Fluconazol Lyomark 2 Mg/Ml Infusionslösung
FACHINFORMATION
1. Bezeichnung des Arzneimittels
Fluconazol Lyomark 2 mg/ml Infusionslösung
2. qualitative und quantitative Zusammensetzung
100 mg Fluconazol in einem 50 ml Infusionsbeutel
200 mg Fluconazol in einem 100 ml Infusionsbeutel
400 mg Fluconazol in einem 200 ml Infusionsbeutel
1 ml der Infusionslösung enthält 2 mg Fluconazol.
1 ml der Infusionslösung enthält 9 mg Natriumchlorid entsprechend 0,154 mmol bzw. 3,54 mg Natrium.
Vollständige Auflistung der sonstigen Bestandteile siehe Abschnitt 6.1
3. Darreichungsform
Infusionslösung
Infusionsbeutel mit einer klaren, farblosen Lösung.
4. Klinische Angaben
4.1 Anwendungsgebiete
Fluconazol Lyomark 2 mg/ml wird bei den folgenden Pilzinfektionen angewendet (siehe Abschnitt 5. 1).
Anwendung von Fluconazol Lyomark 2 mg/ml bei Erwachsenen zur Behandlung von
• Kryptokokkenmeningitis (siehe Abschnitt 4.4)
• Kokzidioidomykose (siehe Abschnitt 4.4)
• invasiven Candidosen
• Schleimhaut-Candidosen, einschließlich oropharyngeale und ösophageale Candidosen, Candidurien und chronisch- mukokutane Candidosen
• chronisch-atrophischen oralen Candidosen (Mundhöhlenerkrankungen bei Zahnprothesenträgern), wenn zahnhygienische oder lokale Maßnahmen nicht ausreichen
Anwendung von Fluconazol Lyomark 2 mg/ml bei Erwachsenen zur Prophylaxe von
• rezidivierender Kryptokokkenmeningitis, bei Patienten mit hohem Rezidivpotential
• rezidivierenden oropharyngealen und ösophagealen Candidosen bei AIDS-Patienten mit hohem Rückfallrisiko
• Candida-Infektionen bei Patienten mit anhaltender Neutropenie (wie z. B. Patienten unter
Chemotherapie bei bösartigen Bluterkrankungen oder Patienten mit hämatopoetischer Stammzell-Transplantation
[siehe Abschnitt 5. 1])
Anwendung von Fluconazol Lyomark 2 mg/ml bei termingerechten Neugeborenen, Säuglingen, Kleinkindern, Kindern und Jugendlichen im Alter von O bis 17 Jahren:
Fluconazol Lyomark 2 mg/ml wird bei der Behandlung von Schleimhaut-Candidosen (oropharyngeal und ösophageal),
invasiven Candidosen und Kryptokokkenmeningitis sowie zur Prophylaxe von Candida-Infektionen bei
abwehrgeschwächten Patienten angewendet. Zur Prävention rezidivierender Kryptokokkenmeningitis kann Fluconazol Lyomark 2 mg/ml als Erhaltungstherapie bei Kindern mit hohem Rückfallrisiko (siehe Abschnitt 4.4) eingesetzt werden.
Die Therapie kann begonnen werden, bevor Ergebnisse von Kulturen und andere Laborwerte vorliegen.
Sobald diese Ergebnisse verfügbar sind, sollte die antiinfektive Therapie entsprechend angepasst werden.
Die offiziellen Richtlinien zum angemessenen Gebrauch von Antimykotika sind zu berücksichtigen.
4.2 Dosierung, Art und Dauer der Anwendung
Dosierung
Die Dosierung sollte sich an Art und Schweregrad der Pilzinfektion orientieren. Bei Infektionen, bei
denen wiederholte Gaben notwendig sind, sollte die Behandlung so lange fortgesetzt werden, bis die
klinischen Parameter oder Laborwerte bestätigen, dass die aktive Pilzinfektion abgeklungen ist. Eine
unzureichende Behandlungsdauer kann ein Wiederauftreten der aktiven Pilzinfektion zur Folge haben.
Erwachsene:
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Indikation |
Dosierung |
Behandlungsdauer |
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Kryptokokkosen |
- Behandlung von Kryptokokkenmeningitis |
Anfangsdosis: 400 mg an Tag 1. Nachfolgende Dosis: 200 mg bis 400 mg pro Tag |
Üblicherweise mindestens 6 bis 8 Wochen. Bei lebensbedrohlichen Infektionen kann die Tagesdosis auf 800 mg erhöht werden. |
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Erhaltungtherapie zur Rezidivprophylaxe von Kryptokokkenmeningitis bei Patienten mit hohem Rückfallrisiko |
200 mg pro Tag |
Unbegrenzt bei einer Tagesdosis von 200 mg |
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Kokzidioidomykos |
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200 mg bis 400 mg |
Abhängig vom Patienten 11 bis 24 Monate oder länger. Bei einigen Infektionen und speziell bei Meningen-Infektionen kann die Gabe von 800 mg pro Tag erwogen werden. |
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Invasive Candidosen und anderer Candida-Infektionen |
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Anfangsdosis: 800 mg an Tag 1. Nachfolgende Dosis: 400 mg pro Tag |
Im Allgemeinen wird empfohlen, die Behandlung bei Candidämien nach der ersten negativen Blutkultur und nach dem Abklingen der Candidämie-Symptome noch für weitere 2 Wochen fortzusetzen. |
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Indikation |
Dosierung |
Behandlungsdauer |
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Behandlung von Schleimhaut-Candidosen |
- Oropharyngeale Candidosen |
Anfangsdosis: 200 mg bis 400 mg an Tag 1. Nachfolgende Dosis: 100 mg bis 200 mg pro Tag |
7 bis 21 Tage (bis zur Remission der oropharyngealen Candidose). Bei Patienten mit stark geschwächter Immunabwehr kann die Behandlungsdauer verlängert werden. |
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- Ösophageale Candidose |
Anfangsdosis: 200 mg bis 400 mg an Tag 1. Nachfolgende Dosis: 100 mg bis 200 mg pro Tag |
14 bis 30 Tage (bis zur Remission der ösophagealen Candidose). Bei Patienten mit stark geschwächter Immunabwehr kann die Behandlungsdauer verlängert werden. |
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Candidurie |
200 mg bis 400 mg pro Tag |
7 bis 21 Tage. Bei Patienten mit stark geschwächter Immunabwehr kann die Behandlungsdauer verlängert werden. |
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Chronisch-atrophische Candidose |
50 mg pro Tag |
14 Tage |
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Chronisch-mukokutane Candidose |
50 mg bis 100 mg pro Tag |
Bis zu 28 Tagen, abhängig vom Schweregrad der Infektion und des zugrundeliegenden Immundefekts sowie der Infektion auch länger. |
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Rezidivprophylaxe von Schleimhaut-Candidosen bei HIV-Patienten mit hohem Risiko |
- Oropharyngeale Candidosen |
100 mg bis 200 mg täglich oder 200 mg 3-mal wöchentlich |
Bei Patienten mit chronischer Immunsuppression auf unbestimme Zeit |
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- Ösophageale Candidose |
100 mg bis 200 mg täglich oder 200 mg 3-mal wöchentlich |
Bei Patienten mit chronischer Immunsuppression auf unbestimme Zeit |
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Prophylaxe von Candiada-Infektionen bei Patienten mit anhaltender Neutropenie |
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200 mg bis 400 mg |
Die Behandlung sollte mehrere Tage vor dem erwarteten Beginn der Neutropenie begonnen und nach Abklingen der Neutropenie (wenn die Neutrophilenzahl wieder auf >1000 Zellen/mm3 angestiegen ist) noch über weitere 7 Tage fortgesetzt werden. |
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Besondere Patienten gruppen:
Ältere Patienten
Die Dosierung ist in Abhängigkeit der Nierenfunktion anzupassen (siehe Eingeschränkte
Nierenfunktion).
Eingeschränkte Nierenfunktion
Bei einmaliger Verabreichung ist keine Dosisanpassung notwendig. Bei Patienten mit eingeschränkter
Nierenfunktion (einschließlich von Kindern und Jugendlichen), die mehrere Dosen Fluconazol erhalten
sollen, sollte abhängig von der für die jeweilige Indikation empfohlenen Tagesdosis eine Anfangsdosis
von 50 bis 400 mg verabreicht werden. ImAnschluss an diese initiale Aufsättigungsdosis sollte sich die
Tagesdosis (entsprechend der Indikation) an der folgenden Tabelle orientieren:
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Kreatinin-Clearance (ml/min) |
Prozent der empfohlenen Dosis |
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>50 |
100 % |
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50 (keine Dialyse) |
50 % |
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Regelmäßige Dialyse |
100 % nach jeder Dialysesitzung |
Patienten mit regelmäßiger Dialysebehandlung sollten nach der Dialyse 100 % der empfohlenen Dosis
erhalten. An dialysefreien Tagen sollten die Patienten eine entsprechend Ihrer Kreatinin-Clearance
verringerte Dosis erhalten.
Eingeschränkte Leberfunktion
Da nur begrenzte Daten zu Patienten mit eingeschränkter Leberfunktion vorliegen, muss Fluconazol bei
Patienten mit Leberfunktionsstörungen mit Vorsicht angewendet werden (siehe Abschnitte 4.4 und 4.8).
Kinder und Jugendliche:
Bei Kindern und Jugendlichen sollte eine Höchstdosis von 400 mg pro Tag nicht überschritten werden.
Wie auch bei den entsprechenden Infektionen bei Erwachsenen, orientiert sich die Behandlungsdauer am
klinischen und mykologischen Ansprechen. Fluconazol Lyomark 2 mg/ml wird als tägliche Einmalgabe verabreicht.
Zur Anwendung bei Kindern und Jugendlichen mit eingeschränkter Nierenfunktion siehe Dosierung
unter "Eingeschränkte Nierenfunktion". Bei Kindern und Jugendlichen mit eingeschränkter
Nierenfunktion wurde die Pharmakokinetik von Fluconazol nicht untersucht (zu termingerechten
Neugeborenen, die häufig eine primäre renale Unreife aufweisen, siehe den nachfolgenden Abschnitt).
Säuglinge, Kleinkinder und Kinder (im Alter von 28 Tagen bis 11 Jahren):
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Indikation |
Dosierung |
Empfehlungen |
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- Schleimhaut- Candidosen |
Anfangsdosis: 6 mg/kg Nachfolgende Dosis: 3 mg/kg pro Tag |
Die Anfangsdosis kann am 1. Tag verabreicht werden, um schneller Steady-State-Konzentrationen zu erreichen |
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- Invasive Candidosen Kryptokokkenmeningitis |
Dosis: 6 bis 12 mg/kg pro Tag |
Abhängig vom Schweregrad der Erkrankung |
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- Erhaltungstherapie zur Prävention rezidivierender Kryptokokkenmeningitis bei Kindern mit hohem Rezidivrisiko |
Dosis: 6 mg/kg pro Tag |
Abhängig vom Schweregrad der Erkrankung |
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- Prophylaxe von Candida-Infektionen bei abwehrgeschwächten Patienten |
Dosis: 3 bis 12 mg/kg pro Tag |
Abhängig vom Schweregrad und Dauer der vorliegenden Neutropenie (siehe Dosierung bei Erwachsenen) |
Jugendliche (im Alter von 12 bis 17 Jahren):
Der verordnende Arzt muss abhängig vom Körpergewicht und der pubertären Entwicklung beurteilen,
welche Dosierung (die Dosierung für Erwachsene oder die Dosierung für Kinder) geeignet ist. Die
klinischen Daten zeigen, dass Kinder eine höhere Fluconazol-Clearance aufweisen als Erwachsene. Eine
Dosis von 100, 200 und 400 mg bei Erwachsenen entspricht bei Kindern einer Dosis von 3, 6 und
12 mg/kg, um eine vergleichbare systemische Exposition zu erreichen.
Termingerechte Neugeborene (0 bis 27 Tage):
Neugeborene scheiden Fluconazol langsam aus.
Es liegen nur wenige pharmakokinetische Daten vor, die diese Dosierungen bei Neugeborenen
unterstützen (siehe Abschnitt 5.2).
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Altersgruppe |
Dosierung |
Empfehlung |
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Neugeborene (0 bis 14 Tage) |
Verabreichung der mg/kg-Dosis für Säuglinge, Kleinkinder und Kinder alle 72 Stunden |
Eine Höchstdosis von 12 mg/kg alle 72 Stunden sollte nicht überschritten werden |
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Neugeborene (15 bis 27 Tage) |
Verabreichung der mg/kg-Dosis für Säuglinge, Kleinkinder und Kinder alle 48 Stunden |
Eine Höchstdosis von 12 mg/kg alle 48 Stunden sollte nicht überschritten werden |
Art der Anwendung
Abhängig vom klinischen Zustand des Patienten kann Fluconazol Lyomark 2 mg/ml entweder oral oder als intravenöse
Infusion verabreicht werden. Bei einem Wechsel von der intravenösen zur oralen Verabreichung und
umgekehrt ist keine Änderung der Tagesdosis erforderlich.
Die intravenöse Infusion sollte mit einer Infusionsgeschwindigkeit von nicht mehr als 10 ml/Minute erfolgen.
Fluconazol Lyomark 2 mg/ml ist in 9 mg/ml (0,9 %) Natriumchlorid-Infusionslösung formuliert und jeweils
200 mg (100-ml-Beutel) enthalten 15 mmol Na+und 15 mmol Cl-. Da Fluconazol Lyomark 2 mg/ml als verdünnte
Natriumchloridlösung erhältlich ist, muss bei Patienten, bei denen die Natrium- und Flüssigkeitszufuhr
begrenzt werden muss, die Geschwindigkeit der Flüssigkeitsverabreichung beachtet werden.
Hinweise zur Verdünnung des Präparates vor Anwendung siehe Abschnitt 6.6.
4.3 Gegenanzeigen
Überempfindlichkeit gegen den Wirkstoff, verwandte Azolderivate oder einen der sonstigen Bestandteile
(siehe Abschnitt 6.1).
Auf Grundlage der Ergebnisse einer Wechselwirkungsstudie mit Mehrfachgabe ist die gleichzeitige
Verabreichung mit Terfenadin kontraindiziert, wenn der Patient wiederholte Fluconazol-Dosen in Höhe von
400 mg oder mehr pro Tag erhält. Ebenso ist bei mit Fluconazol behandelten Patienten die gleichzeitige
Verabreichung anderer Arzneimittel kontraindiziert, die bekanntermaßen das QT-Intervall verlängern
und über das Cytochrom(CYP)-P450-Isoenzym 3A4 metabolisiert werden, wie z. B. Cisaprid, Astemizol,
-
Pimozid, Chinidin und Erythromycin (siehe auch Abschnitte 4.4 und 4.5).
4.4 Besondere Warnhinweise und Vorsichtsmaßnahmen für die Anwendung
Tinea capitis
Fluconazol wurde zur Behandlung einer Tinea capitis bei Kindern untersucht. Es zeigte sich keine
Überlegenheit gegenüber Griseofulvin und die Gesamterfolgrate lag unter 20 %. Daher sollte Fluconazol Lyomark 2 mg/ml nicht bei Tinea capitis angewendet werden.
Kryptokokkose
Die Nachweise zur Wirksamkeit von Fluconazol bei der Behandlung von Kryptokokkosen an anderen
Lokalitäten (z. B. pulmonale oder kutane Kryptokokkosen) sind begrenzt, so dass keine
Dosierungsangaben gemacht werden können.
Tiefe endemische Mykosen
Die Nachweise zur Wirksamkeit von Fluconazol bei der Behandlung von anderen endemischen
Mykosen, wie z. B. Parakokzidioidomykose, lymphokutane Sporotrichose und Histoplasmose sind
begrenzt, so dass keine Dosierungsangaben gemacht werden können.
Nieren
Fluconazol Lyomark 2 mg/ml muss bei Patienten mit Nierenfunktionsstörung mit Vorsicht angewendet werden (siehe
Abschnitt 4.2).
Leber und Gallenwege
Fluconazol Lyomark 2 mg/ml muss bei Patienten mit Leberfunktionsstörung mit Vorsicht angewendet werden.
In seltenen Fällen war die Anwendung von Fluconazol Lyomark 2 mg/ml mit einer schwerwiegenden Hepatotoxizität
verbunden, die in einigen Fällen zum Tod führte. Hiervon waren insbesondere Patienten mit schweren
Grunderkrankungen betroffen. In den Fällen einer durch Fluconazol ausgelösten Hepatotoxizität ließ sich
kein Zusammenhang mit der Tagesdosis, der Behandlungsdauer sowie Alter und Geschlecht des
Patienten herstellen. Die Hepatotoxizität war in der Regel nach Absetzen von Fluconazol reversibel.
Patienten, bei denen während der Behandlung mit Fluconazol eine Abweichung der Leberwerte
auftritt, müssen engmaschig auf das Auftreten einer schwereren Leberschädigung überwacht werden.
Die Patienten sollten auf mögliche Symptome einer schwerwiegenden Leberschädigung hingewiesen
werden (ausgeprägte Asthenie, Anorexie, anhaltende Übelkeit, Erbrechen und Ikterus). Die
Behandlung mit Fluconazol sollte sofort abgebrochen werden und der Patient sollte einen Arzt
aufsuchen.
Herz-Kreislauf-System
Einige Azole einschließlich Fluconazol gingen mit einer Verlängerung des QT-Intervalls im EKG
einher. Im Rahmen der Post-Marketing-Überwachung wurde in sehr seltenen Fällen bei mit Diflucan
behandelten Patienten über eine Verlängerung des QT-Intervalls und Torsade de pointes berichtet.
Diese Berichte betrafen unter anderem schwer kranke Patienten mit vielfältigen verzerrenden
Risikofaktoren wie strukturellen Herzerkrankungen, Elektrolytanomalien und Begleitmedikationen,
die ebenfalls ursächlich gewesen sein könnten.
Fluconazol Lyomark 2 mg/ml muss bei Patienten mit diesen potenziell proarrhythmischen Störungen mit Vorsicht
angewendet werden. Die gleichzeitige Anwendung von anderen Armeimitteln, die bekanntermaßen
das QT-Intervall verlängern und über das Cytochrom P450 (CYP) 3A4 metabolisiert werden, ist
kontraindiziert (siehe Abschnitte 4.3 und 4.5).
Halofantrin
Es wurde gezeigt, dass Halofantrin in der empfohlenen therapeutischen Dosis das QT-Intervall
verlängert und ein CYP3A4-Substrat ist. Die gleichzeitige Anwendung von Fluconazol und Halofantrin
wird daher nicht empfohlen (siehe Abschnitt 4.5).
Dermatologische Reaktionen
In seltenen Fällen entwickelten Patienten unter einer Fluconazol-Behandlung exfoliative Hautreaktionen
wie das Stevens-Johnson-Syndrom und die toxische epidermale Nekrolyse. AIDS-Patienten neigen bei
vielen Armeimitteln eher zur Ausbildung schwerer Hautreaktionen. Wenn sich bei einem Patienten, der
wegen einer oberflächlichen Pilzinfektion behandelt wird, ein auf Fluconazol zurückgeführter
Hautausschlag entwickelt, sollte die Behandlung mit diesem Arzneimittel abgebrochen werden. Patienten
mit invasiven/systemischen Pilzinfektionen, bei denen es zu einem Hautausschlag kommt, müssen
sorgfaltig beobachtet werden und Fluconazol sollte abgesetzt werden, sobald Blasen auftreten oder sich
ein Erythema multiforme entwickelt.
Überempfindlichkeit
In seltenen Fällen wurde eine Anaphylaxie beschrieben (siehe Abschnitt 4.3).
Cytochrom P450
Fluconazol ist ein starker CYP2C9-lnhibitor und ein mäßiger CYP3A4-lnhibitor. Darüber hinaus ist
Fluconazol ein Inhibitor von CYP2C19. Mit Fluconazol Lyomark 2 mg/ml behandelte Patienten, die gleichzeitig Armeimittel erhalten, die eine enge therapeutische Breite aufweisen und über CYP2C9, CYP2C19 oder CYP3A4
metabolisiert werden, müssen überwacht werden (siehe Abschnitt 4.5).
Terfenadin
Patienten, die gleichzeitig Fluconazol in Dosen von weniger als 400 mg/Tag und Terfenadin erhalten,
müssen engmaschig überwacht werden (siehe Abschnitte 4.3 und 4.5).
Wichtige Informationen über bestimmte sonstige Bestandteile von Fluconazol Lyomark 2 mg/ml
Fluconazol Lyomark 2 mg/mlenthält 0,154 mmol bzw. 3,54 mg Natrium pro ml Infusionslösung, ein Infusionsbeutel mit 50 ml, 100 ml bzw. 200 ml Lösung enthält entsprechend 7,7 mmol (177 mg), 15,4 mmol (354 mg) bzw. 30,8 mmol (709 mg) Natrium. Dies ist zu berücksichtigen bei Personen unter Natrium kontrollierter (natriumarmer/-kochsalzarmer) Diät.
4.5 Wechselwirkungen mit anderen Arzneimitteln und sonstige Wechselwirkungen
Die gleichzeitige Anwendung der folgenden Arzneimittel ist kontraindiziert:
Astemizol: Die gleichzeitige Gabe von Fluconazol und Astemizol kann die Clearance von Astemizol verringern. Die resultierende Plasmakonzentration von Astemizol kann zu einer Verlängerung des QT-Intervalls und selten zu Torsade de pointes führen. Die gleichzeitige Gabe von Astemizol und Fluconazol ist kontraindiziert (siehe Abschnitt 4.3).
Cisaprid: Bei Patienten, die gleichzeitig mit Fluconazol und Cisaprid behandelt wurden, wurde über kardiovaskuläre Effekte einschließlich Torsade de pointes berichtet. In einer kontrollierten Studie, in der gleichzeitig einmal täglich 200 mg Fluconazol und viermal täglich 20 mg Cisaprid verabreicht wurden, kam es zu einem signifikanten Anstieg der Plasmakonzentration von Cisaprid und einer Verlängerung des QTc-Intervalls. Eine gleichzeitige Behandlung mit Cisaprid und Fluconazol ist kontraindiziert (siehe Abschnitt 4.3).
Pimozid: Obwohl weder in vitro noch in vivo beobachtet, könnte die gleichzeitige Gabe von Fluconazol mit Pimozid zu einer Inhibition des Pimozid-Metabolismus führen. Erhöhte Pimozid-Plasmakonzentrationen können zu einer Verlängerung des QT-Intervalls und selten zu Torsade de pointes führen. Die Komedikation von Fluconazol und Pimozid ist kontraindiziert (siehe Abschnitt 4.3).
Terfenadin: Bei Patienten, die mit Azol-Antimykotika in Verbindung mit Terfenadin behandelt wurden, traten infolge einer QTc-Verlängerung schwere Herzrhythmusstörungen auf. In einer Studie kam es unter 200 mg Fluconazol pro Tag nicht zu einer Verlängerung des QTc-Intervalls. In einer anderen Studie, in der Fluconazol in Dosen von 400 mg und 800 mg pro Tag verabreicht wurde, bewirkte Fluconazol in einer Dosis von 400 mg pro Tag und darüber bei Komedikation zu einem signifikanten Anstieg der Plasmakonzentration von Terfenadin. Die gleichzeitige Gabe von Fluconazol in täglichen Dosierungen von 400 mg und Terfenadin oder darüber ist kontraindiziert (siehe Abschnitt 4.3). Bei gleichzeitiger Gabe von Fluconazol in Dosierungen unter 400 mg pro Tag und Terfenadin ist eine engmaschige Überwachung der Therapie erforderlich.
Chinidin: Auch wenn dies weder in vitro noch in vivo untersucht wurde, könnte die gleichzeitige Gabe
von Fluconazol mit Chinidin zu einer Hemmung des Chinidin-Metabolismus fUhren. Die Anwendung
von Chinidin war mit einer Verlängerung des QT-lntervalls und in seltenen Fällen mit Torsade de
pointes verbunden. Die gleichzeitige Anwendung von Fluconazol und Chinidin ist kontraindiziert
(siehe Abschnitt 4.3).
Erythromycin: Die gleichzeitige Gabe von Fluconazol und Erythromycin kann das Risiko einer
Kardiotoxizität (verlängertes QT-lntervall, Torsade de pointes) und damit eines plötzlichen Herztods
erhöhen. Die gleichzeitige Gabe von Fluconazol und Erythromycin ist kontraindiziert (siehe Abschnitt
4.3).
Die gleichzeitige Gabe der folgenden Arzneimittel wird nicht empfohlen:
Halofantrin: Fluconazol kann über eine hemmende Wirkung aufCYP3A4 die Plasmakonzentration von
Halofantrin erhöhen. Die gleichzeitige Gabe von Fluconazol und Halofantrin kann das Risiko einer
Kardiotoxizität (verlängertes QT-Intervall, Torsade de pointes) und damit eines plötzlichen Herztods
erhöhen. Diese Kombination sollte vermieden werden (siehe Abschnitt 4.4).
Die gleichzeitige Gabe folgender anderer Arzneimittel ist Vorsicht geboten und eine Dosisanpassung erfoderlich:
Einfluss anderer Arzneimittel auf Fluconazol
Rifampicin:Die gleichzeitige Gabe von Fluconazol und Rifampicin senkte die AUC von Fluconazol um 25 % und verkürzte die Halbwertszeit von Fluconazol um 20 %. Bei Patienten unter gleichzeitiger Rifampicin-Therapie sollte deshalb eine Dosiserhöhung von Fluconazol erwogen werden.
Wechselwirkungsstudien haben gezeigt, dass die gleichzeitige Verabreichung von oralem Fluconazol mit
Nahrung, Cimetidin, Antazida oder nach Ganzkörperbestrahlung im Rahmen einer
Knochenmarktransplantation die Resorption von Fluconazol nicht in klinisch relevanter Weise
beeinträchtigt.
Einfluss von Fluconazol auf andere Arzneimittel
Fluconazol ist ein starker Inhibitor des Cytochrom (CYP)-450-Isoenzyms 2C9 und ein mäßiger CYP3A4-Inhibitor. Darüber hinaus ist Fluconazol ein Inhibitor des Isoenzyms CYP2C19. Zusätzlich zu den untenstehenden, beobachteten / dokumentierten Interaktionen besteht das Risiko erhöhter Plasmakonzentrationen anderer über CYP2C9 und CYP3A4 metabolisierter und zusammen mit Fluconazol verabreichter Wirkstoffe. Daher sollten solche Kombinationen nur mit Vorsicht angewandt und die Patienten sorgfältig beobachtet werden. Aufgrund der langen Halbwertzeit halten die Enzym-inhibierenden Effekte von Fluconazol vier bis fünf Tage nach dessen Absetzen an (siehe Abschnitt 4.3).
Alfentanil:Bei gesunden Probanden erhöhte sich bei gleichzeitiger Anwendung von 400 mg Fluconazol und 20 µg / kg Alfentanil (intravenös) die AUC10von Alfentanil um das 2-Fache; dies ist vermutlich auf die Hemmung von CYP3A4 zurückzuführen. Gegebenenfalls ist eine Dosisanpassung von Alentanil erforderlich.
Amitriptylin, Nortriptylin:Die gleichzeitige Anwendung von Fluconazol und Amitriptylin oder dem aktiven Metaboliten Nortriptylin führt zu erhöhten Serumkonzentrationen und damit verstärkter Wirkung von Amitriptylin und Nortriptylin. Dies führt zu einem erhöhten Risiko einer Amitriptylin-Toxizität (Toxizität trizyklischer Antidepressiva). Das Überwachen der Amitriptylin- (5-Nortriptylin-, S-Amitriptylin-) Spiegel zu Beginn der Komedikation sowie nach einer Woche kann erforderlich sein. Eventuell sollte eine spätere Dosisreduzierung von Amitriptylin / Nortriptylin erfolgen.
Amphotericin B: Die gleichzeitige Verabreichung von Fluconazol und Amphotericin B in infizierten normalen und immunsupprimierten Mäusen zeigte folgende Ergebnisse: Einen kleinen additiven, antimykotischen Effekt auf systemische Infektion mit C. albicans, keine Interaktion bei intrakranieller Infektion mit Cryptococcus neoformansund einen Antagonismus der beiden Wirkstoffe bei systemischer Infektion mit A. fumigatus. Die klinische Bedeutung dieser Studienergebnisse ist bisher nicht bekannt.
Antikoagulanzien: Nach der Markteinführung wurden, wie auch unter anderen Azol-Antimykotika, bei gleichzeitig mit Fluconazol und Warfarin behandelten Patienten Blutungsereignisse (Blutergüsse, Nasenbluten, gastrointestinale Blutungen, Hämaturie und Meläna) beobachtet, die in Verbindung mit einer verlängerten Prothrombinzeit standen. Unter der gleichzeitigen Behandlung mit Fluconazol und Warfarin war die Prothrombinzeit, vermutlich über eine Hemmung des Warfarin-Metabolismus durch CYP2C9, bis zum 2-Fachen verlängert. Bei Patienten, die Antikoagulantien vom Cumarin-Typ zusammen mit Fuconazol erhalten, muss die Prothrombinzeit sorgfaltig überwacht werden. Gegebenenfalls ist eine Dosisanpassung von Warfarin notwendig.
Azithromycin: Eine offene, randomisierte, dreiarmige Crossover-Studie an 18 gesunden Probanden untersuchte den Effekt einer oralen 1200 mg-Dosis Azithromycin auf die Pharmakokinetik einer oralen 800 mg-Einmaldosis Fluconazol. Gleichfalls wurden die Effekte von Fluconazol auf die Pharmakokinetik von Azithromycin untersucht. Es konnte keine signifikante Interaktion zwischen Fluconazol und Azithromycin festgestellt werden.
Kurzwirksame Benzodiazepine z.B. Midazolam, Trizolam: Nach oraler Anwendung von Midazolam führte die Gabe von Fluconazol zu einem deutlichen Anstieg der Serumkonzentration von Midazolam und einer Zunahme dessen psychomotorischer Wirkungen.
Die gleichzeitige orale Einnahme von 200 mg Fluconazol und 7,5 mg Midazolam erhöhte die AUC und die Halbwertszeit von Midazolam um das 3,7- bzw 2,2-Fache. Die gleichzeitige tägliche Gabe von 200 mg Fluconazol und 0,25 mg Triazolam oral erhöhte die A UC und die Halbwertszeit von Triazolam um das 4,4- bzw. 2,3-Fache. Unter gleichzeitiger Behandlung mit Fluconazol wurde eine Potenzierung und Verlängerung der Wirkung von Triazolam beobachtet. Wenn bei einem mit Fluconazol behandelten Patienten die gleichtzeitige Anwendung von Benzodiazepinen
erforderlich ist, ist eine Verringerung der Benzodiazepin-Dosis in Betracht zu ziehen und der Patient entsprechend zu überwachen.
Calciumkanalblocker: Bestimmte Calciumkanalblocker (Nifedipin, Isradipin, Amlodipin und Felodipin) werden durch CYP3A4 metabolisiert. Fluconazol kann als CYP3A4-Inhibitor die systemische Exposition der Calciumkanalblocker erhöhen. Eine engmaschige Überwachung hinsichtlich Nebenwirkungen wird empfohlen.
Carbamazepin:Fluconazol inhibiert den Metabolismus von Carbamazepin und erhöht dessen Serumkonzentration um 30 %. Es besteht das Risiko einer Carbamazepin-Toxizität. Je nach gemessenen Konzentrationen bzw. Effekten kann eine Dosisanpassung von Carbamazepin erforderlich sein.
Celecoxib:Eine gleichzeitige Gabe von Fluconazol (200 mg pro Tag) und Celecoxib (200 mg) führte zu einer um 68 % erhöhten Plasmakonzentration und zu einer um 134 % erhöhten AUC von Celecoxib.
Cyclophosphamid: Die Komedikation von Cyclophosphamid und Fluconazol bewirkt erhöhte Serum-Bilirubin- und -Kreatinin-Werte. Bei Anwendung dieser Kombination müssen die Risiken erhöhter Bilirubin- und Kreatinin-Serumkonzentrationen verstärkt beachtet werden.
Fentanyl: Es wurde ein Fall einer Fentanyl-Intoxikation aufgrund einer möglichen Fentanyl-FluconazolWechselwirkung
mit tödlichem Ausgang beschrieben. Darüber hinaus wurde bei gesunden Probanden gezeigt, dass Fluconazol die Elimination von Fentanyl signifikant verzögerte. Erhöhte Fentanyl-Konzentrationen können zu einer Atemdepression fuhren. Die Patienten sollten im Hinblick auf eine Atemdepression engmaschig überwacht werden. Eine Dosisanpassung des Fentanyl kann notwendig werden.
HMG-CoA-Reduktase-Hemmer:Bei gleichzeitiger Gabe von Fluconazol und HMG-CoA-Reduktase-Hemmern, die wie Atorvastatin und Simvastatin über CYP3A4 oder wie Fluvastatin über CYP2C9 metabolisiert werden, ist das Risiko einer Myopathie und Rhabdomyolyse erhöht. Wenn eine gleichzeitige Anwendung als notwendig erachtet wird, sollten die Patienten hinsichtlich Zeichen und Symptomen einer Myopathie, einer Rhabdomyolyse sowie der Kreatininkinase-Spiegel überwacht werden. Die HMG-CoA-Therapie sollte bei einem merklichen Anstieg der Kreatininkinase-Konzentration oder bei diagnostizierter oder vermuteter Myopathie oder Rhabdomyolyse abgebrochen werden.
Losartan:Fluconazol inhibiert den Metabolismus von Losartan in seinen aktiven Metaboliten (E-3174), der für die meisten während der Therapie mit Losartan auftretenden Angiotensin_II-Rezeptor-antagonistischen Wirkungen verantwortlich ist. Der Blutdruck der Patienten sollte kontinuierlich überwacht werden.
Methadon :Fluconazol kann die Serumkonzentration von Methadon erhöhen. Eine Dosisanpassung kann erforderlich sein.
Nichtsteroidale Antirheumatika: Bei Komedikation mit Fluconazol war die Cmaxund die AUC von Flurbiprofen um 23 % bzw. 81 % im Vergleich zur Monotherapie mit Flurbiprofen erhöht. Gleichfalls war bei der Komedikation von Fluconazol und Ibuprofen (400 mg als Racemat) die Cmaxund die AUC des pharmakologisch aktiven Isomers S-(+)-Ibuprofen um 15 % bzw. um 82 % im Vergleich zur Monotherapie mit Ibuprofen (als Racemat) erhöht.
Obwohl dies nicht im Speziellen untersucht wurde, kann Fluconazol die systemische Exposition anderer NSAR, die wie Naproxen, Lornoxicam, Meloxicam und Diclofenac über CYP2C9 metabolisiert werden, erhöhen.
Es wird eine engmaschige Überwachung aufNSAR-abhängige Nebenwirkungen und Toxizitäten empfohlen. Gegebenenfalls kann eine Dosisanpassung der NSAR erforderlich sein.
Orale Kontrazeptiva:Pharmakokinetische Interaktionsstudien mit kombinierten, oralen Kontrazeptiva und Mehrfachdosen Fluconazol ergaben folgende Ergebnisse: 50 mg Fluconazol täglich haben keinen Effekt auf die Hormonspiegel, während 200 mg Fluconazol täglich die AUC von Ethinylestradiol und Levonorgestrel um 40 % bzw. 24 % erhöhen. Somit hat die mehrfache Gabe von Fluconazol in diesen Dosierungen wahrscheinlich keinen nachteiligen Effekt auf die Wirksamkeit eines Kombinationspräparates eines oralen Kontrazeptivums.
Phenytoin:Fluconazol inhibiert den hepatischen Metabolismus von Phenytoin. Die gleichzeitige, wiederholte i.v.-Gabe von 200 mg Fluconazol und 250 mg Phenytoin fuhrte ZU einer Erhöhung der AUC24und Cmaxvon Phenytoin um 75 % bzw. 128 %. Bei gemeinsamer Verabreichung sollten die Phenytoin-Serumkonzentrationen überwacht werden, um eine Phenytoin-Toxizität zu vermeiden.
Prednison:Es gibt einen Fallbericht eines Leber-transplantierten Patienten, der mit Prednison behandelt wurde und nach Absetzen der dreimonatigen Therapie mit Fluconazol eine akute Insuffizienz der Nebennierenrinde entwickelte. Das Absetzen von Fluconazol verursachte wahrscheinlich eine verstärkte CYP3A4-Aktivität, welche den Prednison-Metabolismus erhöhte. Patienten unter Langzeitbehandlung mit Fluconazol und Prednison sollten sorgfältig hinsichtlich Nebenniereninsuffizienz überwacht werden, wenn Fluconazol abgesetzt wird.
Rifabutin:Fluconazol erhöht die Serumkonzentration von Rifabutin, wodurch die AUC von Rifabutin bis zu 80 % erhöht wird. Ferner liegen Berichte über Uveitis bei den Patienten vor, die gleichzeitig Fluconazol und Rifabutin erhielten. Bei einer solchen Komedikation sollten Symptome einer Rifabutin-Toxizität in Betracht gezogen werden.
Saquinavir:Fluconazol erhöht die AUC von Saquinavir um annähernd 50 %, die Cmaxum zirka 55 %, indem es den hepatischen Metabolismus durch CYP3A4- und P-Glycoprotein-Hemmung inhibiert. Interaktionen mitSaquinavir/Ritonavir wurden nicht untersucht und können eventuell ausgeprägter ausfallen. Eine Dosisanpassung von Saquinavir kann erforderlich sein.
Immunsuppressoren (z.B. Ciclosporin, Everolimus, Sirolimus und Tacrolimus)
Ciclosporin: Fluconazol bewirkt einen signifikanten Anstieg der Konzentration und A UC von Ciclosporin, Bei gleichzeitiger Behandlung mit täglich 200 mg Fluconazol und 2,7 mg/kg Ciclosporin zeigte sich eine Erhöhung der AUC von Ciclosporin um das 1,8-Fache, Diese Kombination kann angewendet werden, wenn die Ciclosporin-Dosis abhängig von der Ciclosporin-Konzentration reduziert wird.
Everolimus: Obwohl dies weder in vivo noch in vitro untersucht wurde, kann Fluconazol die Serumkonzentration von Everolimus durch eine CVP3A4-Hemmung erhöhen.
Sirolimus:Fluconazol erhöht die Plasmakonzentration von Sirolimus wahrscheinlich durch Inhibition des Metabolismus von Sirolimus durch CYP3A4 und P-Glycoprotein. Diese Komedikation kann bei einer Dosisanpassung verwendet werden, die wiederum von der gemessenen Wirkung bzw. Konzentration abhängt.
Tacrolimus:Fluconazol kann die Serumkonzentration von oral verabreichtem Tacrolimus durch Inhibition des intestinalen Tacrolimus-Metabolismus durch CYP3A4 bis zu 5fach erhöhen. Bei i.v.-Gabe von Tacrolimus wurden keine signifikanten pharmakokinetischen Änderungen beobachtet. Erhöhte Tacrolimus-Serumspiegel wurden mit Nephrotoxizität assoziiert. Die Dosierung von oral appliziertem Tacrolimus sollte abhängig von der Tacrolimus-Konzentration reduziert werden.
Sulfonylharnstoffe:Fluconazol verlängert bei gesunden Probanden die Serumhalbwertszeit von gleichzeitig verabreichten oralen Sulfonylharnstoffen (z.B. Chlorpropamid, Glibenclamid, Glipizid, Tolbutamid). Häufige Kontrollen des Blutzuckerspiegels und entsprechende Reduzierung der Sulfonylharnstoff-Dosis ist bei gleichzeitiger Therapie mit Fluconazol empfohlen.
Theophyllin:In einer plazebokontrollierten Interaktionsstudie senkte die gleichzeitige Gabe von 200 mg Fluconazol über 14 Tage die Plasma-Clearance von Theophyllin um 18 %. Patienten mit hohen Theophyllin-Dosierungen oder mit einem erhöhten Risiko einer Theophyllin-Toxizität sollten hinsichtlich Zeichen einer solchen Theophyllin-Toxizität beobachtet werden, während sie Fluconazol erhalten. Die Therapie sollte angepasst werden, sobald sich Zeichen einer Toxizität entwickeln.
Vinca-Alkaloide: Obwohl dies nicht untersucht wurde, kann Fluconazol die Plasmaspiegel von Vinca-Alkaloiden wie Vincristin und Vinblastin erhöhen und zu einer Neurotoxizität führen, die unter Umständen auf einer Inhibition von CYP3A4 gründet.
Vitamin A: Es gibt den berichteten Fall eines Patienten, der eine Kombinationstherapie mit all-trans-Retinoidsäure (der Säureform von Vitamin A) und Fluconazol erhielt. Der Patient entwickelte ZNS-bezogene, unerwünschte Nebenwirkungen in Form von Pseudotumor celebri, der sich nach Absetzen der Fluconazol-Behandlung zurückbildete. Die Kombination aus Fluconazol und Vitamin A kann verwendet werden, jedoch sollte die Inzidenz ZNS-bezogener, unerwünschter Nebenwirkungen berücksichtigt werden.
VoriconazolCCYP2C9- und CYP3A4-Hemmer): Die gleichzeitige orale Gabe von Voriconazol (400 mg alle 12 Stunden am I. Tag gefolgt von 200 mg alle 12 Stunden über 2,5 Tage) und Fluconazol (400 mg am I. Tag gefolgt von 200 mg alle 24 Stunden über 4 Tage) an 8 gesunde, männliche Probanden führte zu einer duchschnittlichen Erhöhung von Cmaxund AUC, um 57 % (90-%-KI: 20 %,107 %) und 79 % (90-%-KI: 40 %,128 %). Die Reduktion der Dosis und/oder der
Applikationsfrequenz, die zu einer Vermeidung dieses Effekts führen würde, wurde nicht bestimmt.
Wenn Voriconazol im Anschluss an Fluconazol angewendet wird, wird eine Überwachung wegen möglicher Nebenwirkung von Voriconazol empfohlen.
Zidovudin:Fluconazol bewirkt über eine Reduktion der oralen Zidovudin-Clearance um etwa 45 % einen Anstieg der Cmaxund AUC von Zidovudin um 84 % bzw. 74 %. In vergleichbarer Weise wurde die Halbwertszeit von Zidovudin unter der Kombinationstherapie mit Fluconazol um etwa 128 % verlängert. Patienten, die diese Arzneimittelkombination erhalten, müssen sorgfaltig auf Zidovudin-bedingte Nebenwirkungen überwacht werden. Eine Reduktion der Zidovudin-Dosis kann in Betracht gezogen werden.
4.6 Fertilität, Schwangerschaft und Stillzeit
Schwangerschaft
Daten von mehreren hundert schwangeren Frauen, die mit Standarddosen von Fluconazol (unter 200 mg / Tag), als Einzeldosis oder wiederholt, verabreicht während des ersten Trimesters, behandelt wurden, geben keinen Hinweis auf unerwünschte Wirkungen beim Fötus.
Es gibt Berichte über multiple kongenitale Missbildungen (einschließlich Brachycephalie, Dysplasie der Ohren, vergrößerte vordere Fontanelle, Femurverkrümmung und radiohumerale Synostose) bei Kindern, deren Müttern 3 Monate oder länger hohe Fluconazol-Dosen (400 bis 800 mg / Tag) zur Behandlung einer Kokzidioidomykose verabreicht wurden. Der Zusammenhang zwischen diesen Effekten und Fluconazol ist unklar.
Tierversuche haben Reproduktionstoxizität gezeigt (siehe Abschnitt 5.3).
Fluconazol darf in der Schwangerschaft nur bei eindeutiger Notwendigkeit in Standarddosen und als
Kurzzeittherapie angewendet werden.
Hohe Fluconazol-Dosen und/oder eine längerfristige Behandlung dürfen in der Schwangerschaft nur bei
Potenziell lebensbedrohlichen Infektionen angewendet werden.
Stillzeit
Fluconazol geht in die Muttermilch über und erreicht dort niedrigere Konzentrationen als im Plasma. Nach
einmaliger Anwendung einer Standarddosis von 200 mg Fluconazol oder weniger kann das Stillen
fortgesetzt werden. Nach wiederholter Anwendung oder hohen Fluconazol-Dosen wird vom Stillen
abgeraten.
Fertilität
Fluconazol hatte keinen Einfluss auf die Fertilität von männlichen und weiblichen Ratten (siehe
Abschnitt 5.3).
4.7 Auswirkungen auf die Verkehrstüchtigkeit und die Fähigkeit zum Bedienen von Maschinen
Es wurden keine Studien zu den Auswirkungen von Fluconazol Lyomark 2 mg/ml auf die Verkehrstüchtigkeit und die
Fähigkeit zum Bedienen von Maschinen durchgeführt.
Die Patienten sind darauf hinzuweisen, dass es unter Fluconazol Lyomark 2 mg/ml mitunter zu Schwindelgefühl und
Krampfanfällen (siehe Abschnitt 4.8) kommen kann und dass sie sich beim Auftreten derartiger
Beschwerden nicht an das Steuer eines Fahrzeugs setzen und keine Maschinen bedienen dürfen.
4.8 Nebenwirkungen
Die häufigsten Nebenwirkungen (> 1/1 0) sind Kopfschmerzen, abdominelle Schmerzen, Diarrhoe,
Übelkeit, Erbrechen, ein Anstieg von GOT, GPT oder alkalischer Phosphatase und Hautausschlag.
Bei den Häufigkeitsangaben zu Nebenwirkungen werden folgende Kategorien zugrunde gelegt:
Sehr häufig (≥1 / 10)
Häufig (≥1 / 100 bis <1 / 10)
Gelegentlich (≥1 / 1.000 bis <1 / 100)
Selten (≥1 / 10.000 bis <1 / 1.000)
Sehr selten (<1 / 10.000)
Nicht bekannt (Häufigkeit auf Grundlage der verfügbaren Daten nicht abschätzbar)
Die folgenden Nebenwirkungen wurden unter einer Behandlung mit Fluconazol Lyomark 2 mg/ml beobachtet:
|
Systemorganklassen |
Häufig |
Gelegentlich |
Selten |
|
Erkrankungen des Blutes und des Lymphsystems |
|
Anämie |
Agranulozytose, Leukopenie, Neutropenie, Thrombozytopenie |
|
Erkrankungen des Immunsystems |
|
|
Anaphylaxie |
|
Psychiatrische Erkrankungen |
|
Somnolenz, Insomnie |
|
|
Erkrankungen des Nervensystems |
Kopfschmerzen |
Krampfanfälle, Schwindelgefühl, Parästhesien, Änderung des Geschmacksempfindens, |
Tremor |
|
Erkrankungen des Ohres und des Labyrinths |
|
Vertigo |
|
|
Stoffwechsel- und Ernährungsstörungen |
|
Appetitminderung |
Hypercholesterinämie, Hypertriglyzeridämie, Hypokaliämie |
|
Herzerkrankungen |
|
|
QT-Verlängerung (siehe Abschnitt 4.4), Torsade de pointes) (siehe Abschnitt 4.4) |
|
Erkrankungen des Gastro-intestinaltrakts |
Nausea, Erbrechen, abdominale Schmerzen Diarrhoe |
Dyspepsie, Obstipation, Blähungen, Mundtrockenheit |
|
|
Leber- und Gallen-erkrankungen |
Anstieg der Glutamatpyruvattransaminase (siehe Abschnitt 4.4), Anstieg der Glutamatoxalat Transaminase (siehe Abschnitt 4.4), Anstieg der alkalischen Phosphatase im Blut (siehe Abschnitt 4.4) |
Cholestase (siehe Abschnitt 4.4), Ikterus (siehe Abschnitt 4.4), Bilirubin-Anstieg (siehe Abschnitt 4.4) |
Leberversagen (siehe Abschnitt 4.4), Hepatozelluläre Nekrose (siehe Abschnitt 4.4), Hepatitis (siehe Abschnitt 4.4), Leberzellschädigung (siehe Abschnitt 4.4) |
|
Erkrankungen der Haut und des Unterhaut-zellgewebes |
Hautausschlag (siehe Abschnitt 4.4) |
Pruritus, verstärktes Schwitzen, Urtikaria (siehe Abschnitt 4.4), Arzneimittel-ausschlag (siehe Abschnitt 4.4) |
Alopezie, Toxische epidermale Nekrolyse (siehe Abschnitt 4.4), Stevens-Johnson- Syndrom (siehe Abschnitt 4.4), akute generalisierte exanthematöse Pustulose (siehe Abschnitt 4.4), Gesichtsödem, Angioödem |
|
Skelettmuskulatur-, Bindegewebs- und Knochenerkrankungen |
|
Myalgie |
|
|
Allgemeine Erkrankungen und Beschwerden am Verabreichungsort |
|
Abgeschlagenheit Unwohlsein, Asthenie, Fieber |
|
Kinder und jugendliche
Art und Häufigkeit der in klinischen Studien an Kindern aufgetretenen Nebenwirkungen und Laborwertveränderungen sind vergleichbar mit den bei Erwachsenen beobachteten.
4.9 Überdosierung
Fälle von Fluconazol-Überdosierung wurden berichtet, bei denen Halluzinationen und paranoides Verhalten beobachtet wurden.
Bei Überdosierung sollte eine symptomatische Therapie durchgeführt werden. Falls erforderlich, zählen dazu auch unterstützende Maßnahmen und eine Magenspülung.
Fluconazol wird überwiegend im Urin ausgeschieden. Eine forcierte Diurese kann u. U. eine erhöhte Eliminationsrate bewirken. Eine dreistündige Hämodialyse vermindert die Plasmaspiegel um etwa 50 %.
5. Pharmakologische Eigenschaften
5.1 Pharmakodynamische Eigenschaften
ATC-Klassifizierung
Pharmakotherapeutische Gruppe: Antimykotika zur systemischen Anwendung, Triazol-Derivate
ATC-Code: J02AC01
Wirkungsmechanismus
Fluconazol ist ein antimykotisches Triazol-Derivat. Sein primärer Wirkmechanismus besteht in der
Hemmung der Cytochrom-P450-vermittelten 14-alpha-Lanosterol-Demethylierung bei Pilzen, die ein
essenzieller Schritt der Ergosterol-Biosynthese von Pilzen ist. Die Akkumulation von 14-alpha-Methyl-Sterolen
korreliert mit dem nachfolgenden Ergosterol-Verlust in der Zellmembran der Pilze und könnte
für die antimykotische Wirkung von Fluconazol verantwortlich sein. Es hat sich gezeigt, dass Fluconazol
eine höhere Selektivität für Cytochrom-P450-Enzyme von Pilzen als für verschiedene Cytochrom-P450-
Enzymsysteme bei Säugetieren hat.
Die Gabe von 50 mg täglich über einen Zeitraum von 28 Tagen hatte keinen Einfluss auf die Serumspiegel von Testosteron bei Männern oder die Steroidkonzentrationen bei Frauen im gebärfähigen Alter.
200 mg bis 400 mg Fluconazol pro Tag haben bei gesunden männlichen Probanden keinen klinisch signifikanten Einfluss auf die endogenen Steroidspiegel oder die ACTH-stimulierte Reaktion. Interaktionsstudien mit Phenazon zeigen, dass die einmalige oder wiederholte Anwendung von 50 mg Fluconazol dessen Metabolismus nicht negativ beeinflusst.
In-vitro-Wirkspektrum
Fluconazol weist in vitro eine antimykotische Wirksamkeit gegen die meisten klinisch geläufigen
Candida-Spezies auf (einschließlich C. albicans, C. parapsilosis und C. tropicalis). C. glabrata zeigt ein
breites Empfindlichkeitsspektrum und C. krusei ist gegen Fluconazol resistent.
Darüber hinaus ist Fluconazol in vitro wirksam gegen Cryptococcus neoformans und Cryptococcus gattii
sowie gegen die endemischen Schimmelpilze Blastomyces dermatiditis, Coccidioides immitis,
Histoplasma capsulatum und Paracoccidioides brasiliensis.
PK/PD-Beziehung
In tierexperimentellen Untersuchungen zeigte sich bei experimentellen Mykosen durch Candida-Spezies
eine Korrelation zwischen den MHK-Werten und der Wirksamkeit. In klinischen Studien wurde ein
nahezu linearer Zusammenhang im Verhältnis 1:1zwischen der AUC und der Fluconazol-Dosis
beobachtet. Darüber hinaus besteht ein direkter, wenn auch unvollständiger Zusammenhang zwischen der
A UC oder Dosis und einem erfolgreichen klinischen Ansprechen auf die Behandlung bei oralen
Candidosen und in geringeren Maß auch bei Candidämien. Ebenso ist eine Heilungschance bei
Infektionen, die durch Stämme mit einer höheren MHK für Fluconazol ausgelöst wurden, weniger
wahrscheinlich.
Resistenzmechanismen
Candida-Spezies haben eine Reihe von Resistenzmechanismen gegen Azol-Antimykotika entwickelt.
Pilzstämme, die einen oder mehrere dieser Resistenzmechanismen ausgebildet haben, weisen
bekanntermaßen eine hohe minimale Hemmkonzentration (MHK) für Fluconazol auf, was negative
Auswirkungen auf die In-vivo-Wirksamkeit und die klinische Wirksamkeit hat.
Es gibt Berichte über Superinfektionen mit anderen Candida-Spezies als C. albicans, die oft von Natur
aus nicht für Fluconazol empfindlich sind (z. B. Candida krusei). In diesen Fällen kann eine alternative
antimykotische Therapie notwendig sein.
Breakpoints (gemäß EUCAST)
Ausgehend von einer Analyse der pharmakokinetischen/pharmakodynamischen (PK/PD) Daten sowie
der Daten zur In-vitro-Empfindlichkeit und zum klinischen Ansprechen hat die EUCAST-AFST
(European Committee on Antimicrobial Susceptibility Testing - Subcommittee on Antifungal
Susceptibility Testing) Fluconazol-Breakpoints für Candida-Spezies festgelegt (EUCAST Fluconazole
rational document (2007) - version 2). Diese wurden unterteilt in speziesunabhängige Breakpoints, die
überwiegend auf der Basis von PK/PD-Daten bestimmt wurden und unabhängig von der MHK-Verteilung
bei bestimmten Spezies sind, und speziesabhängige Breakpoints für diejenigen Erreger, die
am häufigsten für Infektionen beim Menschen verantwortlich sind. Diese Breakpoints sind in der
folgenden Tabelle aufgeführt:
|
Antimykotikum |
Speziesabhängige Breakpoints (SR>) |
Speziesunabhängige BreakpointsA SR> |
|||||
|
|
Candida albicans |
Candida glabrata |
Candida krusei |
Candida parapsilosis |
Candida tropicalis |
|
|
|
Fluconazol |
2/4 |
uE |
-- |
2/4 |
2/4 |
2/4 |
|
S - sensibel, R - resistent
A = Speziesunabhängige Breakpoints wurden überwiegend auf der Basis von PK/PD-Daten bestimmt
und sind unabhängig von der MHK-Verteilung bei bestimmten Spezies. Sie gelten nur für Erreger
ohne spezifische Breakpoints.
-- = Empfindlichkeitstestung nicht empfohlen, da das betreffende Antimykotikum für diese Spezies
nur wenig geeignet ist.
uE = Es gibt unzureichende Evidenz dafür, dass die betreffende Spezies ein gutes Ziel für eine
Therapie mit diesem Antimykotikum darstellt.
5.2 Pharmakokinetische Eigenschaften
Die pharmakokinetischen Eigenschaften von Fluconazol nach oraler und intravenöser Verabreichung sind ähnlich.
Resorption
Fluconazol wird nach oraler Verabreichung gut resorbiert und die Plasmaspiegel (und die systemische
Bioverfügbarkeit) betragen mehr als 90 % der Konzentrationen nach intravenöser Gabe. Bei oraler
Einnahme wird die Resorption durch eine gleichzeitige Nahrungsaufnahme nicht beeinflusst. Die
maximalen Plasmakonzentrationen werden bei nüchternen Patienten zwischen 0,5 und 1,5 Stunden nach
der Einnahme erreicht. Die Plasmakonzentrationen verhalten sich dosisproportional. Nach mehrfacher
1-mal täglicher Gabe von Fluconazol werden nach 4 bis 5 Tagen Plasmaspiegel in Höhe von 90 % des
Steady State erreicht. Bei Gabe einer Aufsättigungsdosis (an Tag I) in Höhe des Doppelten der üblichen
Tagesdosis können an Tag 2 Plasmaspiegel in der Größenordnung von ca. 90 % des Steady States
erreicht werden.
Fluconazol penetriert gut in alle untersuchten Gewebe und Körperflüssigkeiten. Die Fluconazol-Spiegel in Speichel und Sputum sind vergleichbar mit den Plasmaspiegeln. Bei Patienten mit einer durch Pilze hervorgerufenen Meningitis beträgt der Fluconazol-Spiegel im Liquor ungefähr 80 % der korrespondierenden Werte im Plasma.
Fluconazol erreicht im Stratum corneum, in der Epidermis und im Schweiß höhere Konzentrationen als im Serum, wobei es sich im Stratum corneum besonders anreichert. Bei einer täglichen Dosierung von 50 mg betrug hier die Konzentration von Fluconazol nach 12 Tagen 73 µg / g und 7 Tage nach Behandlungsende 5,8 µg / g.
Zum Vergleich der Fluconazol-Spiegel im Speichel und im Plasma nach Einmalgabe von 100 mg wurde Fluconazol entweder als Kapsel oder als Suspension (Fluconazol Trockensaft 50 mg / 5 ml) oral verabreicht, wobei die Suspension 2 Minuten lang zum Spülen im Mund verblieb und dann geschluckt wurde. Die höchste Konzentration von Fluconazol im Speichel wurde 5 Minuten nach Einnahme der Suspension gemessen. Diese war 182-mal höher als die höchste Speichelkonzentration, die 4 Stunden nach Einnahme der Kapsel gemessen wurde. Etwa 4 Stunden nach Einnahme waren die Speichelkonzentrationen für beide Formulierungen ähnlich. Die mittlere Fläche unter der Speichelspiegelkurve im zeitlichen Verlauf (AUC, 0 bis 96 Stunden) war nach Gabe von Fluconazol als Suspension deutlich größer im Vergleich zur Kapsel. Für beide Formulierungen gab es keine deutlichen Unterschiede hinsichtlich der Eliminationsraten aus Speichel oder Plasma.
Fluconazol wird überwiegend renal ausgeschieden. Etwa 80 % der verabreichten Dosis erscheinen im Urin als unveränderte Substanz. Die Fluconazol-Clearance ist proportional der Kreatinin-Clearance.
Die lange Plasmaeliminationshalbwertszeit ermöglicht die einmal tägliche Dosierung zur Behandlung aller Pilzinfektionen.
Verteilung
Das scheinbare Verteilungsvolumen entspricht im Wesentlichen dem Gesamtkörperwasser. Die
Plasmaproteinbindung ist niedrig (11 bis 12 %).
Fluconazol erzielt eine gute Penetration in alle untersuchten Körperflüssigkeiten. Die Fluconazol-Konzentrationen
in Speichel und Sputum sind mit den Plasmakonzentrationen vergleichbar. Bei Patienten mit einer durch eine Pilzinfektion hervorgerufenen Meningitis beträgt der Fluconazol-Spiegel im Liquor ungefähr 80 % der entsprechenden Werte im Plasma.
Fluconazol erreicht im Stratum corneum, in der Epidermis/Dennis und im Schweiß hohe
Konzentrationen, die über der Serumkonzentration liegen. Es akkumuliert im Stratum corneum. Unter
einer Dosis von 1-mal täglich 50 mg betrug die Fluconazol-Konzentration nach 12 Tagen 73 µg/g und
7 Tage nach Behandlungsende immer noch 5,8 µg/g. Unter einer Dosis von 1-mal wöchentlich 150 mg
betrug die Fluconazol-Konzentration im Stratum corneum am 7. Tag 23,4 µg/g und 7 Tage nach der
zweiten Dosis immer noch 7, I µg/g.
Unter einer Dosis von 1-mal wöchentlich 150 mg betrug die Fluconazol-Konzentration nach 4 Monaten
in gesunden Nägeln 4,05 µg/g und in erkrankten Nägeln 1,8 µg/g. Selbst 6 Monate nach Therapieende
war Fluconazol noch in Nagelproben nachweisbar.
Biotransformation
Fluconazol wird nur zu einem geringen Teil metabolisiert. Von einer radioaktiv markierten Dosis werden
nur 11 % in veränderter Form im Urin ausgeschieden. Fluconazol ist ein selektiver Inhibitor der
Isoenzyme CYP2C9 und CYP3A4 (siehe Abschnitt 4.5). Fluconazol hemmt darüber hinaus auch das
Isoenzym CYP2C 19.
Ausscheidung
Die Plasmaeliminationshalbwertszeit von Fluconazol beträgt etwa 30 Stunden. Die Substanz wird
vorwiegend renal ausgeschieden, wobei etwa 80 % der verabreichten Dosis im Urin als unverändertes
Arzneimittel auftreten. Die Fluconazol-Clearance ist proportional zur Kreatinin-Clearance. Es gibt keine
Hinweise auf zirkulierende Metaboliten.
Die lange Plasmaeliminationshalbwertszeit ist die Grundlage für die Einzeldosis-Therapie bei Vaginal-Candidosen
und die 1-mal tägliche bzw. 1-mal wöchentliche Dosierung bei den anderen Indikationen.
Pharmakokinetik bei eingeschränkter Nierenfunktion
Bei Patienten mit stark eingeschränkter Nierenfunktion (GFR <20 ml/min) erhöht sich die Halbwertszeit
von 30 auf 98 Stunden. Dementsprechend muss die Dosis reduziert werden. Fluconazol wird durch eine
Hämodialyse und in geringerem Maße durch eine Peritonealdialyse eliminiert. Im Rahmen einer
3-stündigen Hämodialyse wurden etwa 50 % der Substanz aus dem Blut entfernt.
Pharmakokinetik bei Kindern
In 5 Studien wurden bei 113 pädiatrischen Patienten Pharmakokinetikdaten erhoben (2 Studien mit Einmalgabe, 2 Studien mit Mehrfachgabe und eine Studie mit Frühgeborenen). Wegen einer Rezepturveränderung nach der Hälfte der Zeit konnten die Ergebnisse einer Studie nicht interpretiert werden. Von einer Compassionate-Use-Studie lagen weitere Daten vor.
Nach Verabreichung von 2 bis 8 mg/kg/Tag Fluconazol an Kinder im Alter von 9 Monaten bis zu 15 Jahren wurde eine AUC von ca. 38 µg x h / ml pro 1 mg / kg-Einheit der Dosis gefunden. Die durchschnittliche Eliminationshalbwertszeit bewegte sich zwischen 15 und 18 Stunden und das Verteilungsvolumen nach Mehrfachgabe betrug ca. 880 ml / kg. Nach Einmalgabe wurde eine höhere Eliminationshalbwertszeit von etwa 24 Stunden gefunden. Dies ist vergleichbar mit der Eliminationshalbwertszeit von Fluconazol nach einmaliger i. v.-Gabe von 3 mg / kg an Kinder im Alter von 11 Tagen bis zu 11 Monaten. Das Verteilungsvolumen in dieser Altersgruppe betrug ca. 950 ml / kg.
Die Erfahrungen mit Fluconazol bei Neugeborenen beschränken sich auf Pharmakokinetikstudien bei Frühgeborenen. Bei 12 Frühgeborenen, die im Durchschnitt um die 28. Schwangerschaftswoche geboren wurden, betrug das Durchschnittsalter bei der ersten Dosis 24 Stunden (9 bis 36 Stunden) und das mittlere Geburtsgewicht 0,9 kg (0,75 bis 1,1 kg). Sieben Patienten beendeten die Studie, in der maximal fünf intravenöse Infusionen von 6 mg/kg Fluconazol alle 72 Stunden erfolgten. Die durchschnittliche Halbwertszeit betrug 74 Stunden (Spanne 44 bis 185) am ersten Tag und erniedrigte sich im Laufe der Zeit auf durchschnittlich 53 Stunden (Spanne 30 bis 131) am 7. Tag und 47 Stunden (Spanne 27 bis 68) am 13. Tag. Die AUC (µg x h / ml) betrug 271 (Spanne 173 bis 385) am ersten Tag, erhöhte sich auf durchschnittlich 490 (Spanne 292 bis 734) am 7. Tag und verringerte sich auf durchschnittlich 360 (Spanne 167 bis 566) am 13. Tag. Das Verteilungsvolumen (ml / kg) war 1183 (Spanne 1070 bis1470) am ersten Tag und erhöhte sich im Laufe der Zeit auf durchschnittlich 1184 (Spanne 510 bis 2130) am 7. Tag und 1328 (Spanne 1040 bis 1680) am 13. Tag.
Pharmakokinetik bei älteren Patienten
Es wurde eine Pharmakokinetikstudie mit 22 Personen im Alter von 65 Jahren und älter durchgeführt, die
orale Einzeldosen von 50 mg Fluconazol erhielten. 10 der Patienten erhielten begleitend Diuretika. Die
Cmax= betrug 1,54 µg/ml und wurde 1,3 Stunden nach Einnahme erreicht. Die durchschnittliche AUC lag
bei 76,4 ± 20,3 µg x h/ml und die mittlere terminale Halbwertszeit bei 46,2 Stunden.
Diese pharmakokinetischen Werte liegen über den analogen Parametern, die bei jungen männlichen Probanden
gefunden wurden. Die Begleitmedikation mit Diuretika hatte keine signifikante Änderung von AUC oder
Cmaxzur Folge. Darüber hinaus waren die Kreatinin-Clearance (74 ml/min), der prozentuale
Wirkstoffanteil, der unverändert im Urin wiedergefunden wurde (0 bis 24 h: 22 %), und die geschätzte
renale Clearance von Fluconazol (0,124 ml/min/kg) bei älteren Menschen generell niedriger als bei
jüngeren Probanden. Daher scheint die veränderte Disposition von Fluconazol bei älteren Menschen mit
der häufig eingeschränkten Nierenfunktion in dieser Gruppe zusammenzuhängen.
5.3 Präklinische Daten zur Sicherheit
In präklinischen Studien wurden nur unter Expositionen Auswirkungen beobachtet, die als ausreichend
über der Exposition beim Menschen liegend bewertet werden. Diese Tatsache weist auf eine geringe
Bedeutung für den klinischen Alltag hin.
Kanzerogenes Potenzial
Bei Mäusen und Ratten, die über 24 Monate mit oralen Dosen von 2,5 mg/kg/Tag, 5 mg/kg/Tag oder
10 mg/kg/Tag (etwa dem 2- bis 7-Fachen der empfohlenen Dosis beim Menschen) behandelt wurden,
ergaben sich keine Hinweise auf ein kanzerogenes Potenzial von Fluconazol. Bei männlichen Ratten kam
es unter einer Behandlung mit 5 und 10 mg/kg/Tag zu einem vermehrten Auftreten von hepatozellulären
Adenomen.
Reproduktionstoxizität
Fluconazol hatte bei männlichen und weiblichen Ratten, die mit oralen Tagesdosen von 5, 10 oder
20 mg/kg oder mit parenteralen Dosen von 5, 25 oder 75 mg/kg behandelt wurden, keinen Einfluss auf
die Fertilität.
Unter 5 oder 10 mg/kg zeigten sich keine Auswirkungen auf die Feten; unter 25 und 50 mg/kg und
höheren Dosen wurde bei den Feten eine Zunahme anatomischer Varianten (überzählige Rippen,
Erweiterung des Nierenbeckens) und eine verzögerte Ossifikation beobachtet. Unter Dosen im Bereich
von 80 bis 320 mg/kg war die embryonale Sterblichkeit bei den Ratten erhöht und unter den fetalen
Missbildungen wurden verkrümmte (" wellenförmige") Rippen, Gaumenspalten und eine gestörte
kraniofaziale Ossifikation beobachtet.
Unter 20 mg/kg per os war das Einsetzen des Geburtsvorgangs leicht verzögert und bei 20 mg/kg und
40 mg/kg intravenös wurden bei einigen Muttertieren eine Dystokie und ein verlängerter Geburtsvorgang
beobachtet. Die Störungen des Geburtsvorgangs unter diesen Dosierungen spiegelten sich in einer leicht
erhöhten Zahl an Totgeburten und einer verminderten neonatalen Überlebensrate wider. Derartige
Auswirkungen auf den Geburtsvorgang lassen sich durch die für diese Spezies spezifischen
östrogensenkenden Eigenschaften hoher Fluconazol-Dosen erklären. Bei mit Fluconazol behandelten
Frauen wurden keine derartigen hormonellen Veränderungen beobachtet (siehe Abschnitt 5.1).
6. Pharmazeutische Angaben
6.1 Liste der sonstigen Bestandteile
Natriumchlorid, Wasser für Injektionszwecke
6.2 Inkompatibilitäten
Das Arzneimittel darf außer mit den unter Abschnitt 6.6 aufgeführten, nicht mit anderen Arzneimitteln gemischt werden.
6.3 Dauer der Haltbarkeit
Ungeöffnete Infusionsbeutel:
4 Jahre.
Dieses Arzneimittel ist für die einmalige Anwendung bestimmt. Nach dem Öffnen muss eventuell nicht verwendete Lösung verworfen werden.
Fluconazol Lyomark 2 mg/ml soll nach Ablauf des auf der Packung angegebenen Verfalldatums nicht mehr verwendet werden.
6.4 Besondere Vorsichtsmaßnahmen für die Aufbewahrung
Für diese Arzneimittel sind keine besonderen Lagerungsbedingungen erforderlich.
Zubereitete Lösungen:
Für Fluconazol Lyomark 2 mg/ml Infusionslösungen wurde eine chemisch-physikalische Stabilität von 12 Stunden bei Raumtemperatur nach Herstellung der gebrauchsfertigen Mischungen mit einer der unter Punkt 6.6 aufgeführten Lösungen belegt.
Aus mikrobiologischer Sicht sollten die Mischungen sofort verwendet werden. Werden sie nicht sofort verabreicht, so liegen Aufbewahrungsdauer und –bedingungen vor der Anwendung in der Verantwortung des Anwenders.
6.5 Art und Inhalt des Behältnisses
Durchsichtige Polypropylenbeutel mit 2 Polypropylenanschlüssen.
Der Verschluß des Injektionsanschlusses (zum Einbringen weiterer Arzneimittel) besteht aus Polycarbonat, einem synthetischen, latex-freien Gummistopfen und einer blauen Kappe aus Polypropylen.
Der Verschluß und die Abreißkappe des Infusionsanschlusses besteht aus Polycarbonat sowie aus einem latex-freien, Chlorobutyl-Gummistopfen. Der Infusionsbeutel ist in einen zusätzlichen Polypropylenbeutel eingeschweißt.
Packungen mit 5, 10 oder 20 Infusionsbeutel mit je 50 ml Infusionslösung
Packungen mit 5, 10 oder 20 Infusionsbeutel mit je 100 ml Infusionslösung
Packungen mit 5, 10 oder 20 Infusionsbeutel mit je 200 ml Infusionslösung
6.6 Besondere Vorsichtsmaßnahmen für die Beseitigung und sonstige Hinweise zur Handhabung
Vor Anwendung visuell prüfen. Nur klare und partikelfreie Lösungen verwenden.
Fluconazol Lyomark 2 mg/ml ist mit den folgenden Lösungen kompatibel:
a) Glucose 20 %
b) Ringer-Lösung
c) Ringer-Lactat-Lösung
d) Kaliumchlorid in Glucose
e) Natriumhydrogencarbonat-Lösung 4,2 %
f) physiologische Kochsalzlösung
Nicht verwendetes Arzneimittel oder Abfallmaterial ist entsprechend den nationalen Anforderungen zu entsorgen.
7. pharmazeutischer Unternehmer
Lyomark Pharma GmbH
Keltenring 17
82041 Oberhaching
Telefon: (089) 45080878-0
Telefax: (089) 45080878-50
8. Zulassungsnummer
9. Datum der Zulassung/Verlängerung der Zulassung
10. Stand der Information
Juni 2013
11. Verschreibungsstatus/Apothekenpflicht
Verschreibungspflichtig
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