1. Bezeichnung des Arzneimittels

Fenofibrat Hexal^®200 mg Hartkapseln

2. Qualitative und quantitative Zusammensetzung

Eine Hartkapsel enthält:

Fenofibrat 200 mg

Hilfsstoffe siehe unter 6.1

3. Darreichungsform

Hartkapsel

Hartkapsel, Größe 1 mit undurchsichtiger gel­ber Kappe und durchsichtigem Unterteil, das weißes, kugelförmiges Mikrogranulat ent­hält.

4. Klinische Angaben

4.1 Anwendungsgebiete

Nur für Erwachsene

Hypercholesterinämie und Hypertrigly­zeridämie allein oder zusammen (Typ IIa, IIb, IV Dyslipidämien sowie Typ III und V Dyslipidämie, obwohl während der klinischen Tests nur wenige Patienten behandelt wurden) bei Patienten, die nicht auf Diät oder andere nicht-medikamentöse Therapien ansprechen (z. B. Gewichtsreduzierung oder vermehrte körperliche Aktivität), insbesondere bei Anzeichen für damit verbundene Risikofaktoren.

Die Behandlung von sekundären Hyperlipoproteinämien ist angezeigt, wenn die Hyperlipoproteinämie trotz erfolgreicher Behandlung der Grunderkrankung (z. B. Dyslipidämie bei Diabetes mellitus) fortbesteht.

Vor der Behandlung begonnene Diätmaßnahmen sollten fortgesetzt werden.

Bisher gibt es keine kontrollierten Langzeitversuche, welche die Wirkung von Fenofibrat bei der primären oder sekundären Prävention von Komplikationen der Arteriosklerose belegen.

4.2 Dosierung, Art und Dauer der Anwendung

In Verbindung mit einer Diät stellt dieses Arzneimittel eine langfristige symp­tomatische Behandlung dar, deren Wirksamkeit regelmäßig kontrolliert werden sollte.

- Fenofibrat Hexal^®200 mg Hartkapseln wird in einer Dosis von einer Kapsel (d. h. 200 mg Fenofibrat) täglich zu­sam­men mit einer Hauptmahlzeit eingenommen. Die Kapseln mit 200 mg Wirkstoff sollten nur bei Patienten verwendet werden, die diese Stärke benötigen, die 3 Kapseln der Formulierung von Fenofibrat 67 mg (siehe 5.2 ”Pharmakokinetische Eigenschaften”) entspricht.

- Wenn sich der Cholesterinspiegel normalisiert hat, wird eine Reduzierung der Dosis durch Verwendung einer Formulierung von Fenofibrat 67 mg mit einer Dosis von 2 Kapseln täglich empfohlen.

Das Ansprechen auf die Therapie ist durch Bestimmung der Serumlipidwerte zu überprüfen. Nach Einnahme von 200 mg Fenofibrat folgt normalerweise eine rasche Reduzierung der Serumlipidspiegel. Sollte sich nach einigen Monaten (z. B. 3 Monaten) kein angemessener Behandlungserfolg einstellen, sollten andere therapeutische Maßnahmen in Betracht gezogen werden.

Bei älteren Menschen

Bei älteren Patienten ohne eingeschränkte Nierenfunktion gilt die Dosierungsempfehlung für Erwachsene.

Bei Patienten mit eingeschränkter Nierenfunktion

Bei Patienten mit eingeschränkter Nierenfunktion kann eine Reduzierung der Dosis in Abhängigkeit von der Kreatinin-Ausscheidung (Clearance) notwendig sein.

4.3 Gegenanzeigen

Dieses Arzneimittel darf niemals in folgenden Fällen verschrieben werden:

- eingeschränkte Leberfunktion

- schwere Nierendysfunktion

- bekannte phototoxische oder photoallergische Reaktionen während der Behandlung mit Fenofibrat oder einer Substanz mit vergleichbarer Struktur und insbesondere Ketoprofen

- in Verbindung mit anderen Fibraten (sie­he 4.5 “Wechselwirkungen mit an­de­ren Arzneimitteln und sonstige Wech­selwirkungen”)

- Überempfindlichkeit gegen Fenofibrat oder einem der sonstigen Bestandteile

- bei Kindern

4.4 Warnhinweise und Vorsichtsmaßnahmen für die Anwendung

Warnhinweise

Es wurde über Muskelschäden und in Ausnahmefällen über Rhabdomyolyse durch Fibrate berichtet. Dies kann häufiger bei Patienten mit Hypoalbuminämie auftreten. Muskelschäden sind bei allen Patienten zu vermuten, die diffuse Myalgie, schmerzempfindliche Muskeln und/ oder eine stark erhöhte muskuläre Kreatinphosphokinase (CPK) (bis zu 5mal hö­her als der Normalwert) aufweisen: in die­sen Fällen muss die Behandlung ab­gebrochen und der Patient überwacht werden.

Ferner kann sich das Risiko von Muskelschäden erhöhen, wenn das Arzneimittel in Verbindung mit anderen Fibraten oder mit einem HMG-CoA-Reduktasehemmer (siehe 4.5 “Wechselwirkungen mit anderen Arzneimitteln und sons­tige Wechselwirkungen”) verabreicht wird.

- Die Anwendung in Verbindung mit ei­nem HMG-CoA-Reduktasehemmer wird nicht empfohlen (siehe 4.5 “Wechselwirkungen mit anderen Arzneimitteln und sonstige Wechselwirkungen”).

- Die Verordnung von Fenofibrat wäh­rend der Stillzeit wird nicht empfohlen (siehe 4.6 “Anwendung während Schwangerschaft und Stillzeit”).

- Patienten mit seltener hereditärer Fruktoseintoleranz, Glukose- und Ga­lak­tose-Malabsorptionssyndrom oder Sac­­­charase-Isomaltase-Mangel sollten dieses Arzneimittel nicht einnehmen.

Vorsichtsmaßnahmen für die Anwendung

- Fenofibrat Hexal^®200 mg Hartkapseln dürfen nur bei Patienten angewendet werden, die gründlich untersucht wurden, um ihre Lipidstörung zu bestimmen. Andere Risikofaktoren wie Hy­per­tonie und Rauchen erfordern eventuell auch eine Behandlung.

- Bei einigen Patienten wurde eine meist vorübergehende Erhöhung der Transaminasen beobachtet. Auf der Grundlage des derzeitigen Wissens wird Folgendes empfohlen:

- systematische Überwachung der Trans­­­aminasen im Abstand von 3 Mo­­naten innerhalb der ersten 12 Be­handlungsmonate

- Abbruch der Behandlung, wenn die Leberenzyme AST (SGOT) und ALT (SGPT) über das Dreifache des Normalwertes ansteigen.

- Wenn der Patient begleitend orale blutgerinnungshemmende Arzneimittel (An­­ti­koagulanzien) erhält, ist eine engmaschige Kontrolle der INR unbedingt er­forderlich (siehe 4.5 “Wechselwirkungen mit anderen Arzneimitteln und sons­­tige Wechselwirkungen”).

4.5 Wechselwirkungen mit anderen Arzneimitteln und sonstige Wechselwirkungen

Kontraindizierte Kombination

+ Andere Fibrate: erhöhtes Risiko von Ne­benwirkungen wie Rhabdomyolyse und pharmakodynamischer Antagonismus zwischen den beiden Molekülen (siehe 4.3 “Gegenanzeigen”).

Nicht empfohlene Kombination (siehe 4.4 “Warnhinweise und Vorsichtsmaßnahmen für die Anwendung”)

+ HMG-CoA-Reduktasehemmer: erhöhtes Risiko von Nebenwirkungen wie Rhabdomyolyse.

Kombinationen, bei denen Vorsichtsmaßnahmen für die Anwendung zu treffen sind

+ Orale blutgerinnungshemmende Arzneimittel: verstärkte Wirkung der oralen blutgerinnungshemmenden Arzneimittel und erhöhtes Hämorrhagie-Risiko (aufgrund der Verdrängung aus den Plasmaproteinbindungsstellen).

Die INR muss engmaschiger überwacht werden. Die Dosis der blutgerinnungshemmenden Arzneimittel sollte mit Beginn der Behandlung herabgesetzt werden und dann je nach INR während der Behandlung mit Fenofibrat sowie 8Tage nach deren Absetzen angepasst werden.

+ Andere begleitende Therapien:

Inwieweit Fenofibrat/Fenofibrinsäure in der Lage ist, den Stoffwechsel oder den Grad der Proteinbindung von anderen Arzneimitteln zu beeinflussen, wurde nicht vollständig in vitro/in vivo untersucht. Die klinische Relevanz dieser Wechselwirkungen kann nicht vorausgesagt werden, aus diesem Grunde ist Fenofibrat vorsichtig mit anderen Arzneimitteln zu kombinieren.

4.6 Anwendung während Schwangerschaft und Stillzeit

Schwangerschaft

- Tierversuche haben keine Hinweise auf Fehlbildungen auslösende (teratogene) Wirkungen ergeben.

- Bei klinischer Anwendung wurden bisher keine Fehlbildungen oder embryotoxischen Wirkungen beobachtet. Dennoch sind die Daten, die bezüglich Schwangerschaften vorliegen, bei de­nen mit Fenofibraten behandelt wurde, nicht ausreichend, um Risiken auszuschließen.

- Es gibt keine Indikation zum Verordnen von Fibraten während der Schwangerschaft mit Ausnahme von starker Hypertriglyzeridämie (> 10 g/l), die durch Diät nur unzureichend behoben werden kann und die Mutter dem Risiko einer akuten Pankreatitis aussetzt.

Stillzeit

Es liegen keine Informationen über die Ausscheidung von Fenofibrat in die Muttermilch vor. Die Verordnung des Arzneimittels während der Stillzeit wird grundsätzlich nicht empfohlen (siehe 4.4 “Warnhinweise und Vorsichtsmaßnahmen für die Anwendung”).

4.7 Auswirkungen auf die Verkehrstüchtigkeit und das Bedienen von Maschinen

Bisher keine bekannt.

4.8 Nebenwirkungen

Muskeln: Wie bei anderen lipidsenkenden Arzneimitteln wurde von häufigen Fällen der Muskeltoxizität (diffuse Myalgie, Myositis, Muskelkrämpfe und

-schwäche) und sehr seltenen Fällen von Rhabdomyolyse berichtet. Diese Wirkungen lassen gewöhnlich nach, wenn das Arzneimittel abgesetzt wird (siehe 4.4 “Warnhinweise und Vorsichtsmaßnahmen für die Anwendung”).

Magen-Darm-Trakt: Es wurde häufig von mäßig starken Störungen des Ma­gen-Darm-Trakts sowie von Verdauungsstörungen (Bauchschmerzen, Übel­­­keit, Er­brechen, Durchfall und Blähungen) be­richtet.

Haut: Häufig wurde von Reaktionen wie Rash (flüchtiger Hautausschlag), Juck­reiz, Nesselsucht (Urtikaria) berichtet. In sehr seltenen Fällen (sogar nach monatelanger Einnahme ohne Komplikationen) können erhöhte Lichtempfindlichkeit (Photosensibilität) mit Hautrötungen (Ery­them) sowie Blasen- oder Knotenbildung auf Hautpartien, die Sonnenlicht oder künstlichem UV-Licht ausgesetzt sind, auftreten.

Leber: Häufig wurde von leicht erhöhten Werten der Serumtransaminasen be­richtet (siehe 4.4 “Warnhinweise und Vorsichtsmaßnahmen für die Anwendung”). In sehr seltenen Fällen wurde von Hepatitis berichtet. Beim Auftreten von typischen Hepatitissymptomen (z. B. Gelbsucht, Juckreiz) ist der Befund durch Labortests nachzuweisen und Fenofibrat abzusetzen (siehe 4.4 “Warnhinweise und Vorsichtsmaßnahmen für die An­wendung”).

In seltenen Fällen traten folgende Wirkungen auf: Gallensteine (ein kausaler Zusammenhang ist jedoch nicht zweifelsfrei bewiesen), sexuelle Asthenie, Kopfschmerzen und Schwindel.

Erhöhungen von Serumkreatinin und Harnstoff, die gewöhnlich leicht sind, sowie leicht erniedrigte Hämoglobin- und Leukozytenzahlen können auftreten.

4.9 Überdosierung

Fälle von Überdosierung wurden nicht gemeldet. Es ist kein spezifisches Ge­genmittel (Antidot) bekannt. Bei Verdacht auf Überdosierung symptomatisch be­handeln und nach Bedarf geeignete un­terstützende Maßnahmen einleiten. Die Ausscheidung von Fenofibrat kann durch Blutwäsche (Hämodialyse) nicht erhöht werden.

5. Pharmakologische Eigenschaften

5.1 Pharmakodynamische Eigenschaften

Pharmakotherapeutische Gruppe : Cholesterin- und Triglyzeridsenker/Fibrate

ATC-Code: C 10 AB05

Durch Fenofibrat können das Se­rum­cholesterin um 20 bis 25 % und Serumtriglyzeride um 40 bis 50 % gesenkt werden.

- Die Absenkung des Cholesterinspiegels beruht auf einer Reduzierung der atherogenen Fraktionen mit einer nie­drigen Dichte (VLDL und LDL). Dies verbessert die Verteilung des Choles­terins im Plasma durch Reduzierung des Gesamtcholesterins: HDL-Choles­terin-Quotienten, welcher bei einer athe­rogenen Hyperlipidämie ansteigt.

- Es wurde ein Zusammenhang zwischen Hypercholesterinämie und Arteriosklerose sowie zwischen Arterio­sklerose und dem Risiko einer koronaren Herzkrankheit festgestellt. Ein ge­ringer HDL-Spiegel steht in Verbindung mit einem erhöhten Risiko der koronaren Herzkrankheit. Ein hoher Triglyze­ridgehalt erhöht das Risiko von Ge­fäßerkrankungen, es ist jedoch nicht ge­sichert, dass diese Beziehung un­abhängig ist.

Darüber hinaus könnten Triglyzeride an der Atherogenese und Thrombogenese beteiligt sein.

- Extravaskuläre Cholesterineinla­ge­run­­gen (tendinöse und tuberöse Xanthome) können bei längerfristiger wirksamer Behandlung (starker Abfall des Serumcholesterinspiegels) deutlich nach­­­lassen oder sogar vollständig zurückgehen.

- Bei Hyperlipidämie-Patienten wurde eine harnsäureausscheidende Wirkung mit einer durchschnittlichen Re­du­zie­rung von ca. 25 % der Harn­säure im Blut nachgewiesen.

- Bei einer Behandlung mit Fenofibrat wird durch Erhöhung der Apoproteine A 1 und Abnahme der Apoproteine B das Apo. A1: Apo. B Verhältnis verbessert, das als Indikator für ein Athe­ro­genese­risiko betrachtet werden kann.

- Bei Tierversuchen und anschließenden klinischen Tests am Menschen wurde beobachtet, dass Fenofibrat eine hemmende Wirkung auf die Thrombozytenaggregation ausübt. Dies manifestiert sich in einer Reduzierung der durch ADP, Arachidonsäure und Adrenalin bewirkten Aggregation.

- Durch Stimulation der peroxisomproliferataktivierten Rezeptoren des Typs Alpha (PPAR Alpha) beschleunigt Fenofibrat die Lipolyse und die Entfernung von trigly­zeridreichen Partikeln aus dem Plasma, indem es die Lipoproteinlipase in Gang setzt und die Produktion des Apoproteins C III verringert.

5.2 Pharmakokinetische Eigenschaften

Fenofibrat Hexal^®200 mg Hartkapseln enthalten 200 mg hoch bioverfügbares Fe­nofibrat.

Der Wirkstoff wird nicht in unveränderter Form im Plasma vorgefunden. Der wichtigste im Plasma feststellbare Metabolit ist Fenofibrinsäure. Es handelt sich dabei um einen aktiven Metaboliten.

Die höchste Plasmakonzentration wird im Durchschnitt 5 Stunden nach Einnahme des Arzneimittels erreicht.

Die durchschnittliche Plasmakonzentration für eine tägliche Dosis von 200 mg dieser Fenofibrat-Formulierung beträgt ca. 15 µg/ml. Intraindividuelle Plasmakonzentrationen sind bei fortdauernder Behandlung stabil.

Die Aufnahme von Fenofibrat wird durch eine Einnahme zu den Mahlzeiten erhöht. Fenofibrinsäure hat eine starke Bindung (> 99 %) an Plasmaalbumin und kann orale Antikoagulanzien von ihren Proteinbindungsstellen verdrängen und ihre blutgerinnungshemmende Wirkung erhöhen (siehe 4.5 “Wechselwirkungen mit anderen Arzneimitteln und sonstige Wechselwirkungen”).

Die Plasmaeliminationshalbwertzeit von Fenofibrinsäure beträgt ca. 20 Stunden.

Der Wirkstoff wird überwiegend über den Harnweg ausgeschieden. Die Ausscheidung ist nach 6 Tagen praktisch beendet.

Fenofibrat wird vorrangig in Form von Fenofibrinsäure und deren Glukuronidderivate ausgeschieden.

Nach Einzeldosen und Dauerbehandlung durchgeführte kinetische Studien belegen, dass keine Akkumulation des Wirkstoffs stattfindet.

Fenofibrinsäure wird nicht durch Blutwäsche (Hämodialyse) entfernt.

5.3 Präklinische Daten zur Sicherheit

Chronische Toxizitätsstudien haben keine relevanten Informationen über eine spezifische Toxizität von Fenofibrat ergeben. Studien zur Mutagenität waren negativ. Bei Ratten und Mäusen traten bei hohen Dosen Lebertumore auf, die auf Peroxisomproliferation zurückzuführen sind. Diese Veränderungen sind typisch für Kleinnager und wurden bei anderen Tierarten nicht beobachtet. Eine Relevanz für eine therapeutische An­wendung beim Menschen ergibt sich hieraus nicht. Versuche mit Mäusen, Ratten und Kaninchen ergaben keinen Hinweis auf teratogene Wirkungen. In maternaltoxischen Dosierungen wurden embryotoxische Effekte beobachtet. Bei hohen Dosen wurden eine Verlängerung der Schwangerschaftsdauer und Schwie­rigkeiten bei der Geburt beobachtet. Auswirkungen auf die Fruchtbarkeit sind nicht bekannt.

6. Pharmazeutische Angaben

6.1 Hilfsstoffe

Kapselinthalt:

- Sucrose*

- Maisstärke*

- Hypromellose

- Natriumdodecylsulfat

- Dimeticon (35 % Emulsion) enthält: Di­meticon (332,5-367,5 cST), Poly(oxy­ethylen)-x-sorbitanmo­nododecanoat, Oc­toxinol, Sorbinsäure, Natriumbenzoat, Pro­pylenglykol, Propyl-4-hy­dro­xy­ben­zo­at (Ph.Eur.), Methyl-4-hydroxybenzoat

(Ph.Eur.)

- Simeticon (30 % Emulsion) enthält: Si­meticon, Macrogolstearat, Po­ly(oxy­ethy­len)-x-sorbitantristearat, Glyzeride, Xanthangummi, Methylcellulose, Sor­bin­säure (Ph.Eur.), Benzoesäure, Schwe­­felsäure

- Talkum

* In Form von Sucrose- und Maisstärkemikrogranulat.

Zusammensetzung der Kapselhülle:

Gelatine

Titandioxid (E 171)

Eisenoxidhydrat (E 172)

6.2 Inkompatibilitäten

Nicht zutreffend

6.3 Dauer der Haltbarkeit

2 Jah­re

6.4 Besondere Lagerungshinweise

Keine besonderen Anforderungen an die Lagerung

6.5 Art und Inhalt des Behältnisses

Kapseln in Blisterpackungen (PVC/Aluminium) zu 30 (N1), 50 (N2) und 100 (N3) Kapseln

6.6 Hinweise für die Handhabung

Keine speziellen Hinweise

7. Name oder Firma und Anschrift des phar­ma­zeutischen Unternehmers

HEXAL AG

Industriestraße 25

83607 Holzkirchen

Telefon: (08024) 908-0

Telefax: (08024) 908-1290

e-mail: medwiss@hexal.de

8. Zulassungsnummer

52778.01.00

9. Datum der Zulassung

07.06.2002

10. Stand der Information

Dezember 2003

11. Verschreibungsstatus/Apothekenpflicht

Verschreibungspflichtig