FB Wortlaut der für die Fachinformation vorgesehenen Angaben

Fachinformation

FC 1. Bezeichnung des Arzneimittels

Famciclovir Arrow 125 mg Filmtabletten

Famciclovir Arrow 250 mg Filmtabletten

Famciclovir Arrow 500 mg Filmtabletten

FD 2. Qualitative und quantitative Zusammensetzung

Famciclovir Arrow 125 mg Filmtabletten

Jede Filmtablette enthält 125 mg Famciclovir.

Famciclovir Arrow 250 mg Filmtabletten

Jede Filmtablette enthält 250 mg Famciclovir.

Famciclovir Arrow 500 mg Filmtabletten

Jede Filmtablette enthält 500 mg Famciclovir.

Die vollständige Auflistung der sonstigen Bestandteile siehe Abschnitt 6.1.

FE 3. Darreichungsform

Filmtablette

Famciclovir Arrow 125 mg Filmtabletten

Weiße, runde, überzogene Tablette mit der Prägung „FC“ über „125“ auf der einen Seite und der Prägung „>“ auf der anderen Seite.

Famciclovir Arrow 250 mg Filmtabletten

Weiße, runde, überzogene Tablette mit der Prägung „FC“ über „250“ auf der einen Seite und der Prägung „>“ auf der anderen Seite.

Famciclovir Arrow 500 mg Filmtabletten

Weiße, kapselförmige, überzogene Tablette mit der Prägung „FC 500“ auf der einen Seite und der Prägung „>“ auf der anderen Seite.

FG 4. Klinische Angaben

FH 4.1 Anwendungsgebiete

Varizella-Zoster-Virus (VZV) Infektionen – Herpes zoster

Famciclovir ist indiziert zur

• Behandlung von Herpes zoster und ophthalmischem Herpes zoster bei immunkompetenten Erwachsenen (siehe Abschnitt 4.4)

• Behandlung von Herpes zoster bei immunsupprimierten Erwachsenen (siehe Abschnitt 4.4)

Herpes-Simplex-Virus (HSV) Infektionen – Herpes genitalis

Famciclovir ist indiziert zur

• Behandlung von Herpes-genitalis-Erstinfektionen und rezidivierenden Herpes-genitalis-Infektionen bei immunkompetenten Erwachsenen

• Behandlung von rezidivierenden Herpes-genitalis-Infektionen bei immunsupprimierten Erwachsenen

• Prophylaxe rezidivierender Herpes-genitalis-Infektionen bei immunkompetenten und immunsupprimierten Erwachsenen

Klinische Studien wurden nicht mit HSV-infizierten immunsupprimierten Patienten durchgeführt, die aufgrund anderer Ursachen als einer HIV-Infektion eine Immunsuppression aufweisen (siehe Abschnitt 5.1).

FN 4.2 Dosierung, Art und Dauer der Anwendung

Herpes zoster bei immunkompetenten Erwachsenen

500 mg dreimal täglich für 7 Tage.

Die Behandlung sollte so schnell wie möglich nach Diagnose des Herpes zoster begonnen werden.

Herpes zoster bei immunsupprimierten Erwachsenen

500 mg dreimal täglich für 10 Tage.

Die Behandlung sollte so schnell wie möglich nach Diagnose des Herpes zoster begonnen werden.

Herpes genitalis bei immunkompetenten Erwachsenen

Herpes-genitalis-Erstinfektion: 250 mg dreimal täglich für 5 Tage. Es wird empfohlen, die Behandlung so schnell wie möglich nach Diagnose der Herpes-genitalis-Erstinfektion zu beginnen.

Behandlung rezidivierender Herpes-genitalis-Infektionen: 125 mg zweimal täglich für 5 Tage. Es wird empfohlen, die Behandlung so schnell wie möglich nach Auftreten von prodromalen Symptomen (z.B. Kribbeln, Juckreiz, brennendes Gefühl, Schmerz) oder Läsionen zu beginnen.

Rezidivierende Herpes-genitalis-Infektionen bei immunsupprimierten Erwachsenen

Behandlung rezidivierender Herpes-genitalis-Infektionen: 500 mg zweimal täglich für 7 Tage. Es wird empfohlen, die Behandlung so schnell wie möglich nach Auftreten von prodromalen Symptomen (z.B. Kribbeln, Juckreiz, brennendes Gefühl, Schmerz) oder Läsionen zu beginnen.

Prophylaxe rezidivierender Herpes-genitalis-Infektionen bei immunkompetenten Erwachsenen

250 mg zweimal täglich. Die Prophylaxe sollte nach maximal 12 Monaten kontinuierlicher antiviraler Therapie unterbrochen werden, um die Frequenz und die Schwere eines Rezidivs erneut zu beurteilen. Der minimale Zeitraum der erneuten Beurteilung sollte einen zweimaligen Rezidiv beinhalten. Patienten, die weiterhin signifikant an der Erkrankung leiden, können erneut mit der Prophylaxe beginnen.

Prophylaxe rezidivierender Herpes-genitalis-Infektionen bei immunsupprimierten Erwachsenen

500 mg zweimal täglich.

Patienten mit eingeschränkter Nierenfunktion

Da eine reduzierte Clearance von Penciclovir mit einer verminderten Nierenfunktion, gemessen an der Kreatinin-Clearance, in Zusammenhang steht, muss die Dosierung bei Patienten mit eingeschränkter Nierenfunktion mit besonderer Vorsicht erfolgen. Dosierungsempfehlungen für erwachsene Patienten mit eingeschränkter Nierenfunktion werden in Tabelle 1 gegeben.

Tabelle 1: Dosierungsempfehlungen für erwachsene Patienten mit eingeschränkter Nierenfunktion

Indikation und nominales Dosierungsschema	Kreatinin-Clearance [ml/min]	Angepasstes Dosierungsschema
Herpes zoster bei immunkompetenten Erwachsenen 500 mg dreimal täglich für 7 Tage	≥ 60 40-59 20-39 < 20 Hämodialyse-Patienten	500 mg dreimal täglich für 7 Tage 500 mg zweimal täglich für 7 Tage 500 mg einmal täglich für 7 Tage 250 mg einmal täglich für 7 Tage 250 mg nach jeder Dialyse für 7 Tage
Herpes zoster bei immunsupprimierten Erwachsenen 500 mg dreimal täglich für 10 Tage	≥ 60 40-59 20-39 < 20 Hämodialyse-Patienten	500 mg dreimal täglich für 10 Tage 500 mg zweimal täglich für 10 Tage 500 mg einmal täglich für 10 Tage 250 mg einmal täglich für 10 Tage 250 mg nach jeder Dialyse für 10 Tage
Herpes genitalis bei immunkompetenten Erwachsenen – Herpes-genitalis-Erstinfektion 250 mg dreimal täglich für 5 Tage	≥ 40 20-39 < 20 Hämodialyse-Patienten	250 mg dreimal täglich für 5 Tage 250 mg zweimal täglich für 5 Tage 250 mg einmal täglich für 5 Tage 250 mg nach jeder Dialyse für 5 Tage
Herpes genitalis bei immunkompetenten Erwachsenen – Behandlung rezidivierender Herpes-genitalis-Infektionen 125 mg zweimal täglich für 5 Tage	≥ 20 < 20 Hämodialyse-Patienten	125 mg zweimal täglich für 5 Tage 125 mg einmal täglich für 5 Tage 125 mg nach jeder Dialyse für 5 Tage

Herpes genitalis bei immunsupprimierten Erwachsenen – Behandlung rezidivierender Herpes-genitalis-Infektionen 500 mg zweimal täglich für 7 Tage	≥ 40 20-39 < 20 Hämodialyse-Patienten	500 mg zweimal täglich für 7 Tage 500 mg einmal täglich für 7 Tage 250 mg einmal täglich für 7 Tage 250 mg nach jeder Dialyse für 7 Tage
Prophylaxe von rezidivierenden Herpes-genitalis-Infektionen bei immunkompetenten Erwachsenen 250 mg zweimal täglich	≥ 40 20-39 < 20 Hämodialyse-Patienten	250 mg zweimal täglich 125 mg zweimal täglich 125 mg einmal täglich 125 mg nach jeder Dialyse
Prophylaxe von rezidivierenden Herpes-genitalis-Infektionen bei immunsupprimierten Erwachsenen 500 mg zweimal täglich	≥ 40 20-39 < 20 Hämodialyse-Patienten	500 mg zweimal täglich 500 mg einmal täglich 250 mg einmal täglich 250 mg nach jeder Dialyse

Patienten mit eingeschränkter Nierenfunktion unter Hämodialyse

Da eine 4-stündige Hämodialyse zu einer bis zu 75%igen Abnahme der Plasmakonzentration von Penciclovir führt, muss Famciclovir unmittelbar nach einer Dialyse-Behandlung eingenommen werden. Das empfohlene Dosierungsschema für Hämodialyse-Patienten wird in Tabelle 1 angegeben.

Patienten mit eingeschränkter Leberfunktion

Eine Dosisanpassung ist bei Patienten mit leichter oder mäßiger Leberfunktionsstörung nicht notwendig. Es gibt keine Daten für Patienten mit schwerer Leberfunktionsstörung (siehe Abschnitte 4.4 und 5.2).

Ältere Patienten (≥ 65 Jahre)

Eine Dosisanpassung ist nicht erforderlich, es sei denn, die Nierenfunktion ist eingeschränkt.

Kinder und Jugendliche

Die Unbedenklichkeit und Wirksamkeit von Famciclovir bei Kindern und Jugendlichen unter 18 Jahren ist nicht nachgewiesen. Die derzeit vorhandenen Daten sind in Abschnitt 5.1 und 5.2 beschrieben.

Patienten mit schwarzer Hautfarbe

Eine placebo-kontrollierte Studie mit immunkompetenten Patienten mit schwarzer Hautfarbe mit rezidiverendem Herpes genitalis zeigte keinen Unterschied in der Wirksamkeit zwischen Patienten, die 1000 mg Famciclovir zweimal täglich für 1 Tag erhielten, und Patienten, die Placebo erhielten.

Dieser Mangel an Wirksamkeit des 1-Tag-Behandlungsschemas kann nicht auf das 5-Tage-Behandlungsschema des rezidivierenden Herpes genitalis (125 mg zweimal täglich für 5 Tage) oder andere Indikationen bei Patienten mit schwarzer Hautfarbe übertragen werden.

Art der Anwendung

Famciclovir kann unabhängig von den Mahlzeiten eingenommen werden (siehe Abschnitt 5.2).

FI 4.3 Gegenanzeigen

- Überempfindlichkeit gegen den Wirkstoff oder einen der sonstigen Bestandteile

- Überempfindlichkeit gegen Penciclovir

FK 4.4 Besondere Warnhinweise und Vorsichtsmaßnahmen für die Anwendung

Anwendung bei Patienten mit eingeschränkter Nierenfunktion

Bei Patienten mit eingeschränkter Nierenfunktion ist eine Dosisanpassung erforderlich (siehe Abschnitte 4.2 und 4.9).

Anwendung bei Patienten mit eingeschränkter Leberfunktion

Die Anwendung von Famciclovir wurde bei Patienten mit schwerer Leberfunktionsstörung nicht untersucht. Die Umwandlung von Famciclovir in seinen aktiven Metaboliten Penciclovir kann bei diesen Patienten eingeschränkt sein, was zu niedrigeren Penciclovir-Konzentrationen im Plasma und daher zu einer Verminderung der Wirksamkeit von Famciclovir führen kann.

Anwendung zur Behandlung von Herpes zoster

Das klinische Ansprechen sollte insbesondere bei immunsupprimierten Patienten engmaschig überwacht werden. Eine intravenöse antivirale Therapie sollte in Betracht gezogen werden, wenn das Ansprechen auf die orale Therapie nicht ausreichend ist.

Patienten mit kompliziertem Herpes zoster, d.h. mit Beteiligung der inneren Organe, streuendem Herpes zoster, motorischen Neuropathien, Enzephalitis und zerebrovaskulären Komplikationen sollten mit einer intravenösen antiviralen Therapie behandelt werden.

Außerdem sollten auch immunsupprimierte Patienten mit ophthalmischem Herpes zoster oder diejenigen mit einem hohen Risiko für eine Streuung der Krankheit und/oder für eine Beteilung der inneren Organe mit einer intravenösen antiviralen Therapie behandelt werden.

Übertragung von Herpes genitalis

Patienten sollte dazu geraten werden, trotz einer bereits begonnenen Behandlung mit einem antiviralen Arzneimittel Geschlechtsverkehr zu vermeiden, solange Symptome bestehen. Während der Prophylaxe mit antiviralen Arzneimitteln wird die Häufigkeit der Virusausscheidung signifikant verringert. Eine Übertragung ist aber nach wie vor möglich. Patienten sollte daher zusätzlich zur Therapie mit Famciclovir empfohlen werden, erforderliche Maßnahmen für geschützten Geschlechtsverkehr zu ergreifen.

FM 4.5 Wechselwirkungen mit anderen Arzneimitteln und sonstige Wechselwirkungen

Wirkungen anderer Arzneimittel auf Famciclovir

Es wurden keine klinisch relevanten Wechselwirkungen identifiziert.

Die gleichzeitige Einnahme von Probenecid kann zu erhöhten Plasmaspiegeln von Penciclovir, dem aktiven Metaboliten von Famciclovir, führen, da beide um den Ausscheidungsmechanismus konkurrieren.

Daher sollten Patienten, die Famciclovir in einer Dosierung von 500 mg dreimal täglich gemeinsam mit Probenecid erhalten, hinsichtlich der Toxizität überwacht werden. Falls bei den Patienten starker Schwindel, Schläfrigkeit, Verwirrtheit oder andere zentralnervöse Störungen auftreten, sollte eine Dosisreduktion von Famciclovir auf 250 mg dreimal täglich in Betracht gezogen werden.

Famciclovir wird durch Aldehydoxidase in seinen aktiven Metaboliten Penciclovir umgewandelt. Für Raloxifen wurde gezeigt, dass es in vitroein starker Inhibitor dieses Enzyms ist. Die gemeinsame Gabe mit Raloxifen könnte die Bildung von Penciclovir und daher die Wirksamkeit von Famciclovir beeinflussen. Wenn Raloxifen gemeinsam mit Famciclovir eingenommen wird, sollte die klinische Wirksamkeit der antiviralen Therapie überwacht werden.

FL 4.6 Schwangerschaft und Stillzeit

Schwangerschaft

Es gibt nur eine begrenzte Anzahl von Daten zur Anwendung von Famciclovir bei schwangeren Frauen (weniger als 300 Schwangerschaften). Basierend auf diesen eingeschränkten Daten lieferte die kumulative Analyse sowohl von prospektiven als auch von retrospektiven Fällen in der Schwangerschaft keinen Hinweis darauf, dass das Produkt spezifische fötale Defekte oder Geburtsfehler verursacht. Tierexperimentelle Studien haben keine embryotoxischen oder teratogenen Wirkungen von Famciclovir oder Penciclovir (dem aktiven Metaboliten von Famciclovir) gezeigt. Famciclovir sollte während der Schwangerschaft nur angewendet werden, wenn der mögliche Nutzen einer Behandlung höher ist als das mögliche Risiko.

Stillzeit

Es ist nicht bekannt, ob Famciclovir in die menschliche Muttermilch übergeht. Tierexperimentelle Studien haben gezeigt, dass Penciclovir in die Muttermilch übergeht. Wenn die Erkrankung der Mutter eine Behandlung mit Famciclovir notwendig macht, kann in Erwägung gezogen werden, abzustillen.

Fertilität

Klinische Daten zeigen keine Beeinflussung der männlichen Fertilität nach Langzeitbehandlung mit Famciclovir in einer Dosierung von 250 mg zweimal täglich (siehe Abschnitt 5.3).

FQ 4.7 Auswirkungen auf die Verkehrstüchtigkeit und die Fähigkeit zum Bedienen von Maschinen

Es wurden keine Studien zu den Auswirkungen auf die Verkehrstüchtigkeit und die Fähigkeit zum Bedienen von Maschinen durchgeführt.

Allerdings sollten Patienten, die während der Einnahme von Famciclovir Arrow unter Schwindel, Schläfrigkeit, Verwirrtheit oder anderen Störungen des zentralen Nervensystems leiden, vom Führen eines Kraftfahrzeugs oder dem Bedienen von Maschinen absehen.

FJ 4.8 Nebenwirkungen

Über Kopfschmerzen und Übelkeit wurde in klinischen Studien berichtet. Diese waren im Allgemeinen leicht bis mäßig ausgeprägt und traten mit einer ähnlichen Inzidenz bei den Patienten auf, die Placebo erhielten. Alle anderen Nebenwirkungen wurden nach Markteinführung beobachtet.

Insgesamt 1.587 Patienten haben Famciclovir in den empfohlenen Dosierungen in placebo- (n = 657) und wirkstoff-kontrollierten (n = 930) Studien erhalten. Diese klinischen Studien wurden retrospektiv betrachtet, um eine Einteilung nach Häufigkeit für alle unten aufgeführten Nebenwirkungen zu ermöglichen. Für Nebenwirkungen, die nie in einer dieser Studien beobachtet wurden, wird die obere Grenze des 95 % Konfidenzintervalls nicht höher als 3/X erwartet (basierend auf der „Regel der Drei“), wobei X für die Gesamtstichprobe steht (n = 1.587).

Die Nebenwirkungen (Tablle 2) sind innerhalb der Überschriften nach folgenden Häufigkeiten geordnet: sehr häufig (≥ 1/10); häufig (≥ 1/100 bis < 1/10); gelegentlich (≥ 1/1.000 bis < 1/100); selten (≥ 1/10.000 bis < 1/1.000); sehr selten (< 1/10.000)

Tabelle 2 Nebenwirkungen

Erkrankungen des Blutes und des Lymphsystems

Selten: Thrombozytopenie.

Psychiatrische Erkrankungen

Gelegentlich: Verwirrtheit.

Selten: Halluzinationen.

Erkrankungen des Nervensystems

Sehr häufig: Kopfschmerzen.

Häufig: Schwindel, Schläfrigkeit.

Erkrankungen des Gastrointestinaltrakts

Häufig: Übelkeit, Erbrechen.

Leber- und Gallenerkrankungen

Häufig: abnormale Leberfunktionstests.

Selten: cholestatischer Ikterus.

Erkrankungen der Haut und des Unterhautzellgewebes

Häufig: Ausschlag, Juckreiz.

Sehr selten: Urtikaria, schwere Hautreaktionen* (z.B. Stevens-Johnson-Syndrom, toxische epidermale Nekrolyse), Angioödeme (z.B. Ödeme von Gesicht, Augenlidern, Augenhöhle, Rachen).

*niemals berichtet in klinischen Studien; Einstufung beruht auf der „Regel der Drei“

Insgesamt waren die Nebenwirkungen, welche aus klinischen Studien mit immunsupprimierten Patienten berichtet wurden, ähnlich wie diejenigen, die für die immunkompetenten Patienten berichtet wurden. Übelkeit, Erbrechen und abnormale Leberfunktionstests tragen jedoch insbesondere bei hohen Dosen häufiger auf.

FO 4.9 Überdosierung

Die Erfahrungen mit Überdosierungen von Famciclovir sind begrenzt. Im Fall einer Überdosierung muss eine angemessene unterstützende und symptomatische Therapie erfolgen. Über akutes Nierenversagen wurde selten bei Patienten mit einer zugrundeliegenden Nierenerkrankung berichtet, wenn die Dosis von Famciclovir nicht in angemessener Weise an den Level der Nierenfunktion angepasst wurde. Penciclovir ist dialysierbar: Die Plasmakonzentrationen werden durch eine 4-stündige Hämodialyse um ca. 75 % reduziert.

FF 5. Pharmakologische Eigenschaften

F1 5.1 Pharmakodynamische Eigenschaften

Pharmakotherapeutische Gruppe: Nukleoside und Nukleotide, exkl. Inhibitoren der Reversen Transkriptase

ATC-Code: J05A B09

Wirkmechanismus

Famciclovir ist das orale Pro-Drug von Penciclovir. Famciclovir wird in vivo rasch in Penciclovir umgewandelt, welches nachweislich eine In-vitro-Aktivität gegen Herpes-simplex- (HSV, Typ 1 und 2) sowie Varizella-zoster-Viren (VZV), Epstein-Barr-Viren und Cytomegalie-Viren besitzt.

Die antivirale Wirkung von oral verabreichtem Famciclovir wurde in verschiedenen Tier-Modellen nachgewiesen: diese Wirkung kommt durch die In-vivo-Umwandlung zu Penciclovir zustande. Penciclovir wird in virus-infizierten Zellen durch die virale Thymidin-Kinase (TK) zu einer Monophosphat-Form phosphoryliert, welche dann durch zelluläre Kinasen zu Penciclovir-Triphosphat umgewandelt wird. Dieses Triphosphat verbleibt für mehr als 12 Stunden in infizierten Zellen, wo es die Kettenverlängerung viraler DNA durch kompetitive Hemmung von Deoxyguanosin-Triphosphat verhindert, welches in die wachsende virale DNA eingebaut wird, und unterbricht so die Virusreplikation der viralen DNA. Bei nicht-infizierten Zellen, welche mit Penciclovir behandelt wurden, sind die Konzentrationen an Penciclovir-Triphosphat kaum nachweisbar. Daher ist die Wahrscheinlichkeit einer Toxizität für Säugetier-Wirtszellen gering und es ist unwahrscheinlich, dass nicht-infizierte Zellen durch therapeutische Konzentrationen von Penciclovir beeinflusst werden.

Resistenz

Die am weitesten verbreitete Form einer Resistenz bei HSV-Stämmen ist wie bei Aciclovir ein Mangel an Thymidin-Kinase (TK). Es ist zu erwarten, dass solche TK-Mangel-Stämme eine Kreuzresistenz gegen Penciclovir und Aciclovir aufweisen.

Ergebnisse aus 11 weltweit durchgeführten klinischen Studien mit Penciclovir (topische oder intravenöse Formulierungen) oder Famciclovir mit immunkompetenten und immunsupprimierten Patienten (einschließlich Studien, bei denen Patienten über bis zu 12 Monate mit Famciclovir behandelt wurden) haben insgesamt nur eine geringe Anzahl von Penciclovir-resistenten Isolaten gezeigt: 0,2 % (2/913) bei immunkompetenten Patienten und 2,1 % (6/288) bei immunsupprimierten Patienten. Die resistenten Isolate wurden vorwiegend zu Beginn der Behandlung oder in der Placebo-Gruppe gefunden; Resistenz während oder nach der Behandlung mit Famciclovir bzw. Penciclovir trat nur bei zwei immunsupprimierten Patienten auf.

Klinische Wirksamkeit

In placebo-kontrollierten und wirkstoff-kontrollierten Studien war Famciclovir sowohl bei immunkompeteten als auch bei immunsupprimierten Patienten mit unkompliziertem Herpes zoster wirksam in der Behandlung von Läsionen. In einer wirkstoff-kontrollierten Studie war Famciclovir wirksam in der Behandlung von ophthalmischem Herpes zoster bei immunkompetenten Patienten.

Die Wirksamkeit von Famciclovir bei immunkompetenten Patienten mit Herpes-genitalis-Erstinfektionen wurde in drei wirkstoff-kontrollierten Studien gezeigt. Zwei placebo-kontrollierte Studien mit immunkompetenten Patienten und eine wirkstoff-kontrollierte Studie mit HIV-infizierten Patienten mit rezidivierendem Herpes genitalis haben die Wirksamkeit von Famciclovir gezeigt.

Zwei placebo-kontrollierte 12-Monats-Studien mit immunkompetenten Patienten mit rezidivierendem Herpes genitalis haben eine signifikante Reduktion der Rezidive im Vergleich zu mit Placebo behandelten Patienten gezeigt. Placebo-kontrollierte und nicht-kontrollierte Studien von einer Dauer bis zu 16 Wochen haben gezeigt, dass Famciclovir in der Prophylaxe von rezidivierendem Herpes genitalis bei HIV-infizierten Patienten wirksam ist; die Placebo-kontrollierte Studie hat gezeigt, dass Famciclovir die Anzahl der Tage sowohl symptomatischer als auch asymptomatischer HSV-Virusvermehrung signifikant gesenkt hat.

Kinder und Jugendliche

Famciclovir Granulat zum Einnehmen, eine nur in klinischen Prüfungen angewendete Darreichungsform, wurde bei 169 Kindern im Alter zwischen 1 Monat und ≤ 12 Jahren untersucht. 100 dieser Patienten waren zwischen 1 und ≤ 12 Jahren und wurden 7 Tage lang entweder zweimal täglich (47 Patienten mit Herpes-simplex-Virus-Infektionen) oder dreimal täglich (53 Patienten mit Windpocken) mit Famciclovir Granulat zum Einnehmen (in Dosen zwischen 150 mg und 500 mg) behandelt. Die übrigen 69 Patienten (18 Patienten zwischen 1 und ≤ 12 Monaten, 51 Patienten zwischen 1 und ≤ 12 Jahren) nahmen an Einzeldosis-Studien zur Untersuchung der Pharmakokinetik und Unbedenklichkeit von Famciclovir Granulat zum Einnehmen (in Dosen zwischen 25 mg und 500 mg) teil. Die gewichtsbasierten Famciclovir-Dosen wurden so ausgewählt, dass die systemische Exposition gegenüber Penciclovir mit denjenigen vergleichbar waren, die bei Erwachsenen nach Anwendung von 500 mg Famciclovir beobachtet werden. In keiner dieser Studien wurde eine Kontrollgruppe mitgeführt; daher sind keine Schlussfolgerungen hinsichtlich der Wirksamkeit der untersuchten Therapieschemata möglich. Das Unbedenklichkeitsprofil war mit dem bei Erwachsenen beobachteten vergleichbar. Allerdings war die systemische Wirstoffexposition bei Säuglingen unter 6 Monaten gering, so dass eine Beurteilung der Unbedenklichkeit von Famciclovir in dieser Altersgruppe nicht möglich ist.

F2 5.2 Pharmakokinetische Eigenschaften

Allgemeine pharmakokinetische Eigenschaften

Resorption

Famciclovir ist das orale Pro-Drug der antiviral wirksamen Verbindung Penciclovir. Nach oraler Einnahme wird Famciclovir rasch und extensiv resorbiert und zu Penciclovir umgewandelt. Die Bioverfügbarkeit von Penciclovir nach oraler Einnahme von Famciclovir betrug 77 %. Die mittlere Peak-Plasma-Konzentrationen von Penciclovir nach oraler Einnahme von 125 mg, 250 mg, 500 mg bzw. 750 mg Famciclovir betrugen 0,8 µg/ml, 1,6 µg/ml, 3,3 µg/ml bzw. 5,1 µg/ml und traten im Mittel 45 Minuten nach der Einnahme auf.

Plasma-Konzentrations-Zeit-Kurven von Penciclovir ähneln sich sowohl nach Einmal- als auch nach Mehrfachdosis (zwei- oder dreimal täglich), was darauf hindeutet, dass keine Akkumulation von Penciclovir nach wiederholter Gabe von Famciclovir auftritt.

Das Ausmaß der systemischen Verfügbarkeit (AUC) von Penciclovir aus oral verabreichtem Famciclovir wird durch Nahrung nicht beeinflusst.

Verteilung

Penciclovir und seine 6-Deoxy-Vorstufe sind schwach an Plasmaproteine gebunden (< 20 %).

Metabolismus und Elimination

Famciclovir wird vorwiegend in Form von Penciclovir und seiner 6-Deoxy-Vorstufe ausgeschieden, welche mit dem Urin ausgeschieden werden. Im Urin wurde kein unverändertes Famciclovir nachgewiesen. Die tubuläre Sekretion trägt zur renalen Ausscheidung von Penciclovir bei.

Die terminale Plasmahalbwertszeit von Penciclovir beträgt sowohl nach Einmal- als auch nach Mehrfachdosis von Famciclovir ca. 2 Stunden.

Daten aus präklinischen Studien haben kein Potential für eine Induktion der Cytochrom-P450-Enzyme oder für eine Inhibition von CYP3A4 gezeigt.

Pharmakokinetische Eigenschaften bei speziellen Patientengruppen

Patienten mit Herpes-zoster-Infektion

Unkomplizierte Herpes-zoster-Infektionen verändern die pharmakokinetischen Parameter von Penciclovir nach oraler Einnahme von Famciclovir nicht signifikant. Die terminale Plasmahalbwertszeit von Penciclovir bei Patienten mit Herpes zoster betrugt 2,8 Stunden bzw. 2,7 Stunden (nach Einmal- bzw. Mehrfachdosis von Famciclovir).

Patienten mit Nierenfunktionsstörung

Die Plasmaclearance, renale Clearance und Plasma-Eliminationsrate von Penciclovir nahmen sowohl nach Einmal- bzw. Mehrfachdosis linear mit der Reduktion der Nierenfunktion ab. Eine Dosisanpassung bei Patienten mit eingeschränkter Nierenfunktion ist erforderlich (siehe Abschnitt 4.2).

Patienten mit eingeschränkter Leberfunktion

Leichte und mäßige Leberfunktionsstörungen hatten keinen Effekt auf das Ausmaß der systemischen Verfügbarkeit von Penciclovir nach oraler Gabe von Famciclovir. Für Patienten mit leichter und mäßiger Leberfunktionsstörung wird eine Dosisanpassung nicht empfohlen (siehe Abschnitte 4.2 und 4.4). Die Pharmakokinetik von Penciclovir wurde bei Patienten mit schwerer Leberfunktionsstörung nicht untersucht. Die Umwandlung von Famciclovir in seinen aktiven Metaboliten Penciclovir kann bei diesen Patienten eingeschränkt sein, was zu niedrigeren Penciclovir-Konzentrationen im Plasma und daher zu einer Verminderung der Wirksamkeit von Famciclovir führen kann.

Ältere Patienten (≥ 65 Jahre)

Basierend auf studienübergreifenden Vergleichen war nach oraler Gabe von Famciclovir an ältere Probanden (65-79 Jahre) die mittlere AUC von Penciclovir um etwa 30 % erhöht und die renale Clearance von Penciclovir um etwa 20 % vermindert im Vergleich zu jüngeren Probanden. Teilweise kann diese Differenz auf die Unterschiede in der Nierenfunktion zwischen den beiden Altersgruppen zurückzuführen sein. Aufgrund des Alters wird keine Dosisanpassung empfohlen, es sei denn, die Nierenfunktion ist beeinträchtigt (siehe Abschnitt 4.2).

Kinder und Jugendliche

Bei Kindern (zwischen 6 und 11 Jahren), die mit Hepatitis B infiziert waren, hatte die wiederholte Einnahme von Famciclovir (dreimal täglich 250 oder 500 mg) im Vergleich zur Einmalgabe keinen nennenswerten Einfluss auf die Pharmakokinetik von Penciclovir. Es kam nicht zu einer Kumulation von Penciclovir.

Bei Kindern (zwischen 1 und 12 Jahren) mit Herpes-simplex-Virus-Infektionen oder Windpocken, die orale Einzeldosen von Famciclovir erhielten (siehe Abschnitt 5.1), nahm die scheinbare Clearance von Penciclovir mit dem Körpergewicht nicht linear zu. Die Plasma-Eliminationshalbwertszeit von Penciclovir war tendenziell umso kürzer, je jünger die Patienten waren, und verkürzte sich von durchschnittlich 1,6 Stunden bei Patienten zwischen 6 und 12 Jahren auf 1,2 Stunden bei Patienten zwischen 1 und < 2 Jahren.

Geschlecht

Über geringfügige Unterschiede in der renalen Clearance von Penciclovir zwischen Frauen und Männern wurde berichtet und den Geschlechterunterschieden in der Nierenfunktion zugeschrieben. Eine Dosisanpassung aufgrund des Geschlechts wird nicht empfohlen.

F3 5.3 Präklinische Daten zur Sicherheit

Allgemeine Toxizität

Studien zur pharmakologischen Sicherheit und zur Toxizität nach wiederholter Verabreichung zeigen keine besondere Gefährdung für Menschen.

Genotoxizität

Für Famciclovir wurde in umfänglichen In-vivo- und In-vitro-Studien, die so konzipiert waren, dass sie sowohl Genmutation, Chromosomenaberration als auch reparablen Schaden an der DNA erfassen, keine Genotoxizität festgestellt. Für Penciclovir wurde gezeigt (wie für andere Stoffe dieser Substanzklasse auch), dass es Chromosomenaberrationen verursacht, aber es erzeugte weder Genmutationen in bakteriellen Zellsystemen oder Säugetierzellen, noch gab es in-vitro Anzeichen einer erhöhten DNA-Reparatur.

Kanzerogenität

In hohen Dosen traten bei weiblichen Ratten Adenokarzinome der Brustdrüse mit einer erhöhten Häufigkeit auf, eine häufige Tumor-Art bei dem für die Kanzerogenitäts-Studie verwendeten Ratten-Stamm. Es gab keine Auswirkung auf die Häufigkeit von Neoplasien bei männlichen Ratten oder Mäusen beiderlei Geschlechts.

Reproduktionstoxizität

Eine Einschränkung der Fruchtbarkeit (einschließlich histopathologischen Veränderungen der Hoden, veränderter Spermienmorphologie, niedriger Spermienzahl oder –beweglichkeit und verminderter Fruchtbarkeit) wurde bei männlichen Ratten beobachtet, welche 500 mg/kg/Tag Famciclovir erhielten. Außerdem wurden in den allgemeinen Toxizitätsstudien degenerative Veränderungen am Hodenepithel beobachtet. Diese Veränderungen waren reversibel und wurden auch bei anderen Stoffen dieser Substanzklasse beobachtet. Tierexperimentelle Studien zeigten keine negativen Auswirkungen auf die Fruchtbarkeit von weiblichen Tieren.

FR 6. Pharmazeutische Angaben

F7 6.1 Liste der sonstigen Bestandteile

Tablettenkern

Carboxymethylstärke-Natrium (Typ A) (Ph. Eur.)

Mikrokristalline Cellulose 101

Mikrokristalline Cellulose 102

Hyprolose

Magnesiumstearat (Ph. Eur.) [pflanzlich]

Film

Opadry II 85F18378 Weiß

bestehend aus:

Poly(vinylalkohol)

Titandioxid (E171)

Macrogol 3350

Talkum

FS 6.2 Inkompatibilitäten

Nicht zutreffend.

FT 6.3 Dauer der Haltbarkeit

30 Monate.

FX 6.4 Besondere Vorsichtsmaßnahmen für die Aufbewahrung

In der Originalverpackung aufbewahren.

FY 6.5 Art und Inhalt des Behältnisses

Famciclovir Arrow 125 mg Filmtabletten: PVC/PVDC/Aluminium-Blisterpackung mit 10, 30 und 56 Filmtabletten.

Famciclovir Arrow 250 mg Filmtabletten: PVC/PVDC/Aluminium-Blisterpackung mit 15, 21, 30 und 56 Filmtabletten.

Famciclovir Arrow 500 mg Filmtabletten: PVC/PVDC/Aluminium-Blisterpackung mit 14, 21, 30 und 56 Filmtabletten.

F4 6.6 Besondere Vorsichtsmaßnahmen für die Beseitigung

Keine besonderen Anforderungen.

FZ 7. Inhaber der Zulassung

Arrow Generics Limited

Unit 2, Eastman Way

Stevenage, Hertfordshire,

SG1 4SZ

Vereinigtes Königreich

F5 8. Zulassungsnummer

Famciclovir Arrow 125 mg Filmtabletten: 70833.00.00

Famciclovir Arrow 250 mg Filmtabletten: 70834.00.00

Famciclovir Arrow 500 mg Filmtabletten: 70835.00.00

F6 9. Datum der Erteilung der Zulassung

11.08.2009

F10 10. Stand der Information

Mai 2011

F11 11 Verkaufsabgrenzung

Verschreibungspflichtig