Document: 08.07.2009   Fachinformation (deutsch) change

• 22.10.2013   Fachinformation (deutsch)
• 27.03.2012   Fachinformation (deutsch)
• 08.07.2009   Fachinformation (deutsch)

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Fachinformation (Zusammenfassung der Merkmale des Arzneimittels/SPC)

Fentanyl Winthrop® 12 Mikrogramm/h Matrixpflaster

Fentanyl Winthrop® 25 Mikrogramm/h Matrixpflaster

Fentanyl Winthrop® 50 Mikrogramm/h Matrixpflaster

Fentanyl Winthrop® 75 Mikrogramm/h Matrixpflaster

Fentanyl Winthrop® 100 Mikrogramm/h Matrixpflaster

1. Bezeichnung der Arzneimittel

Fentanyl Winthrop® 12 Mikrogramm/h Matrixpflaster

Fentanyl Winthrop® 25 Mikrogramm/h Matrixpflaster

Fentanyl Winthrop® 50 Mikrogramm/h Matrixpflaster

Fentanyl Winthrop® 75 Mikrogramm/h Matrixpflaster

Fentanyl Winthrop® 100 Mikrogramm/h Matrixpflaster

2. Qualitative und quantitative Zusammensetzung

Fentanyl Winthrop® 12 Mikrogramm/h Matrixpflaster

Jedes transdermale Pflaster setzt 12,5 Mikrogramm Fentanyl pro Stunde frei. Jedes transdermale Pflaster mit 3,75 cm²Absorptionsfläche enthält 2,063 mg Fentanyl.

Fentanyl Winthrop® 25 Mikrogramm/h Matrixpflaster

Jedes transdermale Pflaster setzt 25 Mikrogramm Fentanyl pro Stunde frei. Jedes transdermale Pflaster mit 7,5 cm²Absorptionsfläche enthält 4,125 mg Fentanyl.

Fentanyl Winthrop® 50 Mikrogramm/h Matrixpflaster

Jedes transdermale Pflaster setzt 50 Mikrogramm Fentanyl pro Stunde frei. Jedes transdermale Pflaster mit 15 cm²Absorptionsfläche enthält 8,25 mg Fentanyl.

Fentanyl Winthrop® 75 Mikrogramm/h Matrixpflaster

Jedes transdermale Pflaster setzt 75 Mikrogramm Fentanyl pro Stunde frei. Jedes transdermale Pflaster mit 22,5 cm²Absorptionsfläche enthält 12,375 mg Fentanyl.

Fentanyl Winthrop® 100 Mikrogramm/h Matrixpflaster

Jedes transdermale Pflaster setzt 100 Mikrogramm Fentanyl pro Stunde frei. Jedes transdermale Pflaster mit 30 cm²Absorptionsfläche enthält 16,5 mg Fentanyl.

Die vollständige Auflistung der sonstigen Bestandteile siehe Abschnitt 6.1.

3. Darreichungsform

Transdermales Pflaster

Transparentes farbloses Pflaster mit dem blauen Aufdruck „Fentanyl Winthrop® 12 µg/h“ auf der Trägerfolie.

Transparentes farbloses Pflaster mit dem blauen Aufdruck „Fentanyl Winthrop® 25 µg/h“ auf der Trägerfolie.

Transparentes farbloses Pflaster mit dem blauen Aufdruck „Fentanyl Winthrop® 50 µg/h“ auf der Trägerfolie.

Transparentes farbloses Pflaster mit dem blauen Aufdruck „Fentanyl Winthrop® 75 µg/h“ auf der Trägerfolie.

Transparentes farbloses Pflaster mit dem blauen Aufdruck „Fentanyl Winthrop® 100 µg/h“ auf der Trägerfolie.

4. Klinische Angaben

4.1 Anwendungsgebiete

Das Arzneimittel ist indiziert bei schweren chronischen Schmerzen, die nur mit Opioid-Analgetika ausreichend behandelt werden können

4.2 Dosierung, Art und Dauer der Anwendung

Die Dosierung erfolgt individuell auf der Basis der Vorbehandlung des Patienten mit Opioiden und unter Berücksichtigung einer möglichen Toleranzentwicklung, des aktuellen Allgemeinzustands, des Krankheitsbildes des Patienten und des Schweregrades der Störung.

Die erforderliche Fentanyldosierung wird individuell angepasst und muss regelmäßig nach jeder Verabreichung überprüft werden.

Patienten die erstmals mit Opioiden behandelt werden

Zur Ersteinstellung sollten Pflaster mit einer Freisetzungsrate von 12,5 Mikrogramm/h verwendet werden. Bei sehr alten oder schwachen Patienten ist es aufgrund ihrer bekannten Empfindlichkeit gegenüber Opioidbehandlungen nicht empfehlenswert eine Opioidbehandlung mitFentanyl Winthrop®zu beginnen. In diesen Fällen sollte die Therapie vorzugsweise mit niedrigen Dosen von schnellfreisetzendem Morphin begonnen werden und nach Feststellung der optimalen Dosierung Fentanyl Winthrop®verordnet werden.

Umstellung von anderen Opioiden

Bei der Umstellung der Therapie von oralen oder parenteralen Opioiden auf Fentanyl, sollte die Initialdosis wie folgt berechnet werden:

1. Die Menge der in den letzten 24 Stunden benötigten Analgetika sollte ermittelt werden.

2. Die erhaltene Summe sollte unter Verwendung von Tabelle 1 in die entsprechende orale Morphin-Dosis überführt werden.

3. Die entsprechende Fentanyl-Dosis sollte wie folgt ermittelt werden:

a) unter Verwendung von Tabelle 2 bei Patienten, die einer Opioid-Rotation bedürfen (Umstellungverhältnis von oralem Morphin zu transdermalem Fentanyl 150:1)

b) unter Verwendung von Tabelle 3 bei Patienten unter stabiler und gut verträglicher Opioidtherapie (Umstellungverhältnis von oralem Morphin zu transdermalem Fentanyl 100:1)

Tabelle 1: Äquivalenzdosen zur analgetischen Wirkung

Alle in der Tabelle dargestellten Dosen sind in ihrem analgetischen Effekt äquivalent zu 10 mg parenteralem Morphin.

Tabelle 2: Empfohlene Initialdosis von transdermalem Fentanyl, basierend auf der täglichen oralen Morphin-Dosis (für Patienten die einer Opioid-Rotation bedürfen)

Tabelle 3: Empfohlene Initialdosisvon transdermalem Fentanyl, basierend auf der täglichen oralen Morphin-Dosis (für Patienten unter stabiler und gut verträglicher Opioidtherapie)

Orale Morphin-Dosis ( mg/24 h)	Transdermale Fentanyl-Freisetzung (Mikrogramm/h)
< 60	12,5
60-89	25
90-149	50
150-209	75
210-269	100
270-329	125
330-389	150
390-449	175
450-509	200
510-569	225
570-629	250
630-689	275
690-749	300

Bei Kombination mehrerer Pflaster kann eine Fentanylfreisetzungsrate von mehr als 100 Mikrogramm/h erreicht werden.

Die initiale Evaluierung der maximalen analgetischen Wirkung von Fentanyl Winthrop® sollte nicht durchgeführt werden, bevor das Pflaster nicht 24 Stunden getragen wurde, da in den ersten 24 Stunden nach Applikation des Pflasters die Fentanyl-Serumkonzentrationen allmählich ansteigen.

In den ersten 12 Stunden nach dem Wechsel zu Fentanyl Winthrop® erhält der Patient noch sein bis dahin verabreichtes Analgetikum in der bisherigen Dosis; in den nächsten 12 Stunden bedarfsorientiert.

Dosistitration und Erhaltungstherapie

Das Pflaster sollte alle 72 Stunden ersetzt werden. Die Dosis sollte bis zum Erreichen der analgetischen Wirkung individuell titriert werden. Bei Patienten, bei denen die Wirkung im Zeitraum 48-72 Stunden nach der Applikation deutlich nachlässt, kann es notwendig sein, das Fentanyl-Pflaster schon nach 48 Stunden zu wechseln.

Die Dosis 12,5 Mikrogramm/h eignet sich für die Dosistitration im unteren Dosierungsbereich. Wenn die schmerzstillende Wirkung am Ende der initialen Applikationsperiode ungenügend ist, kann die Dosis nach 3 Tagen erhöht werden, bis die erwünschte Wirkung für den jeweiligen Patienten erreicht ist. Eine zusätzliche Dosisanpassung sollte normalerweise in 12,5 Mikrogramm/Stunde- oder 25 Mikrogramm/Stunde-Schritten durchgeführt werden, wobei die zusätzlichen Erfordernisse zur Schmerzstillung und der Schmerzstatus des Patienten berücksichtigt werden sollten.

Für die Patienten können periodisch zusätzliche, schnell wirkende Analgetika erforderlich sein, um Schmerzdurchbrüche zu verhindern. Zusätzliche oder alternative Methoden der Schmerzbekämpfung oder alternative Verabreichung von Opioiden sollten in Betracht gezogen werden, wenn eine Fentanyl Winthrop® Matrixpflaster-Dosis von 300 Mikrogramm/Stunde überschritten wird.

Entzugserscheinungen wurden trotz geeigneter analgetischer Wirksamkeit beim Wechsel von einer Langzeitbehandlung mit Morphin zu transdermalem Fentanyl berichtet. Im Fall von Entzugserscheinungen wird empfohlen, diese mit kurzwirksamem Morphin in niedrigen Dosen zu behandeln.

Umstellung oder Beendigung der Therapie

Wenn ein Absetzen des Pflasters notwendig ist, sollte jede Ersatztherapie mit anderen Opioiden schrittweise, beginnend mit einer niedrigen Dosierung und langsam ansteigenden Dosen durchgeführt werden, da die Fentanyl-Serumkonzentrationen nach Entfernen des Pflasters schrittweise abfallen. Es dauert mindestens 17 Stunden, bis die Fentanyl-Serumkonzentration um 50 % abgefallen ist. Als allgemeine Regel gilt, dass eine Schmerztherapie mit Opioiden ausschleichend beendet werden muss, um Entzugssymptome (Übelkeit, Erbrechen, Diarrhoe, Angst und Muskelzittern) zu vermeiden. Die Tabellen 2 und 3 dürfen nicht für die Umstellung von transdermalem Fentanyl auf eine Morphin-Therapie verwendet werden.

Art der Anwendung

Direkt nach der Entnahme aus der Verpackung und dem Entfernen der Abziehfolie wird das Pflaster auf ein unbehaartes Hautareal im Bereich des Oberkörpers (Brust, Rücken, Oberarm) aufgeklebt. Um die Haare zu entfernen sollte eine Schere anstelle eines Rasierers verwendet werden.

Vor dem Aufkleben sollte die Haut vorsichtig mit sauberem Wasser (keine Reinigungsmittel verwenden!) gereinigt und gut abgetrocknet werden. Das Pflaster wird dann mit leichtem Druck der flachen Hand (ca. 30 Sekunden lang) aufgeklebt. Es sollte darauf geachtet werden, dass die zu beklebende Stelle keine Mikroläsionen (z.B. durch Bestrahlung oder Rasur) und Hautirritationen aufweist.

Da das Pflaster nach außen hin durch eine wasserdichte Trägerfolie geschützt wird, kann es auch beim Duschen getragen werden.

Manchmal kann eine zusätzliche Fixierung des Pflasters erforderlich sein.

Die benötigte Applikationsfläche kann bei fortschreitender Dosiserhöhung bis zu einem Punkt führen, an dem eine weitere Steigerung nicht mehr möglich ist.

Dauer der Anwendung

Ein Wechsel des Pflasters sollte nach 72 Stunden erfolgen. Falls im Einzelfall ein früherer Wechsel erforderlich ist, darf nicht eher als nach 48 Stunden gewechselt werden, da sonst mit einem Anstieg der mittleren Fentanylkonzentration gerechnet werden muss. Es muss jeweils eine neue Hautstelle gewählt werden. Jedes Hautareal sollte erst 7 Tage nach Entfernen des Pflasters erneut benutzt werden. Der analgetische Effekt kann nach Entfernung des Pflasters für einige Zeit bestehen bleiben.

Wenn sich nach Abziehen des Pflasters Rückstände auf der Haut befinden, können diese mit reichlich Seife und Wasser entfernt werden. Die Reinigung darf keinesfalls mit Alkohol oder anderen Lösungsmitteln durchgeführt werden, da diese – bedingt durch die Pflasterwirkung – durch die Haut penetrieren könnten.

Pädiatrische Patienten

Fentanyl Winthrop® 25 Mikrogramm/h Matrixpflaster:

Fentanyl Winthrop® 25 Mikrogramm/h Matrixpflaster sollten nicht bei Kindern unter 12 Jahren angewendet werden, es sei denn, sie wurden vom Arzt ausdrücklich verordnet, da nur eingeschränkte Erfahrungen bei Kindern unter 12 Jahren vorliegen.

Fentanyl Winthrop® 50/ 75/ 100 Mikrogramm/h Matrixpflaster:

Im Allgemeinen sollten Fentanyl Winthrop® 50/ 75/ 100 Mikrogramm/h Matrixpflaster wegen der Dosisstärke nicht bei Kindern unter 12 Jahren angewendet werden, es sei denn, sie wurden vom Arzt ausdrücklich für diese Altersgruppe verordnet.

Fentanyl Winthrop® 12/ 25/ 50/ 75/ 100 Mikrogramm/h Matrixpflaster:

Im Allgemeinen sollten Fentanyl Matrixpflaster nur bei Kindern und Erwachsenen angewendet werden, die vorher bereits mit anderen Opioiden behandelt wurden.

Art der Anwendung

Bei kleinen Kindern wird als Applikationsort der obere Rückenbereich bevorzugt, da die Kinder das Pflaster dort am wenigsten entfernen können.

Dosierung

Transdermales Fentanyl soll nur Opioid-toleranten pädiatrischen Patienten (im Alter von 2 bis 16 Jahren)verabreicht werden, die bereits mindestens 30 mg orale Morphinäquivalente pro Tag erhalten.

Umstellung pädiatrischer Patienten von oralen oder parenteralen Opioiden auf transdermales Fentanyl: siehe „Äquivalenzdosen zur analgetischen Wirkung“ (Tabelle 1) und „Empfohlene transdermale Fentanyldosis auf der Basis der täglichen oralen Morphindosis“ (Tabelle 4).

Tabelle 4: Empfohlene transdermale Fentanyldosis, basierend auf der täglichen oralen Morphin-Dosis¹

Orale Morphin-Dosis (mg/24 h)	Transdermale Fentanyl-Freisetzung (Mikrogramm/h)
Bei pädiatrischen Patienten 2 30-44	Bei pädiatrischen Patienten 2 12,5
45-134	25

¹In klinischen Studien wurden diese Dosierungsbereiche der täglichen oralen Morphingabe als Grundlage für die Umrechnung in transdermales Fentanyl verwendet.

²Für die Umstellung auf Fentanyl Winthrop^®in höheren Dosierungen als 25 Mikrogramm/h wird ein Umstellungsverhältnis von oralem Morphin auf transdermales Fentanyl von 150:1 empfohlen (siehe Tabelle 2).

Von Kindern, die mehr als 90 mg orales Morphin pro Tag erhalten, liegen bislang nur in begrenztem Umfang Informationen aus klinischen Studien vor. In den Studien zur Anwendung in der Pädiatrie wurde die erforderliche Fentanyldosis für die Verabreichung mittels transdermalem Pflaster konservativ berechnet: 30-45 mg orales Morphin pro Tag bzw. die äquivalente Opioiddosis wurden durch 1 Pflaster mit einer Freisetzungsrate von 12,5 Mikrogramm/h ersetzt. Dabei ist zu beachten, dass dieses Umrechnungsschema für Kinder nur für die Umstellung von oralem Morphin (bzw. dessen Äquivalent) auf transdermales Fentanyl gilt. Das Umrechnungsschema darf nicht bei der Umstellung von transdermalem Fentanyl auf andere Opioide verwendet werden, da es dabei zu einer Überdosierung kommen kann.

Die analgetische Wirkung der ersten transdermalen Fentanyldosis ist in den ersten 24 Stunden nicht optimal. Der Patient sollte daher in den ersten 12 Stunden nach der Umstellung auf transdermales Fentanyl die gewohnte Dosis der vorher angewendeten Analgetika erhalten. In den darauf folgenden 12 Stunden sollten diese Analgetika nach dem klinischen Bedarf verabreicht werden.

Da die maximalen Fentanylspiegel 12 bis 24 Stunden nach Behandlungsbeginn erreicht werden, muss der Patient nach Beginn der Therapie mit transdermalem Fentanyl und nach jeder Dosiserhöhung mindestens 48 Stunden auf unerwünschte Ereignisse, z. B. Hypoventilation, überwacht werden (siehe auch Abschnitt 4.4).

Dosistitration und Erhaltungstherapie

Wenn die analgetische Wirkung von transdermalem Fentanyl nicht ausreicht, muss zusätzlich Morphin oder ein anderes Opioid mit kurzer Wirkdauer verabreicht werden. In Abhängigkeit von dem zusätzlichen Analgetikabedarf und den Schmerzen des Kindes kann entschieden werden, mehr Pflaster anzuwenden. Dosisanpassungen sollten in Schritten von 12,5 Mikrogramm/h erfolgen.

Anwendung bei älteren Patienten

Ältere Patienten sollten sorgfältig beobachtet und, wenn nötig, die Dosierung reduziert werden (siehe Abschnitt 4.4 und 5.2).

Eingeschränkte Leber- und Nierenfunktion

Patienten mit eingeschränkter Leber- oder Nierenfunktion sollten sorgfältig beobachtet und, wenn nötig, die Dosierung reduziert werden (siehe Abschnitt 4.4).

4.3 Gegenanzeigen

- Überempfindlichkeit gegen den Wirkstoff oder einen der sonstigen Bestandteile.

- Akute oder postoperative Schmerzen, da eine Dosistitration bei kurzzeitiger Anwendung nicht möglich ist.

- Schwere Beeinträchtigung des zentralen Nervensystems.

4.4 Besondere Warnhinweise und Vorsichtsmaßnahmen für die Anwendung

Das Arzneimittel sollte nur im Zusammenhang mit einer integrierten Schmerztherapie angewendet werden, in denen der Patient angemessen medizinisch, sozial und psychologisch betreut wird.

Eine Behandlung mit Fentanyl Winthrop® sollte nur von Ärzten eingeleitet werden, die mit der Pharmakokinetik von transdermalen Fentanyl Pflastern und mit dem Risiko für schwere Hypoventilation vertraut sind.

Patienten, bei denen schwerwiegende Nebenwirkungen beobachtet werden, sollten nach Entfernen des Pflasters, wegen der Halbwertszeit von Fentanyl, 24 Stunden lang überwacht werden (siehe Abschnitt 5.2).

Bei chronischen nicht-Tumor-bedingten Schmerzen kann es vorteilhaft sein, die Behandlung mit schnellfreisetzenden starken Opioiden (z. B. Morphin) zu beginnen und nach Feststellung der Wirkung und der optimalen Dosierung des starken Opioids Fentanyl Winthrop^®zu verordnen.

Das transdermale Pflaster soll nicht zerschnitten werden, da keine Informationen über Qualität, Wirksamkeit und Sicherheit derartig zerteilter Pflaster vorliegen.

Falls höhere Dosen als 500 mg Morphin-Äquivalent benötigt werden, sollte eine Neubewertung der Opioidbehandlung vorgenommen werden.

Die häufigsten Nebenwirkungen nach Verabreichung üblicher Dosen sind Schläfrigkeit, Verwirrungszustände, Übelkeit, Erbrechen und Obstipation. Die erstgenannten sind vorübergehend und die Ursache sollte untersucht werden, falls die Symptome anhalten. Obstipation hingegen hält während der Behandlung an. All diese Effekte sind vorhersehbar und sollten daher zur Behandlungsoptimierung berücksichtigt werden, insbesondere die Obstipation. Oft sind Abhilfemaßnahmen erforderlich (siehe Abschnitt 4.8).

Die gleichzeitige Anwendung von Barbitursäurederivaten, Buprenorphin, Nalbuphin oder Pentazocin wird nicht empfohlen (siehe auch Abschnitt 4.5).

Durchbruchschmerzen

Studien haben gezeigt, dass fast alle Patienten, trotz Behandlung mit einem Fentanylpflaster, zusätzlich mit einem starken, schnell freisetzenden Arzneimittel behandelt werden müssen, um Durchbruchschmerzen zu hemmen.

Atemdepression

Wie mit allen potenten Opioiden können einige Patienten unter Fentanyl Winthrop® eine Atemdepression erleiden. Daher müssen die Patienten auf solche Reaktionen hin beobachtet werden. Die Atemdepression kann auch nach Entfernen des Pflasters noch bestehen bleiben. Die Inzidenz einer Atemdepression wächst mit steigender Fentanyl-Dosis. ZNS-aktive Arzneimittel können die Atemdepression verschlechtern (siehe Abschnitt 4.5).

Bei Patienten mit bestehender Atemdepression darf Fentanyl nur vorsichtig und in reduzierter Dosis angewendet werden.

Chronische Lungenerkrankungen

Bei Patienten mit chronisch obstruktiver oder anderen Lungenerkrankungen kann Fentanyl häufiger schwere Nebenwirkungen hervorrufen. Bei solchen Patienten können Opioide eine Atemdepression bewirken und den Atmungswiderstand erhöhen.

Abhängigkeit

Bei wiederholter Anwendung von Opioiden können sich Toleranz, physische und psychische Abhängigkeit entwickeln, was jedoch bei Schmerztherapien in Zusammenhang mit Krebserkrankungen selten der Fall ist.

Erhöhter intrakranieller Druck

Fentanyl Winthrop® sollte bei Patienten, die insbesondere anfällig für intrakranielle Effekte einer CO₂-Retention sein können, wie solche mit evidentem intrakraniellem Druck, eingeschränktem Bewusstsein oder Koma, mit Vorsicht angewendet werden.

Herzerkrankungen

Opioide können Hypotonie verursachen, speziell bei Patienten mit Hypovolämie. Vorsicht ist daher geboten bei der Behandlung von Patienten mit Hypotonie und/oder Patienten mit Hypovolämie. Fentanyl kann eine Bradykardie verursachen. Fentanyl Winthrop® sollte bei Patienten mit Bradyarrhythmien nur mit Vorsicht angewendet werden.

Eingeschränkte Leberfunktion

Fentanyl wird in der Leber zu inaktiven Metaboliten metabolisiert, sodass Patienten mit einer Lebererkrankung eine verlangsamte Elimination aufweisen können. Patienten mit eingeschränkter Leberfunktion sollten daher sorgfältig beobachtet und die Dosis, wenn nötig, reduziert werden.

Eingeschränkte Nierenfunktion

Weniger als 10 % Fentanyl werden unverändert über die Nieren ausgeschieden. Im Gegensatz zu Morphin werden keine bekannten aktiven Metaboliten über die Nieren ausgeschieden. Daten von Patienten mit Nierenversagen, die mit intravenösem Fentanyl behandelt wurden, legen nahe, dass das Verteilungsvolumen von Fentanyl durch Dialyse verändert werden könnte. Dies könnte die Serumkonzentrationen beeinflussen. Patienten mit eingeschränkter Nierenfunktion sollten, wenn sie mit dem transdermalen Fentanylpflaster behandelt werden, sorgfältig auf Anzeichen einer Intoxikation mit Fentanyl beobachtet und die Dosis nötigenfalls reduziert werden.

Patienten mit Fieber/äußere Wärmeanwendung

Eine signifikant erhöhte Körpertemperatur kann die fentanylresorption möglicherweise verstärken.

Patienten, die Fieber entwickeln, sollten auf Opioid-Nebenwirkungen hin überwacht werden. Die Applikationsstelle sollte nicht äußeren Wärmequellen ausgesetzt werden, z.B. Sauna.

Ältere Patienten

Aus Daten von Studien mit intravenöser Verabreichung von Fentanyl zeigt sich, dass ältere Patienten eine reduzierte Clearance und eine verlängerte Halbwertszeit aufweisen. Darüberhinaus können ältere Patienten möglicherweise empfindlicher auf den Wirkstoff reagieren als jüngere Patienten. Studien mit transdermalem Fentanyl Pflaster bei älteren Patienten zeigten jedoch eine Pharmakokinetik von Fentanyl, die nicht signifikant von der jüngerer Patienten abwich, obwohl die Serumkonzentrationen zu einem Anstieg tendierten. Ältere oder kachektische Patienten sollten sorgfältig überwacht werden und die Dosis, sofern erforderlich, reduziert werden.

Pädiatrische Patienten

Transdermales Fentanyl soll bei Opioid-naiven pädiatrischen Patientennicht angewendet werden (siehe Abschnitt 4.2). Unabhängig von der verabreichten transdermalen Fentanyldosis besteht die Gefahr einer schwerwiegenden oder lebensbedrohlichen Hypoventilation (siehe Tabellen 1 und 4 in Abschnitt 4.2).

Es gibt keine Studien zur Anwendung von transdermalem Fentanyl bei Säuglingen und Kleinkindern unter 2 Jahren. Transdermales Fentanyl soll nur bei Opioid-toleranten Kindern ab 2 Jahren angewendet werden (siehe Abschnitt 4.2). Bei Säuglingen und Kleinkindern unter 2 Jahren soll transdermales Fentanyl nicht angewendet werden.

Um eine versehentliche orale Aufnahme des Wirkstoffs durch Kinder zu verhindern, muss die Applikationsstelle für die transdermalen Fentanyl-Pflaster sorgfältig gewählt (siehe Abschnitt 4.2) und das feste Kleben des Pflasters engmaschig kontrolliert werden.

Stillzeit

Da Fentanyl in die Muttermilch übergeht, sollte das Stillen während der Behandlung mit Fentanyl-ratiopharm^®unterbrochen werden (siehe auch Abschnitt 4.6).

Patienten mit Myasthenia gravis

Nicht-epileptische (myo)klonische Reaktionen können auftreten. Bei der Behandlung von Patienten mit Myasthenia gravis ist Vorsicht geboten.

Die Anwendung von Fentanyl Winthrop® kann bei Dopingkontrollen zu positiven Ergebnissen führen.

4.5 Wechselwirkungen mit anderen Arzneimitteln und sonstige Wechselwirkungen

Die gleichzeitige Anwendung von Barbitursäurederivaten sollte vermieden werden, da die atemdepressive Wirkung von Fentanyl erhöht werden kann.

Die gleichzeitige Anwendung von Buprenorphin, Nalbuphin oder Pentazocin wird nicht empfohlen. Diese haben eine hohe Affinität zu und eine relativ geringe intrinsische Aktivität an Opioid-Rezeptoren. Sie antagonisieren deshalb teilweise den analgetischen Effekt von Fentanyl und können Entzugssymptome bei Opioid-abhängigen Patienten verursachen (siehe auch Abschnitt 4.4).

Die gleichzeitige Anwendung anderer ZNS-dämpfender Substanzen kann zusätzlich dämpfende Wirkungen hervorrufen und Hypoventilation, Hypotonie sowie erhebliche Sedierung oder Koma können auftreten. Die genannten ZNS-dämpfenden Substanzen beinhalten:

- Opioide

- Anxiolytika und Tranquilizer

- Hypnotika

- Allgemein-Anästhetika

- Phenothiazine

- Muskelrelaxanzien

- sedierende Antihistaminika

- alkoholische Getränke.

Daher erfordert die gleichzeitige Anwendung der oben erwähnten Arzneimittel und Wirkstoffe eine Überwachung des Patienten.

Es wurde berichtet, dass MAO-Hemmer die Wirkung von stark wirksamen Schmerzmitteln verstärken, besonders bei Patienten mit Herzinsuffizienz. Daher sollte Fentanyl innerhalb von 14 Tagen nach Beendigung der Behandlung mit MAO-Hemmern nicht angewendet werden .

Fentanyl, ein Arzneistoff mit hoher Clearance, wird rasch und extensiv, hauptsächlich von CYP3A4, metabolisiert. Itraconazol (ein potenter CYP3A4-Inhibitor) zeigte bei einer oral verabreichten Dosis von 200 mg/Tag über 4 Tage keinen signifikanten Effekt auf die Pharmakokinetik von intravenös verabreichtem Fentanyl. Bei einzelnen Personen wurden jedoch erhöhte Plasmakonzentrationen beobachtet.

Orale Anwendung von Ritonavir (einer der potentesten CYP3A4-Inhibitoren) reduzierte die Clearance von intravenös verabreichtem Fentanyl um zwei Drittel und verdoppelte die Halbwertszeit.

Die gleichzeitige Anwendung starker CYP3A4-Inhibitoren (z. B. Ritonavir) mit transdermal verabreichtem Fentanyl kann zu erhöhten Plasmakonzentrationen von Fentanyl führen. Dies kann sowohl die therapeutische Wirkung als auch die Nebenwirkungen erhöhen bzw. verlängern, was zu schwerer Atemdepression führen kann. In solchen Fällen sind besondere Vorsicht und Überwachung des Patienten erforderlich. Die gleichzeitige Anwendung von Ritonavir oder anderen potenten CYP3A4-Inhibitoren mit transdermalem Fentanyl wird nicht empfohlen, es sei denn, der Patient wird sorgfältig überwacht.

4.6 Schwangerschaft und Stillzeit

Die Sicherheit von Fentanyl in der Schwangerschaft wurde nicht nachgewiesen. Tierexperimentelle Studien haben eine Reproduktionstoxizität gezeigt (siehe Abschnitt 5.3). Das potentielle Risiko für den Menschen ist nicht bekannt. Deshalb sollte Fentanyl während der Schwangerschaft nur angewendet werden, wenn es unbedingt erforderlich ist.

Eine Langzeitbehandlung während der Schwangerschaft kann zu Entzugserscheinungen beim Neugeborenen führen.

Fentanyl darf während der Wehen und der Geburt (einschließlich Kaiserschnitt) nicht angewendet werden, da Fentanyl die Plazenta passiert und zu einer Atemdepression beim Neugeborenen führen kann.

Fentanyl geht in die Muttermilch über und kann Sedierung und Atemdepression beim Säugling hervorrufen. Daher soll während der Behandlung und nach dem Entfernen von Fentanyl Winthrop® mindestens 72 Stunden lang nicht gestillt werden (siehe auch Abschnitt 4.4).

4.7 Auswirkungen auf die Verkehrstüchtigkeit und die Fähigkeit zum Bedienen von Maschinen

Fentanyl Winthrop® hat einen großen Einfluss auf die Verkehrstüchtigkeit und die Fähigkeit zum Bedienen von Maschinen. Dies ist besonders zu Beginn einer Behandlung, bei jeder Dosisänderung sowie bei Kombination mit Alkohol oder Tranquillizern zu erwarten. Patienten, die stabil auf eine bestimmte Dosis eingestellt sind, sind nicht zwangsläufig eingeschränkt. Deshalb sollten die Patienten Ihren Arzt fragen, ob die Teilnahme am Straßenverkehr oder das Bedienen von Maschinen erlaubt ist.

4.8 Nebenwirkungen

Bei der Bewertung von Nebenwirkungen werden folgende Häufigkeitsangaben zugrunde gelegt:

Sehr häufig (≥1/10)

Häufig (≥1/100, <1/10)

Gelegentlich (≥1/1.000, <1/100)

Selten (≥1/10.000, <1/1.000)

Sehr selten (<1/10.000)

Die schwerwiegendste Nebenwirkung von Fentanyl ist Atemdepression.

Herzerkrankungen

Gelegentlich: Tachykardie, Bradykardie.

Selten: Arrhythmie.

Erkrankungen des Nervensystems

Sehr häufig: Kopfschmerz, Schwindel.

Gelegentlich: Tremor, Parästhesie, Sprachstörungen.

Sehr selten: Ataxie, Krampfanfälle (einschließlich klonischer und Grand mal-Anfälle).

Augenerkrankungen

Sehr selten: Amblyopie.

Erkrankungen der Atemwege, des Brustraums und Mediastinums

Gelegentlich: Dyspnoe, Hypoventilation.

Sehr selten: Atemdepression, Apnoe.

Erkrankungen des Gastrointestinaltrakts

Sehr häufig: Nausea, Erbrechen, Obstipation.

Häufig: Xerostomie, Dyspepsie.

Gelegentlich: Diarrhoe.

Selten: Schluckauf.

Sehr selten: schmerzhafte Flatulenz, Ileus.

Erkrankungen der Nieren und Harnwege

Gelegentlich: Harnretention.

Sehr selten: Cystalgie, Oligurie.

Erkrankungen der Haut und des Unterhautzellgewebes

Sehr häufig: Schwitzen, Pruritus.

Häufig: Hautreaktionen an der Anwendungsstelle.

Gelegentlich: Exanthem, Erytheme.

Ausschlag, Erytheme und Pruritus verschwinden normalerweise innerhalb von einem Tag nach Entfernen des Pflasters.

Gefäßerkrankungen

Gelegentlich: Hypertonie, Hypotonie.

Selten: Vasodilatation.

Allgemeine Erkrankungen

Selten: Ödeme, Kältegefühl.

Erkrankungen des Immunsystems

Sehr selten: Anaphylaxie.

Psychiatrische Erkrankungen

Sehr häufig: Somnolenz.

Häufig: Sedierung, Nervosität, Apettitlosigkeit.

Gelegentlich: Euphorie, Amnesie, Insomnie, Halluzinationen, Agitiertheit.

Sehr selten: Wahnideen, Erregungszustände, Asthenie, Depression, Angstzustände, Verwirrtheitszustände, Störung der Sexualfunktion, Entzugserscheinungen.

Andere Nebenwirkungen

Häufigkeit unbekannt (kann nicht aus den vorhandenen Daten abgeschätzt werden):

Langzeitbehandlung mit Fentanyl kann zu Gewöhnungsowie physischer und psychischer Abhängigkeit führen. Opioid-Entzugserscheinungen (z. B. Übelkeit, Erbrechen, Durchfall, Angstzustände und Schüttelfrost) können bei Patienten nach einer Umstellung von zuvor verschriebenen Opioid-Analgetika auf Fentanyl-ratiopharm^®oder nach abruptem Abbruch der Therapie auftreten.

Das Nebenwirkungsprofil bei mit transdermalem Fentanyl behandelten Kindern und Jugendlichen war ähnlich dem bei Erwachsenen. In der pädiatrischen Population war kein Risiko erkennbar, abgesehen von dem bei der Anwendung von Opioiden zur Schmerzlinderung im Zusammenhang mit einer schwerwiegenden Erkrankung erwartetem, und es scheint bei ordnungsgemäßer Anwendung kein pädiatrisch-spezifisches Risiko im Zusammenhang mit der Anwendung von transdermalem Fentanyl bei Kindern ab 2 Jahren zu geben. Sehr häufig berichtete Nebenwirkungen in pädiatrischen Studien waren Fieber, Erbrechen und Übelkeit.

4.9 Überdosierung

Symptome

Die Symptome einer Fentanyl-Überdosierung sind eine Verstärkung seiner pharmakologischen Wirkungen, z. B. Lethargie, Koma, Atemdepression mit Cheyne-Stokes-Atmung und/oder Cyanose. Andere Symptome können Hypothermie, verminderter Muskeltonus, Bradykardie, Hypotonie sein. Anzeichen von Toxizität sind tiefe Sedierung, Ataxie, Miose, Krämpfe und Atemdepression, die das Hauptsymptom darstellt.

Behandlung

Das Management einer Atemdepression erfordert sofortige Gegenmaßnahmen, einschließlich Entfernen des Pflasters und eine physische oder verbale Stimulation des Patienten. Danach kann ein spezifischer Opioidantagonist, wie z. B. Naloxon verabreicht werden.

Für Erwachsene wird eine Initialdosis von 0,4-2 mg Naloxonhydrochlorid intravenös empfohlen. Bei Bedarf kann eine ähnliche Dosis alle zwei bis drei Minuten injiziert, oder als kontinuierliche Infusion in Form von 2 mg in 500 ml Natriumchloridlösung 9 mg/ml (0,9 %) oder Glucoselösung 50 mg/ml (5 %) verabreicht werden. Die Infusionsrate sollte sich nach der zuvor verabreichten Bolus-Injektion und dem individuellen Ansprechen des Patienten richten. Ist eine intravenöse Verabreichung nicht möglich, kann Naloxonhydrochlorid auch intramuskulär oder subkutan gegeben werden. Nach intramuskulärer oder subkutaner Verabreichung erfolgt der Wirkungseintritt langsamer als nach intravenöser Gabe. Die intramuskuläre Verabreichung wird länger andauern als die intravenöse Verabreichung. Atemdepression aufgrund einer Überdosierung kann länger andauern als die Wirkung des Opioidantagonisten. Wenn die narkotische Wirkung nachlässt, können akute Schmerzen und die Freisetzung von Katecholaminen auftreten. Eine Intensivbehandlung kann – abhängig vom klinischen Zustand des Patienten – notwendig sein. Wenn eine schwere und anhaltende Hypotonie auftritt, sollte eine Hypovolämie in Betracht gezogen und mit einer geeigneten parenteralen Flüssigkeitstherapie behandelt werden.

5. Pharmakologische Eigenschaften

5.1 Pharmakodynamische Eigenschaften

Pharmakotherapeutische Gruppe: Opioide; Phenylpiperidin-Derivate.

ATC-Code: N02AB03

Fentanyl ist ein Opioid-Analgetikum das vor allem mit dem µ-Rezeptor interagiert. Die wichtigsten therapeutischen Effekte sind Analgesie und Sedierung. Die Serumkonzentrationen von Fentanyl, die bei Opioid-naiven Patienten zu einem minimalen analgetischen Effekt führen, schwanken zwischen 0,3-1,5 ng/ml; eine erhöhte Inzidenz von Nebenwirkungen ist bei Serumspiegeln über 2 ng/ml zu beobachten.

Die niedrigste wirksame Fentanylkonzentration und die Konzentration, die Nebenwirkungen verursacht, werden mit der Entwicklung einer zunehmenden Toleranz ansteigen.

Die Tendenz einer Toleranzentwicklung ist individuell unterschiedlich.

Die Sicherheit von transdermalem Fentanyl wurde in drei nicht-verblindeten Studien an 293 pädiatrischen Patienten im Alter von 2 bis 18 Jahren mit chronischen Schmerzen bewertet; davon waren 66 Patienten im Alter von 2 bis 6 Jahren. In diesen Studien wurde 30 bis 45 mg orales Morphin gegen ein Pflaster mit einer Freisetzungsrate von 12,5 Mikrogramm/h ersetzt. Bei 181 Patienten, die zuvor mit täglichen Opioid-Dosen von mindestens 45 mg oralem Morphin behandelt wurden, wurden Anfangsdosen von 25 Mikrogramm/h und höher angewendet.

5.2 Pharmakokinetische Eigenschaften

Nach dem Aufkleben eines transdermalen Fentanyl-Pflasters wird Fentanyl kontinuierlich über einen Zeitraum von 72 Stunden durch die Haut resorbiert.

Aufgrund der Polymer-Matrix und der Diffusion des Fentanyls durch die Hautschichten bleibt die Freisetzungsrate relativ konstant.

Resorption

Nach der ersten Verabreichung eines Fentanyl-Pflasters steigen die Fentanyl-Serumspiegel allmählich an, erreichen normalerweise zwischen 12 und 24 Stunden ein gleichbleibendes Niveau und bleiben über den Rest des 72-stündigen Anwendungszeitraums relativ konstant.

Die Fentanyl-Serumkonzentrationen, die erreicht werden, sind abhängig von der Größe des Transdermalpflasters. Bei der zweiten 72-stündigen Anwendung wird eine steady-state-Serumkonzentration erreicht und bleibt während weiterer Anwendungen mit einem Pflaster der gleichen Größe erhalten.

Verteilung

Die Plasmaprotein-Bindung von Fentanyl beträgt 84 %.

Biotransformation

Fentanyl wird vorwiegend in der Leber vom Enzym CYP3A4 metabolisiert.

Der Hauptmetabolit Norfentanyl ist inaktiv.

Elimination

Nach dem Abbruch der Therapie mit transdermalen Fentanyl-Pflastern nehmen die Fentanyl-Serumkonzentrationen allmählich ab – ungefähr um 50 % in 13-22 Stunden bei Erwachsenen und in 22-25 Stunden bei Kindern.

Die fortgesetzte Resorption von Fentanyl durch die Haut erklärt die langsamere Abnahme des Wirkstoffs aus dem Serum, als nach einer intravenösen Infusion.

Rund 75 % von Fentanyl werden, meist in Form von Metaboliten, in den Urin, weniger als 10 % werden unverändert ausgeschieden. Ungefähr 9 % der Dosis werden, primär als Metaboliten, in den Fäces gefunden.

Pharmakokinetik in besonderen Patientengruppen

Bei älteren und geschwächten Patienten kann die Clearance verringert sein, was zu einer verlängerten Halbwertszeit von Fentanyl führt.

Bei Patienten mit Leber- oder Nierenfunktionsstörungen könnte die Clearance von Fentanyl auf Grund von Veränderungen der Plasmaproteine und der metabolischen Clearance verändert sein und somit zu erhöhten Serum-Konzentrationen führen.

Pädiatrische Patienten: Die Gewichts-korrigierte Clearance (l/h/kg) ist bei Kindern von 2 bis 5 Jahren um 82 % höher und bei Kindern von 6 bis 10 Jahren um 25 % höher als bei Kindern von 11 bis 16 Jahren, die in der Regel dieselbe Clearance haben wie Erwachsene. Diese Beobachtungen wurden bei der Festlegung der Dosierungsempfehlungen für pädiatrische Patienten berücksichtigt.

5.3 Präklinische Daten zur Sicherheit

Basierend auf den konventionellen Studien zur Sicherheitspharmakologie, Toxizität bei wiederholter Gabe und Genotoxizität lassen die präklinischen Daten keine besonderen Gefahren für den Menschen erkennen.

Tier-Studien an Ratten haben eine reduzierte Fertilität, sowie eine erhöhte Mortalität der Föten gezeigt.

Teratogene Effekte konnten jedoch nicht nachgewiesen werden.

Langzeituntersuchungen zum kanzerogenen Potential wurden nicht durchgeführt.

6. Pharmazeutische Angaben

6.1 Liste der sonstigen Bestandteile

Klebeschicht (Matrix): Poly[(2-ethylhexyl)acrylat-co-(2-hydroxyethyl)acrylat-co-methylacrylat]

Trägerfolie: Polypropylenfolie, blaue Drucktinte

Abziehfolie: Poly(ethylenterephthalat)folie (silikonisiert)

6.2 Inkompatibilitäten

Nicht zutreffend.

6.3 Dauer der Haltbarkeit

18 Monate

6.4 Besondere Vorsichtsmaßnahmen für die Aufbewahrung

Fentanyl Winthrop® 12 Mikrogramm/h Matrixpflaster

Nicht über + 25 ºC lagern.

Fentanyl Winthrop® 25/ 50/ 75/ 100 Mikrogramm/h Matrixpflaster

Nicht über + 30 ºC lagern.

6.5 Art und Inhalt des Behältnisses

Jedes transdermale Pflaster ist in einen separaten Beutel verpackt.

Die Verbundfolie enthält von außen nach innen folgende Schichten:

beschichtetes Papier, low density Polyethylen-Folie, Aluminium-Folie, Surlyn (thermoplastisches Ethylen-Methacrylsäure-Copolymer).

Packung mit 5 transdermalen Pflastern

Packung mit 10 transdermalen Pflastern

Packung mit 20 transdermalen Pflastern

6.6 Besondere Vorsichtsmaßnahmen für die Beseitigung

Größere Mengen an Fentanyl verbleiben auch nach der Anwendung im transdermalen Pflaster. Benutzte transdermale Pflaster sollten mit der Klebefläche nach innen zusammengefaltet und weggeworfen oder, wenn möglich, in die Apotheke zurückgebracht werden.

Unbenutzte Pflaster sollten weggeworfen oder in die Apotheke zurückgebracht werden.

7. Inhaber der Zulassung

Winthrop Arzneimittel GmbH

Urmitzer Straße 5

56218 Mülheim-Kärlich

Tel.: 0180 / 2020010*

Fax: 0180 / 2020011*

8. Zulassungsnummer

Fentanyl Winthrop® 12 Mikrogramm/h Matrixpflaster 67336.00.00

Fentanyl Winthrop® 25 Mikrogramm/h Matrixpflaster 60702.00.00

Fentanyl Winthrop® 50 Mikrogramm/h Matrixpflaster 60702.01.00

Fentanyl Winthrop® 75 Mikrogramm/h Matrixpflaster 60702.02.00

Fentanyl Winthrop® 100 Mikrogramm/h Matrixpflaster 60702.03.00

9. Datum der Erteilung der Zulassung

Fentanyl Winthrop® 12 Mikrogramm/h Matrixpflaster 03. August 2007

Fentanyl Winthrop® 25 Mikrogramm/h Matrixpflaster 29. November 2005

Fentanyl Winthrop® 25 Mikrogramm/h Matrixpflaster 29. November 2005

Fentanyl Winthrop® 25 Mikrogramm/h Matrixpflaster 29. November 2005

Fentanyl Winthrop® 25 Mikrogramm/h Matrixpflaster 29. November 2005

10. Stand der Information

Juli 2009

11. Verkaufsabgrenzung

Verschreibungspflichtig, Betäubungsmittel

* 0,06 €/Anruf