Document: 23.03.2007   Fachinformation (deutsch) change

• 23.03.2007   Fachinformation (deutsch)
• 12.06.2006   Fachinformation (deutsch)

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ZUSAMMENFASSUNG DER MERKMALE DES ARZNEIMITTELS

Fluconazol Redibag 2 mg/ml Infusionslösung

1 ml Infusionslösung enthält 2 mg Fluconazol

50 ml Infusionslösung enthalten 100 mg Fluconazol

100 ml Infusionslösung enthalten 200 mg Fluconazol

200 ml Infusionslösung enthalten 400 mg Fluconazol

Sonstiger Bestandteil:

1 ml enthält 9 mg Natriumchlorid.

Die vollständige Auflistung der sonstigen Bestandteile siehe Abschnitt 6.1.

Infusionslösung.

Klare, farblose Lösung, weitgehend frei von Partikeln.

Die Lösung ist isoosmotisch.

Behandlung von Mykosen, die durch Candida, Kryptokokken und andere auf Fluconazol ansprechende Hefearten hervorgerufen werden, insbesondere:

• Systemische Candidose (einschließlich disseminierte, tiefe Infektionen und Peritonitis)

• Schwere Candidosen der Schleimhäute (einschließlich oropharyngeale Candidose, ösophageale Candidose und nicht-invasive bronchopulmonale Candidose), wenn eine orale Verabreichung nicht möglich ist.

• Kryptokokken-Meningitis bei Erwachsenen

• Prophylaxe gegen tiefe Candidainfektionen (vor allem Candida albicans) bei Patienten mit Neutropenie wegen einer Knochenmarktransplantation.

Offizielle Richtlinien zum ordnungsgemäßen Gebrauch antifungaler Wirkstoffe sind zu beachten. Vor Einleitung der Behandlung sind Proben zur mikrobiologischen Analyse zu nehmen und daraufhin die Eignung der Therapie zu bestätigen (siehe Abschnitt 4.2, Dosierung, Art und Dauer der Anwendung, und 5.1, Pharmakodynamische Eigenschaften).

Bei manchen Patienten mit schwerer Kryptokokken-Meningitis kann das mykologische Ansprechen während der Therapie mit Fluconazol langsamer sein als bei anderen Therapien (siehe Abschnitt 4.4).

Behandlung von Mykosen, die durch Candida und andere auf Fluconazol ansprechende Hefearten hervorgerufen werden, insbesondere:

• Systemische Candidose (einschließlich disseminierte, tiefe Infektionen und Peritonitis)

• Schwere Candidosen der Schleimhäute (einschließlich oropharyngeale Candidose, ösophageale Candidose und nicht-invasive bronchopulmonale Candidose), wenn eine orale Verabreichung nicht möglich ist.

Offizielle Richtlinien zum ordnungsgemäßen Gebrauch antifungaler Wirkstoffe sind zu beachten. Vor Einleitung der Behandlung sind Proben zur mikrobiologischen Analyse zu nehmen und daraufhin die Eignung der Therapie zu bestätigen (siehe Abschnitt 4.2, Dosierung, Art und Dauer der Anwendung, und 5.1, Pharmakodynamische Eigenschaften).

Die Behandlung mit Fluconazol ist von einem Arzt einzuleiten, der in der Behandlung von invasiven Pilzinfektionen erfahren ist. Die Dosis richtet sich nach der Art und dem Schweregrad der Infektion. Die Behandlung von Infektionen, die mehrere Dosen erfordern, ist so lange fortzusetzen, bis die klinischen Parameter oder die Laborergebnisse zeigen, dass die aktive Infektion abgeklungen ist. Eine zu kurze Behandlungszeit kann zu Rezidiven der aktiven Infektion führen.

Fluconazol ist auch für die orale Therapie erhältlich. Der Patient soll so bald wie möglich von der intravenösen auf die orale Verabreichung umgestellt werden. Bei einer Umstellung von der intravenösen auf die orale Verabreichung ist eine Änderung der täglichen Fluconazol-Dosis nicht erforderlich.

Spezifische Dosierungsempfehlungen sind in Tabelle 1dargestellt.

Sofern kein Hinweis auf eine eingeschränkte Nierenfunktion besteht, soll die übliche Dosis für Erwachsene angewendet werden.

Siehe Tabelle 1.

Tabelle 1– Dosierungsrichtlinien für einen durchschnittlichen Erwachsenen bei intravenöser Anwendung

Die Behandlung mit Fluconazol ist von einem Arzt einzuleiten, der in der Behandlung von invasiven Pilzinfektionen erfahren ist.

Fluconazol Redibag 2 mg/ml Infusionslösung darf bei Kindern und Jugendlichen unter 16 Jahren nur angewendet werden, wenn es keine therapeutische Alternative gibt, da zur Wirksamkeit und Sicherheit keine ausreichenden Daten vorliegen.

Spezifische Dosierungsempfehlungen sind in Tabelle 2 dargestellt.

Wie bei ähnlichen Infektionen bei Erwachsenen richtet sich die Behandlungsdauer nach dem klinischen und mykologischen Ansprechen. Es ist zu beachten, dass aufgrund der langsameren Elimination bei Neugeborenen die Dosierungsintervalle länger sind.

Es gibt wenige pharmakokinetische Daten, die diese Dosierung bei Neugeborenen unterstützen (siehe Abschnitt 5.2, Pharmakokinetische Eigenschaften).

Tabelle 2– Dosierungsrichtlinien für pädiatrische Patienten bei intravenöser Anwendung

Alter	Indikation(en)		Empfohlene Dosierung	Zusätzliche Leitlinien
Neugeborene		Hinweis: Es gibt wenige pharmakokinetische Daten über die Dosierung bei Neugeborenen (siehe Abschnitt 5.2, Pharmakokinetische Eigenschaften).
2 Wochen oder jünger	Alle unten aufgeführten Indikationen		6 – 12 mg/kg alle 72 Stunden	Eine maximale Dosis von 12 mg/kg alle 72 Stunden darf bei Kindern in den ersten beiden Lebenswochen nicht überschritten werden.
3 ‑ 4 Wochen alt	Alle unten aufgeführten Indikationen		6 – 12 mg/kg alle 48 Stunden	Bei Kindern in der 3. bis 4. Lebenswoche dürfen 12 mg/kg alle 48 Stunden nicht überschritten werden.
Kinder ab 4 Wochen		Hinweis: Bei Kindern bis zu fünf Jahren darf eine maximale Tagesdosis von 400 mg nicht überschritten werden.
		Systemische Candidose		6 – 12 mg/kg/Tag.
		Candidosen der Schleimhäute		3 mg/kg/Tag.	Am ersten Tag kann eine Initialdosis von 6 mg/kg eingesetzt werden, um die Steady-State-Konzentrationen schneller zu erreichen.

Siehe Tabelle 1 und 3.

Fluconazol wird hauptsächlich in unveränderter Form im Urin ausgeschieden.

Eine Anpassung bei der Einzeldosisbehandlung ist nicht erforderlich (Tabelle 1).

Bei Patienten mit eingeschränkter Nierenfunktion wird eine Initialdosis von 100 ‑ 400 mg angewendet. Die anschließende Tagesdosis (entsprechend der Indikation) soll den Angaben in Tabelle 3 entsprechen.

Die Pharmakokinetik von Fluconazol bei Kindern mit eingeschränkter Nierenfunktion wurde nicht untersucht.

Tabelle 3– Erforderliche Dosisanpassungen im Anschluss an die Initialdosis
bei Patienten mit eingeschränkter Nierenfunktion

(Je nach klinischem Zustand können weitere Dosisanpassungen erforderlich sein)

Bei empfohlener gleichzeitiger Gabe von Rifampicin oder Hydrochlorothiazid ist möglicherweise eine Anpassung der in den Tabellen 1 bis 3 angegebenen Dosierungspläne erforderlich.

Weitere Einzelheiten siehe Abschnitt 4.5, Wechselwirkungen mit anderen Arzneimitteln und sonstige Wechselwirkungen.

Nur zur intravenösen Anwendung

Fluconazol wird in isotonischer Kochsalzlösung mit einem Elektrolytgehalt von Na⁺ 154 mmol und Cl^- 154 mmol pro 1000 ml aufgelöst und kann dann direkt als Infusion verabreicht werden. Siehe Abschnitt 4.4 "Besondere Warnhinweise und Vorsichtsmaßnahmen für die Anwendung". Die Infusionsrate darf bei Erwachsenen 20 mg (10 ml)/Minute nicht überschreiten.

Bei Kindern wird empfohlen, eine Infusionsrate von 10 mg (5 ml)/Minute nicht zu überschreiten.

Bei Frühgeborenen soll die Infusionsdauer mindestens 15 Minuten betragen.

Bei Patienten, die eine Natrium- oder Flüssigkeitsrestriktion benötigen, ist die Infusionsrate zu berücksichtigen, da Fluconazol aus einer Salzlösung besteht. In solchen Fällen ist eine längere Infusionsdauer anzusetzen.

• Bekannte Überempfindlichkeit gegen Fluconazol, andere Azolderivate oder einen der sonstigen Bestandteile.

• Fluconazol darf nicht gleichzeitig mit Arzneimitteln angewendet werden, die zum einen zu einer Verlängerung des QT‑Intervalls führen und zum anderen über CYP3A4 metabolisiert werden, wie zum Beispiel Cisaprid, Astemizol, Terfenadin, Pimozid und Chinidin.

Siehe auch Abschnitt 4.4, Besondere Warnhinweise und Vorsichtsmaßnahmen für die Anwendung, und 4.5, Wechselwirkungen mit anderen Arzneimitteln und sonstige Wechselwirkungen.

Es gibt Hinweise, dass das mykologische Ansprechen während der Therapie mit Fluconazol bei manchen Patienten mit Kryptokokken-Meningitis langsamer ist als bei einer Therapie mit Amphotericin B in Kombination mit Flucytosin. Dies ist bei Patienten mit schwerer Kryptokokken-Meningitis bei der Therapieentscheidung zu berücksichtigen.

Bei einigen Patienten, besonders bei solchen mit schweren Grunderkrankungen wie AIDS und malignen Erkrankungen, wurden während der Behandlung mit Fluconazol Veränderungen der Blut-, Leber- und Nierenwerte sowie der Ergebnisse anderer biochemischer Funktionstests beobachtet. Die klinische Bedeutung und der Zusammenhang mit der Behandlung sind jedoch unklar.

Da ein kausaler Zusammenhang mit Fluconazol nicht ausgeschlossen werden kann, müssen Patienten mit einer Verschlechterung der Leberwerte unter Fluconazol-Therapie auf Anzeichen schwererer Leberschädigungen überwacht werden. Fluconazol muss abgesetzt werden, sobald während der Behandlung klinische Anzeichen oder Symptome auftreten, die auf eine Leberschädigung hinweisen.

Seltene Fälle von schwerer Leberinsuffizienz bis hin zum Tod wurden vor allem bei Patienten mit schweren Grunderkrankungen berichtet. Ein offensichtlicher Zusammenhang zwischen Hepatotoxizität und der Fluconazol-Tagesdosis, der Therapiedauer sowie Alter und Geschlecht des Patienten konnte nicht hergestellt werden. Patienten, bei denen sich während der Behandlung abnorme Werte der Leberfunktionstests entwickeln oder ein signifikanter Anstieg bereits abnormer Werte auftritt, müssen sorgfältig überwacht werden. Der Nutzen der Behandlung muss gegen die Risiken der Entwicklung einer schweren Leberschädigung abgewogen werden, falls die Behandlung bei Patienten fortgesetzt wird, bei denen die Leberenzymwerte während der Fluconazol-Therapie ansteigen. In den meisten Fällen war die Lebertoxizität nach Absetzen der Behandlung reversibel. Bei der Anwendung von Fluconazol bei Patienten mit Leberinsuffizienz ist Vorsicht geboten.

Bei einer Kreatinin-Clearance von weniger als 50 ml/min muss die Fluconazol-Dosis reduziert werden (siehe Abschnitt 4.2, Dosierung, Art und Dauer der Anwendung).

Einige Azole wurden mit einer Verlängerung des QT-Intervalls in Zusammenhang gebracht, die zu schweren Herzrhythmusstörungen führen kann. Es wurde über seltene Fälle von Torsade de pointes während der Behandlung mit Fluconazol berichtet.

Auch wenn der Zusammenhang zwischen Fluconazol und QT-Verlängerung nicht vollständig gesichert wurde, ist Vorsicht geboten bei der Anwendung von Fluconazol bei Patienten, die über ein proarrhythmisches Potenzial verfügen, z. B. durch:

• Kongenitale oder dokumentierte erworbene QT-Verlängerung

• Kardiomyopathie, insbesondere bei Vorliegen einer Herzinsuffizienz

• klinisch signifikante Bradykardie (einschließlich Sinusbradykardie)

• Bestehende symptomatische Arrhythmien

• Gleichzeitige Einnahme von Antiarrhythmika der Klasse IA oder III, von denen bekannt ist, dass sie das QT-Intervall verlängern. Der Patient muss sorgfältig überwacht werden, einschließlich EKG-Überwachung (siehe Abschnitt 4.3, Gegenanzeigen, und 4.5, Wechselwirkungen mit anderen Arzneimitteln und sonstige Wechselwirkungen)

• Gleichzeitige Behandlung mit Arzneimitteln, die nicht über CYP3A4 metabolisiert werden, von denen jedoch bekannt ist, dass sie das QT-Intervall verlängern (siehe Abschnitt 4.5, Wechselwirkungen mit anderen Arzneimitteln und sonstige Wechselwirkungen).

Es wurde gezeigt, dass Halofantrin in der empfohlenen therapeutischen Dosis das QTc-Intervall verlängert und ein Substrat von CYP3A4 ist (siehe Abschnitt 4.5, Wechselwirkungen mit anderen Arzneimitteln und sonstige Wechselwirkungen).

Elektrolytstörungen wie Hypokaliämie, Hypomagnesiämie und Hypokalziämie müssen vor Beginn der Behandlung mit Fluconazol korrigiert werden.

Selten haben Patienten während der Behandlung mit Fluconazol exfoliative Hautreaktionen wie das Stevens-Johnson-Syndrom oder eine toxische epidermale Nekrolyse entwickelt. AIDS-Patienten sind bei vielen Arzneimitteln anfälliger für das Entstehen von schweren Hautreaktionen. Falls sich bei Patienten mit invasiven/systemischen Pilzinfektionen Exantheme entwickeln, sind sie engmaschig zu überwachen, und Fluconazol muss abgesetzt werden, wenn es zu bullösen Hautveränderungen oder Erythema multiforme kommt.

In seltenen Fällen wurden, wie auch bei anderen Azolen, Anaphylaxie und anaphylaktische Reaktionen beschrieben (siehe Abschnitt 4.8, Nebenwirkungen).

Bei gebärfähigen Frauen müssen geeignete kontrazeptive Maßnahmen erwogen werden, wenn eine Langzeitbehandlung angezeigt ist (siehe Abschnitt 4.6, Schwangerschaft und Stillzeit).

Bei Personen unter natriumkontrollierter (kochsalzarmer) Diät oder mit eingeschränkter Flüssigkeitszufuhr sind die folgenden Natriumkonzentration zu berücksichtigen:

Siehe auch Abschnitt 4.5, Wechselwirkungen mit anderen Arzneimitteln und sonstige Wechselwirkungen.

Bei der gleichzeitigen Verabreichung von Fluconazol und den folgenden Arzneimitteln wurden Wechselwirkungen berichtet:

• Astemizol (CYP3A4-Substrat): Die gleichzeitige Behandlung mit Fluconazol und Astemizol kann zu einer Verlängerung des QT-Intervalls, schweren Arrhythmien, Torsade de pointes bis hin zum Herzstillstand führen (siehe Abschnitt 4.3, Gegenanzeigen).

• Cisaprid (CYP3A4-Substrat): Bei Patienten, die gleichzeitig Fluconazol und Cisaprid erhielten, wurden kardiale Nebenwirkungen einschließlich Torsades de pointes berichtet. Die gleichzeitige Behandlung mit Fluconazol und Cisaprid ist kontraindiziert.

• Terfenadin (bei Dosen von 400 mg Fluconazol oder mehr; CYP3A4-Substrat): Da bei Patienten, die Azol-Präparate gleichzeitig mit Terfenadin erhielten, schwere kardiale Dysrhythmien sekundär zu einer Verlängerung des QTc-Intervalls auftraten, wurden Interaktionsstudien durchgeführt. Eine Studie mit 200 mg Fluconazol pro Tag zeigte keine Verlängerung des QTc-Intervalls. Eine andere Studie mit 400 mg und 800 mg Fluconazol pro Tag zeigte, dass 400 mg oder mehr Fluconazol pro Tag die Terfenadin-Plasmaspiegel signifikant erhöht, wenn die beiden Arneimittel gleichzeitig eingenommen werden. Die gleichzeitige Behandlung mit Terfenadin und Fluconazol in Dosen von 400 mg oder mehr ist kontraindiziert. Bei Fluconazol-Dosen unter 400 mg soll der Patient unbedingt engmaschig überwacht werden.

• Hydrochlorothiazid: In einer pharmakokinetischen Interaktionsstudie mit gesunden Probanden, die gleichzeitig Fluconazol und multiple Dosen von Hydrochlorothiazid erhielten, stiegen die Plasmakonzentrationen von Fluconazol um 40 %. Auch wenn eine Wirkung in dieser Größenordnung keine Anpassung der Fluconazol-Dosis erforderlich machen sollte bei Patienten, die gleichzeitig mit Diuretika behandelt werden, sollte sich der verschreibende Arzt dieses Zusammenhangs bewusst sein.

• Rifampicin (CYP450-Induktor): Die gleichzeitige Einnahme von Fluconazol und Rifampicin führte zu einer Abnahme der Fluconazol-AUC um 25 % und der Halbwertzeit von Fluconazol um 20 %. Bei Patienten, die gleichzeitig Rifampicin erhalten sollen, muss eine entsprechende Änderung (Erhöhung) der Fluconazol-Dosis in Betracht gezogen werden.

Fluconazol ist ein potenter Inhibitor des Cytochrom-P450-(CYP-)Isoenzyms 2C9 und ein mäßiger Inhibitor von CYP3A4. Neben den unten aufgeführten beobachteten/dokumentierten Wechselwirkungen besteht die Gefahr erhöhter Plasmakonzentrationen anderer Arzneimittel, die über CYP2C9 oder CYP3A4 metabolisiert werden (z. B. Secale-Alkaloide und Chinidin), wenn diese gleichzeitig mit Fluconazol gegeben werden. Diese Kombinationen sind daher stets mit Vorsicht anzuwenden, und der Patient muss sorgfältig überwacht werden. Die enzymhemmende Wirkung von Fluconazol kann nach Beendigung der Behandlung mit Fluconazol aufgrund der langen Halbwertzeit von Fluconazol noch 4 – 5 Tage lang anhalten.

• Alfentanil (CYP3A4-Substrat): Die kombinierte intravenöse Gabe von 400 mg Fluconazol und 20 µg Alfentanil/kg vergrößerte bei gesunden Probanden die Alfentanil-AUC₁₀ um ca. das Zweifache und verringerte die Clearance um 55 %, wahrscheinlich durch Hemmung von CYP3A4. Bei der Anwendung dieser Kombinationen kann eine Dosisanpassung erforderlich sein.

• Amitriptylin: In mehreren Fallberichten wurden die Entwicklung von erhöhten Amitriptylin-Konzentrationen und Zeichen für eine Trizyklika-Toxizität beschrieben, wenn Amitriptylin in Kombination mit Fluconazol angewendet wurde. Es wurde berichtet, dass die gleichzeitige Gabe von Fluconazol und Nortriptylin, dem aktiven Metaboliten von Amitriptylin, zu erhöhten Nortriptylin-Spiegeln führte. Aufgrund des Risikos einer Amitriptylin-Toxizität sollte in Betracht gezogen werden, die Amitriptylin-Spiegel zu überwachen und bei Bedarf Dosisanpassungen vorzunehmen.

• Antikoagulanzien (CYP2C9-Substrat): Es wurde gezeigt, dass die gleichzeitige Gabe von Fluconazol während einer Warfarin-Therapie die Prothrombinzeit bis auf das Zweifache verlängert. Dies ist wahrscheinlich auf die Hemmung des Warfarin-Stoffwechsels über CYP2C9 zurückzuführen. Die Prothrombinzeit muss bei Patienten unter Behandlung mit Cumarinderivaten engmaschig überwacht werden.

• Antiretrovirale Arzneimittel (CYP3A4-Substrat): Es wurde berichtet, dass der Serumspiegel von antiretroviralen Arzneimitteln wie Nevirapin nach gleichzeitiger Anwendung mit Fluconazol erhöht war.

• Benzodiazepine (CYP3A4-Substrat): Die gleichzeitige Anwendung von 400 mg Fluconazol und 7,5 mg oralem Midazolam vergrößerte die Midazolam-AUC um das 3,7‑Fache und verlängerte die Halbwertzeit von Midazolam um das 2,2‑Fache. 100 mg Fluconazol, gleichzeitig mit 0,25 mg oralem Triazolam gegeben, vergrößerten die Triazolam‑AUC um das 2,5‑Fache und verlängerten die Halbwertzeit von Triazolam um das 1,8‑Fache. Verstärkte und verlängerte Wirkungen von Triazolam wurden bei gleichzeitiger Behandlung mit Fluconazol beobachtet. Falls es notwendig ist, Patienten gleichzeitig mit einem Benzodiazepin und Fluconazol zu behandeln, sollte man eine Reduktion der Benzodiazepin-Dosis in Betracht ziehen und den Patienten unbedingt engmaschig überwachen.

• Calciumantagonisten (CYP3A4-Substrat): Einige Dihydropyridin-Calciumantagonisten einschließlich Nifedipin, Isradipin, Nicardipin, Amlodipin und Felodipin werden über CYP3A4 metabolisiert. In Literaturberichten wurden ausgeprägte periphere Ödeme, Vertigo, Hypotonie, Kopfschmerzen, Gesichtsrötung und/oder erhöhte Serumkonzentrationen der Calciumantagonisten nach der gleichzeitigen Anwendung des Azols Itraconazol und Felodipin, Isradipin oder Nifedipin dokumentiert. Eine ähnliche Wechselwirkung kann daher auch unter Fluconazol auftreten.

• Carbamazepin (CYP3A4-Substrat): Es wurde berichtet, dass der Serumspiegel von Carbamazepin nach gleichzeitiger Anwendung von Fluconazol und Carbamazepin erhöht war.

• Celecoxib (CYP2C9-Substrat): In einer klinischen Studie führte die gleichzeitige Behandlung mit 200 mg Fluconazol täglich und 200 mg Celecoxib zu einer Erhöhung der C_max von Celecoxib um 68 % und zu einer Vergrößerung der Celecoxib-AUC um 134 %. Es wird angenommen, dass diese Wechselwirkung durch die Hemmung des Cytochrom-P450‑2C9-Metabolismus von Celecoxib zustande kommt. Bei Patienten, die gleichzeitig mit Fluconazol behandelt werden, wird eine Halbierung der Celecoxib-Dosis empfohlen.

• Ciclosporin (CYP3A4-Substrat): Klinisch bedeutsame Wechselwirkungen mit Ciclosporin wurden bei Fluconazol-Dosen von 200 mg und mehr nachgewiesen. In einer pharmakokinetischen Studie an nierentransplantierten Patienten, die 200 mg Fluconazol täglich und 2,7 mg Ciclosporin/kg/Tag erhielten, war die Ciclosporin-AUC um das 1,8‑Fache vergrößert und die Clearance um 55 % verringert. Es wird empfohlen, bei Patienten mit gleichzeitiger Fluconazol-Therapie die Plasmakonzentrationen von Ciclosporin zu überwachen.

• Didanosin: Die gleichzeitige Anwendung von Didanosin und Fluconazol scheint keine negativen Auswirkungen auf die Pharmakokinetik und Wirksamkeit von Didanosin zu haben. Es kann vorteilhaft sein, Fluconazol zeitversetzt vor der Gabe von Didanosin zu verabreichen.

• Halofantrin (CYP3A4-Substrat): Arzneimittel, die CYP3A4 hemmen, führen zu einer Hemmung des Halofantrin-Metabolismus und können eine Verlängerung des QT-Intervalls verursachen. Die gleichzeitige Anwendung von Fluconazol und Halofantrin wird nicht empfohlen.

• HMG-CoA-Reduktase-Inhibitoren (CYP2C9- oder CYP3A4-Substrat): Das Risiko einer Myopathie ist erhöht, wenn Fluconazol gleichzeitig mit HMG-CoA-Reduktase-Inhibitoren verabreicht wird, die über CYP3A4 (z. B. Atorvastatin oder Simvastatin) oder über CYP2C9 (z. B. Fluvastatin) metabolisiert werden. Es kann zu einer Vergrößerung der Fläche unter der Kurve (AUC) von Fluvastatin von bis zu 200 % aufgrund der Wechselwirkung zwischen Fluvastatin und Fluconazol kommen. Falls die gleichzeitige Anwendung von Fluconazol und HMG-CoA-Reduktase-Inhibitoren für erforderlich gehalten wird, ist Vorsicht geboten. Bei der Kombination kann eine Dosisreduktion der HMG-CoA-Reduktase-Inhibitoren erforderlich sein. Die Patienten müssen auf Anzeichen und Symptome von Myopathie oder Rhabdomyolyse beobachtet und in Bezug auf ihre Kreatinkinase-(CK-)Spiegel überwacht werden. Die HMG-CoA-Therapie muss abgesetzt werden, wenn die CK-Spiegel deutlich steigen oder wenn eine Myopathie oder eine Rhabdomyolyse diagnostiziert oder vermutet wird.

• Losartan (CYP2C9-Substrat): Fluconazol hemmt die Umwandlung von Losartan in dessen aktiven Metaboliten (E-3174), der für einen großen Teil des Angiotensin-II-Rezeptor-Antagonismus verantwortlich ist, zu dem es unter der Therapie mit Losartan kommt. Eine gleichzeitige Behandlung mit Fluconazol könnte zu erhöhten Losartan-Konzentrationen und zu verminderten Konzentrationen des aktiven Metaboliten führen. Es wird deshalb empfohlen, bei Patienten, die diese Kombination erhalten, die Einstellung ihrer Hypertonie fortlaufend zu überwachen.

• Methadon (CYP3A4-Substrat): Es wurde über eine verstärkte Wirkung von Methadon nach der gleichzeitigen Anwendung von Fluconazol und Methadon berichtet. Eine pharmakokinetische Studie zeigte eine mittlere Vergrößerung der Methadon-AUC um 35 %.

• Orale Kontrazeptiva: Zwei pharmakokinetische Studien wurden mit kombinierten oralen Kontrazeptiva und mehrfacher Gabe von Fluconazol durchgeführt. 50 mg Fluconazol hatten keine relevanten Auswirkungen auf die Hormonspiegel. 200 mg Fluconazol pro Tag vergrößerten die AUC von Ethinylestradiol und Levonorgestrel um 40 % bzw. 24 %. Es ist daher kaum wahrscheinlich, dass eine mehrfache Gabe von Fluconazol in diesen Dosierungen die Wirkung des kombinierten oralen Kontrazeptivums beeinflusst.

• Phenytoin (CYP2C9-Substrat): Bei gleichzeitiger Verabreichung von Fluconazol und Phenytoin kann der Phenytoin-Serumspiegel in einem klinisch bedeutsamen Ausmaß erhöht werden. Bei Verabreichung von 200 mg Fluconazol und gleichzeitiger intravenöser Gabe von 250 mg Phenytoin war die Phenytoin-AUC um 75 % vergrößert und die C_min um 128 % erhöht. Falls eine gleichzeitige Anwendung der beiden Substanzen erforderlich ist, muss die Phenytoin-Konzentration überwacht und die Dosis angepasst werden, um eine therapeutisch wirksame Konzentration aufrechtzuerhalten und toxische Konzentrationen zu vermeiden.

• Prednison (CYP3A4-Substrat): Bei einem Lebertransplantatempfänger, der Prednison erhielt, kam es zu einer Addison-Krise, nachdem ein dreimonatiger Therapiezyklus mit Fluconazol abgesetzt wurde. Das Absetzen von Fluconazol verursachte wahrscheinlich einen Anstieg der CYP3A4-Aktivität und führte zu einem verstärkten Abbau von Prednison. Patienten, die eine Langzeittherapie mit Fluconazol und Prednison erhalten, sollten unbedingt engmaschig auf Zeichen einer Nebenniereninsuffizienz überwacht werden, wenn Fluconazol abgesetzt wird.

• Rifabutin (CYP3A4-Substrat): Es wurden Berichte publiziert über eine Wechselwirkung bei gleichzeitiger Anwendung von Fluconazol und Rifabutin, die zu erhöhten Rifabutin-Serumspiegeln führt. Es wurde über Uveitis bei Patienten berichtet, die mit dieser Kombination behandelt wurden. Patienten, die gleichzeitig Rifabutin und Fluconazol erhalten, müssen engmaschig überwacht werden.

• Sulfonylharnstoff-Derivate (CYP2C9-Substrate): Es wurde nachgewiesen, dass Fluconazol bei gleichzeitiger oraler Anwendung mit Sulfonylharnstoffen (Chlorpropamid, Glibenclamid, Glipizid und Tolbutamid) bei gesunden Probanden die Plasma-Halbwertzeit verlängert. Werden Fluconazol und orale Sulfonylharnstoff-Derivate bei Diabetikern gleichzeitig gegeben, sollte die Möglichkeit der Entwicklung einer Hypoglykämie berücksichtigt werden. Der Blutzuckerspiegel muss engmaschig überwacht werden.

• Tacrolimus und Sirolimus (CYP3A4-Substrat): Die gleichzeitige Einnahme von Fluconazol und 0,15 mg Tacrolimus/kg zweimal täglich erhöhte bei Fluconazol-Dosen von 100 mg bzw. 200 mg die C_min von Tacrolimus um das 1,4-Fache bzw. 3,1-Fache. Über renale Toxizität wurde bei Patienten berichtet, die gleichzeitig Fluconazol und Tacrolimus erhielten. Auch wenn zu Fluconazol und Sirolimus keine Interaktionsstudien durchgeführt wurden, dürfte eine ähnliche Wechselwirkung wie bei Tacrolimus zu erwarten sein. Patienten, die gleichzeitig Tacrolimus oder Sirolimus und Fluconazol erhalten, müssen engmaschig auf Tacrolimus-/Sirulimus-Plasmakonzentrationen und Toxizität überwacht werden.

• Theophyllin: Die Gabe von 200 mg Fluconazol über 14 Tage führte zu einer Senkung der mittleren Plasma-Clearance von Theophyllin um 18 %. Patienten, die mit hohen Theophyllin-Dosen behandelt werden oder bei denen andere Gründe für ein erhöhtes Risiko einer Theophyllin-Toxizität bestehen, sind sorgfältig zu überwachen, und die Theophyllin-Dosis ist je nach Bedarf anzupassen.

• Trimetrexat: Fluconazol kann den Metabolismus von Trimetrexat hemmen und dadurch zu erhöhten Trimetrexat-Plasmakonzentrationen führen. Falls die Kombination nicht vermieden werden kann, müssen die Trimetrexat-Serumspiegel und die Trimetrexat-Toxizität engmaschig überwacht werden.

• Xanthin-Basen, andere Antiepileptika und Isoniazid: Bei gleichzeitiger Gabe von Xanthin-Basen, anderen Antiepileptika und Isoniazid sind Kontrolluntersuchungen durchzuführen.

• Zidovudin: Interaktionsstudien zeigten eine Vergrößerung der Zidovudin-AUC um ca. 20 % bzw. 70 % bei gleichzeitiger Einnahme mit 200 mg oder 400 mg Fluconazol täglich, wahrscheinlich aufgrund der Hemmung der Glucuronidierung. Patienten, die diese Kombination erhalten, müssen daher in Bezug auf Zidovudin-bedingte Nebenwirkungen überwacht werden.

• Amphotericin B: In tierexperimentellen In-vitro- und In-vivo-Studien wurde ein Antagonismus zwischen Amphotericin B und Azolderivaten nachgewiesen. Der Wirkmechanismus der Imidazole besteht in der Hemmung der Ergosterol-Synthese in den Zellmembranen der Pilze. Amphotericin B wirkt durch Bindung an Sterole in der Zellmembran und die Veränderung der Membranpermeabilität. Klinische Wirkungen dieses Antagonismus sind bisher nicht bekannt, und eine ähnliche Wirkung kann beim Amphotericin‑B-Cholesterolsulfat-Komplex auftreten.

• Arzneimittel, die eine QT-Verlängerung bewirken: Fallberichte deuten darauf hin, dass Fluconazol möglicherweise eine QT‑Verlängerung hervorrufen kann, die schwere kardiale Arrhythmien zur Folge hat. Patienten, die gleichzeitig mit Fluconazol und anderen Arzneimitteln behandelt wurden, die das QT‑Intervall verlängern, müssen sorgfältig überwacht werden, da eine additive Wirkung nicht ausgeschlossen werden kann.

Interaktionsstudien haben gezeigt, dass es zu keiner klinisch bedeutsamen Änderung der Resorption von Fluconazol kommt, wenn es nach Ganzkörperbestrahlung im Rahmen einer Knochenmarktransplantation verabreicht wird.

Daten von mehreren hundert schwangeren Frauen, die während des ersten Trimenons mit Standarddosen (unter 200 mg/Tag) von Fluconazol als Einmaldosis oder als Mehrfachdosis behandelt wurden, zeigen keine Nebenwirkungen auf den Fötus.

Es liegen Berichte über multiple kongenitale Anomalien (einschließlich Brachyzephalie, Ohrdysplasie, übergroße vordere Fontanelle, Femurverkrümmung und humeroradiale Synostose) bei Kindern vor, deren Mütter für die Dauer von 3 Monaten oder länger mit Fluconazol in hoher Dosierung (400‑800 mg/Tag) wegen Coccidioidomykose behandelt wurden. Der Zusammenhang zwischen diesen Auswirkungen und Fluconazol ist unklar.

Tierstudien haben teratogene Wirkungen gezeigt (siehe Abschnitt 5.3, Präklinische Daten zur Sicherheit).

Fluconazol in Standarddosen sowie als Kurzzeitbehandlung darf in der Schwangerschaft nur angewendet werden, wenn dies unbedingt nötig ist. Fluconazol in hohen Dosen und/oder in längerfristigen Therapieschemata darf während der Schwangerschaft nur falls unbedingt erforderlich angewendet werden (bei lebensbedrohlichen Infektionen). Aufgrund der potenziellen teratogenen Wirkungen des Arzneimittels müssen gebärfähige Frauen während der Therapie geeignete kontrazeptiver Maßnahmen ergreifen.

Stillzeit

Fluconazol geht in die Muttermilch über und erreicht in dieser Konzentrationen, die niedriger sind als im Plasma. Nach einmaliger Einnahme einer Standarddosis von 200 mg Fluconazol oder weniger kann weiter gestillt werden. Nach Mehrfacheinnahme oder hohen Dosen von Fluconazol wird vom Stillen abgeraten.

Nach den Erfahrungen mit der Anwendung von Fluconazol sind negative Auswirkungen auf die Verkehrstüchtigkeit und das Bedienen von Maschinen unwahrscheinlich. Beim Führen von Fahrzeugen oder beim Bedienen von Maschinen können jedoch Nebenwirkungen auftreten (Schwindelgefühl oder Krampfanfälle; siehe Abschnitt 4.8, Nebenwirkungen).

In klinischen Studien kam es bei bis zu 10 % der Teilnehmer zu Nebenwirkungen. Ca. 1 % brachen die Therapie aufgrund von Nebenwirkungen ab.

Die folgenden behandlungsbezogenen Nebenwirkungen wurden bei 4.048 Patienten berichtet, die in klinischen Studien Fluconazol über sieben Tage oder länger erhielten.

Organsysteme	Sehr häufig > 1/10	Häufig > 1/100, < 1/10	Gelegentlich (> 1/1.000, < 1/100)	Selten > 1/10.000, < 1/1.000	Sehr selten < 1/10.000, nicht bekannt (auf Grundlage der verfügbaren Daten nicht abschätzbar)
Blut und Lymphsystem			Anämie
Immunsystem				Anaphylaxie
Psychiatrische Erkrankungen			Schlaflosigkeit Somnolenz
Zentrales und peripheres Nervensystem		Kopfschmerzen	Krämpfe Schwindelgefühl Parästhesie Tremor Vertigo
Autonomes Nervensystem			Trockener Mund Vermehrtes Schwitzen
Sinnesorgane			Störungen des Geschmacks­sinns
Gastrointestinal­trakt		Übelkeit Erbrechen Bauchschmerzen Diarrhoe	Anorexie Obstipation Dyspepsie Blähungen
Leber und Gallensystem		Klinisch signifikanter Anstieg von AST, ALT und alkalischer Phosphatase	Cholestase Hepatozelluläre Schädigung Gelbsucht Klinisch signifikanter Anstieg des Gesamtbilirubins	Leberzellnekrose
Haut und Hautanhangs­gebilde		Hautausschlag	Juckreiz	Exfoliative Hauterkrankungen (Stevens-Johnson-Syndrom)
Bewegungs­apparat			Myalgie Müdigkeit Unwohlsein Asthenie Fieber

In klinischen Prüfungen wurden unerwünschte Wirkungen häufiger bei HIV-infizierten Patienten (21 %) als bei nicht HIV-infizierten Patienten berichtet (13 %). Die Art der unerwünschten Wirkungen bei HIV-infizierten und nicht HIV-infizierten Patienten waren jedoch vergleichbar.

Außerdem traten unter Bedingungen, bei denen ein Kausalzusammenhang ungesichert ist (z. B. offene Studien, Erfahrungen nach dem Inverkehrbringen) folgende unerwünschte Wirkungen auf:

Bei einer Überdosierung ist der Patient symptomatisch mit unterstützenden Maßnahmen zu behandeln.

Fluconazol wird hauptsächlich im Urin ausgeschieden. Eine forcierte Diurese kann daher die Ausscheidungsrate erhöhen. Eine Hämodialyse über drei Stunden vermindert die Plasmakonzentration um ca. 50 %.

Antimykotika zur systemischen Anwendung, Triazol-Derivate.

ATC-Code: J02 AC01

Fluconazol gehört zur Gruppe der Triazol-Derivate antifungaler Wirkstoffe mit hauptsächlich fungistatischer Wirkung. Es hemmt potent und selektiv die Ergosterol-Synthese von Pilzen, was zu Defekten in der Zellmembran führt. Fluconazol besitzt eine hohe Spezifität für Cytochrome-P‑450-Enzyme von Pilzen.

Je nach den beteiligten Hefearten zählt zu den wichtigsten Resistenzmechanismen gegen Fluconazol, ebenso wie bei anderen Azol-Antimykotika, die Beeinträchtigung der Akkumulation des Arzneimittels in der Zelle durch (i) Änderung der Aminosäurenzusammensetzung von Lanosterol-14-Demethylase, (ii) Erhöhen der Wirkstoff-Ausleitung, oder (iii) Änderung der Biosynthese von Ergosterol. Bei Candida albicans beruht die Blockierung der Ergosterol-Synthese vermutlich hauptsächlich auf der Blockierung der Sterol-C5,6-Desaturase, die durch ERG3 kodiert ist. Bei den resistenteren Arten, der Candida glabrata, ist der Hauptmechanismus noch nicht vollständig geklärt; man nimmt aber an, dass er auf die Up-Regulierung der CDR-Gene (CDR1, CDR2 und MMDR1) zurückzuführen ist, die für die Ausleitung der Wirksubstanz aus den Zellen verantwortlich sind. Die Resistenz gegen Fluconazol beinhaltet daher meist gleichzeitig eine Resistenz gegen andere Azol-Antimykotika. Für Cryptococcus neoformans wurde in den Studien nachgewiesen, dass für diese Spezies dieselben Hauptmechanismen der Resistenz gelten, und dass diese durch eine vorherige Exposition gegenüber Azol-Antimykotika beeinträchtigt werden können.

Eine sorgfältige Abwägung des Nutzens der geplanten Dosis im Vergleich zu den Risiken der Entwicklung einer Resistenz ist daher bei Fluconazol ebenso notwendig wie bei jeder anderen antimikrobiellen Chemotherapie.

[Quelle: Pfaller et al, 2006: ARTEMIS DISK Global Antifungal Surveillance Study.

Messer et al, 2006: SENTRY Antimicrobial Surveillance Program (2003)

Rex JH, 2000: IDSA Practice Guidelines for the Treatment of Candidiasis]

Das antimykotische Wirkungsspektrum von Fluconazol umfasst eine Reihe von Pathogenen, darunter Candida-albicans-und Nicht-Candida-albicans-Spezies, Kryptokokken-Spezies und andere Dermatophyten.

Die Prävalenz der erworbenen Resistenz einzelner Spezies kann örtlich und im Verlauf der Zeit variieren. Deshalb sind – insbesondere für adäquate Behandlung schwerer Infektionen – lokale Informationen über die Resistenzsituation wünschenswert.

Es gibt Berichte über die Entstehung resistenter Isolate von Candida albicans bei AIDS-Patienten, die eine Langzeittherapie mit Fluconazol erhalten haben.

Cryptococcus neoformans ist größtenteils empfindlich gegenüber Fluconazol. Stämme mit einem MIC-Wert von mehr als 32 g/ml gelten als resistent.

Die Wirkung von Fluconazol gegen Aspergillus-, Zygomycetes-, Microsporum- und Trychophyton-Spezies ist geringfügig bis nicht vorhanden.

Die pharmakokinetischen Eigenschaften von Fluconazol nach intravenöser und nach oraler Verabreichung sind vergleichbar.

Fluconazol wird nach oraler Einnahme gut resorbiert. Die absolute Bioverfügbarkeit beträgt über 90 %. Die orale Resorption wird durch gleichzeitige Nahrungsaufnahme nicht beeinträchtigt. Im nüchternen Zustand werden die maximalen Plasmakonzentrationen 0,5 – 1,5 Stunden nach der Einnahme erreicht. Bei einer Dosis einmal täglich werden nach 4 – 5 Tagen 90 % der Steady-State-Konzentration erreicht.

Die Plasmakonzentration ist proportional zur Dosis. Nach Gabe von 200 mg Fluconazol beträgt C_maxca. 4,6 mg/l, und die Plasmakonzentrationen im Steady-State nach 15 Tagen betragen ca. 10 mg/l. Nach Gabe von 400 mg Fluconazol beträgt C_maxca. 9 mg/l, und die Plasmakonzentrationen im Steady-State nach 15 Tagen betragen ca. 18 mg/l. Die Einnahme einer doppelten Dosis am Tag 1 führt zu Plasmakonzentrationen von ca. 90 % der Steady-State-Plasmakonzentration am Tag 2.

Das Verteilungsvolumen von Fluconazol entspricht dem Gesamtkörperwasser. Die Proteinbindung im Plasma ist niedrig (11 – 12 %).

Fluconazol penetriert gut in alle untersuchten Körperflüssigkeiten. Die Fluconazol-Spiegel in Speichel und Sputum sind vergleichbar mit den Plasmaspiegeln. Bei Patienten mit einer durch Pilze hervorgerufenen Meningitis beträgt der Fluconazol-Spiegel im Liquor cerebrospinalis ungefähr 80 % der entsprechenden Werte im Plasma.

Im Stratum corneum, in der Epidermis/Dermis und im exokrinen Schweiß werden höhere Fluconazol-Konzentrationen erreicht als im Serum. Fluconazol akkumuliert im Stratum corneum. Beispielsweise betrug die Fluconazol-Konzentration im Stratum corneum bei einer Dosierung von einmal wöchentlich 150 mg nach zwei Dosen 23,3 µg/g und sieben Tage nach Behandlungsende immer noch 7,1 µg/g.

Der Abbau von Fluconazol ist gering. Lediglich 11 % einer radioaktiv markierten Dosis werden im Urin als Metaboliten ausgeschieden.

Fluconazol wird hauptsächlich über die Niere ausgeschieden. Ungefähr 80 % der Dosis werden unverändert im Urin ausgeschieden. Die Fluconazol-Clearance ist proportional zur Kreatinin-Clearance. Es wurden keine zirkulierenden Metabolite gefunden.

Die durchschnittliche Plasma-Halbwertzeit beträgt ca. 30 Stunden. Die lange Plasma-Halbwertzeit ermöglicht bei sämtlichen Indikationen eine Behandlung mit täglichen Einzeldosen.

Kinder scheiden Fluconazol schneller aus als Erwachsene.

Bei Kindern (nach der Neugeborenenphase) und Jugendlichen zwischen 5 und 15 Jahren beträgt die Plasma-Halbwertzeit zwischen 15,2 und 17,6 Stunden.

Frühgeborene weisen im Vergleich zu reifen Babys eine kürzere Plasma-Halbwertzeit (ca. 70 Stunden) und ein größeres Verteilungsvolumen (1,2 ‑ 2,3 l/kg) auf. Innerhalb der ersten Woche nach der Geburt und im Laufe der Neugeborenenphase steigt die Plasma-Clearance von Fluconazol (und die Plasma-Halbwertzeit verringert sich).

Die Pharmakokinetik von Fluconazol bei Kindern mit eingeschränkter Nierenfunktion wurde nicht untersucht.

Die präklinischen Daten aus konventionellen Studien zur chronischen Toxizität/allgemeinen Toxizität, Gentoxizität und Karzinogenität zeigen keine speziellen Gefährdungen für den Menschen, die nicht bereits in anderen Abschnitten der Zusammenfassung der Merkmale des Arzneimittels beschrieben wurden.

In Studien zur Reproduktionstoxizität an Ratten wurde eine erhöhte Inzidenz von Hydronephrose und Nierenbeckenerweiterung beschrieben, und die embryonale Letalität war erhöht. Es wurden sowohl ein Anstieg anatomischer Variationen und Ossifikationsverzögerungen als auch verlängerte Geburten und Dystokien festgestellt. In Studien zur Reproduktionstoxizität an Kaninchen wurden Fehlgeburten verzeichnet.

Natriumchlorid

Wasser für Injektionszwecke

Obwohl keine spezifischen Inkompatibilitäten bekannt sind, soll Fluconazol Redibag 2 mg /ml Infusionslösung nicht mit anderen intravenös zu verabreichenden Medikamenten vermischt werden.

Siehe auch Abschnitt 6.6, Besondere Vorsichtsmaßnahmen für die Beseitigung und sonstige Hinweise zur Handhabung.

2 Jahre

In der Originalverpackung aufbewahren, um den Inhalt vor Licht und Feuchtigkeit zu schützen.

Nicht einfrieren.

Fluconazol Redibag 2 mg /ml Infusionslösung wird in flexiblen Infusionsbeuteln aus Kunststoff angeboten, die aus Polyolefin-Granulat hergestellt sind. Drei Beutelgrößen sind erhältlich: 50 ml, 100 ml und 200 ml. Jeder Beutel ist in eine Aluminiumschutzhülle verpackt.

Packungsgrößen: 10 x 50 ml, 20 x 50 ml, 10 x 100 ml, 20 x 100 ml, 10 x 200 ml, 20 x 200 ml.

Es werden möglicherweise nicht alle Packungsgrößen in den Verkehr gebracht.

Die Beutel sind ausschließlich für den Einmalgebrauchbestimmt.

Nur verwenden, wenn die Lösung klar ist und keine sichtbaren Partikel aufweist, und wenn der Beutel unversehrt ist.

Den Beutel erst unmittelbar vor Gebrauch aus der Schutzhülle entnehmen.

Keine Beutel miteinander verbinden. Ein solcher Gebrauch kann zu einer Luftembolie durch Lufteinschlüsse im Primärbeutel führen, die aspiriert werden können, bevor der Inhalt des Sekundärbeutels vollständig appliziert ist.

Die Lösung unter aseptischen Bedingungen mit einem sterilen Infusionssystem applizieren. Das Infusionssystem mit der Lösung spülen, um es zu entlüften.

Additiva sind nicht zulässig.

Nach einmaligem Gebrauch verwerfen.

Restmengen verwerfen

Angebrochene Beutel nicht erneut anschließen.

1. Öffnen

Den Beutel erst unmittelbar vor Gebrauch aus der Schutzhülle nehmen.

Den Innenbeutel fest zusammendrücken und so auf kleinste Undichtigkeiten überprüfen. Sind undichte Stellen vorhanden, die Lösung verwerfen, da die Sterilität nicht mehr gewährleistet ist.

Es kann vorkommen, dass der Kunststoffbeutel durch Feuchtigkeitsabsorption während der Sterilisation eine geringfügige Trübung aufweist. Dies ist normal und beeinträchtigt weder die Qualität noch die Sicherheit der Lösung. Die Trübung nimmt langsam wieder ab.

Prüfen, ob die Lösung klar ist und keine fremden Partikel aufweist. Wenn sie trübe ist oder Fremdpartikel enthält, die Lösung verwerfen.

2. Vorbereiten der Anwendung

• Für die Vorbereitung und Anwendung sterile Materialien verwenden.

• Das Behältnis an der Halterung aufhängen.

• Ein Verabreichungsset anschließen. Bitte die vollständige Anleitung zum Anschließen und Spülen des Infusionsbestecks und zum Verabreichen der Lösung der Gebrauchsinformation des Infusionsbestecks entnehmen.

Baxter Deutschland GmbH

Edisonstr. 4

85716 Unterschleißheim

Fluconazol Redibag 2 mg/ml, Infusionslösung Zul.-Nr.: 61426.00.00

12.05.2006

Februar 2007