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Fluconazol Redibag 2 Mg/Ml Infusionslösung

Document: 12.06.2006   Fachinformation (deutsch) change

FLUCONAZOL REDIBAG

100mg/50ml, (200mg/100ml) , (400mg/200ml) Infusionslösung












ZULASSUNGSANTRAG



FLUCONAZOL REDIBAG 100 mg/50 ml Infusionslösung

FLUCONAZOL REDIBAG 200 mg/100 ml Infusionslösung

FLUCONAZOL REDIBAG 400 mg/200 ml Infusionslösung










ENDVERSION

Europäische SPC













Juni 2006

Endversion


ZUSAMMENFASSUNG DER MERKMALE DES ARZNEIMITTELS

1. BEZEICHNUNG DES ARZNEIMITTELS


FLUCONAZOL REDIBAG 100 mg/50 ml Infusionslösung,

FLUCONAZOL REDIBAG 200 mg/100 ml Infusionslösung,

FLUCONAZOL REDIBAG 400 mg/200 ml Infusionslösung

2. QUALITATIVE UND QUANTITATIVE ZUSAMMENSETZUNG



50 ml Infusionslösung enthalten 100 mg Fluconazol

100 ml Infusionslösung enthalten 200 mg Fluconazol

200 ml Infusionslösung enthalten 400 mg Fluconazol



Hilfsstoffe siehe unter 6.1.

3. DARREICHUNGSFORM


Infusionslösung.

Klare, farblose Lösung, weitgehend frei von Partikeln.

4. KLINISCHE ANGABEN


4.1 Anwendungsgebiete


Behandlung von Mykosen, die durch Candida, Kryptokokken oder andere Hefepilze ausgelöst wurden, bei Patienten ohne Begleiterkrankungen und AIDS-Patienten, Patienten nach Organtransplantationen oder Patienten mit anderen Ursachen der Immunsuppression.


Insbesondere:


- schwere, insbesondere rezidivierende oropharyngeale und ösophageale Candidosen

- schwere, nichtinvasive bronchopulmonale Candidosen (Schleimhaut der oberen Luftwege)


Kryptokokkosen. Dazu zählen die akute Kryptokokken-Meningitis sowie Infektionen anderer Organe (z. B. Lunge und Haut).


Präventive oder empirische Behandlung von Pilzinfektionen bei immungeschwächten Patienten, beispielsweise bei Patienten mit erhöhtem Risiko aufgrund einer Neutropenie infolge einer Chemo- oder Strahlentherapie. Dazu zählen auch Patienten nach einer Knochenmarktransplantation.


Offizielle Richtlinien zum ordnungsgemäßen Gebrauch antifungaler Wirkstoffe sollten beachtet werden. Nicht alle Indikationen gelten auch für pädiatrische Patienten; Einzelheiten siehe Abschnitt 4.2.


4.2 Dosierung, Art und Dauer der Anwendung


FLUCONAZOL REDIBAG ist primär für die intravenöse Anwendung bei Patienten bestimmt, denen Fluconazol nicht oral verabreicht werden kann. Es kann in Dosen zwischen 50 und 800 mg pro Tag verabreicht werden. Die empfohlene maximale Infusionsrate beträgt 10 ml/min über einen Zeitraum von 5 bis 20 Minuten (je nach Beutelgröße). Bei Kindern sollte die Infusionsrate 5 ml/min nicht überschreiten.



Die Tagesdosis hängt von der Art und vom Schweregrad der Pilzinfektion ab. Die Dauer der Behandlung richtet sich nach der Indikation und der Grunderkrankung. Die Therapie sollte nach Möglichkeit so lange fortgesetzt werden, bis die klinischen Parameter oder die Laborergebnisse zeigen, dass die aktive Pilzinfektion abgeklungen ist.


Eine zu kurze Behandlungszeit kann zu Rezidiven der aktiven Infektion führen. Bei Patienten mit AIDS und Kryptokokken-Meningitis ist in der Regel eine Erhaltungstherapie zur Rezidivprophylaxe erforderlich.



ERWACHSENE (EINSCHLIESSLICH ÄLTERER MENSCHEN (ohne eingeschränkte Nierenfunktion))

Die Dosierungsempfehlungen in Tabelle 1 dienen als Richtlinie für einen Erwachsenen.


PÄDIATRISCHE ANWENDUNG

Wie bei ähnlichen Infektionen von Erwachsenen hängt die Dauer der Behandlung vom klinischen und mykologischen Ansprechen ab. Die empfohlenen Dosen für Kinder verschiedener Altersstufen werden in Tabelle 2 dargestellt.


ERWACHSENE UND PÄDIATRISCHE PATIENTEN MIT EINGESCHRÄNKTER NIERENFUNKTION. Fluconazol wird hauptsächlich als unverändertes Arzneimittel im Urin ausgeschieden. Bei Patienten mit eingeschränkter Nierenfunktion sollte am ersten Tag die empfohlene Normaldosis (entsprechend der Indikation) gefolgt von einer Tagesdosis gemäß den Angaben in Tabelle 3 gegeben werden.


PATIENTEN MIT HIV-INFEKTION

Bei HIV-infizierten Patienten kann die Plasma-Clearance von Fluconazol geringer sein als bei anderen immungeschwächten Patienten. Zudem kann es zu einer verlängerten Halbwertszeit kommen. Aus diesem Grund ist möglicherweise eine entsprechende Dosisanpassung erforderlich.


ERFORDERLICHE DOSISANPASSUNGEN BEI WECHSELWIRKUNGEN

Bei empfohlener gleichzeitiger Gabe von Rifampicin oder Hydrochlorothiazid ist möglicherweise eine Anpassung der in den Tabellen 1, 2 und 3 angegebenen Dosierungspläne erforderlich. Weitere Einzelheiten siehe Abschnitt 4.5.


Tabelle 1 – Dosierungsrichtlinien für einen durchschnittlichen Erwachsenen bei intravenöser Verabreichung


Indikation

Erste Tagesdosis

(mg)

Nachfolgende Tagesdosis

(mg)

Empfohlene Behandlungsdauer

Systemische Candidose, einschließlich Candidämie, disseminierter Candidose und anderer Formen der invasiven Candidainfektion.


Schwere Krankheitsverläufe bei Candidurie

400 mg





100 mg

200–400 mg





100 mg

Abhängig vom Ansprechen des Patienten1



14–30 Tage

Candidosen der Schleimhäute2:

  • Oropharyngeale Candidose

  • Sonstige Candidainfektionen der Schleimhäute (mit Ausnahme der Genital-Candidose)

  • Rezidivprophylaxe bei oraler Candidose


100 mg



100 mg


100 mg


100 mg


100–200 mg


7–14 Tage3



14–30 Tage4

Kryptokokkosen, einschließlich Kryptokokken-Meningitis und Infektionen anderer Organe


Rezidivprophylaxe einer Kryptokokken-Meningitis bei AIDS-Patienten im Anschluss an einen vollständigen Primärtherapie-Zyklus

400 mg



100–200 mg

200–400 mg



100–200 mg

In der Regel 6–8 Wochen5.




Keine zeitliche Begrenzung6

Prävention von Pilzinfektionen bei immungeschwächten Patienten:

  • Bei Patienten mit erhöhtem Risiko aufgrund einer Neutropenie infolge einer Chemo- oder Strahlentherapie

  • Bei Patienten mit erhöhtem Risiko einer systemischen Infektion (z. B. Patienten nach einer Transplantation oder mit ausgeprägter oder dauerhafter Neutropenie)7




100–400 mg


400 mg




100–400 mg



400 mg




Keine zeitliche Begrenzung

Anmerkungen

1Je nach klinischem Ansprechen kann die Dosis auf bis zu 800 mg pro Tag erhöht werden.

2In Fällen, in denen orale Verabreichung nicht möglich ist

3In einigen Fällen kann eine tägliche Dosierung von über 100 mg nötig sein, und die Behandlung kann verlängert werden.


4 In außergewöhnlich schweren Fällen von Candidainfektionen der Schleimhäute kann die Dosis auf bis zu 100 mg pro Tag erhöht werden.

5 Die Behandlungsdauer richtet sich nach dem klinischen und mykologischen Ansprechen.

6 Der Arzt muss sich an die aktuellen Richtlinien der Guten Klinischen Praxis halten.

7Die Verabreichung von Fluconazol sollte rechtzeitig mehrere Tage vor dem Auftreten der erwarteten Neutropenie beginnen und nach Anstieg der Neutrophilenzahl auf über 1000 Zellen pro mm2 7 Tage lang fortgesetzt werden.



Tabelle 2 – Dosierungsrichtlinien für pädiatrische Patienten bei intravenöser Verabreichung


Alter

Indikation(en)

Empfohlene Dosierung

Neugeborene

  • 2 Wochen oder jünger

  • 3–4 Wochen


Alle Indikationen


6–12 mg/kg alle 72 Stunden

6–12 mg/kg alle 48 Stunden

Kinder ab 4 Wochen2

Systemische Candidose

6–12 mg/kg/Tag.

Candidosen der Schleimhäute

3 mg/kg/Tag1.

Kryptokokken-Infektionen

6–12 mg/kg/Tag.

Prävention von Pilzinfektionen bei immungeschwächten Kindern

3–12 mg/kg/Tag.


Anmerkungen

1Am ersten Tag kann eine Anfangsdosierung von 6 mg/kg Körpergewicht eingesetzt werden, um die Steady-State-Konzentrationen schneller zu erreichen.

2Die maximale Tagesdosis von 400 mg darf bei Kindern unter 5 Jahren nicht überschritten werden.


Tabelle 3 – Dosisanpassung für Patienten mit eingeschränkter Nierenfunktion bei intravenöser Verabreichung


Kreatinin-Clearance (ml/min)

Prozentualer Anteil der empfohlenen Dosis

> 50

100 %

 50 (keine Dialyse)

50 %

Regelmäßige Dialyse

100 % nach jeder Dialyse


Siehe auch Abschnitt 6.6.


Kompatibilität der intravenösen Infusion


Obwohl keine spezifischen Inkompatibilitäten bekannt sind, sollte FLUCONAZOL REDIBAG nicht mit anderen Medikamenten in einer Infusionslösung vermischt werden.


4.3 Gegenanzeigen



Siehe auch Abschnitt 4.4 und 4.5.



4.4 Warnhinweise und Vorsichtsmaßnahmen für die Anwendung


Bei einigen Patienten, besonders solchen mit schweren Grunderkrankungen, wie AIDS und malignen Erkrankungen, wurden während der Behandlung mit Fluconazol Veränderungen der Leber- und Nierenwerte sowie des Blutbildes und anderer biochemischer Funktionstests beobachtet. Die klinische Bedeutung und der Zusammenhang mit der Behandlung sind jedoch unklar.


Sehr selten ging der Einsatz von Fluconazol mit schwerer Leberunverträglichkeit (Hepatotoxizität) einschließlich tödlichem Ausgang einher. Dies betraf insbesondere Patienten mit schweren Grunderkrankungen, die mehrere gleichzeitige Medikationen mit potenziell hepatotoxischer Wirkung erhielten, bzw. Patienten mit Grunderkrankungen, die eine Lebernekrose ausgelöst haben könnten.


Bei Hepatotoxizität ließ sich kein Zusammenhang mit der Fluconazol-Tagesdosis, Therapiedauer sowie Alter und Geschlecht der Patienten herstellen. Nach Absetzen von Fluconazol waren die Leberunverträglichkeitssymptome in der Regel reversibel.


Da ein kausaler Zusammenhang mit der Fluconazol-Behandlung nicht ausgeschlossen werden kann, sollten Patienten mit einer Verschlechterung der Leberwerte unter Fluconazol-Therapie zur Vermeidung schwererer Leberschädigungen sorgfältig überwacht werden. Fluconazol sollte abgesetzt werden, sobald klinische Symptome auftreten, die auf eine Leberschädigung hinweisen.


Bei einer Kreatinin-Clearance von weniger als 50 ml/min muss die Fluconazoldosis reduziert werden (siehe Abschnitt 4.2).


Einige Azole wurden mit einer Verlängerung des QT-Intervalls in Zusammenhang gebracht, die zu schweren Herzrhythmusstörungen führen kann. Es wurde von seltenen Fällen von Torsade de pointes während der Behandlung mit Fluconazol berichtet.

Und auch wenn die Beziehung zwischen Fluconazol und QT-Verlängerung nicht vollständig gesichert wurde, sollte Fluconazol mit Vorsicht eingesetzt werden bei Patienten, die über ein proarrhythmisches Potenzial verfügen, wie:



Elektrolytstörungen, wie Hypokaliämie, Hypomagnesiämie und Hypocalcämie sollten vor Beginn der Behandlung mit Fluconazol korrigiert werden.


Es wurde gezeigt, dass Halofantrin in der empfohlenen therapeutischen Dosis das QTc-Intervall verlängert und ein Substrat von CYP3A4 ist. Die gleichzeitige Anwendung von Fluconazol und Halofantrin wird nicht empfohlen.


Bei gleichzeitiger Verabreichung von Fluconazol besteht ein Risiko erhöhter Plasmakonzentrationen anderer Arzneimittel, die über CYP2C9 oder CYP3A4 metabolisiert werden (z. B. Secale-Alkaloide und Chinidin). Die Anwendung dieser Kombinationen sollte daher stets mit Vorsicht erfolgen und die Patienten sollten sorgfältig überwacht werden.


Falls die gleichzeitige Anwendung von Fluconazol und HMG-CoA-Reduktasehemmern für erforderlich gehalten wird, ist Vorsicht geboten. Bei der Kombination kann eine Dosisreduktion der HMG-CoA-Reduktasehemmer erforderlich sein. Das Risiko einer Myopathie ist erhöht, wenn Fluconazol gleichzeitig mit HMG-CoA-Reduktasehemmern verabreicht werden, die über CYP3A4 oder über CYP2C9 metabolisiert werden, wie Atorvastatin oder Simvastatin bzw. Fluvastatin. Bei diesen Patienten sollte auf Zeichen der Myo­pathie oder Rhabdomyolyse (Muskelschmerzen, Kraftlosigkeit oder Schwäche) und auf die Werte der Kreatininkinase (CK) geachtet werden. Die HMG-CoA-Reduktasehemmer sollten abge­setzt werden, sobald ein Anstieg der Kreatinkinase erfolgt oder wenn eine Myopathie oder Rhabdomyolyse diagnostiziert oder vermutet wird.


Selten haben Patienten während der Behandlung mit Fluconazol exfoliative Hautreaktionen, wie das Stevens-Johnson-Syndrom, und eine toxische epidermale Nekrolyse entwickelt. AIDS-Patienten sind anfälliger für das Entstehen von schweren Hautreaktionen auf viele Arzneimittel. Falls sich bei Patienten mit invasiven/systemischen Pilzinfektionen Exantheme entwickeln, sollten sie engmaschig überwacht und Fluconazol abgesetzt werden, falls es zu bullösen Hautveränderungen oder Erythema multiforme kommt.


In seltenen Fällen wurden, wie auch bei anderen Azolen, Anaphylaxie und anaphylaktische Reaktionen beschrieben (siehe Abschnitt 4.8, Nebenwirkungen).


Bei gebärfähigen Frauen sollten geeignete kontrazeptive Maßnahmen erwogen werden, wenn eine Langzeitbehandlung angezeigt ist (siehe Abschnitt 4.6, Schwangerschaft und Stillzeit).


Siehe auch Abschnitt 4.5.



50 ml enthalten 15 mmol (175 mg) Natrium

100 ml enthalten 30 mmol (350 mg) Natrium

200 ml enthalten 60 mmol (700 mg) Natrium

Wenn Sie eine kochsalzarme Diät einhalten müssen, sollten Sie dies berücksichtigen.


4.5 Wechselwirkungen mit anderen Arzneimitteln und sonstige Wechselwirkungen


Bei der gleichzeitigen Verabreichung von Fluconazol und den folgenden Arzneimitteln wurden Wechselwirkungen berichtet:


Folgende gleichzeitige Medikationen sind kontraindiziert (siehe auch Abschnitt 4.3):


Astemizol (CYP3A4-Substrat): Die gleichzeitige Behandlung mit Fluconazol und Astemizol kann zu einer Verlängerung des QT-Intervalls, schweren Arrhythmien, Torsade de pointes bis hin zu Herzstillstand führen. Siehe Abschnitt 4.3, Gegenanzeigen


Cisaprid (CYP3A4-Substrat): Durch die gleichzeitige Verabreichung von Fluconazol und Cisaprid kann es zu Herzattacken einschließlich Torsade de pointes kommen. Siehe Abschnitt 4.3, Gegenanzeigen


Terfenadin (bei Dosen von 400 mg Fluconazol oder mehr; CYP3A4-Substrat): Bei der Gabe von Fluconazol-Dosen von 400 mg oder mehr in Kombination mit Terfenadin oder anderen Azol-Präparaten wurde über schwere Herzrhythmusstörungen infolge Verlängerung des QT-Intervalls berichtet. Siehe Abschnitt 4.3, Gegenanzeigen


Patienten, die Fluconazol in Dosen unter 400 mg zusammen mit Terfenadin erhalten, müssen engmaschig überwacht werden.



Arzneimittel, die den Metabolismus von Fluconazol beeinträchtigen


Hydrochlorothiazid: Bei wiederholter Verabreichung von Hydrochlorothiazid in Kombination mit Fluconazol stiegen bei gesunden Probanden die Plasmakonzentrationen von Fluconazol um 40 % an. Zwar ist bei einer Wirkung dieser Größenordnung keine Anpassung der Fluconazol-Dosis erforderlich, der Arzt sollte diesen Zusammenhang jedoch beachten.


Rifampicin (CYP450-Induktor): Die gleichzeitige Einnahme von Fluconazol und Rifampicin führte zu einer Abnahme der AUC um 25 % und der Halbwertszeit von Fluconazol um 20 %. Bei Patienten, die gleichzeitig Rifampicin erhalten, sollte eine entsprechende Änderung (Erhöhung) der Fluconazol-Dosis in Betracht gezogen werden.


Wirkungen von Fluconazol auf den Metabolismus anderer Arzneimittel


Fluconazol ist ein potenter Inhibitor des Cytochrom-P450-(CYP-)Isoenzyms 2C9 und ein mäßiger Inhibitor von CYP3A4. Neben den unten aufgeführten beobachteten/dokumentierten Wechselwirkungen besteht die Gefahr erhöhter Plasmakonzentrationen anderer Arzneimittel, die über CYP2C9 oder CYP3A4 metabolisiert werden (z. B. Secale-Alkaloide, Chinidin), wenn diese gleichzeitig mit Fluconazol gegeben werden. Die Anwendung dieser Kombinationen sollte daher stets mit Vorsicht erfolgen und die Patienten sollten sorgfältig überwacht werden. Die enzymhemmende Wirkung von Fluconazol kann nach Beendigung der Behandlung mit Fluconazol aufgrund der langen Halbwertszeit von Fluconazol noch 4–5 Tage lang anhalten.


Alfentanil (CYP3A4-Substrat): Die Kombination von 400 mg Fluconazol und 20 µg Alfentanil/kg intravenös vergrößerte bei gesunden Probanden die Alfentanil-Halbwertszeit um das 1,7–1,8fache und verringerte die Clearance um 55 %, wahrscheinlich durch Hemmung von CYP3A4. Bei der Anwendung dieser Kombinationen kann eine Dosisanpassung erforderlich sein.


Amitriptylin: In mehreren Fallberichten wurden die Entwicklung von erhöhten Amitriptylin-Konzentrationen und Zeichen für eine Trizyklika-Toxizität beschrieben, wenn Amitriptylin in Kombination mit Fluconazol angewendet wurde. Es wurde berichtet, dass die gleichzeitige Gabe von Fluconazol und Nortriptylin, dem aktiven Metaboliten von Amitriptylin, zu erhöhten Nortriptylin-Spiegeln führte. Aufgrund des Risikos einer Amitriptylin-Toxizität sollte in Betracht gezogen werden, die Amitriptylin-Spiegel zu überwachen und bei Bedarf Dosisanpassungen vorzunehmen.


Antikoagulanzien (CYP2C9-Substrat): Es wurde gezeigt, dass die gleichzeitige Einnahme von Fluconazol während einer Warfarin-Behandlung die Prothrombinzeit bis auf das Zweifache verlängert. Dies ist wahrscheinlich auf die Hemmung des Warfarin-Metabolismus über CYP2C9 zurückzuführen. Die Prothrombinzeit muss bei Patienten unter Behandlung mit Cumarinderivaten engmaschig überwacht werden.


Benzodiazepine (CYP3A4-Substrat): Nach oraler Anwendung von Midazolam führte die Gabe von Fluconazol zu einem deutlichen Anstieg der Midazolam-Serumkonzentration und zur Steigerung dessen psychomotorischer Wirkungen. Diese Wirkungen scheinen nach oraler Applikation von Fluconazol ausgeprägter als nach intravenöser Applikation zu sein. Falls die Anwendung von Benzodiazepinen bei Patienten unter Fluconazol-Therapie erforderlich ist, sollte eine Dosisreduktion der Benzodiazepine erwogen und die Patienten sollten entsprechend überwacht werden.


Calciumantagonisten (CYP3A4-Substrat): Einige Dihydropyridin-Calciumantagonisten einschließlich Nifedipin, Isradipin, Nicardipin, Amlodipin und Felodipin werden über CYP3A4 metabolisiert. In Literaturberichten wurden ausgeprägte periphere Ödeme und/oder erhöhte Serumkonzentrationen der Calciumantagonisten während der gleichzeitigen Anwendung von Itraconazol und Felodipin, Isradipin oder Nifedipin dokumentiert. Eine ähnliche Wechselwirkung kann daher auch unter Fluconazol auftreten.


Didanosin: Die gleichzeitige Anwendung von Didanosin und Fluconazol scheint unbedenklich zu sein und hat nur geringe Auswirkungen auf die Pharmakokinetik und Wirksamkeit von Didanosin. Es kann vorteilhaft sein, Fluconazol zeitversetzt vor der Gabe von Didanosin zu verabreichen.


Halofantrin (CYP3A4-Substrat): Arzneimittel, die CYP3A4 hemmen, führen zu einer Hemmung des Halofantrin-Metabolismus.


HMG-CoA-Reduktasehemmer (CYP2C9- oder CYP3A4-Substrate): Das Risiko einer Myopathie ist erhöht, wenn Fluconazol gleichzeitig mit HMG-CoA-Reduktasehemmern verabreicht werden, die über CYP3A4 oder über CYP2C9 metabolisiert werden, wie Atorvastatin oder Simvastatin bzw. Fluvastatin. Es kann zu einer Vergrößerung der Fläche unter der Kurve (AUC) von Fluvastatin von bis zu 200 % aufgrund der Wechselwirkung zwischen Fluvastatin und Fluconazol kommen. Falls die gleichzeitige Anwendung von Fluconazol und HMG-CoA-Reduktasehemmern für erforderlich gehalten wird, ist Vorsicht geboten. Bei der Kombination kann eine Dosisreduktion der HMG-CoA-Reduktasehemmern erforderlich sein. Bei diesen Patienten sollte auf Zeichen der Myo­pathie oder Rhabdomyolyse (Muskelschmerzen, Kraftlosigkeit oder Schwäche) und auf die Werte der Kreatininkinase (CK) geachtet werden. Die MG-CoA-Reduktasehemmer sollten abge­setzt werden, sobald ein Anstieg der Kreatininkinase erfolgt oder wenn eine Myopathie oder Rhabdomyolyse diagnostiziert oder vermutet wird.


Losartan (CYP2C9-Substrat): Fluconazol hemmt die Umwandlung von Losartan in dessen aktiven Metaboliten (E-3174), der für einen großen Teil des Angiotensin-II-Rezeptor-Antagonismus verantwortlich ist, zu dem es unter der Therapie mit Losartan kommt. Eine gleichzeitige Behandlung mit Fluconazol könnte zu erhöhten Losartan-Konzentrationen und zu verminderten Konzentrationen des aktiven Metaboliten führen. Es wird deshalb empfohlen, bei Patienten, die diese Kombination erhalten, die Einstellung der Hypertonie fortlaufend zu überwachen.


Orale Kontrazeptiva: Es wurden zwei pharmakokinetische Studien mit kombinierten oralen Kontrazeptiva und mehrfacher Gabe von Fluconazol durchgeführt. 50 mg Fluconazol pro Tag beeinflussten die Hormonspiegel nicht. 200 mg Fluconazol pro Tag vergrößerten jedoch die AUC von Ethinylestradiol und Levonorgestrel um 40 % bzw. 24 %. Es ist daher kaum wahrscheinlich, dass eine mehrfache Gabe von Fluconazol in diesen Dosierungen die Wirkung des kombinierten oralen Kontrazeptivums beeinflusst.


Phenytoin (CYP2C9-Substrat): Bei gleichzeitiger Verabreichung von Fluconazol und Phenytoin kann der Phenytoin-Serumspiegel in einem klinisch bedeutsamen Ausmaß erhöht werden. Bei Einnahme von 200 mg Fluconazol und gleichzeitiger intravenöser Gabe von 250 mg Phenytoin war die AUC von Phenytoin um 75 % vergrößert und die Cmin um 128 % erhöht. Falls eine gleichzeitige Anwendung der beiden Substanzen erforderlich ist, muss die Phenytoin-Konzentration überwacht und die Phenytoin-Dosis angepasst werden, um toxische Konzentrationen zu vermeiden.


Rifabutin (CYP3A4-Substrat): Es wurden Berichte publiziert über eine Wechselwirkung bei gleichzeitiger Anwendung von Fluconazol und Rifabutin, die zu erhöhten Rifabutin-Serumspiegeln führt. Es wurde über Uveitis bei Patienten berichtet, die gleichzeitig mit Fluconazol und Rifabutin behandelt wurden. Deshalb müssen Patienten, die gleichzeitig Rifabutin und Fluconazol erhalten, engmaschig überwacht werden.


Sulfonylharnstoff-Derivate (CYP2C9-Substrate): Es wurde nachgewiesen, dass Fluconazol bei gleichzeitiger Anwendung mit Sulfonylharnstoffen (Chlorpropamid, Glibenclamid, Glipizid und Tolbutamid) bei gesunden Probanden die Halbwertszeit verlängert. Fluconazol und orale Sulfonylharnstoff-Derivate können bei Diabetikern gleichzeitig gegeben werden; dabei sollte jedoch die Möglichkeit der Entwicklung einer Hypoglykämie berücksichtigt werden.


Theophyllin: In einer plazebokontrollierten Wechselwirkungsstudie senkte die gleichzeitige Gabe von 200 mg Fluconazol über 14 Tage die mittlere Plasma-Clearance von Theophyllin um 18 %. Bei gleichzeitiger Gabe von Fluconazol sollten Patienten mit hohen Theophyllin-Dosierungen oder mit einem erhöhten Risiko einer Theophyllin-Überempfindlichkeit beobachtet werden und die Therapie ist anzupassen, sobald sich Zeichen einer Toxizität entwickeln.


Trimetrexat: Fluconazol kann den Metabolismus von Trimetrexat hemmen und dadurch zu erhöhten Trimetrexat-Plasmakonzentrationen führen. Falls die Kombination nicht vermieden werden kann, müssen die Trimetrexat-Serumspiegel und die Trimetrexat-Toxizität engmaschig überwacht werden.


Zidovudin: Wechselwirkungsstudien zeigten eine Vergrößerung der AUC von Zidovudin um ca. 20 % bzw. 70 % bei gleichzeitiger Einnahme von 400 mg Fluconazol täglich, wahrscheinlich aufgrund der Hemmung der Glucuronidierung. Patienten, die diese Kombination erhalten, sollen daher in Bezug auf Zidovudin-bedingte Nebenwirkungen überwacht werden.




Wechselwirkungen mit Steroiden und immunsuppressiven Arzneimitteln


Celecoxib (CYP2C9-Substrat): In einer klinischen Studie führte die gleichzeitige Behandlung mit täglich 200 mg Fluconazol und 200 mg Celecoxib zu einer Erhöhung der Cmax von Celecoxib um 68 % und zu einer Vergrößerung der AUC von Celecoxib um 134 %. Es wird angenommen, dass die Wechselwirkung durch die Hemmung des Cytochrom-P430-2C9-Metabolismus von Celecoxib zustande kommt. Bei Patienten, die gleichzeitig mit Fluconazol behandelt werden, wird eine Halbierung der Celecoxib-Dosis empfohlen.


Cyclosporin (CYP3A4-Substrat): Klinisch bedeutsame Wechselwirkungen mit Cyclosporin wurden bei Fluconazol-Dosen von 200 mg und mehr nachgewiesen. Es wird empfohlen, bei Patienten mit gleichzeitiger Fluconazol-Therapie die Plasmakonzentrationen von Cyclosporin zu überwachen.


Tacrolimus und Sirolimus (CYP3A4-Substrat): Berichten zufolge führt die gleichzeitige Einnahme von Fluconazol und Tacrolimus zu Wechselwirkungen, die zu erhöhten Tacrolimus-Serumspiegeln führen. Die gleichzeitige Einnahme von 0,15 mg Tacrolimus/kg Körpergewicht erhöhte bei Fluconazol-Dosen von 100 mg oder 200 mg deutlich die Cmin von Tacrolimus. Über renale Toxizität wurde bei Patienten berichtet, die gleichzeitig Fluconazol und Tacrolimus erhielten. Auch wenn zu Fluconazol und Sirolimus keine Wechselwirkungsstudien durchgeführt wurden, dürfte eine ähnliche Wechselwirkung wie bei Tacrolimus zu erwarten sein. Patienten, die gleichzeitig Tacrolimus oder Sirolimus und Fluconazol erhalten, müssen engmaschig überwacht werden.


Prednison (CYP3A4-Substrat): Bei Lebertransplantatempfängern, die Prednison erhalten, kann es in seltenen Fällen zu einer Addison-Krise kommen, nachdem eine Langzeitbehandlung (etwa 3 Monate) mit Fluconazol abgesetzt wird. Das Absetzen von Fluconazol verursacht wahrscheinlich einen Anstieg der CYP3A4-Aktivität und führte zu einem verstärkten Abbau von Prednison. Patienten unter Prednison, die eine Langzeittherapie mit Fluconazol erhalten, sollten sorgfältig auf Zeichen einer Nebenniereninsuffizienz überwacht werden, wenn Fluconazol abgesetzt wird.


Sonstige Wechselwirkungen mit Arzneimitteln


Amphotericin B: In der klinischen Praxis kann Fluconazol in Kombination mit Amphotericin B verabreicht werden. In tierexperimentellen In-vitro- und In-vivo-Studien wurde ein Antagonismus zwischen Amphotericin B und Azolderivaten nachgewiesen. Der Wirkmechanismus der Imidazole besteht in der Hemmung der Ergosterol-Synthese in den Zellmembranen der Pilze. Amphotericin B wirkt durch Bindung an Sterole in der Zellmembran und die Veränderung der Membranpermeabilität. Klinische Auswirkungen dieses Antagonismus sind bisher nicht bekannt und eine ähnliche Wirkung kann bei Amphotericin B-Cholesterolsulfat-Komplex auftreten.


Arzneimittel, die eine QT-Verlängerung bewirken: Fallberichte deuten darauf hin, dass Fluconazol möglicherweise eine QT-Verlängerung hervorrufen kann, die schwere kardiale Arrhythmien zur Folge hat. Patienten, die gleichzeitig mit Fluconazol und anderen Arzneimitteln behandelt wurden, die das QT-Intervall verlängern, sollten sorgfältig überwacht werden, da eine additive Wirkung nicht ausgeschlossen werden kann.


Wechselwirkungsstudien haben gezeigt, dass es zu keiner klinisch bedeutsamen Änderung der Resorption von Fluconazol kommt, wenn es nach Ganzkörperbestrahlung im Rahmen einer Knochenmarktransplantation verabreicht wird.


4.6 Schwangerschaft und Stillzeit


Schwangerschaft


Daten von mehreren hundert schwangeren Frauen, die während des ersten Trimenons mit Standarddosen (unter 200 mg/Tag) von Fluconazol als Einmaldosis oder als Mehrfachdosis behandelt wurden, zeigen keine Nebenwirkungen auf den Fötus.


Es liegen Berichte über multiple kongenitale Anomalien (einschließlich Brachyzephalie, Ohrdysplasie, übergroßer vorderer Fontanelle, Femurverkrümmung und humeroradialer Synostose) bei Kindern vor, deren Mütter für die Dauer von 3 Monaten oder länger mit Fluconazol in hoher Dosierung (400–800 mg/Tag) wegen Coccidioidomykose behandelt wurden. Der Zusammenhang zwischen diesen Auswirkungen und Fluconazol ist unklar.


Tierstudien haben teratogene Wirkungen gezeigt (siehe Abschnitt 5.3, Präklinische Daten zur Sicherheit).


Fluconazol in Standarddosen sowie als Kurzzeitbehandlung sollte in der Schwangerschaft nur angewendet werden, sofern dies eindeutig erforderlich ist. Fluconazol in hohen Dosen und/oder in längerfristigen Therapieschemata darf während der Schwangerschaft nur falls unbedingt erforderlich angewendet werden (bei lebensbedrohlichen Infektionen). Aufgrund der potenziellen teratogenen Wirkungen des Arzneimittels muss bei gebärfähigen Frauen eine Schwangerschaft mittels geeigneter kontrazeptiver Maßnahmen verhindert werden.



Stillzeit

Fluconazol darf bei stillenden Müttern nicht angewendet werden, daFluconazol in der Muttermilch die gleichen Konzentrationen wie im Plasma erreicht. Nach einmaliger Einnahme einer Standarddosis von 200 mg Fluconazol oder weniger kann weiter gestillt werden. Nach Mehrfacheinnahme oder hohen Dosen von Fluconazol wird vom Stillen abgeraten.


4.7 Auswirkungen auf die Verkehrstüchtigkeit und das Bedienen von Maschinen


Fluconazol besitzt keine oder vernachlässigbare Auswirkungen auf die Verkehrstüchtigkeit und das Bedienen von Maschinen. Beim Führen von Fahrzeugen oder beim Bedienen von Maschinen sollte jedoch berücksichtigt werden, dass gelegentlich Schwindel oder Anfälle auftreten können.


4.8 Nebenwirkungen


Die häufigsten im Rahmen von klinischen Studien beobachteten Nebenwirkungen von Fluconazol waren Kopfschmerzen, Hautausschlag, Bauchschmerzen, Blähungen, Durchfall und Übelkeit.


Bei einigen Patienten, besonders solchen mit schweren Grunderkrankungen, wie AIDS und malignen Erkrankungen, wurden während der Behandlung mit Fluconazol und vergleichbaren Wirkstoffen Veränderungen der Leber- und Nierenwerte sowie des Blutbildes beobachtet. Die klinische Bedeutung und der Zusammenhang mit der Behandlung sind jedoch unklar.


Unerwünschte klinische Wirkungen wurden mit größerer Häufigkeit bei HIV-infizierten Patienten als bei nicht HIV-infizierten Patienten berichtet. Die Art der Nebenwirkungen in diesen Gruppen ist jedoch vergleichbar.


Häufigkeitstabelle:

Häufigkeit

Organsysteme

Symptome1

Häufig

(> 1/100–< 1/10)

Leber und Gallensystem

Veränderungen der Leberfunktion (klinisch signifikante Erhöhung von alkalischer Phosphatase, AST oder ALT)


Gastrointestinaltrakt

Übelkeit, Erbrechen, Magenschmerzen, Abdominalschmerzen, Durchfall, Blähungen


Nervensystem

Kopfschmerzen


Haut und Hautanhangsgebilde

Exanthem

Gelegentlich

(>1/1.000–

< 1/100)

Leber und Gallensystem

Leberfunktionsstörungen, Leberzellnekrose, Gelbsucht, Hepatotoxizität mit gelegentlich tödlichem Ausgang, Hyperbilirubinämie


Gastrointestinaltrakt

Obstipation, Dyspepsie, Geschmacksstörungen, Mundtrockenheit


Allgemein

Fieber, Müdigkeit, Unwohlsein, Asthenie


Stoffwechsel- und Ernährungsstörungen

Anorexie


Bewegungsapparat

Myalgie


Nervensystem

Krampfanfälle, Anfälle, Schwindel, Parästhesie, Tremor, Gleichgewichtsstörungen


Psychische Störungen

Schlaflosigkeit, Somnolenz


Haut und Hautanhangsgebilde

Juckreiz, vermehrtes Schwitzen


Blut und lymphatisches System

Anämie

Selten

(>1/10.000–<1/1.000)

Blut und lymphatisches System

Leukozytopenie (Neutropenie, Agranulozytose), Thrombozytopenie


Herz-Kreislauf-System

Arrhythmien (verlängertes QT-Intervall)


Leber und Gallensystem

Lebernekrose


Immunsystem

Anaphylaktische Reaktion, Angioödem, Gesichtsödem


Stoffwechsel- und Ernährungsstörungen

Hypercholesterinämie, Hypertriglyzeridämie, Hypokaliämie


Haut und Hautanhangsgebilde

Exfoliative Hauterkrankungen, wie Stevens-Johnson-Syndrom, toxische epidermale Nekrolyse, Alopezie

1 LLT Terms MedDRA 6.1.



4.9 Überdosierung


Bei Überdosierung sollte die Behandlung symptomatisch mit unterstützenden Maßnahmen erfolgen.


Fluconazol wird hauptsächlich im Urin ausgeschieden. Durch eine forcierte Diurese kann die Ausscheidungsrate erhöht werden. Eine Hämodialyse über 3 Stunden vermindert die Plasmakonzentration um ca. 50 %.

5. PHARMAKOlogische Eigenschaften


5.1 Pharmakodynamische Eigenschaften


Pharmakotherapeutische Gruppe: Antimykotika zur systemischen Anwendung, Triazolderivate

ATC-Code: J02 AC01

Fluconazol ist ein Triazolderivat mit fungistatischer Wirkung. Es ist ein wirksamer und selektiver Hemmer von Pilzenzymen, die für die Ergosterol-Synthese der Pilzzellmembranen erforderlich sind.


Das Anwendungsspektrum von Fluconazol umfasst eine Reihe von Erregern einschließlich Candida albicans-und non-Candida albicans-Spezies, Cryptococcus-Spezies und andere Dermatophyten.Candida krusei ist gegen Fluconazol resistent. 40 % von Candida glabrata sind primär resistent gegen Fluconazol. Infektionen, die durch Aspergillus-Spezies verursacht werden, sollten nicht mit Fluconazol behandelt werden.


Bei (resistenten) Candida krusei-, Candida glabrata- sowie Aspergillus-und Mucor-Spezies zeigt Fluconazol geringe oder keine Wirksamkeit. Bei AIDS-Patienten, die eine Langzeitbehandlung mit Fluconazol erhielten, wurde über resistente Candida albicans-Isolate berichtet.


5.2 Pharmakokinetische Eigenschaften


Resorption:

Die pharmakokinetischen Eigenschaften von Fluconazol nach oraler und intravenöser Verabreichung sind ähnlich.


Bei oraler Anwendung wird Fluconazol gut resorbiert und die Plasmaspiegel (sowie die systemische Bioverfügbarkeit) liegen bei über 90 % der nach intravenöser Gabe erreichten Spiegel. Nach Gabe einer oralen Dosis von 200 mg Fluconazol zweimal täglich über einen Zeitraum von 4 Tagen wird die maximale Plasmakonzentration nach 1,7–4,4 Stunden erreicht. Die Plasmakonzentration ist im Bereich zwischen 50 und 400 mg proportional zur Dosis. Mehrfachdosierungen führen zu einer Erhöhung der maximalen Plasmakonzentrationen; Steady-State-Konzentrationen werden nach 6–10 Tagen erreicht, können jedoch bereits am 2. Tag erreicht sein, wenn die Anfangsdosierung verabreicht wird.


Die Gabe einer Anfangsdosis an Tag 1 führt zu Plasmakonzentrationen von ca. 90 % der Steady-State-Konzentrationen an Tag 2.


Verteilung:

Das Verteilungsvolumen von Fluconazol entspricht dem Gesamtkörperwasser. Die Proteinbindung im Plasma ist niedrig (11–12 %).


Fluconazol penetriert gut in alle untersuchten Körperflüssigkeiten. Die Fluconazol-Spiegel in Speichel und Sputum sind vergleichbar mit den Plasmaspiegeln. Bei Patienten mit einer durch Pilze hervorgerufenen Meningitis beträgt der Fluconazol-Spiegel im Liquor ungefähr 80 % der entsprechenden Werte im Plasma.


Fluconazol erreicht in der Haut im Stratum corneum, in der Epidermis und im Schweiß höhere Konzentrationen als im Serum, wobei es sich im Stratum corneum besonders anreichert. Bei einer täglichen Einmaldosis von 50 mg betrug hier die Konzentration von Fluconazol nach 12 Tagen 73 Mikrogramm/g und 7 Tage nach Behandlungsende 5,8 Mikrogramm/g.


Biotransformation:

Der Abbau von Fluconazol ist gering. Nur 11 % einer radioaktiv markierten Dosis werden im Urin als Metaboliten ausgeschieden.


Elimination:

Fluconazol wird hauptsächlich über die Niere ausgeschieden. Ungefähr 80 % der aufgenommenen Dosis werden unverändert im Urin ausgeschieden. Die Fluconazol-Clearance verhält sich proportional zur Kreatinin-Clearance. Es wurden keine zirkulierenden Metaboliten gefunden.


Die durchschnittliche Plasma-Halbwertszeit beträgt ca. 30 Stunden. Die lange Plasma-Eliminationshalbwertszeit ermöglicht bei sämtlichen Indikationen eine Behandlung mit täglichen Einzeldosen.


Spezielle Pharmakokinetik für Kinder

Bei Kindern (nach der Neugeborenenphase) beträgt die Plasma-Halbwertszeit etwa 20 Stunden und das Verteilungsvolumen ca. 1 l/kg. Bei Jugendlichen ähneln diese Werte den entsprechenden Werten für Erwachsene.


Frühgeborene weisen eine kürzere Plasma-Halbwertszeit (ca. 70 Stunden) und ein größeres Verteilungsvolumen (1,2–2,3 l/kg) auf. Innerhalb der ersten Woche nach der Geburt und im Laufe der Neugeborenenphase steigt die Plasma-Clearance von Fluconazol (und die Plasma-Halbwertszeit verringert sich).



5.3 Präklinische Daten zur Sicherheit


Die präklinischen Daten aus konventionellen Studien zur chronischen Toxizität/ allgemeinen Toxizität, Genotoxizität und Karzinogenität zeigen keine speziellen Gefährdungen für Menschen, die nicht bereits in anderen Abschnitten der Zusammenfassung der Merkmale des Arzneimittels beschrieben wurden.


In Studien zur Reproduktionstoxizität an Ratten wurde eine erhöhte Inzidenz von Hydronephrose und Nierenbeckenerweiterung beschrieben, und die embryonale Letalität war erhöht. Es wurden sowohl ein Anstieg anatomischer Variationen und Ossifikationsverzögerungen als auch verlängerte Geburten und Dystokien festgestellt. In Studien zur Reproduktionstoxizität an Kaninchen wurden Fehlgeburten verzeichnet.

6. Pharmazeutische Angaben


6.1 Hilfsstoffe


Natriumchlorid

Wasser für Injektionszwecke


6.2 Inkompatibilitäten


FLUCONAZOL REDIBAG sollte nicht mit anderen Arzneimitteln in einer Infusionslösung vermischt werden.


6.3 Dauer der Haltbarkeit


18 Monate


6.4 Besondere Lagerungshinweise


In der Originalverpackung aufbewahren.

Nicht einfrieren.


6.5 Art und Inhalt des Behältnisses


FLUCONAZOL REDIBAG wird in flexiblen Infusionsbeuteln aus Kunststoff (IntraVia®) angeboten, die aus Polyolefin-Granulat hergestellt sind. Drei Beutelgrößen mit 50 ml, 100 ml und 200 ml Fluconazol-Lösung sind erhältlich. Jeder Beutel verfügt über einen Umbeutel mit Aluminiumschutzhülle.


Die Beutel mit Umbeutel werden in Packungen mit je 10 oder 20 Beuteln geliefert. (Es werden möglicherweise nicht alle Packungsgrößen in den Verkehr gebracht).


6.6 Hinweise für die Handhabung und Entsorgung


Die Beutel sind ausschließlich für den Einmalgebrauchbestimmt.


Nur Beutel mit klarer Lösung, ohne sichtbare Partikel und mit unversehrtem Behältnis verwenden.


Den Beutel erst unmittelbar vor Gebrauch aus der Umverpackung entnehmen.


Nicht mehrere Kunststoffbeutel miteinander verbinden. Ein solcher Gebrauch kann zu einer Luftembolie durch Lufteinschlüsse im Primärbeutel führen, die asperiert werden können, bevor der Inhalt des Sekundärbeutels vollständig appliziert ist.


Die Lösung unter aseptischen Bedingungen mit einem sterilen Infusionssystem applizieren. Das Gerät sollte mit Lösung gespült werden, um zu vermeiden, dass Luft in das System gelangt.


Additiva sind nicht zulässig.


Nach einmaligem Gebrauch verwerfen.

Restmengen verwerfen.


Angebrochene Beutel nicht erneut anschließen.


1. Öffnen

IntraVia® Beutel erst unmittelbar vor Gebrauch aus der Schutzhülle nehmen.


Den Innenbeutel fest zusammendrücken und so auf kleinste Undichtigkeiten überprüfen. Sind undichte Stellen vorhanden, die Lösung verwerfen, da die Sterilität nicht mehr gewährleistet ist.


Es kann vorkommen, dass der Kunststoffbeutel durch Feuchtigkeitsabsorption während des Sterilisierungsvorgangs eine geringe Trübung aufweist. Dies ist normal und beeinträchtigt weder Qualität noch Sicherheit der Lösung. Die Trübung nimmt langsam ab.


Prüfen, ob die Lösung klar ist und keine fremden Partikel aufweist. Wenn sie trübe ist oder fremde Partikel enthält, die Lösung verwerfen.


2. Vorbereitung zur Verabreichung



7. Pharmazeutischer Unternehmer


Baxter Deutschland GmbH

Edisonstr. 4

85716 Unterschleißheim

Zulassungsnummer(n)


Fluconazol Redibag 100 mg/ 50 ml Infusionslösung Zul.-Nr.: 61426.00.00

Fluconazol Redibag 200 mg/ 100 ml Infusionslösung Zul.-Nr.: 61427.00.00

Fluconazol Redibag 400 mg/ 200 ml Infusionslösung Zul.-Nr.: 61428.00.00

9. Datum der Zulassung/Verlängerung der Zulassung

10. Stand der Information

Juni 2006


11. Verkaufsabgrenzung

Verschreibungspflichtig

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