Fluconazol Accord 100 Mg Hartkapseln

Document: 06.12.2016 Fachinformation (deutsch) change

Wortlaut der für die Fachinformation vorgesehenen Angaben

Fachinformation

1. Bezeichnung des Arzneimittels Fluconazol Accord 100 mg Hartkapseln

2. Qualitative und quantitative Zusammensetzung Jede Hartkapsel enthält 100 mg Fluconazol.

Sonstige Bestandteile: enthält 105 mg Laktose-Monohydrat

Die vollständige Auflistung der sonstigen Bestandteile siehe Abschnitt 6.1.

3. Darreichungsform Hartkapsel

Kapselhülle: Größe 2, weißer Kapselkörper und blaue Kappe.

4. Klinische Angaben

4.1 Anwendungsgebiete

Fluconazol Accord ist bei den folgenden Mykosen indiziert (siehe Abschnitt 5.1).

Fluconazol Accord ist bei Erwachsenen indiziert für die Behandlung von:

• Kryptokokken-Meningitis (siehe Abschnitt 4.4).

• Kokzidioidomykose (siehe Abschnitt 4.4).

• Invasiver Candidose.

• Schleimhaut-Candidosen einschließlich oropharyngealer und ösophagealer Candidosen, Candidurie und chronischer mukokutaner Candidose.

• Chronisch-atrophische orale Candidose (Prothesenstomatitis), wenn zahnhygienische oder topische Maßnahmen nicht ausreichen.

• Vaginalcandidose, akut oder rezidiv, wenn lokale Therapiemaßnahmen ungeeignet sind.

• Candida Balanitis, wenn lokale Therapiemaßnahmen ungeeignet sind.

• Dermatomykosen einschließlich Tinea pedis, Tinea corporis, Tinea cruris, Tinea versicolor und Candida-Infektionen der Haut, wenn eine systemische Therapie angezeigt ist.

• Tinea unguinium (Onychomykose), wenn andere Arzneimittel nicht geeignet sind.

Fluconazol Accord ist bei Erwachsenen indiziert zur Prophylaxe von:

• rezidivierender Kryptokokken-Meningitis bei Patienten mit hohem Rezidivrisiko.

• rezidivierender oropharyngealer oder ösophagealer Candidose bei Patienten mit HIV-Infektion, bei denen ein hohes Rückfallrisiko besteht.

• Zur Verminderung eines erneuten Auftretens der Vaginalcandidose (4 oder mehr Episoden jährlich).

• Candida-Infektionen bei Patienten mit anhaltender Neutropenie (wie z.B. Patienten mit hämatologischen Malignitäten unter Chemotherapie oder Patienten, die hämatopoetische Stammzelltransplantationen erhalten (siehe Abschnitt 5.1).

Fluconazol Accord ist bei termingerechten Neugeborenen, Säuglingen, Kleinkindern, Kindern und Jugendlichen im Alter von 0 bis 17 Jahren angezeigt:

Fluconazol Accord wird zur Behandlung von Schleimhaut-Candidosen (oropharyngeal, ösophageal), invasiven Candidosen, Kryptokokken-Meningitis und zur Prophylaxe von Candida-Infektionen bei immungeschwächten Patienten eingesetzt. Fluconazol Accord kann als Erhaltungstherapie angewendet werden, um eine rezidivierende Kryptokokken-Meningitis bei Kindern mit hohem Rückfallrisiko zu vermeiden (siehe Abschnitt 4.4).

Die Therapie kann eingeleitet werden bevor Ergebnisse von Kulturen und anderen Laboruntersuchungen vorliegen. Sobald diese Ergebnisse verfügbar sind, sollte die antiinfektive Therapie jedoch entsprechend angepasst werden.

Die offiziellen Leitlinien zur angemessenen Anwendung von Antimykotika sind zu berücksichtigen.

4.2 Dosierung und Art und Dauer der Anwendung

Dosierung

Die Dosis sollte sich nach Art und Schweregrad der Pilzinfektion richten. Die Behandlung von Infektionen, bei denen Mehrfachdosierungen erforderlich sind, sollte solange fortgesetzt werden, bis die klinischen Parameter oder Laboruntersuchungen anzeigen, dass die aktive Pilzinfektionabgeklungen ist. Eine unzureichende Behandlungsdauer kann ein Wiederauftreten der aktiven Infektion zur Folge haben.

Erwachsene

Indikationen

Dosierung

Behandlungsdauer

Kryptokokk

ose

- Behandlung von

Kryptokokken-

Meningitis.

Anfangsdosis:

400 mg an Tag 1

Nachfolgende

Dosis:

200 mg bis 400 mg täglich

Normalerweise mindestens 6 bis 8 Wochen.

Bei lebensbedrohlichen Infektionen kann die Tagesdosis auf bis zu 800 mg erhöht werden.

Erhaltungstherapi e zur Rezidivprophylaxe von Kryptokokken-Meningitis bei

200 mg täglich

Unbegrenzt bei einer Tagesdosis von 200 mg.

Indikationen		Dosierung	Behandlungsdauer
	Patienten mit hohem Rückfallrisiko.
Kokzidioido mykose		200 mg bis 400 mg	Abhängig vom Patienten 11 bis 24 Monate oder länger. Bei einigen Infektionen und insbesondere bei MeningenInfektionen können 800 mg täglich erwogen werden.
Invasive Candidosen		Anfangsdosis: 800 mg an Tag 1 Nachfolgende Dosis: 400 mg täglich	Im Allgemeinen wird empfohlen, die Behandlungsdauer bei Candidämie nach dem ersten negativen Untersuchungsergebnis der Blutkultur sowie dem Abklingen der Anzeichen und Symptome einer Candidämie noch für weitere 2 Wochen fortzusetzen.
Behandlung von Schleim haut Candidosen	- Oropharyngeale Candidose	Anfangsdosis: 200 mg bis 400 mg an Tag 1 Nachfolgende Dosis: 100 mg bis 200 mg täglich	7 bis 21 Tage (bis zur Remission der oropharyngealen Candidose). Bei Patienten mit stark geschwächter Immunabwehr kann die Behandlungsdauer verlängert werden.
	- Ösophageale Candidose	Anfangsdosis: 200 mg bis 400 mg an Tag 1 Nachfolgende Dosis: 100 mg bis 200 mg täglich	14 bis 30 Tage (bis zur Remission der ösophagealen Candidose). Bei Patienten mit stark geschwächter Immunabwehr kann die Behandlungsdauer verlängert werden.
	- Candidurie	200 mg bis 400 mg täglich	7 bis 21 Tage. Bei Patienten mit stark geschwächter Immunabwehr kann die Behandlungsdauer verlängert werden.
	- Chronischatrophische Candidose	50 mg täglich	14 Tage
	- Chronischmukokutane Candidose	50 mg bis 100 mg täglich	Bis zu 28 Tagen. Längere Behandlungsdauer abhängig vom Schweregrad der Infektion oder des zugrundeliegenden Immundefekts und der Infektion.
Rezidiv prophylaxe von Schleim haut Candidosen bei Patienten mit HIV-Infektion mit hohem Rückfall-	- Oropharyngeale Candidose	100 mg bis 200 mg täglich oder 200 mg 3-mal wöchentlich	Bei Patienten mit chronischer Immunsuppression auf unbestimmte Zeit.
	- Ösophageale Candidose	100 mg bis 200 mg täglich oder 200 mg 3-mal wöchentlich	Bei Patienten mit chronischer Immunsuppression auf unbestimmte Zeit.

Indikationen		Dosierung	Behandlungsdauer
risiko.
	- Akute Vaginalcandidose - Candida Balanitis	150 mg	Einzeldosis
Genital Candidosen	- Behandlung und Prophylaxe von rezidivierender Vaginalcandidose (4 oder mehr Episoden jährlich).	150 mg jeden dritten Tag über insgesamt 3 Dosen (Tag 1,4 und 7) anschließend Erhaltungsdosis mit 150 mg einmal wöchentlich.	Erhaltungsdosis: 6 Monate.
	- Tinea pedis - Tinea corporis - Tinea cruris - CandidaInfektionen	150 mg einmal wöchentlich oder 50 mg einmal täglich.	2 bis 4 Wochen; bei Tinea pedis kann eine Behandlung über bis zu 6 Wochen notwendig sein.
	- Tinea versicolor	300 mg bis 400 mg einmal wöchentlich	1 bis 3 Wochen.
	- Tinea versicolor	50 mg einmal täglich	2 bis 4 Wochen.
Dermatomy kosen	- Tinea unguium (Onychomykose)	150 mg einmal wöchentlich	Die Behandlung sollte fortgesetzt werden, bis der infizierte Nagel erneuert wurde (der gesunde Nagel nachwächst). Das Nachwachsen von Finger- und Zehennägeln dauert in der Regel 3 bis 6 Monate bzw. 6 bis 12 Monate. Die Wachstumsgeschwindigkeit kann jedoch individuell und altersabhängig stark variieren. Nach erfolgreicher Behandlung von langfristigen chronischen Infektionen kann gelegentlich eine Deformierung des Nagels fortbestehen.
Prophylaxe von Candida Infektionen bei Patienten mit anhaltender Neutropenie		200 mg bis 400 mg	Die Behandlung sollte mehrere Tage vor dem erwarteten Beginn der Neutropenie eingeleitet und nach Abklingen der Neutropenie, wenn die Neutrophilenzahl wieder auf über 1,000 Zellen/mm³angestiegen ist, noch über weitere 7 Tage fortgesetzt werden.

Besondere Patientengruppen

Ältere Patienten

Die Dosierung sollte in Abhängigkeit von der Nierenfunktion eingestellt werden (siehe „Eingeschränkte Nierenfunktion").

Eingeschränkte Nierenfunktion

Bei einmaliger Verabreichung ist keine Dosisanpassung erforderlich. Bei Patienten (einschließlich Kinder und Jugendliche) mit Nierenfunktionsstörung, die mehrere Dosen Fluconazol erhalten sollen, sollte abhängig von der für die jeweilige Indikation empfohlenen Tagesdosis eine Anfangsdosis von 50 mg bis 400 mg verabreicht werden. Nach dieser initialen Aufsättigungsdosis sollte sich die Tagesdosis (entsprechend der Indikation) an der folgenden Tabelle orientieren:

Kreatinin-Clearance (ml / min)	Prozent der empfohlenen Dosis
>50	100%
<50 (keine Dialyse)	50%
Regelmäßige Dialyse	100% nach jeder Dialyse

Patienten unter regelmäßiger Dialysebehandlung sollten nach jeder Dialyse 100% der empfohlenen Dosis erhalten. An dialysefreien Tagen sollten die Patienten eine entsprechend ihrer Kreatinin-Clearance reduzierte Dosis erhalten.

Eingeschränkte LeberfunktionDa bei Patienten mit Leberinsuffizienz nur begrenzte Daten vorliegen, sollte Fluconazol bei Patienten mit Leberfunktionsstörungen mit Vorsicht verabreicht werden (siehe Abschnitte 4.4 und 4.8).

Kinder und Jugendliche

Der Arzt sollte die am besten geeignete Darreichungsform und Wirkungsstärke abhängig von Alter, Körpergewicht und Dosis verordnen. Die Kapselformulierung ist nicht für die Anwendung bei Säuglingen und Kleinkindern angepasst. Flüssigformulierungen von Fluconazol sind verfügbar, die bei dieser Patientengruppe besser geeignet sind.

Bei Kindern und Jugendlichen sollte eine Höchstdosis von 400 mg pro Tag nicht überschritten werden.

Wie auch bei den entsprechenden Infektionen bei Erwachsenen, beruht die Behandlungsdauer auf dem klinischen und mykologischen Ansprechen.

Fluconazol Accord wird als tägliche Einmalgabe verabreicht.

Zur Anwendung bei Kindern und Jugendlichen mit eingeschränkter Nierenfunktion, siehe Dosierung unter „Eingeschränkte Nierenfunktion“. Bei Kindern und Jugendlichen mit eingeschränkter Nierenfunktion wurde die Pharmakokinetik von Fluconazol nicht untersucht (zu termingerechten Neugeborenen, die häufig eine primäre renale Unreife aufweisen, siehe den nachfolgenden Abschnitt).

Säuglinge, Kleinkinder und Kinder (im Alter von 28 Tagen bis 11 Jahren):

Indikation	Dosierung	Empfehlungen
- Schleimhaut-Candidosen	Anfangsdosis: 6 mg/kg Nachfolgende Dosis: 3 mg/kg täglich	Die Anfangsdosis kann am ersten Tag verabreicht werden, um Steady-State-Konzentrationen schneller zu erreichen.
- Invasive Candidosen - Kryptokokken-Meningitis	Dosis: 6 bis 12 mg/kg täglich	Abhängig vom Schweregrad der Erkrankung
- Erhaltungstherapie zur Rezidivprophylaxe von Kryptokokken-Meningitis	Dosis: 6 mg/kg täglich	Abhängig vom Schweregrad der Erkrankung

bei Kindern mit hohem Rückfallrisiko.
- Prophylaxe von CandidaInfektionen bei immungeschwächten Patienten	Dosis: 3 bis 12 mg/kg täglich	Abhängig von Schweregradund Dauer der vorliegenden Neutropenie (siehe „Dosierung bei Erwachsenen“)

Jugendliche (im Alter von 12 bis 17 Jahren):

Der verordnende Arzt muss abhängig vom Körpergewicht und der pubertären Entwicklung beurteilen, welche Dosierung (Erwachsene oder Kinder) am besten geeignet ist. Klinische Daten weisen darauf hin, dass Kinder eine höhere Fluconazol-Clearance haben als Erwachsene. Eine Dosis von 100, 200 und 400 mg bei Erwachsenen entspricht bei Kindern einer Dosis von 3, 6 und 12 mg/kg, um eine vergleichbare systemische Belastung zu erreichen.

Bei Kindern und Jugendlichen wurden die Sicherheit und Wirksamkeit bei GenitalCandidose nicht ermittelt. Die aktuell vorliegenden Sicherheitsdaten zu anderen pädiatrischen Indikationen werden in Abschnitt 4.8 beschrieben. Wenn bei Jugendlichen (im Alter von 12 bis 17 Jahren) die Behandlung einer GenitalCandidose unbedingt erforderlich ist, sollte die Dosierung wie bei Erwachsenen erfolgen.

Termingerechte Neugeborene (0 bis 27 Tage):

Neugeborene scheiden Fluconazol langsam aus. Es liegen nur wenige pharmakokinetische Daten vor, die diese Dosierungen bei termingerechten Neugeborenen unterstützen (siehe Abschnitt 5.2).

Altersgruppe	Dosierung	Empfehlungen
Termingerechte Neugeborene (0 bis 14 Tage)	Verabreichung derselben mg/kg Dosis wie für Säuglinge, Kleinkinder und Kinder alle 72 Stunden	Eine Höchstdosis von 12 mg/kg alle 72 Stunden sollte nicht überschritten werden.
Termingerechte Neugeborene (15 bis 27 Tage)	Verabreichung derselben mg/kg Dosis wie für Säuglinge, Kleinkinder und Kinder alle 48 Stunden	Eine Höchstdosis von 12 mg/kg alle 48 Stunden sollte nicht überschritten werden.

Art der Anwendung

Abhängig vom klinischen Zustand des Patienten kann Fluconazol Accord entweder oral oder als intravenöse Infusion verabreicht werden. Bei einem Wechsel von der intravenösen zur oralen Anwendung, oder umgekehrt, ist keine Änderung der täglichen Dosis erforderlich.

Die Kapseln sollten im Ganzen und unabhängig von der Nahrungsaufnahme eingenommen werden.

4.3 Gegenanzeigen

Überempfindlichkeit gegen den Wirkstoff, andere verwandte Azol-Verbindungen oder einen der in Abschnitt 6.1 genannten sonstigen Bestandteile.

Auf Grundlage der Ergebnisse einer Wechselwirkungsstudie mit Mehrfachgabe ist die gleichzeitige Verabreichung von Terfenadin bei Patienten, die Fluconazol in

Mehrfachdosen von 400 mg oder mehr pro Tag erhalten, kontraindiziert. Des Weiteren ist die gleichzeitige Anwendung anderer Arzneimittel, von denen bekannt ist, dass sie das QT-Intervall verlängern und die über das Cytochrom P450 (CYP) - Isoenzym 3A4 metabolisiert werden, wie z. B. Cisaprid, Astemizol, Pimozid, Chinidin und Erythromycin, bei Patienten unter Fluconazol-Behandlung kontraindiziert (siehe Abschnitte 4.4 und 4.5).

4.4 Besondere Warnhinweise und Vorsichtsmaßnahmen für die Anwendung

Tinea capitis

Fluconazol wurde zur Behandlung einer Tinea capitis bei Kindern untersucht. Es zeigte keine Überlegenheit gegenüber Griseofulvin und die Gesamterfolgsrate lag unter 20%. Daher sollte Fluconazol Accord bei Tinea capitis nicht angewendet werden.

Kryptokokkose

Der Nachweis zur Wirksamkeit von Fluconazol bei der Behandlung von Kryptokokkose an anderen Stellen (z. B. pulmonale und kutane Kryptokokkose) ist begrenzt, sodass keine Dosierungsempfehlungen gemacht werden können.

Tiefe endemische Mykosen

Der Nachweis zur Wirksamkeit von Fluconazol bei der Behandlung anderer Formen endemischer Mykosen wie z. B. Parakokzidioidomykose, lymphokutane Sporotrichose und Histoplasmose ist begrenzt, sodass keine Dosierungsempfehlungen gemacht werden können.

Nierensystem

Bei Patienten mit Niereninsuffizienz sollte Fluconazol Accord mit Vorsicht verabreicht werden (siehe Abschnitt 4.2).

Hepatobiläres System

Bei Patienten mit Leberfunktionsstörungen sollte Fluconazol Accord mit Vorsicht verabreicht werden.

In seltenen Fällen war die Anwendung von Fluconazol Accord mit einer schwerwiegenden Hepatotoxizität verbunden; die in einigen Fällen zum Tod führte. Davon waren insbesondere Patienten mit schweren Grunderkrankungen betroffen. In den Fällen einer durch Fluconazol ausgelösten Hepatotoxizität wurde kein eindeutiger Zusammenhang mit der Tagesdosis, der Behandlungsdauer sowie dem Geschlecht oder dem Alter des Patienten festgestellt. Im Allgemeinen war die durch Fluconazol verursachte Hepatotoxizität nach Abbruch der Therapie reversibel.

Patienten, bei denen es während der Behandlung mit Fluconazol zu Abweichungen der Leberwerte kommt, müssen engmaschig auf das Auftreten einer schweren Leberschädigung überwacht werden.

Der Patient sollte auf mögliche Symptome einer schwerwiegenden Leberschädigung hingewiesen werden (ausgeprägte Asthenie, Anorexie, anhaltende Übelkeit, Erbrechen und Ikterus). Die Behandlung mit Fluconazol sollte unverzüglich abgebrochen werden und der Patient sollte einen Arzt aufsuchen.

Herz-Kreislauf-System

Manche Azole, einschließlich Fluconazol Accord, wurden mit einer Verlängerung des QT-Intervalls im EKG assoziiert. Während der Überwachung nach Markteinführung kam es bei Patienten unter Behandlung mit Fluconazol Accord zu sehr seltenen Fällen von QT-Verlängerung und Torsades de pointes. Diese Berichte umfassten schwer kranke Patienten mit mehreren verzerrenden Risikofaktoren, wie struktureller Herzerkrankung, Elektrolytanomalien und Begleittherapien, die ursächlich gewesen sein können.

Bei Patienten mit diesen potenziell proarrhythmischen Erkrankungen sollte Fluconazol mit Vorsicht verabreicht werden. Die gleichzeitige Anwendung anderer Arzneimittel, von denen bekannt ist, dass sie das QT-Intervall verlängern und die über das Cytochrom P450 (CYP) 3A4 metabolisiert werden, ist kontraindiziert (siehe Abschnitte 4.3 und 4.5).

Halofantrin

Es wurde gezeigt, dass Halofantrin in der empfohlenen therapeutischen Dosis das QTc-Intervall verlängert und ein Substrat von CYP3A4 ist. Daher wird die gleichzeitige Anwendung von Fluconazol und Halofantrin nicht empfohlen (siehe Abschnitt 4.5).

Dermatologische Reaktionen

In seltenen Fällen kam es bei Patienten während der Behandlung mit Fluconazol zu exfoliativen Hautreaktionen wie dem Stevens-Johnson-Syndrom und der toxischen epidermalen Nekrolyse. AIDS-Patienten neigen bei vielen Arzneimitteln eher zur Ausbildung schwerer Hautreaktionen. Wenn sich bei einem Patienten, der wegen einer oberflächlichen Pilzinfektion behandelt wird, ein auf Fluconazol zurückzuführender Hautausschlag entwickelt, sollte die weitere Therapie mit diesem Arzneimittel abgebrochen werden. Falls bei Patienten mit invasiven/systemischen Pilzinfektionen ein Hautausschlag auftritt, sollten sie sorgfältig überwacht werden und Fluconazol sollte abgesetzt werden, sobald es zu blasenförmigen Läsionen oder Erythema multiforme kommt.

Hypersensibilität

In seltenen Fällen wurde eine Anaphylaxie berichtet (siehe Abschnitt 4.3). Cytochrom P450

Fluconazol ist ein starker CYP2C9-Inhibitor und ein mäßiger CYP3A4-Inhibitor.

Des Weiteren ist Fluconazol ein Inhibitor von CYP2C19. Mit Fluconazol behandelte Patienten, die gleichzeitig Arzneimittel erhalten, die eine enge therapeutische Breite aufweisen und über CYP2C9, CYP2C19 und CYP3A4 metabolisiert werden, müssen überwacht werden (siehe Abschnitt 4.5).

Terfenadin

Die gleichzeitige Anwendung von Fluconazol in Dosen von weniger als 400 mg/Tag und Terfenadin sollte sorgfältig überwacht werden (siehe Abschnitte 4.3 und 4.5).

Sonstige Bestandteile

Die Kapseln enthalten Laktose-Monohydrat. Patienten mit der seltenen hereditären Galactose-Intoleranz, Lapp-Lactase-Mangel oder Glucose-Galactose-Malabsorption sollten dieses Arzneimittel nicht einnehmen.

Nebenniereninsuffizienz

Es ist bekannt, dass Ketoconazol Nebenniereninsuffizienz verursacht. Dies könnte, wenn auch selten, ebenso für Fluconazol zutreffen. Nebenniereninsuffizienz bezogen auf die gleichzeitige Behandlung mit Prednison wird in Abschnitt 4.5 „Einfluss von Fluconazol auf andere Arzneimittel“beschrieben.

4.5 Wechselwirkungen mit anderen Arzneimitteln und sonstige Wechselwirkungen

Die gleichzeitige Anwendung der folgenden Arzneimittel ist kontraindiziert:

Cisaprid: Bei Patienten, die gleichzeitig Fluconazol und Cisaprid erhielten, wurden kardiale Ereignisse einschließlich Torsades de pointes berichtet. In einer kontrollierten Studie wurde festgestellt, dass es bei der gleichzeitigen Verabreichung von 200 mg Fluconazol einmal täglich und 20 mg Cisaprid viermal täglich zu einem signifikanten Anstieg der Cisaprid- Plasmakonzentration und zu einer Verlängerung des QTc-Intervalls kam. Die gleichzeitige Behandlung mit Fluconazol und Cisaprid ist kontraindiziert (siehe Abschnitt 4.3).

Terfenadin: Da bei Patienten, die Azol-Antimykotika in Verbindung mit Terfenadin erhalten, sekundär zu einer Verlängerung des QTc-Intervalls schwerwiegende Herzrhythmusstörungen auftraten, wurden Interaktionsstudien durchgeführt. In einer Studie konnte bei einer Tagesdosis von 200 mg Fluconazol keine Verlängerung des QTc-Intervalls nachgewiesen werden. Eine andere Studie mit Tagesdosen von 400 mg und 800 mg Fluconazol zeigte, dass Fluconazol in Dosen von 400 mg/Tag oder darüber bei gleichzeitiger Verabreichung die Plasmakonzentration von Terfenadin signifikant erhöhte. Die Einnahme von Fluconazol in Dosen von 400 mg oder darüber in Kombination mit Terfenadin ist kontraindiziert (siehe Abschnitt 4.3). Bei gleichzeitiger Anwendung von Fluconazol in Dosen unter 400 mg/Tag mit Terfenadin muss die Behandlung engmaschig überwacht werden.

Astemizol: Die gleichzeitige Verabreichung von Fluconazol und Astemizol kann die Clearance von Astemizol reduzieren. Die daraus resultierende erhöhte Plasmakonzentration von Astemizol kann zu einer Verlängerung des QT-Intervalls und in seltenen Fällen zu Torsades de pointes führen. Die gleichzeitige Behandlung mit Fluconazol und Astemizol ist kontraindiziert (siehe Abschnitt 4.3).

Pimozid: Obwohl dies weder in vitro noch in vivo untersucht wurde, kann die gleichzeitige Verabreichung von Fluconazol und Pimozid die Hemmung der Pimozid-Metabolisierung zur Folge haben. Erhöhte Plasmakonzentrationen von Pimozid können zu einer Verlängerung des QT-Intervalls und in seltenen Fällen zu Torsades de pointes führen. Die gleichzeitige Verabreichung von Fluconazol und Pimozid ist kontraindiziert (siehe Abschnitt 4.3).

Chinidin: Obwohl dies weder in vitro noch in vivo untersucht wurde, kann die gleichzeitige Verabreichung von Fluconazol und Chinidin die Hemmung der Chinidin-Metabolisierung zur Folge haben. Die Anwendung von Chinidin wurde mit einer Verlängerung des QT-Intervalls und in selten Fällen mit Torsades de pointes verbunden. Die gleichzeitige Verabreichung von Fluconazol und Chinidin ist kontraindiziert (siehe Abschnitt 4.3).

Erythromycin: Bei gleichzeitiger Anwendung von Fluconazol und Erythromycin besteht die Möglichkeit eines erhöhten Risikos von Kardiotoxizität (verlängertes QT-Intervall, Torsades de pointes) und infolgedessen eines plötzlichen Herztods. Die gleichzeitige Verabreichung von Fluconazol und Erythromycin ist kontraindiziert (siehe Abschnitt 4.3).

Die gleichzeitige Anwendung der folgenden Arzneimittel kann nicht empfohlen werden:

Amiodaron: Die gleichzeitige Einnahme von Fluconazol und Amiodaron könnte zu einer Verlängerung der QT-Zeit führen. Bei Kombination dieser beiden Wirkstoffe ist erhöhte Vorsicht geboten, insbesondere bei hohen Fluconazol-Dosen (800 mg).

Halofantrin: Fluconazol kann aufgrund einer hemmenden Wirkung auf CYP3A4 die Plasmakonzentration von Halofantrin erhöhen. Bei gleichzeitiger Anwendung von Fluconazol und Halofantrin besteht die Möglichkeit eines erhöhten Risikos von Kardiotoxizität (verlängertes QT-Intervall, Torsades de pointes) und infolgedessen eines plötzlichen Herztods. Diese Kombination sollte vermieden werden (siehe Abschnitt 4.4).

Bei gleichzeitiger Anwendung der folgenden anderen Arzneimittel ist Vorsicht geboten und eine Dosisanpassung erforderlich:

Der Einfluss anderer Arzneimittel auf Fluconazol

Rifampicin: Die gleichzeitige Verabreichung von Fluconazol und Rifampicin führte zu einer Verringerung der Fluconazol-AUC um 25% und einer Verkürzung der Halbwertszeit von Fluconazol um 20%. Daher sollte bei Patienten unter gleichzeitiger Behandlung mit Rifampicin eine Erhöhung der Fluconazol-Dosis in Erwägung gezogen werden.

Interaktionsstudien haben gezeigt, dass bei der gleichzeitigen Gabe von oralem Fluconazol mit Nahrung, Cimetidin, Antazida oder nach Ganzkörperbestrahlung in Verbindung mit einer Knochenmarktransplantation keine klinisch signifikante Beeinträchtigung der Resorption von Fluconazol eintritt.

Der Einfluss von Fluconazol auf andere Arzneimittel:

Fluconazol ist ein starker Inhibitor des Cytochrom P450 (CYP) Isoenzyms 2C9 und ein mäßiger Inhibitor von CYP3A4. Des Weiteren ist Fluconazol ein Inhibitor des Isoenzyms CYP2C19. Neben den unten beschriebenen

beobachteten/dokumentierten Wechselwirkungen besteht bei gleichzeitiger Gabe mit Fluconazol ein Risiko für erhöhte Plasmakonzentrationen anderer über CYP2C9 und CYP3A4 metabolisierten Verbindungen. Daher ist bei der Anwendung dieser Kombinationen Vorsicht geboten und Patienten sollten sorgfältig überwacht werden. Aufgrund seiner langen Halbwertszeit dauert die enzymhemmende Wirkung von Fluconazol noch 4-5 Tage nach Beendigung der Fluconazol-Behandlung an (siehe Abschnitt 4.3).

Alfentanil: Während der gleichzeitigen Behandlung mit Fluconazol (400 mg) und intravenösem Alfentanil (20^g/kg) bei gesunden Probanden erhöhte sich die AUC10 von Alfentanil, wahrscheinlich durch eine CYP3A4-Hemmung, um das 2Fache. Gegebenenfalls ist eine Dosisanpassung von Alfentanil notwendig.

Amitriptylin, Nortriptylin: Fluconazol verstärkt die Wirkung von Amitriptylin und Nortriptylin. Die Konzentrationen von 5-Nortriptylin und/oder S-Amitriptylin können zu Beginn einer Kombinationstherapie und nach einer Woche bestimmt werden. Falls erforderlich sollte die Dosis von Amitriptylin/Nortriptylin angepasst werden.

Amphotericin B: Die gleichzeitige Gabe von Fluconazol und Amphotericin B hatte bei infizierten normalen und immunsupprimierten Mäusen die folgenden Wirkungen: eine geringe additive antimykotische Wirkung auf systemische Infektionen mit C. albicans, keine Wechselwirkungen bei intrakraniellen Infektionen mit Cryptococcus neoformans und einen Antagonismus der beiden Wirkstoffe bei systemischen Infektionen mit Aspergillus fumigatus. Die klinische Relevanz der in diesen Studien erzielten Ergebnisse ist unbekannt.

Antikoagulanzien: Nach Markteinführung wurden, wie auch bei anderen Azol-Antimykotika, bei Patienten unter gleichzeitiger Behandlung mit Fluconazol und Warfarin Blutungsereignisse (Blutergüsse, Nasenbluten, gastrointestinale Blutungen, Hämaturia und Meläna) berichtet, die in Verbindung mit einer verlängerten Prothrombin-Zeit standen. Bei der gleichzeitigen Behandlung mit Fluconazol und Warfarin war die Prothrombin-Zeit, vermutlich aufgrund einer Hemmung der Warfarin-Metabolisierung durch CYP2C9, bis zum 2-Fachen verlängert. Bei Patienten, die Antikoagulationsmittel vom Cumarin-Typ oder Indandione zusammen mit Fluconazol erhalten, sollte die Prothrombin-Zeit sorgfältig überwacht werden. Gegebenenfalls ist eine Dosisanpassung des Antikoagulans erforderlich.

Benzodiazepine (kurzwirksam), z. B. Midazolam, Triazolam: Nach oraler Verabreichung von Midazolam bewirkte Fluconazol eine beträchtliche Erhöhung der Midazolam-Konzentrationen und der psychomotorischen Wirkungen. Die gleichzeitige orale Einnahme von 200 mg Fluconazol und 7,5 mg Midazolam erhöhte die AUC und die Halbwertszeit von Midazolam um das 3,7- bzw. 2,2Fache.

Die gleichzeitige tägliche orale Gabe von 200 mg Fluconazol und 0,25 mg Triazolam erhöhte die AUC und die Halbwertszeit von Triazolam um das 4,4- bzw. 2,3-Fache. Unter gleichzeitiger Behandlung mit Fluconazol wurde eine Verstärkung und Verlängerung der Wirkung von Triazolam beobachtet. Wenn bei mit Fluconazol behandelten Patienten eine gleichzeitige Therapie mit Benzodiazepin erforderlich ist, sollte eine Verringerung der Benzodiazepin-Dosis in Betracht gezogen werden und Patienten sollten entsprechend überwacht werden.

Carbamazepin: Fluconazol hemmt die Metabolisierung von Carbamazepin und es wurde eine Erhöhung der Carbamazepin-Serumkonzentration von 30% beobachtet. Dabei besteht das Risiko einer Carbamazepin-Toxizität. Abhängig von den gemessenen Konzentrationen / der Auswirkung kann eine Dosisanpassung von Carbamazepin erforderlich sein.

Calciumkanalblocker: Bestimmte Calciumkanalblocker (Nifedipin, Isradipine, Amlodipin, Verapamil und Felodipin) werden von CYP3A4 metabolisiert.

Fluconazol kann die systemische Belastung von Calciumkanalblockern erhöhen. Eine engmaschige Überwachung auf Nebenwirkungen wird empfohlen.

Celecoxib: Während der gleichzeitigen Behandlung mit Fluconazol (200 mg täglich) und Celecoxib (200 mg) kam es zu einem Anstieg der Cmax und AUC von Celecoxib von 68% bzw. 134%. Bei der kombinierten Verabreichung mit Fluconazol ist gegebenenfalls die Hälfte der Dosis von Celecoxib ausreichend.

Cyclophosphamid: Eine Kombinationstherapie mit Cyclophosphamid und Fluconazol hat erhöhte Bilirubin- und Kreatinin-Serumkonzentrationen zur Folge. Die Kombination kann eingesetzt werden, wenn während der Einnahme die Risiken erhöhter Bilirubin- und Keratinin-Serumkonzentrationen verstärkt berücksichtigt werden.

Fentanyl: Es wurde ein tödlicher Fall einer Fentanyl-Intoxikation aufgrund einer möglichen Fentanyl-Fluconazol-Wechselwirkung berichtet. Darüber hinaus wurde bei gesunden Probanden gezeigt, dass Fluconazol die Elimination von Fentanyl signifikantverzögert. Erhöhte Fentanyl-Konzentrationen können zu Atemdepression führen. Patienten sollten im Hinblick auf das mögliche Risiko einer Atemdepression engmaschig überwacht werden. Gegebenenfalls ist eine Dosisanpassung von Fentanyl erforderlich.

HMG-CoA-Reduktase-Hemmer: Bei gleichzeitiger Verabreichung von Fluconazol und HMG-CoA-Reduktase-Hemmern, die über CYP3A4 (wie Atorvastatin und Simvastatin) oder CYP2C9 (wie Fluvastatin) metabolisiert werden, ist das Risiko einer Myopathie und Rhabdomyolyse erhöht. Falls eine Begleittherapie notwendig ist, sollte der Patient auf Symptome einer Myopathie und Rhabdomyolyse beobachtet und die Kreatininkinase überwacht werden. HMG-CoA-Reduktase-Hemmer sollten abgesetzt werden, wenn eine deutliche Erhöhung der Kreatininkinase beobachtet wird oder eine Myopathie/Rhabdomyolyse festgestellt oder vermutet wird.

Immunosuppresoren (z. B. Ciclosporin, Everolimus. Sirolimus und Tacrolimus):

Ciclosporin: Fluconazol bewirkt eine signifikante Erhöhung der Konzentration und AUC von Ciclosporin. Bei gleichzeitiger Behandlung mit 200 mg Fluconazol täglich und Ciclosporin (2,7 mg/kg/Tag) kam es zu einem 1,8-fachen Anstieg der Ciclosporin-AUC. Diese Kombination kann angewendet werden, wenn die Ciclosporin-Dosis abhängig von der Ciclosporin-Konzentration reduziert wird.

Everolimus: Obwohl dies weder in vivo oder in vitro untersucht wurde, kann Fluconazol die Serumkonzentration von Everolimus durch Hemmung von CYP3A4 erhöhen.

Sirolimus: Fluconazol erhöht vermutlich durch eine Hemmung der Metabolisierung von Sirolimus über CYP3A4 und P-Glykoprotein die Plasmakonzentrationen von Sirolimus. Diese Kombination kann eingesetzt werden, wenn die Dosis von Sirolimus abhängig von der Wirkung/gemessenen Konzentration angepasst wird.

Tacrolimus: Fluconazol kann durch Hemmung der intestinalen Tacrolimus -Metabolisierung über CYP3A4 die Serumkonzentrationen von oral verabreichtem Tacrolimus bis zu 5-fach erhöhen. Bei intravenöser Verabreichung von Tacrolimus wurden keine sifnifikanten pharmakokinetischen Änderungen beobachtet. Erhöhte Tacrolimus-Spiegel wurden mit Nephrotoxizität assoziiert. Abhängig von der Tacrolimus-Konzentration sollte die Dosis von oral verabreichtem Tacrolimus reduziert werden.

Losartan: Fluconazol hemmt die Metabolisierung von Losartan in seinen aktiven Metaboliten (E-3174), der für den Großteil des Angiotensin-II-Rezeptor-Antagonismus verantwortlich ist, der während der Behandlung mit Losartan stattfindet. Der Blutdruck der Patienten sollte kontinuierlich überwacht werden.

Methadon: Fluconazol kann die Serumkonzentration von Methadon erhöhen. Gegebenenfalls ist eine Dosisanpassung von Methadon erforderlich.

Nicht steroidale Antirheumatika: Bei gleichzeitiger Verabreichung mit Fluconazol waren die Cmax und AUC von Flurbiprofen im Vergleich zur alleinigen Verabreichung von Flurbiprofen um 23% bzw. 81%, erhöht. Ebenso waren bei gleichzeitiger Verabreichung von Fluconazol und racemischem Ibuprofen (400 mg) die Cmax und AUC des pharmakologisch aktiven Isomers [S-(+)-Ibuprofen] gegenüber der alleinigen Verabreichung von racemischem Ibuprofen um 15% bzw. 82% erhöht.

Obwohl dies nicht speziell untersucht wurde, kann Fluconazol die systemische Belastung anderer über CYP2C9 metabolisierten NSAR (z. B. Naproxen, Lornoxicam, Meloxicam, Diclofenac) erhöhen. Eine engmaschige Überwachung auf NSAR-bedingte Nebenwirkungen und Toxizitäten wird empfohlen. Eine Dosisanpassung der NSAR kann gegebenenfalls notwendig sein.

Phenytoin: Fluconazol hemmt die hepatische Metabolisierung von Phenytoin. Die gleichzeitige, wiederholte intravenöse Verabreichung von 200 mg Fluconazol und 250 mg Phenytoin bewirkte einen Anstieg der Phenytoin-AUC24 um 75% und der Cmin um 128%. Bei gemeinsamer Anwendung sollten die Serumkonzentrationen von Phenytoin überwacht werden, um eine Phenytoin-Toxizität zu vermeiden.

Prednison: Es gibt einen Fallbericht, dass es bei einem Patienten mit LeberTransplantat, der mit Prednison behandelt wurde, nach Absetzen einer 3-monatige Therapie mit Fluconazol zu einer akuten Nebennierenrinden-Insuffizienz kam. Das Absetzen von Fluconazol hat vermutlich zu einer erhöhten CYP3A4-Aktivität geführt, die den Metabolismus von Prednison verstärkte. Patienten unter Langzeittherapie mit Fluconazol und Prednison sollten nach Absetzen von Fluconazol sorgfältig auf eine Nebennierenrinden-Insuffizienz überwacht werden.

Rifabutin: Fluconazol erhöht die Serumkonzentration von Rifabutin, wodurch die AUC von Rifabutin um bis zu 80% erhöht wird. Es gibt Berichte von Uveitis bei Patienten, denen Fluconazol und Rifabutingleichzeitig verabreicht wurde. Bei einer Kombinationstherapie sollten die Symptome einer Rifabutin-Toxizität in Erwägung gezogen werden.

Saquinavir: Aufgrund der Hemmung des hepatischen Metabolismus von Saquinavir über CYP3A4 und eine Hemmung von P-Glykoprotein erhöht Fluconazol die AUC und Cmax von Saquinavir um etwa 50% bzw. 55%. Wechselwirkungen mit Saquinavir/Ritonavir wurden nicht untersucht und können eventuell ausgeprägter sein. Gegebenenfalls ist eine Dosisanpassung von Saquinavir erforderlich.

Sulfonylharnstoffe: Es wurde gezeigt, dass Fluconazol bei gesunden Probanden die Serumhalbwertszeit von gleichzeitig verabreichten oralen Sulfonylharnstoffen (z. B. Chlorpropamid, Glibenclamid, Glipizid, Tolbutamid) verlängerte. Bei der gemeinsamen Anwendung werden häufige Kontrollen des Blutzuckerspiegels und eine entsprechende Reduzierung der Sulfonylharnstoff-Dosis empfohlen.

Theophyllin: In einer placebokontrollierten Interaktionsstudie führte die Gabe von 200 mg Fluconazol über 14 Tage zu einer Verringerung der mittleren Plasma-Clearance von Theophyllin um 18%. Patienten, die hochdosiertes Theophyllin erhalten oder bei denen anderweitig ein erhöhtes Risiko für eine TheophyllinToxizität besteht, sollten während der Fluconazol-Behandlung auf Anzeichen einer Theophyllin-Toxizität überwacht werden. Wenn Zeichen einer Toxizität auftreten, sollte die Behandlung modifiziert werden.

Vinca-Alkaloide: Obwohl dies nicht untersucht wurde, kann Fluconazol die Plasmaspiegel der Vinca-Alkaloide (z. B. Vincristin und Vinblastin) erhöhen und zu einer Neurotoxizität führen. Dies ist möglicherweise auf eine hemmende Wirkung auf CYP3A4 zurückzuführen.

Vitamin A: Laut eines Fallberichts kam es bei einem Patienten, der eine Kombinationstherapie mit All-trans-Retinoidsäure (eine Säureform von Vitamin A) und Fluconazol erhielt, zu ZNS-Nebenwirkungen in Form eines Pseudotumor cerebri, was sich nach Abbruch der Fluconazol-Behandlung zurückbildete. Diese Kombination kann angewendet werden, allerdings sollte das Auftreten unerwünschter ZNS-Nebenwirkungen berücksichtigt werden.

Voriconazol: (CYP2C9- und CYP3A4-Hemmer): Die gleichzeitige orale Anwendung von Voriconazol (400 mg alle 12 Std. an Tag 1, dann 200 mg alle 12 Std. über 2,5 Tage) und Fluconazol (400 mg an Tag 1, dann 200 mg alle 24 Std. über 4 Tage) an 8 gesunde männliche Probanden führte zu einer durchschnittlichen Erhöhung der Voriconazol Cmax und AUCt um 57% (90% KI: 20%, 107%) bzw. 79% (90% KI: 40%, 128%). Die Verringerung der Dosis und/oder der Häufigkeit der Verabreichung von Voriconazol und Fluconazol, die zur Vermeidung dieser Wirkung führen würde, wurde nicht ermittelt. Bei Verabreichung von Voriconazol im Anschluss an Fluconazol, wird eine Überwachung auf durch Voriconazol bedingte Nebenwirkungen empfohlen.

Zidovudin: Fluconazol bewirkt über eine Verringerung der oralen Zidovudin-Clearance um ca. 45% einen Anstieg der Cmax und AUC von Zidovudin um 84% bzw. 74%. Ebenso wurde die Halbwertszeit von Zidovudin unter der Kombinationstherapie mit Fluconazol um ungefähr 128% verlängert. Patienten, die diese Kombination erhalten, sollten auf Zidovudin-bedingte Nebenwirkungen überwacht werden. Gegebenenfalls sollte eine Dosisreduzierung von Zidovudin in Erwägung gezogen werden.

Azithromycin: Eine offene, randomisierte, dreiarmige Cross-over-Studie an 18 gesunden Probanden untersuchte den Einfluss einer oralen Einzeldosis von 1200 mg Azithromycin auf die Pharmakokinetik einer oralen Einzeldosis von 800 mg Fluconazol sowie den Einfluss von Fluconazol auf die Pharmakokinetik von Azithromycin. Dabei kam es nicht zu signifikanten pharmakokinetischen Wechselwirkungen zwischen Fluconazol und Azithromycin.

Orale Kontrazeptiva: Es wurden zwei Pharmakokinetik-Studien zu einem kombinierten oralen Kontrazeptivum und Mehrfachdosen von Fluconazol durchgeführt. In der Studie mit 50 mg Fluconazol kam es nicht zu maßgeblichen Auswirkungen auf die Hormonspiegel, während 200 mg pro Tag die AUCs von Ethinylestradiol und Levonorgestrel um 40% bzw. 24% erhöhten. Somit ist es unwahrscheinlich, dass die Mehrfachgabe von Fluconazol in diesen Dosierungen einen Einfluss auf die Wirksamkeit des kombinierten oralen Kontrazeptivums hat.

Bei gleichzeitiger Anwendung der folgenden Arzneimittel ist Vorsicht angezeigt und gegebenenfalls die Dosis anzupassen.

Hydrochlorothiazid: Eine pharmakokinetische Interaktionsstudie hat gezeigt, dass die gleichzeitige Gabe mehrerer Dosen Hydrochlorothiazid an gesunde Probanden, die Fluconazol einnahmen, die Fluconazol-Plasmakonzentration um 40 % erhöht. Ein Anstieg dieser Größenordnung macht jedoch keine Anpassung der Fluconazoldosis erforderlich, wenn die Patienten gleichzeitig Diuretika erhalten.

Fertilität, Schwangerschaft und Stillzeit

4.6

Schwangerschaft

Es gibt Berichte über multiple kongenitale Missbildungen (einschließlich Brachycephalie, Dysplasie der Ohren, vergrößerte vordere Fontanelle, Femurverkrümmung und radiohumerale Synostose) bei Kindern, deren Mütter wegen einer Kokzidioidomykose mindestens drei Monate oder länger mit hochdosiertem Fluconazol (400-800 mg pro Tag) behandelt wurden. Der Zusammenhang zwischen der Anwendung von Fluconazol und diesen Ereignissen ist unklar.

Tierexperimentelle Studien haben Reproduktionstoxizität gezeigt (siehe Abschnitt 5.3).

Daten von mehreren hundert schwangeren Frauen, die im ersten Trimenon Fluconazol-Standarddosen (<200 mg/Tag) als Einmal- oder Mehrfachgabe erhielten, zeigten kein erhöhtes Risiko für unerwünschte Auswirkungen auf den Feten.

Während der Schwangerschaft sollte Fluconazol in Standarddosierungen und als Kurzzeittherapie nur dann eingesetzt werden, wenn dies eindeutig erforderlich ist.

Hochdosiertes Fluconazol und/oder eine langfristige Behandlung sollten in der Schwangerschaft nur bei potenziell lebensbedrohlichen Infektionen angewendet werden.

Stillzeit

Fluconazol geht in die Muttermilch über und erreicht dort niedrigere Konzentrationen als im Plasma. Nach einmaliger Anwendung einer Standarddosis von 200 mg Fluconazol oder niedriger kann das Stillen fortgesetzt werden. Nach wiederholter Anwendung oder hohen Fluconazol-Dosen wird Stillen nicht empfohlen.

Fertilität

Fluconazol hatte keinen Einfluss auf die Fertilität männlicher oder weiblicher Ratten (siehe Abschnitt 5.3).

4.7 Auswirkungen auf die Verkehrstüchtigkeit und die Fähigkeit zum Bedienen von

Maschinen

Es wurden keine Studien zu den Auswirkungen von Fluconazol Accord auf die Verkehrstüchtigkeit und die Fähigkeit zum Bedienen von Maschinen durchgeführt. Patienten sollten darauf hingewiesen werden, dass es während der Anwendung von Fluconazol Accord zu Schwindel- oder Krampfanfällen kommen kann (siehe Abschnitt 4.8) und dass Sie sich beim Auftreten solcher Beschwerden nicht an das Steuer eines Fahrzeugs setzen oder Maschinen bedienen dürfen.

4.8 Nebenwirkungen

Die am häufigsten (>1/10) berichteten Nebenwirkungen sind Kopfschmerzen, Bauchschmerzen, Diarrhö, Übelkeit, Erbrechen, erhöhte Alaninaminotransferase, erhöhte Aspartataminotransferase, erhöhte alkalische Phosphatase im Blut und Hautausschlag.

Die folgenden Nebenwirkungen wurden während einer Behandlung mit Fluconazol mit den folgenden Häufigkeiten beobachtet und berichtet: Sehr häufig (>1/10); Häufig (>1/100 bis <1/10); Gelegentlich (>1/1.000 bis <1/100); Selten (>1/10.000 bis <1/1.000); Sehr selten (<1/10.000); Nicht bekannt (Häufigkeit auf Grundlage der verfügbaren Daten nicht abschätzbar).

Systemorgan klasse	Häufig	Gelegentlich	Selten
Erkrankungen von Blut und Lymphsystem		Anämie	Agranulozytose, Leukopenie, Thrombozytopenie, Neutropenie
Erkrankungen des Immunsystems			Anaphylaxie
Stoffwechsel- und Ernährungs störungen		Appetitminderung	Hypercholesterinämie, Hypertriglyzeridämie Hypokaliämie
Psychiatrische Erkrankungen		Somnolenz, Insomnie
Erkrankungen des Nervensystems	Kopfschmerzen	Krampfanfälle, Parästhesien, Schwindelanfälle, Änderung des Geschmacksempfindens	Tremor
Erkrankungen des Ohrs und Labyrinths		Vertigo
Herzerkrankung en			Torsade de Pointes (siehe Abschnitt 4.4), Qt- Verlängerung (siehe Abschnitt 4.4)
Magen-Darm Erkrankungen	Abdominale Schmerzen, Erbrechen, Durchfall, Übelkeit	Verstopfung, Dyspepsie, Blähungen, trockener Mund
Leber- und Gallenerkrankun gen	Erhöhte Alaninaminotransf erase (siehe Abschnitt 4.4), erhöhte Aspartataminotra nsferase (siehe Abschnitt 4.4), erhöhte alkalische Phosphatase im Blut (siehe Abschnitt 4.4)	Cholestase (siehe Abschnitt 4.4), Ikterus (siehe Abschnitt 4.4), erhöhtes Bilirubin (siehe Abschnitt 4.4)	Leberversagen (siehe Abschnitt 4.4), hepatozelluläre Nekrose (siehe Abschnitt 4.4), Hepatitis (siehe Abschnitt 4.4), Leberzellenschädigung (siehe Abschnitt 4.4)
Erkrankungen der Haut und des Unterhautzellge	Hautausschlag (siehe Abschnitt 4.4).	Arzneimittelaussc hlag* (siehe Abschnitt 4.4), Urtikaria (siehe	Toxische epidermale Nekrolyse (siehe Abschnitt 4.4), Stevens-Johnson-

Systemorgan klasse	Häufig	Gelegentlich	Selten
webes:		Abschnitt 4.4), Pruritus, vermehrtes Schwitzen	Syndrom (siehe Abschnitt 4.4), akute generalisierte exanthematöse Pustulose (siehe Abschnitt 4.4), exfoliative Dermatitis, Angioödem, Gesichtsödem, Alopezie
Skelettmuskulat ur-, Bindegewebs- und Knochenerkrankungen		Myalgie
Allgemeine Erkrankungen und Beschwerden am Verabreichungs ort		Erschöpfung, Unwohlsein, Asthenie, Fieber

* (einschließlich fixes Arzneiexanthem).

Kinder und Jugendliche:

Die Art und Häufigkeit der in pädiatrischen klinischen Studien erfassten Nebenwirkungen und abnormen Laborwerten sind, mit Ausnahme der Indikation Genital-Candidose, mit den bei Erwachsenen beobachteten vergleichbar.

Meldung des Verdachts auf Nebenwirkungen

Die Meldung des Verdachts auf Nebenwirkungen nach der Zulassung ist von großer Wichtigkeit. Sie ermöglicht eine kontinuierliche Überwachung des Nutzen-Risiko-Verhältnisses des Arzneimittels.

Angehörige von Gesundheitsberufen sind aufgefordert, jeden Verdachtsfall einer Nebenwirkung dem Bundesinstitut für Arzneimittel und Medizinprodukte, Abt. Pharmakovigilanz, Kurt-Georg-Kiesinger-Allee 3, D-53175 Bonn, Website: www.bfarm.de anzuzeigen.

4.9 Überdosierung

Es gibt Berichte von Fluconazol-Überdosierung, bei denen zugleich Halluzinationen und paranoides Verhalten gemeldet wurden.

Im Fall einer Überdosierung kann eine symptomatische Behandlung (falls erforderlich mit unterstützenden Maßnahmen und Magenspülung) ausreichend sein.

Fluconazol wird hauptsächlich im Urin ausgeschieden; eine forcierte Diurese würde die Eliminationsrate wahrscheinlich erhöhen. Eine dreistündige Hämodialyse reduziert die Plasmaspiegel um etwa 50%.

5. Pharmakologische Eigenschaften

5.1 Pharmakodynamische Eigenschaften

Pharmakotherapeutische Gruppe: Antimykotika zur systemischen Anwendung, Triazol-Derivate, ATC Code: J02AC01.

Wirkmechanismus

Fluconazol ist eine antimykotische Triazol-Substanz. Sein primärer Wirkmechanismus ist die Hemmung der Cytochrom-P-450-vermittelten 14-alpha-Lanosterol-Demethylierung bei Pilzen, die ein notwendiger Schritt in der Ergosterol-Biosynthese von Pilzen ist. Die Akkumulation von 14-alpha-Methyl-Sterolen korreliert mit dem nachfolgenden Verlust von Ergosterol in der Zellmembran der Pilze und kann möglicherweise für die antimykotische Wirkung von Fluconazol verantwortlich sein. Es wurde gezeigt, dass Fluconazol bei Cytochrom-P-450-Enzymen von Pilzen selektiver ist als bei verschiedenen Cytochrom-P-450-Enzymsystemen von Säugetieren.

Die Gabe von 50 mg Fluconazol pro Tag über einen Zeitraum von bis zu 28 Tagen zeigte keinen Einfluss auf die Testosteron-Plasmakonzentrationen bei Männern oder die Steroid-Konzentration bei Frauen im gebärfähigen Alter. 200 mg bis 400 mg Fluconazol pro Tag hat bei gesunden männlichen Probanten keinen klinisch signifikanten Einfluss auf die endogenen Steroidspiegel oder eine ACTH-stimulierende Reaktion. Interaktionsstudien mit Antipyrin weisen darauf hin, dass die einmalige oder wiederholte Gabe von 50 mg Fluconazol dessen Metabolisierung nicht beeinflusst.

In-vitro-Empfindlichkeit

Fluconazol zeigt in vitro antimykotische Wirkung gegen die meisten klinisch geläufigen Candida- Arten (einschließlich C. albicans, C. parapsilosis, C. tropicalis). C. glabrata zeigt eine breite Suszeptibilität während C. krusei gegen Fluconazol resistent ist.

Des Weiteren ist Fluconazol in vitro, wirksam gegen Cryptococcus neoformans und Cryptococcus gattii sowie die endemischen Schimmelpilze Blastomyces dermatiditis, Coccidioides immitis, Histoplasma capsulatum und Paracoccidioides brasiliensis

PK/PD-Beziehung

In tierexperimentellen Studien zeigte sich aufgrund von Candida spp. eine Korrelation zwischen den MHK-Werten und der Wirksamkeit gegen experimentelle Mykosen. In klinischen Studien gibt es eine nahezu lineare Beziehung im Verhältnis 1:1 zwischen der AUC und der Dosis von Fluconazol. Zudem besteht ein direkter, wenn auch unvollständiger Zusammenhang zwischen der AUC oder Dosis und einem erfolgreichen klinischen Ansprechen auf die Behandlung bei oralen Candidosen und in geringerem Ausmaß bei Candidämien. Ebenso ist eine Heilung bei Infektionen, die durch Stämme mit einer höheren MHK für Fluconazol verursacht werden, weniger wahrscheinlich.

Resistenzmechanismen

Candida spp. haben eine Reihe von Resistenzmechanismen gegen Azol-Antimykotika entwickelt. Pilzstämme, die eine oder mehrere dieser Resistenzmechanismen entwickelt haben, weisen bekanntermaßen hohe minimale Hemmkonzentrationen (MHK) für Fluconazol auf, was nachteilige Auswirkungen auf die in-vivo-Wirksamkeit und die klinische Wirksamkeit hat.

Es gibt Berichte über Superinfektionen mit anderen Candida-Arten als C. albicans, die oft von Natur aus nicht für Fluconazol empfindlich sind (z. B. Candida krusei). In solchen Fällen ist möglicherweise eine alternative antimykotische Therapie erforderlich.

Breakpoints (gemäß EUCAST)

Anhand einer Analyse der pharmakokinetischen/pharmakodynamischen (PK/PD) Daten, der in-wtro-Empfindlichkeit und dem klinischen Ansprechen, hat das EUCAST-AFST (European Committee on Antimicrobial susceptibility Testing-subcommittee on Antifungal Susceptibility Testing) Fluconazol-Breakpoints für Candida-Arten festgelegt (EUCAST Fluconazol rational document (2007)-version 2). Diese wurden unterteilt in artenunabhängige Breakpoints, die überwiegend aufgrund der PK/PD-Daten bestimmt wurden und unabhängig von der MHK-Verteilung bei bestimmten Arten sind, sowie artenabhängige Breakpoints für solche Arten, die am häufigsten mit Infektionen beim Menschen assoziiert werden. Diese Breakpoints sind in der folgenden Tabelle aufgeführt:

Antimykotik

Artenabhängige Breakpoints (S</R>)

Artenunab

hängige

Breakpoints^A

S</R>

Candida

albicans

Candida

glabrata

Candida

krusei

Candida

parapsilo

sis

Candida

tropicalis

Fluconazol

2/4

S = sensibel, R = resistent

A = Artenunabhängige Breakpoints, wurden überwiegend aufgrund der PK/PD-Daten bestimmt und sind bei bestimmten Arten unabhängig von der MHK-Verteilung. Sie gelten nur für Erreger, die keine spezifischen Breakpoints haben.

-- = Empfindlichkeitstests nicht empfohlen da diese Art für eine Therapie mit dem Arzneimittel ein schlechtes Ziel ist.

uE = Es gibt unzureichende Beweise dafür, dass die betreffende Art ein gutes Ziel für eine Therapie mit dem Arzneimittel ist.

5.2 Pharmakokinetische Eigenschaften

Die pharmakokinetischen Eigenschaften von Fluconazol nach intravenöser oder oraler Verabreichung sind ähnlich.

Resorption

Fluconazol wird nach oraler Gabe gut resorbiert und die Plasmaspiegel (sowie die systemische Bioverfügbarkeit) betragen mehr als 90% der Werte nach intravenöser Verabreichung. Die orale Resorption wird durch eine gleichzeitige Nahrungsaufnahme nicht beeinträchtigt. Die maximalen Plasmakonzentrationen werden im nüchternen Zustand zwischen 0,5 und 1,5 Stunden nach Einnahme der Dosis erreicht. Die Plasmakonzentrationen sind proportional zur Dosis. Nach mehrfacher einmal täglicher Dosierung werden nach 4-5 Tagen Steady-State-Konzentrationen von 90% erreicht. Bei Gabe einer Aufsättigungsdosis (an Tag 1) vom zweifachen der üblichen Tagesdosis können an Tag 2 Plasmaspiegel von etwa 90% der Steady-State-Konzentrationen erreicht werden.

Verteilung:

Das scheinbare Verteilungsvolumen entspricht dem Gesamtkörperwasser. Die Plasmaproteinbindung ist niedrig (11-12%).

Fluconazol erzielt eine gute Penetration in allen untersuchten Körperflüssigkeiten. Die Fluconazol-Konzentrationen im Speichel und Sputum sind mit den Plasmakonzentrationen vergleichbar. Bei Patienten mit einer durch Pilze verursachten Meningitis entsprechen die Fluconazol-Spiegel im Liquor cerebrospinalis ungefähr 80% der entsprechenden Plasmakonzentrationen.

Im Stratum corneum, der Epidermis/Dermis und im ekkrinen Schweiß werden hohe, über dem Serumspiegel liegende, Fluconazol-Konzentrationen in der Haut erreicht. Fluconazol akkumuliert im Stratum corneum. Bei einer Dosis von 50 mg einmal täglich betrug die Fluconazol-Konzentration nach 12 Tagen 73 pg/g und 7 Tage nach Abbruch der Behandlung noch immer 5,8 pg/g. Bei einer Dosierung von einmal wöchentlich 150 mg betrug die Konzentration von Fluconazol im Stratum corneum am 7. Tag 23,4 pg/g und 7 Tage nach der zweiten Dosis noch

7,1 i^g/g.

Bei einer Dosis von 150 mg einmal wöchentlich betrug die Fluconazol-Konzentration in gesunden Nägeln nach 4 Monaten 4,05 pg/g und 1,8 pg/g in erkrankten Nägeln. 6 Monate nach Beendigung der Therapie war Fluconazol in Nagelproben noch messbar.

Biotransformation

Fluconazol wird nur in geringem Umfang metabolisiert. Von einer radioaktiven Dosis werden nur 11% in veränderter Form im Urin ausgeschieden. Fluconazol ist ein selektiver Inhibitor der Isoenzyme CYP3A4 und CYP3A4 (siehe Abschnitt 4.5). Fluconazol hemmt zudem das Isoenzym CYP2C19.

Elimination

Die Plasma-Eliminationshalbwertszeit von Fluconazol beträgt etwa 30 Stunden. Fluconazol wird hauptsächlich über die Nieren ausgeschieden, wobei etwa 80% der verabreichten Dosis im Urin als unverändertes Arzneimittel erscheint. Die Fluconazol-Clearance ist proportional zur Kreatinin-Clearance. Es gibt keinen Hinweis auf zirkulierende Metaboliten.

Die lange Plasma-Eliminationshalbwertszeit ist die Grundlage für die Einzeldosistherapie bei Vaginalcandidose und die einmal tägliche bzw. einmal wöchentliche Dosierung bei anderen Indikationen.

Pharmakokinetik bei Niereninsuffizienz

Bei Patienten mit schwerer Niereninsuffizienz, (GFR< 20 ml/min) erhöhte sich die Halbwertszeit von 30 auf 98 Stunden. Infolgedessen ist eine Dosisreduzierung erforderlich. Fluconazol wird durch Hämodialyse und in geringerem Ausmaß durch Peritonealdialyse eliminiert. Während einer 3-stündigen Hämodialyse wird etwa 50% Fluconazol aus dem Blut entfernt.

Pharmakokinetik bei Kindern

Pharmakokinetische Daten wurden bei 113 Kindern und Jugendlichen von 5 Studien untersucht - zwei Studien mit Einmalgabe, zwei Studien mit Mehrfachgabe und eine Studie mit Frühgeborenen. Aufgrund von Änderungen in der Formulierung während der Studie konnten die Daten von einer Studie nicht interpretiert werden. Zusätzliche Daten aus einer ,Compassionate-Use-Studie‘ stehen zur Verfügung.

Nach Verabreichung von 2-8 mg/kg Fluconazol an Kinder im Alter zwischen 9 Monaten und 15 Jahren wurde eine AUC von etwa 38 pg x h/ml je 1 mg/kg Dosiseinheit festgestellt. Die durchschnittliche Plasma-Eliminationshalbwertszeit von Fluconazol variierte zwischen 15 und 18 Stunden und das Verteilungsvolumen nach Mehrfachgabe betrug etwa 880 ml/kg. Nach Einmalgabe wurde eine höhere

Fuconazol-Plasmaeliminationshalbwertszeit von ungefähr 24 Stunden festgestellt. Dies ist vergleichbar mit der Plasmaeliminationshalbwertszeit von Fluconazol nach einmaliger intravenöser Verabreichung von 3 mg/kg an Kinder im Alter von 11 Tagen bis 11 Monaten. Das Verteilungsvolumen betrug in dieser Altersgruppe etwa 950 ml/kg.

Die Erfahrungen mit Fluconazol bei Neugeborenen beschränken sich auf pharmakokinetische Studien bei Frühgeborenen. Bei 12 Frühgeborenen, die im Durchschnitt um die 28. Schwangerschaftswoche geboren wurden, betrug das Durchschnittsalter bei der ersten Dosis 24 Stunden (Bereich 9-36 Stunden) und das mittlere Geburtsgewicht 0,9 kg (Bereich 0,75-1,10 kg). Sieben Patienten beendeten die Studie bei der maximal fünf intravenöse Infusionen von 6 mg/kg Fluconazol alle 72 Stunden verabreicht wurden.

Die durchschnittliche Halbwertszeit (Stunden) betrug 74 (Bereich 44-185) an Tag 1, was sich im Laufe der Zeit auf einen Durchschnittswert von 53 (Bereich 30131) an Tag 7 und 47 (Bereich 27-68) an Tag 13 reduzierte. Die Fläche unter der Kurve (Mikrogramm x h/ml) betrug 271 (Bereich 173-385) an Tag 1, erhöhte sich auf einen Durchschnittswert von 490 (Bereich 292-734) an Tag 7 und verringerte sich auf durchschnittlich 360 (Bereich 167-566) an Tag 13. Das Verteilungsvolumen (ml/kg) betrug 1183 (Bereich 1070-1470) an Tag 1 und erhöhte sich im Laufe der Zeit auf einen Durchschnittswert von 1184 (Bereich 510-2130) an Tag 7 sowie 1328 (Bereich 1040-1680) an Tag 13.

Pharmakokinetik bei älteren Patienten

Es wurde eine Pharmakokinetik-Studie mit 22 Probanden im Alter von 65 Jahren oder älter durchgeführt, die orale Einzeldosen von 50 mg Fluconazol erhielten. Zehn dieser Patienten erhielten gleichzeitig Diuretika. Die Cmax betrug 1,54 ^g/ml und wurde 1,3 Stunden nach der Einnahme erreicht. Die durchschnittliche AUC lag bei 76,4 ± 20,3 ^g x h/ml und die mittlere terminale Halbwertszeit bei 46,2 Stunden. Diese pharmakokinetischen Parameterwerte sind höher als die analogen Werte, die bei gesunden jungen männlichen Probanden berichtet wurden. Durch die gleichzeitige Anwendung von Diuretika kam es zu keiner sifnifikanten Änderung von AUC oder Cmax.

Des Weiteren war die Kreatinin-Clearance (74 ml/min), der prozentuale Anteil des Arzneimittels, der unverändert im Urin wiedergefunden wurde (0-24 Std., 22%) und die geschätzte renale Clearance von Fluconazol (0,124 ml/min/kg) bei älteren Menschen im Allgemeinen niedriger als bei jüngeren Probanden. Daher scheint die veränderte Disposition von Fluconazol bei älteren Menschen mit der bei dieser Gruppe charakteristischen reduzierten Nierenfunktion verbunden zu sein.

5.3 Präklinische Daten zur Sicherheit

Auswirkungen in präklinischen Studien wurden nur unter Expositionen beobachtet, die als ausreichend über der Exposition beim Menschen liegend erachtet wurden, was auf geringe Bedeutung für die klinische Anwendung hinweist.

Karzinogenese

Bei Mäusen und Ratten, die über 24 Monate mit oralen Dosen von 2,5, 5, oder 10 mg/kg/Tag (etwa dem 2-7 - Fachen der empfohlenen Dosis beim Menschen) behandelt wurden, zeigte Fluconazol keinen Hinweis auf ein kanzerogenes Potenzial. Bei männlichen Ratten unter Behandlung mit 5 und 10 mg/kg/Tag kam es zu einem vermehrten Auftreten hepatozellulärer Adenome.

Reproduktionstoxizität

Fluconazol hatte keinen Einfluss auf die Fertilität männlicher oder weiblicher Ratten, die mit oralen Tagesdosen von 5, 10, oder 20 mg/kg oder mit parenteralen Dosen von 5, 25, oder 75 mg/kg behandelt wurden.

Bei Dosen von 5 oder 10 mg/kg zeigten sich keine Auswirkungen auf die Feten; bei Dosierungen von 25 und 50 mg/kg und höher wurden bei den Feten eine Zunahme anatomischer Varianten (überzählige Rippen, Erweiterung des Nierenbeckens) und verzögerte Ossifikation beobachtet. Bei Dosierungen im Bereich von 80 mg/kg bis 320 mg/kg war die embryonale Lethalität bei Ratten erhöht und fetale Missbildungen umfassten verkrümmte („wellenförmige“) Rippen, Gaumenspalten und abnormale kraniofaziale Ossifikation. Bei der oralen Gabe von 20 mg/kg war der Beginn des Geburtsvorgangs geringfügig verzögert und bei der intravenösen Verabreichung von 20 mg/kg und 40 mg/kg wurden bei einigen Muttertieren eine Dystokie und ein verlängerter Geburtsvorgang festgestellt. Die Störungen des Geburtsvorgangs unter diesen Dosierungen reflektierten sich in einer leicht erhöhten Zahl von Totgeburten und einer verminderten neonatalen Überlebensrate. Diese Auswirkungen auf den Geburtsvorgang sind konsistent mit der für diese Spezies spezifischen östrogensenkenden Eigenschaft von hochdosiertem Fluconazol. Eine solche hormonale Veränderung wurde bei Frauen unter Behandlung mit Fluconazol nicht beobachtet (siehe Abschnitt 5.1).

6. Pharmazeutische Angaben

6.1 Liste der sonstigen Bestandteile

Kapselinhalt:

Laktose-Monohydrat

Maisstärke

Natriumdodecylsulfat

Magnesiumstearat (Ph. Eur.) [pflanzlich]

Hochdisperses Siliciumdioxid

Kapselhülle:

Gelatine

Titandioxid (E171)

Patentblau V (E131)

6.2 Inkompatibilitäten

Nicht zutreffend.

6.3 Dauer der Haltbarkeit

2 Jahre

6.4 Besondere Vorsichtsmaßnahmen für die Aufbewahrung

Nicht über 30°C lagern. In der Originalverpackung aufbewahren, um den Inhalt vor Feuchtigkeit zu schützen.

6.5 Art und Inhalt des Behältnisses

Fluconazol Accord 100 mg Hartkapseln ist in PVC-Aluminium-Blisterpackungen verpackt.

Packungsgröße: 7,10, 20, 28, 50, 60 und 100 Hartkapseln

Es werden möglicherweise nicht alle Packungsgrößen in den Verkehr gebracht.

6.6 Besondere Vorsichtsmaßnahmen für die Beseitigung und sonstige Hinweise zur

Handhabung

Nicht verwendetes Arzneimittel oder Abfallmaterial ist entsprechend den nationalen Anforderungen zu entsorgen.

7. Inhaber der Zulassung

Accord Healthcare Limited Sage House, 319 Pinner Road HA1 4HF North Harrow, Middlesex Vereinigtes Königreich

8. Zulassungsnummer

84491.00.00

9. Datum der Erteilung der Zulassung/Verlängerung der Zulassung

Datum der Erteilung der Zulassung: 22.01.2013

Datum der letzten Verlängerung der Zulassung: 13.09.2016

10. Stand der Information 11/2016

11. Verkaufsabgrenzung

Verschreibungspflichtig