nicht vollständiges Ansprechen bzw. Wiederauftreten der Erkrankung) von Standardtherapien bei akuter myeloischer Leukämie im Erwachsenenalter

• Hodentumoren

• Chorionkarzinom der Frau mit mittlerem und hohem Risiko nach Prognoseschema der WHO.

In der Monotherapie ist Exitop zur palliativen systemischen Behandlung fortgeschrittener Ovarialkarzinome nach Versagen von platinhaltigen Standardtherapien angezeigt.

5. Gegenanzeigen

Exitop ist kontraindiziert bei Patienten mit bekannter Überempfindlichkeit gegen Etoposid, Podophyllotoxin und Podophyllotoxinderivate und andere Bestandteile der Zubereitung sowie bei schweren Leber- und / oder Nierenschäden.

Exitop darf nicht intrapleural, intraperitoneal, intralumbal oder intrahekal verabreicht werden.

Relative Gegenanzeigen:

Herzinfarktgefahr, verringerte Knochenmarkreserve.

Vor Therapiebeginn, während der Therapie und vor jedem Behandlungskursus sollten das Blutbild (Leukozyten, Thrombozyten und Hämoglobin), die Leber- und Nierenfunktion überprüft und die neurologischen Funktionen untersucht werden.

Therapiekurse mit Exitop sollten im Allgemeinen nur bei normaler Funktion von Leber und Nieren durchgeführt werden. Bei gestörter Funktion von Leber oder Nieren sollte nur dann mit Exitop behandelt werden, wenn die Störung auf das Grundleiden zurückzuführen ist.

Außerdem sollten Therapiekurse mit Exitop nur bei normaler Funktion des peripheren Nervensystems durchgeführt werden.

Kommt es infolge der antineoplastischen Therapie zu einer Leuko- und / oder Thrombopenie, sollte eine weitere Behandlung mit Etoposid erst nach Erholung des Blutbildes (Leukozyten >4000/µl, Thrombozyten >100000/µl) durchgeführt werden. Nach Behandlung mit Etoposid wurde über Myelosuppresion mit Todesfolge berichtet.

Bei Patienten mit niedrigem Serumalbuminspiegel kann das Risiko für Etoposid-bedingte Toxizität erhöht sein.

Bei einem möglichen Auftreten von anaphylaktoiden Reaktionen mit Schüttelfrost, Fieber, Tachykardie, Bronchospasmus, Dyspnoe und Blutdruckabfall ist die Infusion sofort abzusetzten und Sympathomimetika, Corticosteroide, Antihistaminika oder Plasmaersatzmittel zu verabreichen.

Es muß sichergestellt sein, dass eine schwere Infektion und / oder Blutungsepisode rasch und wirksam behandelt werden kann. Bestehende Infektionen sollten vor Beginn einer Therapie mit Exitop behandelt werden.

Etoposid, der Wirkstoff von Exitop, kann Erbgut schädigend wirken. Männern, die mit Exitop behandelt werden, wird daher empfohlen, während der Behandlung und bis zu 6 Monaten danach kein Kind zu zeugen und sich vor Therapiebeginn wegen der Möglichkeit einer irreversiblen Infertilität nach einer Therapie mit Exitop über eine Spermakonservierung beraten zu lassen.

Anwendung in der Schwangerschaft und Stillzeit

Exitop sollte während einer Schwangerschaft nicht angewendet werden. Bei vitaler Indikation zur Behandlung einer schwangeren Patientin sollte eine medizinische Beratung über das mit der Behandlung verbundene Risiko von schädigenden Wirkungen für das Kind erfolgen. Frauen dürfen während einer Behandlung mit Exitop nicht schwanger werden.

Tritt während der Behandlung eine Schwangerschaft ein, so ist die Möglichkeit einer genetischen Beratung zu nutzen.

Während der Behandlung darf nicht gestillt werden.

6. Nebenwirkungen

Blutbildendes System

Die im allgemeinen reversible Knochenmarkdepression stellt die wichtigste und dosislimitierende Nebenwirkung dar, wobei der Schweregrad dosisabhängig ist. Sie äußert sich gewöhnlich in einer Leukozytopenie (mit einem Tiefstwert zwischen dem 7. und 14. Tag nach Verabreichung des Arzneimittels) und Thrombozytopenie (mit einem Tiefstwert zwischen dem 9. und 16. Tag nach Verabreichung). Anämien wurden ebenfalls beobachtet.

Das Knochenmark erholt sich relativ schnell. In der Regel normalisiert sich das Blutbild nach etwa 20 Tagen. Die Etoposid-Wirkung auf das Knochenmark ist nicht kumulativ. Eine schwerwiegende Knochenmarksdepression kann lebensbedrohliche Infektionen, Fieber oder Blutungen nach sich ziehen.

In Einzelfällen wurde über das Auftreten von sekundären malignen hämatologischen Erkrankungen (Leukämien, Lymphome) als Spätfolge nach einer Behandlung mit Etoposid, insbesondere in Kombination mit anderen antineoplastisch wirksamen Substanzen berichtet.

Das Risiko sekundärer Leukämie bei Patienten mit Keimzelltumoren nach der Behandlung mit Etoposid liegt bei etwa 1 %. Diese Leukämie zeichnet sich durch eine relativ kurze Latenzzeit (im Durchschnitt 35 Monate), einen monozytischen und myelomonozytären FAB-Untertyp, Chromosomenabnormitäten bei 11q23 in etwa 50 % der Fälle und gutes Ansprechen auf Chemotherapie aus. Eine gesamte kumulative Dosis (Etoposid > 2 g/m²) geht mit erhöhtem Risiko einher.

Leber und Nieren

Gelegentlich treten Störungen der Leberfunktion (z.B. Anstieg von GOT, GPT und alkalischer Phosphatase) sowie Nierenfunktionsstörungen (z.B. Anstieg von Harnstoff und Kreatinin) auf .

Magen-Darm-Trakt

Übelkeit und Erbrechen treten bei ca. einem Drittel der Patienten auf. Normalerweise sind diese Symptome durch die Gabe von Antiemetika zu mildern.

Gelegentlich bis häufig können Anorexie und Diarrhoe, selten Stomatitis, Oesophagitis, Mucositis, Geschmacksbeeinträchtigung, Magenschmerzen und Obstipation auftreten.

Auf sorgfältige Mundhygiene ist zu achten.

Nervensystem

Periphere Nervenerkrankungen, die möglicherweise durch eine Kombination mit Vincristinsulfat verschlimmert werden können, wurden selten, zentralnervöse Nebenwirkungen (Kopfschmerzen, Ermüdung, Schläfrigkeit) wurden gelegentlich beobachtet.

Herz-Kreislauf

Vorübergehende Hypotonie wird gelegentlich nach schneller i.v.-Gabe beobachtet. In der Regel klingt sie ab, wenn die Verabreichung vorübergehend unterbrochen und die Infusion danach langsamer (bis zu 120 Minuten, siehe auch Punkt 11.) fortgesetzt wird.

Als Einzelfälle wurden Herzrhythmusstörungen und ein Herzinfarkt beschrieben; der Zusammenhang mit Etoposid ist jedoch nicht erwiesen.

Überempfindlichkeit

Symptome einer Überempfindlichkeit, wie z.B. Hautausschläge, können auftreten. Gelegentlich wurden anaphylaktoide Reaktionen mit Schüttelfrost, Fieber, Tachykardie, Bronchospasmus, Dyspnoe und Blutdruckabfall beobachtet. In diesen Fällen sollte die Behandlung abgebrochen und entsprechende Behandlungsmaßnahmen ergriffen werden (Adrenalin, Antihistaminika, Glukokortikoide). Anaphylaktoide Reaktionen können bereits während oder unmittelbar nach der ersten i.v.-Verabreichung von Etoposid auftreten.

Anfallsweise Hautrötung, Gesichts- und Zungenödem, Husten, Schwitzen , Zyanose, Laryngospasmus, Krampfanfälle und Blutdruckanstieg wurden ebenfalls beobachtet. Der Blutdruck normalisiert sich in der Regel innerhalb weniger Stunden nach Beendigung der Infusion.

Exitop enthält Polysorbat 80. Bei Frühgeborenen wurde ein lebensbedrohliches Syndrom mit Leber- und Nierenversagen, Verschlechterung der Lungenfunktion, Thrombozytopenie und Aszites mit der Anwendung eines Vitamin-E-Produktes, das Polysorbat 80 enthält, in Verbindung gebracht.

Lokale Verträglichkeit

Selten wurde bei der Verabreichung von Etoposid als i.v.-Bolusinjektion eine Phlebitis beobachtet. Diese Nebenwirkung kann durch eine Infusion über 30-120 Minuten vermieden werden.

Nach Extravasation traten gelegentlich Irritationen des Weichteilgewebes sowie Entzündungen auf; allgemeine Ulzerationen wurden nicht beobachtet.

Anstieg von Harnsäure im Blut

Unter der Therapie mit Exitop kann infolge eines raschen Kernzerfalls ein Anstieg von Harnsäure im Blut auftreten, der durch Gabe von Allopurinol behandelt werden kann. Dies ist insbesondere bei Patienten mit Gicht in der Krankenvorgeschichte zu berücksichtigen.

Sonstige Nebenwirkungen

Alopezie tritt bei vielen Patienten auf und ist nach Abschluß der Therapie reversibel. Nach Strahlentherapie und nachfolgender Behandlung mit Etoposid trat in Einzelfällen im Bestrahlungsfeld eine entzündliche, juckende Hautrötung auf. In der Literatur wurden außerdem in Einzelfällen fieberhafte, fleckig-blasige Hautausschläge (Stevens-Johnson-Syndrom) beschrieben; der Zusammenhang mit Etoposid ist jedoch nicht erwiesen.

Selten wurde über das Auftreten einer interstitiellen Pneumonie berichtet.

Selten wurden ein vorübergehender zentral bedingter Sehverlust und Optikusneuritis beobachtet, die allerdings nicht eindeutig auf das Arzneimittel zurückgeführt werden konnten.

7. Wechselwirkungen mit anderen Mitteln

Exitop wirkt stark myelosuppressiv; deshalb kann sich die myelosuppressive Nebenwirkung bei Kombinationstherapie mit anderen Arzneimitteln ähnlicher Wirkung oder bei einer gleichzeitigen Strahlentherapie verstärken.

In vitro beträgt die Plasmaproteinbindung 97 %. Phenylbutazon, Natriumsalicylat und Acetylsalicylsäure können Etoposid aus der Plasmaproteinbindung verdrängen.

Zwischen Anthrazyklinen und Etoposid wurden experimentell gesicherte Kreuzresistenzen beobachtet.

Etoposid kann Cumarine (Warfarin) aus ihrer Eiweißbindung verdrängen und damit die antikoagulative Wirkung verstärken (Einzelfallbericht).

Gleichzeitige Verabreichung von hohen Dosen Ciclosporin (> 2.000 ng/ml) und Etoposid oral führten im Vergleich zu Etoposid-Monotherapie zu um 80 % erhöhten AUC-Werten für Etoposid und zu einer um 38 % reduzierten Clearance.

Exitop enthält 303 mg Alkohol (Ethanol) / ml Infusionslösungkonzentrat . Bei genauer Beachtung der Dosierungsvorschrift werden bei einer Anwendung einem Patienten mit 1,6 m²Körperoberfläche bis zu 2,3 g Alkohol (entspr. dem Gehalt von etwa eineinhalb Injektionsflaschen) zugeführt.

Auswirkung auf Kraftfahrer und das Bedienen von Maschinen

Bei der Behandlung mit Exitop kann es zu Übelkeit und Erbrechen sowie zu akuten Überempfindlichkeitsreaktionen mit Blutdruckabfall kommen und damit indirekt zu einer Beeinträchtigung der Fahrtüchtigkeit und der Bedienung von Maschinen.

9. Wichtigste Inkompatibilitäten

Exitop darf bei der Verabreichung nicht mit anderen Arzneimitteln gemischt werden.

Exitop darf nicht mit gepufferten Lösungen mit einem pH > 8 verdünnt werden, da Exitop in diesem Milieu ausfällt.

10. Dosierung mit Einzel- und Tagesangaben

Erwachsene und Kinder:

Die empfohlene intravenöse Etoposid-Dosis beträgt 50-100 mg/m² Körperoberfläche (KOF)/Tag an 5 aufeinanderfolgenden Tagen mit mindestens 21-tägigen Intervallen zwischen zwei Zyklen. Ein Zyklus sollte erst dann wiederholt werden, wenn eine Erholung des Knochenmarks durch hämatologische Kontrollen bestätigt worden ist.

Die exakte Dosierung im Rahmen einer Polychemotherapie ist Behandlungsprotokollen zu entnehmen, die sich in der Therapie der jeweiligen Erkrankung als wirksam erwiesen haben.

Die Dosierung ist bei einer Kombinationstherapie mit anderen myelosuppressiven, antineoplastisch wirksamen Arzneimitteln dem jeweiligen Schema anzupassen.

Ältere Patienten:

Eine Dosisanpassung ist nicht erforderlich.

11. Art und Dauer der Anwendung

Die Behandlung sollte nur von Ärzten, die in der Tumorbehandlung erfahren sind, in einer Klinik oder in Kooperation mit einer Klinik erfolgen. Die Anwendung ist streng nach Vorschrift durchzuführen.

Beim Umgang mit Exitop sollten -wie bei allen zytotoxisch wirksamen Substanzen-entsprechende Vorsichtsmaßnahmen beachtet werden. Das Merkblatt „Sichere Handhabung von Zytostatika“ der Berufsgenossenschaft für Gesundheitsdienst und Wohlfahrtspflege ist zu beachten.

Art der Anwendung

Kurz vor der Anwendung sollte das Arzneimittel wegen der Gefahr der Ausfällung entweder in einer 0,9 %igen Kochsalzlösung oder in einer 5 %igen Glukoselösung auf eine Etoposid-Konzentration von höchstens 0,4 mg/ml verdünnt werden. Die üblicherweise verwendete Verdünnung liegt zwischen 250 und 400 ml Trägerlösung pro 100 mg Etoposid.

Etoposid sollte intravenös über einen Zeitraum von 30-120 Minuten infundiert werden. Die Infusion sollte nicht schneller erfolgen, da es ansonsten zu Blutdruckabfällen kommen kann. Andere Anwendungen sind zu vermeiden.

Es sollte besonders darauf geachtet werden, daß die Infusionskanüle regelgerecht intravenös liegt, um Extravasate zu vermeiden, die zu Indurationen und Nekrosen führen können. Es erscheint empfehlenswert, die Venengängigkeit durch Verabreichung von 5-10 ml physiologischer Kochsalzlösung zu gewährleisten.

Unverdünnte Etoposid-Lösung darf nicht in Berührung kommen mit Gegenständen (Spritze etc.) aus Kunststoff auf Acrylbasis oder aus einem Polymer aus Acrylnitril, Butadien und Styrol, weil diese brechen bzw. undicht werden können. Bei verdünnten Lösungen wurde dies nicht beobachtet.

Dauer der Anwendung

Die Therapiedauer bzw. Intervallabstände richten sich nach Indikation, angewandtem Kombinationschemotherapieplan, dem Zustand des Patienten und der Erholung des Blutbildes.

Bei Nichtansprechen des Tumors, progressiver Erkrankung und / oder beim Auftreten nicht mehr tolerierbarer Nebenwirkungen sollte Exitop abgesetzt werden.

12. Notfallmaßnahmen, Symptome und Gegenmittel

Symptome der Intoxikation

Überdosierung kann eine schwere Myelosuppression innerhalb von 1 bis 2 Wochen verursachen.

Therapie von Intoxikationen

Ein spezifisches Antidot steht nicht zur Verfügung. Wirksame Substanzen zum Schutz des Knochenmarks sind nicht bekannt. Eine Knochenmarkstransplantation könnte eine wirksame Maßnahme sein. Eine symptomatische Therapie sollte Bluttransfusionen, Infektionsprophylaxe und -therapie umfassen.

Therapie von anderen Nebenwirkungen

Übelkeit, Erbrechen

Diese Nebenwirkungen können durch Antiemetika kontrolliert werden.

Allergische Reaktionen

Exitop absetzen. Gabe von Kortikosteroiden, Sympathomimetika, Antihistaminika, evtl. Plasmaersatzmittel.

Bronchospasmus

Gabe von Aminophyllin, Kortikosteroiden.

Hypotonie

Exitop absetzen. Evtl. Volumen-Auffüllung; bei erneuter Verabreichung langsam infundieren.

Anstieg von Harnsäure im Blut

Kann mit Allopourinol behandelt werden.

13. Pharmakologische und toxikologische Eigenschaften, Pharmakokinetik, Bioverfügbarkeit, soweit diese Angaben für die therapeutische Verwendung erforderlich sind

13.1. Pharmakologische Eigenschaften

Etoposid entfaltet seine zytostatische Aktivität durch Hemmung des Zellzyklus in der S- undG2-Phase. Es interagiert mit der DNA-Topoisomerase II; die Zytotoxizität beruht auf der Verursachung von DNA-Strangbrüchen, die Anordnung der Mikrotubuli wird durch Etoposid nicht beeinflußt. Etoposid wirkt in hohen Konzentrationen auch auf ruhende Zellen zytozid. Seine tumorhemmende Wirkung wurde bei vielen experimentellen Tumoren nachgewiesen.

13.2. Toxikologische Eigenschaften

Mutagenität

Zu Etoposid liegen aus in vitro- und in vivo-Untersuchungen positive Ergebnisse zur Induktion von Gen- und Chromosomenmutation vor.

Kanzerogenität

Tierversuche zur Kanzerogenität wurden nicht durchgeführt. Aufgrund der DNA-schädigenden Wirkung und der nachgewiesenen Genotoxizität muß davon ausgegangen werden, daß Etoposid ein kanzerogenes Potential besitzt.

Reproduktionspharmakologie/Teratogenität

Etoposid wirkt im Tierversuch embryotoxisch und teratogen. Die Gewichtszunahme der Muttertiere wurde dosisabhängig progressiv gehemmt.

Immunologie

Etoposid wirkt im Tierexperiment immunsuppressiv.

13.3. Pharmakokinetik

Nach i.v.-Applikation verläuft der Plasmaspiegel biphasisch mit einer Halbwertszeit in der Distributionsphase von weniger als 1 Stunde und einer terminalen Halbwertszeit von 3-11 Stunden. Mit einer Dosis von 100 mg/m²/Tag während 4-5 Tagen kam es zu keiner Kumulation im Plasma. Die Plasmaproteinbindung von Etoposid beträgt 94-97 %.

Etoposid verteilt sich rasch, geht jedoch kaum in die Zerebrospinalflüssigkeit über. Die Liquorgängigkeit beträgt weniger als 10 %.

Die AUC-Werte für wirksame Dosierungen liegen im Bereich 19-64 µg/ml x h. Die C_max-Werte bei wirksamer Therapie betragen von 0,5 (kontinuierliche Infusion während drei Tagen) bis 5 µg/ml Plasma nach einstündiger Infusion.

Die Plasmapharmakokinetik von Etoposid-Infusionslösung wurde nach einer i.v.-Infusion über 30-60 Minuten an 14 erwachsenen Patienten und 6 Kindern gemessen. Die Halbwertszeit der Elimination (t1/2) betrug 7,8 +2,5 h, die Plasmaclearance (CL_P) betrug 27 +10 ml/min/m²und das Verteilungsvolumen (V_d) war 15,7 +1,8 l/m²(Kinder: 3,37 +0,5 h, 39,34 +6,6ml/min/m², 9,97 +3,7 l/m²). Die Nierenclearance beträgt etwa 30-40 % der Plasmaclearance.

Etoposid wird extensiv glucoronidiert. Es entstehen dabei zwei Hauptmetaboliten: der phenolisch glucoronidierte Metalbolit GELP und der alkoholisch glucuronidierte Metabolit GgELP. Einige weitere Metabolite können nur in geringer Konzentration nachgewiesen werden.

Die Hauptausscheidung erfolgt renal; 40-60 % der Dosis werden innerhalb von 48-72 Stunden zu zwei Dritteln in unveränderter Form mit dem Urin ausgeschieden. Bei Patienten mit eingeschränkter Nierenfunktion kann die Elimination verzögert werden. Bei einer Clearance Cl_Cr von 20 ml/min oder weniger sollten 75 % der Standarddosis verabreicht werden.

14. Sonstige Hinweise

Schwangerschaft und Stillzeit

Etoposid erwies sich in Tierversuchen als teratogen. Es darf nicht bei schwangeren oder stillenden Patientinnen verabreicht werden.

Frauen im gebärfähigen Alter sollten über die Notwendigkeit eines Konzeptionsschutzes unterrichtet werden. Falls Exitop während der Schwangerschaft angewendet werden muß oder eine Patientin während der Therapie schwanger wird, sollte diese über die möglichen Gefahren für die Frucht unterrichtet werden. In Tierversuchen wurde festgestellt, daß sich Etoposid in der Muttermilch akkumuliert. Deshalb dürfen Frauen während einer Therapie mit Exitop nicht stillen.

Laborwerte

Die hämatologischen Parameter sowie die Kreatinin-Clearance sollen vor Therapiebeginn kontrolliert und während der Therapie überwacht werden.

15. Dauer der Haltbarkeit

Die Dauer der Haltbarkeit des Fertigarzneimittels (Infusionskonzentrat) beträgt 3 Jahre.

Exitop soll nach Ablauf des Verfallsdatums nicht mehr angewendet werden.

Die gebrauchsfertige Infusionslösung ist bei Raumtemperatur aufzubewahren und in Abhängigkeit vom Grad der Verdünnung mindestens 20 Minuten (1mg/ml) bis 6 Stunden (0.2mg/ml) verwendbar. Nicht verbrauchte Infusionslösungen sowie Reste von Infusionslösungskonzentrat in angebrochenen Exitop-Injektionsflaschen sind zu verwerfen.

In Konzentrationen von mehr als 0,4 mg/ml kann Etoposid ausfallen. Lösungen, die mit 0,9 %iger Kochsalzlösung zubereitet wurden und Anzeichen einer Ausfällung aufweisen, müssen verworfen werden.

16. Besondere Lager- und Aufbewahrungshinweise

keine

17. Darreichungsformen und Packungsgrößen

Orginalpackungen mit 10 Durchstechflaschen (N 1)

Klinikpackungen mit 100 (10 x 10), 200 (20 x 10) bzw. 500 (50 x 10) Durchstechflaschen

18. Stand der Information

Juli 2002

19. Name oder Firma und Anschrift des pharmazeutischen Unternehmers

Baxter Oncology GmbH

Daimlerstraße 40

60314 Frankfurt

Tel. (069)-9686-6000