Fachinformation (Zusammenfassung der Merkmale des Arzneimittels)

Fludara50 mg Pulver zur Herstellung einer Injektions- oder Infusionslösung.

Jede Durchstechflasche enthält 50 mg Fludarabinphosphat.

1 ml der rekonstituierten Lösung enthält 25 mg Fludarabinphosphat.

Die vollständige Auflistung der sonstigen Bestandteile siehe Abschnitt 6.1.

Pulver zur Herstellung einer Injektions- oder Infusionslö­sung.

Weißes Lyophilisat zur Rekonstitution.

Therapie der chronischen lymphatischen Leukämie (CLL) vom B-Zell-Typ bei Patienten mit ausreichender Knochenmarkreserve.

Die First-line-Therapie mit Fludara sollte nur bei Patienten mit fortgeschrittener Erkrankung begonnen werden, d.h. im Rai-Stadium III/IV (Binet-Stadium C) oder im Rai-Stadium I/II (Binet-Stadium A/B) einhergehend mit krankheitsbedingten Symptomen oder dem Nachweis der fortschreitenden Erkrankung.

Dosierung

Erwachsene

Die empfohlene Dosis von 25 mg Fludarabinphosphat pro m²Körperoberfläche soll täglich intravenös an 5 aufeinander folgenden Tagen in Abständen von 28 Tagen verabreicht werden. Der Inhalt einer Durchstechflasche wird mit 2 ml Wasser für Injektionszwecke aufgelöst. Die entstandene rekonstituierte Lösung enthält 25 mg Fludarabinphosphat pro Milliliter (siehe auch Abschnitt 6.6).

Die erforderliche Dosis (errechnet auf Basis der Körperoberfläche des Patienten) an rekonstituierter Lösung wird in eine Spritze aufgezogen. Für eine intravenöse Bolusinjektion wird diese Dosis in 10 ml 0,9%iger Kochsalzlösung (9 mg/ml) weiter verdünnt. Alternativ kann für eine Infusion die in die Spritze aufgezogene erforderliche Dosis auch in 100 ml 0,9%iger Kochsalzlösung (9 mg/ml) verdünnt und über eine Dauer von etwa 30 Minuten infundiert werden.

Die Dauer der Behandlung hängt sowohl vom Behandlungserfolg als auch von der Verträglichkeit des Arzneimittels ab.

Bei CLL-Patienten sollte Fludara bis zum Erreichen des bestmöglichen Ansprechens (komplette oder partielle Remission; in der Regel 6 Behandlungszyklen) angewendet werden und danach ist das Präparat abzusetzen.

Besondere Patientengruppen

Patienten mit eingeschränkter Nierenfunktion

Bei Patienten mit eingeschränkter Nierenfunktion ist die Dosis anzupassen. Bei einer Kreatinin-Clearance zwischen 30 und 70 ml/min muss die Dosis um bis zu 50% redu­ziert werden und eine engmaschige hämato­lo­gische Überwachung erfolgen, um die Toxizität zu beurteilen (siehe Abschnitt 4.4).

Fludara ist kontra­indiziert, wenn die Kreatinin-Clearance unter 30 ml/min liegt (siehe Abschnitt 4.3).

Patienten mit Leberfunktionsstörung

Es liegen keine Erkenntnisse über die Anwendung von Fludara bei Patienten mit Leberfunktionsstörung vor. In dieser Patientengruppe sollte Fludara mit Vorsicht verabreicht werden

Kinder und Jugendliche

Die Unbedenklichkeit und Wirksamkeit von Fludara bei der Behandlung von Kindern wurde nicht untersucht. Fludara wird daher nicht für die Anwendung bei Kindern empfohlen.

Da die Datenlage zur Anwendung von Fludara bei älteren Patienten (über 75 Jahren) begrenzt ist, muss die Gabe von Fludara bei dieser Patientengruppe mit Vorsicht erfolgen.

Bei Patienten über 65 Jahren sollte die Kreatinin-Clearance bestimmt werden, siehe „Patienten mit Niereninsuffizienz“ und Abschnitt 4.4.

Art der Anwendung

Fludara soll nur unter Aufsicht eines in der Onkologie erfahre­nen Arztes angewendet werden.

Es wird dringend empfohlen, Fludara ausschließlich intravenös zu applizieren. Bislang wurden keine Fälle berichtet, bei denen es nach paravenöser Gabe zu schweren lokalen Reaktionen kam. Dennoch muss die versehentliche paravenöse Gabe von Fludara vermieden werden.

Informationen zur Rekonstitution des Arzneimittels vor der Anwendung siehe Abschnitt 6.6.

• Überempfindlichkeit gegen den Wirkstoff oder einen der sonstigen Bestandteile

• Niereninsuffizienz mit einer Kreatinin-Clearance unter 30 ml/min

• Dekompensierte hämolytische Anämie

• Stillzeit.

Myelosuppression

Bei mit Fludara behandelten Patienten wurde über schwere Knochenmarksuppression, insbesondere Anämie, Thrombozytopenie und Neutropenie berichtet. Während einer Phase-I-Studie zur intravenösen Anwendung bei erwachsenen Patienten mit soliden Tumoren betrug die mediane Zeit bis zum Nadir der Granulozyten 13 Tage (Streubreite: 3-25 Tage) und der Thrombozyten 16 Tage (Streubreite: 2-32 Tage). Bei den meisten Patienten bestand zu Beginn bereits eine hämatologische Störung infolge der Grundkrankheit oder einer vorausgegangenen myelosuppressiven Therapie.

Das Auftreten einer kumulativen Myelosuppression ist möglich. Obwohl eine chemotherapiebedingte Myelosuppression oft reversibel ist, erfordert die Behandlung mit Fludarabinphosphat eine sorgfältige hämatologische Überwachung.

Fludarabinphosphat ist eine potente antineoplastisch wirksame Substanz, die ausgeprägte toxische Nebenwirkungen haben kann. Bei Patienten, die sich einer Therapie unterziehen, ist sorgfältig auf Anzeichen hämatologischer und nichthämatologischer Toxizität zu achten. Es wird empfohlen, regelmäßig Kontrollen des peripheren Blutbildes durchzuführen, um eine sich entwickelnde Anämie, Neutropenie und Thrombozytopenie zu erkennen.

Bei erwachsenen Patienten wurde in mehreren Fällen über eine Knochenmarkhypoplasie bzw. -aplasie aller drei Zelllinien mit der Folge einer Panzytopenie berichtet, teilweise mit tödlichem Verlauf. Die Dauer der klinisch signifikanten Zytopenie belief sich in diesen gemeldeten Fällen auf etwa 2 Monate bis ungefähr 1 Jahr. Diese Episoden traten sowohl bei vorbehandelten als auch unvorbehandelten Patienten auf.

Wie bei anderen zytotoxischen Substanzen ist bei Fludarabinphosphat Vorsicht geboten, wenn eine weitere Gewinnung hämatopoetischer Stammzellen in Erwägung gezogen wird.

Autoimmunkrankheiten

Unabhängig von autoimmunen Vorkommnissen oder dem Ergebnis eines Coombs-Tests in der Anamnese kam es während oder nach der Behandlung mit Fludara zu lebensbedrohlichen und manchmal tödlichen autoimmunen Ereignissen (siehe Abschnitt 4.8). Die meisten Patienten, die eine hämolytische Anämie entwickelt hatten, reagierten bei Reexposition erneut mit einer Hämolyse. Daher sollten mit Fludara behandelte Patienten engmaschig auf Anzeichen einer Hämolyse beobachtet werden.

Es wird empfohlen, beim Auftreten einer Hämolyse die Therapie mit Fludara abzubrechen. Bluttransfusionen (bestrahlt, siehe unten) und die Behandlung mit Adrenokortikoiden sind die am häufigsten angewandten Therapiemaßnahmen bei autoimmunhämolytischer Anämie.

Neurotoxizität

Es ist nicht bekannt, welche Auswirkungen eine chronische Anwendung von Fludara auf das zentrale Nervensystem hat. Jedoch wird die empfohlene Dosis von Patienten vertragen, in einigen Studien über eine relativ lange Behandlungsdauer (bis zu 26 Therapie-Zyklen).

Patienten sind sorgfältig auf Anzeichen neurologischer Wirkungen zu überwachen.

In Dosisfindungsstudien bei Patienten mit akuter Leukämie wurde Fludara intravenös in hohen Dosen mit schweren neurologischen Wirkungen in Zusammenhang gebracht, einschließlich Erblindung, Koma und Tod. Symptome traten während eines Zeitraums von 21 bis 60 Tagen nach der letzten Gabe auf. Diese starke toxische Wirkung auf das zentrale Nervensystem war bei 36% der Patienten zu verzeichnen, die mit etwa dem Vierfachen der empfohlenen Dosis intravenös behandelt wurden (96 mg/m²/Tag über 5-7 Tage). Bei Patienten, die mit der für die Therapie der CLL empfohlenen Dosis behandelt wurden, trat eine schwere ZNS-Toxizität selten (Koma, Krampfanfälle, Erregung) oder gelegentlich (Verwirrtheit) auf (siehe Abschnitt 4.8).

Laut Berichten im Rahmen von Anwendungsbeobachtungen nach der Zulassung trat Neurotoxizität früher oder später als in den klinischen Studien auf.

Tumor-Zerfall-Syndrom

Bei CLL-Patienten mit großen Tumorzellmassen wurde über ein Tumor-Zerfall-Syndrom berichtet. Da die therapeutische Wirkung von Fludara bereits in der ersten Behandlungswoche einsetzen kann, sind bei Patienten, bei denen das Risiko einer solchen Komplikation besteht, entsprechende Vorsichtsmaßnahmen zu treffen.

Transfusionsassoziierte Graft-versus-host-Reaktion

Eine durch Transfusion von nicht-bestrahltem Blut ausgelöste Graft-versus-host-Reaktion (Reaktion der transfundierten immunkompetenten Lymphozyten gegen den Empfängerorganismus) wurde bei mit Fludara behandelten Patienten beobachtet. Sehr häufig wurde über einen tödlichen Ausgang als Folge dieser Krankheit berichtet. Deshalb sollten Patienten, die während oder nach einer Behandlung mit Fludara eine Bluttransfusion benötigen, nur bestrahltes Blut erhalten, um so das Risiko einer transfusionsassoziierten Graft-versus-host-Reaktion zu minimieren.

Hautkrebs

Während oder nach einer Therapie mit Fludara wurde bei Patienten eine Verschlimmerung oder ein Wiederaufflammen einer schon existierenden Hautkrebserkrankung gemeldet. Über neu auftretenden Hautkrebs wurde ebenfalls berichtet.

Schlechter Allgemeinzustand

Bei Patienten mit schlechtem Allgemeinzustand sollte Fludara nur mit Vorsicht und nach sorgfältiger Abwägung des Nutzen/Risiko-Verhältnisses angewendet werden. Dies gilt besonders für Patienten mit einer schweren Einschränkung der Knochenmarkfunktion (Thrombozytopenie, Anämie und/oder Granulozytopenie), Immundefizienz oder opportunistischen Infektionen in der Vorgeschichte.

Niereninsuffizienz

Die Gesamtclearance des Hauptmetaboliten 2F-Ara-A im Plasma korreliert mit der Kreatinin-Clearance, was auf die Bedeutung der renalen Ausscheidung für die Elimination der Substanz hindeutet. Bei Patienten mit eingeschränkter Nierenfunktion wurde eine erhöhte Gesamtexposition (AUC von 2F-Ara-A) nachgewiesen. Die klinischen Daten über Patienten mit eingeschränkter Nierenfunktion (Kreatinin-Clearance < 70 ml/min) sind begrenzt.

Fludara muss bei Patienten mit eingeschränkter Nierenfunktion vorsichtig angewendet werden. Bei Patienten mit moderater Niereninsuffizienz (Kreatinin-Clearance zwischen 30 und 70 ml/min) ist die Dosis um bis zu 50% zu reduzieren, wobei eine engmaschige Überwachung erfolgen muss (siehe Abschnitt 4.2). Die Behandlung mit Fludara ist im Fall einer Kreatinin-Clearance < 30 ml/min kontraindiziert (siehe Abschnitt 4.3).

Ältere Patienten

Da die Datenlage zur Anwendung von Fludara bei älteren Patienten (> 75 Jahren) begrenzt ist, muss die Anwendung von Fludara bei diesen Patienten mit Vorsicht erfolgen (siehe auch Abschnitt 4.2).

Bei Patienten ab 65 Jahren sollte vor dem Behandlungsbeginn die Kreatinin-Clearance gemessen werden; siehe Abschnitt „Niereninsuffizienz“ und Abschnitt 4.2.

Fludara darf nicht während der Schwangerschaft verwendet werden, es sei denn, dies ist eindeutig erforderlich (z.B. lebensbedrohliche Situationen, keine sicherere Behandlungsalternative verfügbar, ohne den therapeutischen Nutzen zu gefährden, Behandlung ist unumgänglich). Fludara hat das Potenzial dem Fötus zu schaden (siehe Abschnitte 4.6 und 5.3). Die verordnenden Ärzte sollten die Anwendung von Fludara nur in Betracht ziehen, wenn der mögliche Nutzen das mögliche Risiko für den Fötus rechtfertigt.

Frauen sollten vermeiden, schwanger zu werden, während sie unter Fludara-Therapie stehen.

Frauen im gebärfähigen Alter müssen von der möglichen Gefährdung des Fötus in Kenntnis gesetzt werden.

Empfängnisverhütung

Frauen im gebärfähigen Alter oder zeugungsfähige Männer müssen während und für mindestens 6 Monate nach Beendigung der Therapie kontrazeptive Maßnahmen ergreifen.

Impfung

Während und nach der Behandlung mit Fludara sollte keine Impfung mit Lebendvakzinen durchgeführt werden.

Möglichkeit einer erneuten Behandlung nach Initialbehandlung mit Fludara

Bei Nichtansprechen auf eine Initialbehandlung mit Fludara sollte ein Wechsel auf Chlorambucil vermieden werden, da die meisten Patienten mit Resistenz gegenüber Fludara auch auf Chlorambucil nicht ansprachen.

Sonstige Bestandteile

Jede Durchstechflasche Fludara 50 mg Pulver zur Herstellung einer Injektions- oder Infusionslösungenthält weniger als 1 mmol Natrium (23 mg), d. h., Fludara ist praktisch „natriumfrei“.

Bei einer klinischen Untersuchung, in der Flu­dara in Kombination mit Pentostatin (Deoxy­coformycin) zur Behandlung therapierefraktärer chronischer lymphatischer Leukämien (CLL) angewendet wurde, kam es zu einer nicht akzeptablen Häufung toxischer Wirkungen auf die Lunge mit letalem Ausgang. Die Anwendung von Fludara in Kombi­nation mit Pentosta­tin ist daher nicht zu empfehlen.

Die therapeutische Wirksamkeit von Fludara kann durch Dipyridamol und andere Inhibitoren der Adenosinaufnahme redu­ziert werden.

Klinische Studien und In-vitro-Versuche zeigten, dass es während der Anwendung von Fludara in Kombination mit Cytarabin zu einem Anstieg der intrazellulären Spitzenkonzentrationen sowie der intrazellulären Exposition gegenüber Ara-CTP (aktiver Metabolit von Cytarabin) in leukämischen Zellen kam. Die Plasmakonzentrationen von Ara-C und Eliminationsrate von Ara-CTP waren nicht betroffen.

Fertilität

Frauen im gebärfähigen Alter müssen von der möglichen Gefährdung des Fötus in Kenntnis gesetzt werden.

Sowohl sexuell aktive Männer als auch Frauen im gebärfähigen Alter müssen während und für mindestens 6 Monate nach Beendigung der Therapie zuverlässige Verhütungsmethoden anwenden (siehe Abschnitt 4.4).

Schwangerschaft

Präklinische Untersuchungen in Ratten zeigten einen Übergang von Fludara und/oder dessen Metaboliten durch die Plazenta. Die Ergebnisse von intravenösen Embryotoxizitätsstudien mit Ratten und Kaninchen deuteten bei therapeutischen Dosen auf ein embryoletales und teratogenes Potenzial hin (siehe Abschnitt 5.3).

Es gibt nur eingeschränkte Daten für die Anwendung von Fludara bei Frauen im ersten Drittel der Schwangerschaft.

Fludara darf nicht während der Schwangerschaft verwendet werden, es sei denn, dies ist eindeutig erforderlich (z.B. lebensbedrohliche Situationen, keine sicherere Behandlungsalternative verfügbar, ohne den therapeutischen Nutzen zu kompromittieren, Behandlung ist unumgänglich). Fludara hat das Potenzial dem Fötus zu schaden. Die verordnenden Ärzte sollten die Anwendung von Fludara nur in Betracht ziehen, wenn der mögliche Nutzen, das mögliche Risiko für den Fötus rechtfertigt.

Stillzeit

Es ist nicht bekannt, ob Fludara oder dessen Metabolite in die Mut­termilch übertreten.

Jedoch deuten präklinische Daten darauf hin, dass Fludarabinphos­phat und/oder dessen Metabolite vom Blut in die Muttermilch übertreten.

Aufgrund der Möglichkeit schwerwiegender Nebenwirkungen von Fludara in gestillten Säuglingen, ist Fludara bei stillenden Müttern kontraindiziert (siehe Abschnitt 4.3).

Fludara kann die Verkehrstüchtigkeit oder die Fähigkeit zum Bedienen von Maschinen vermindern, denn es wurden Müdigkeit, Schwäche, Verwirrtheit, Krampfanfälle, Erregung und Sehstörungen beobachtet.

Auf Grundlage der Erfahrungen mit Fludara umfassen die häufigsten Nebenwirkungen Myelosuppression (Neutropenie, Thrombozytopenie und Anämie), Infektionen einschließlich Pneumonie, Husten, Fieber, Müdigkeit, Schwäche, Übelkeit, Erbrechen und Durchfall. Weitere häufig beobachtete Nebenwirkungen sind Schüttelfrost, Ödeme, Unwohlsein, periphere Neuropathie, Sehstörungen, Anorexie, Mukositis, Stomatitis und Hautausschläge. Während der Therapie mit Fludara traten schwerwiegende opportunistische Infektionen auf. Es wurde über Todesfälle als Folge schwerwiegender Nebenwirkungen berichtet.

In der nachstehenden Tabelle sind Nebenwirkungen nach MedDRA-Systemorganklassen (MedDRA SOCs) aufgeführt. Dabei beziehen sich die aufgeführten Häufigkeitsangaben auf die Ergebnisse klinischer Prüfungen, unabhängig vom Kausalzusammenhang mit Fludara. Seltene unerwünschte Arzneimittelreaktionen stammen überwiegend aus Erfahrungen seit der Markteinführung.

System-organklasse nach MedDRA		Sehr häufig 1/10		Häufig ≥ 1/100 bis <1/10		Gelegentlich ≥ 1/1000 bis <1/100		Selten 1/10.000 bis <1/1000		Nicht bekannt
Infektionen und parasitäre Erkrankungen		Infektionen/ Opportunistische Infektionen (wie latente Virus-Reaktivierung, z. B. progressive multifokale Leukenzephalopathie, Herpes-zoster-Virus, Epstein-Barr-Virus), Pneumonie						Lympho-proliferative Erkrankung (EBV-assoziiert)
Gutartige, bösartige und unspezifische Neubildungen (einschl. Zysten und Polypen)				Myelo-dysplastisches Syndrom und akute myeloische Leukämie (bei vorheriger, gleichzeitiger oder nachfolgender Behandlung mit Alkylanzien, Topoisomerase-Hemmstoffen oder Strahlung)
Erkrankungen des Blutes und des Lymphsystems		Neutropenie, Anämie, Thrombozytopenie		Myelosuppression
Erkrankungen des Immunsystems						Autoimmunkrankheit (einschl. autoimmun-hämolytischer Anämie, Evans-Syndrom, thrombo-zytopenischer Purpura, erworbener Hämophilie, Pemphigus)
Stoffwechsel- und Ernährungs-störungen				Anorexie		Tumor-Zerfall-Syndrom (einschl. Nierenversagens, metabolischer Azidose, Hyperkaliämie, Hypocalcämie, Hyperurikämie, Hämaturie, Urat-Kristallurie, Hyperphosphatämie)
Erkrankungen des Nervensystems				Periphere Neuropathie		Verwirrtheit		Koma, Krampfanfälle, Erregung		Hirnblutung
Augen-erkrankungen				Sehstörungen				Erblindung, Opticusneuritis, Opticusneuropathie
Herz-erkrankungen								Herzversagen, Arrhythmie
Erkrankungen der Atemwege, des Brustraums und Mediastinums		Husten				Pulmonale Toxizität (einschl. pulmonaler Fibrose, Pneumonitis, Dyspnoe)				Lungenblutung
Erkrankungen des Gastro-intestinaltrakts		Erbrechen, Durchfall, Übelkeit		Stomatitis		Gastrointestinale Blutung, veränderte Werte der Pankreasenzyme
Leber- und Gallen-erkrankungen						veränderte Werte der Leberenzyme
Erkrankungen der Haut und des Unterhautzell-gewebes			Hautausschlag				Hautkrebs, toxische epidermale Nekrolyse (Lyell-Typ), Stevens-Johnson-Syndrom
Erkrankungen der Nieren und Harnwege										Hämorrhagische Zystitis
Allgemeine Erkrankungen und Beschwerden am Ver-abreichungsort		Fieber, Müdigkeit, Schwäche		Ödeme, Mukositis, Schüttelfrost, Unwohlsein

Für die Beschreibung einer bestimmten Nebenwirkung wurde der jeweils am besten geeignete MedDRA-Begriff verwendet. Synonyme oder verwandte Erkrankungen sind nicht aufgeführt, sollten aber ebenfalls in Betracht gezogen werden. Die Angaben der Nebenwirkungen basieren auf MedDRA Version 12.0.

Innerhalb jeder Häufigkeitsgruppe werden die Nebenwirkungen nach abnehmendem Schweregrad angegeben.

Hohen Dosen von Fludara wird eine irreversible toxische Wir­kung auf das ZNS zugeschrieben, die zu verzögert auftre­tender Blindheit, Koma und Tod führen kann. Hohe Dosen können auch zu schwerwiegender Thrombozytopenie und Neutropenie, be­dingt durch Myelosuppression, führen.

Ein spezifisches Antidot bei einer Überdosierung von Fludara ist nicht bekannt. Die Be­handlung muss in einem solchen Fall abgesetzt und unter­stützende Maßnahmen eingeleitet werden.

Pharmakotherapeutische Gruppe: Antineoplastische Wirkstoffe, Purin-Analoga

ATC-Code: L01B B05

Fludara enthält Fludarabinphosphat, ein wasserlösliches fluoriertes Nukleotid-Analogon des Virostatikums Vidarabin (Ara-A, 9--D-Arabinofuranosyladenin), das relativ stabil gegenüber der Desaminierung durch Adenosin-Desaminase ist.

Fludarabinphosphat wird rasch zu 2F-Ara-A dephosphoryliert. Dieses wird in die Zellen aufgenommen und dann intrazellulär durch Deoxycytidin-Kinase zum aktiven Tri­phosphat, 2F-Ara-ATP, phosphoryliert. Dieser Metabo­lit ver­hindert die DNA-Synthese durch Hemmung der Ribonukleotid-Reduktase, DNA-Polymerase /δund sowie der DNA-Pri­mase und DNA-Liga­se. Die Aktivität der RNA-Polymerase II wird ebenfalls partiell gehemmt und dadurch die Proteinsyn­these reduziert.

Obwohl der Wirkungsmechanismus von 2F-Ara-ATP noch nicht vollständig geklärt ist, kann davon ausgegangen werden, dass die Wirkun­gen auf die DNA, RNA und Proteinsynthese zur Hemmung des Zellwachstums beitragen, wobei die DNA-Synthesehemmung als dominierender Faktor hervorzuheben ist. In-vitro-Untersuchungen haben außerdem gezeigt, dass die Einwirkung von 2F-Ara-A auf CLL-Lymphozyten eine ausge­prägte DNA-Fragmentierung und Zelltod auslöst, die charak­teristisch für Apoptose sind.

In einer Phase-III-Studie bei nicht vorbehandelten Patienten mit chronischer lymphatischer Leukämie vom B-Zell-Typ wurden 195 Patienten mit Fludara und 199 Patienten mit Chlorambucil (40 mg/m², Wiederholung alle 4 Wochen) behandelt. Folgende Ergebnisse konnten gezeigt werden: Statistisch signifikant höhere Gesamtansprechrate und Rate kompletter Remissionen nach First-Line-Therapie mit Fludara im Vergleich zu Chlorambucil (61,1 % gegenüber 37,6 % bzw. 14,9 % gegenüber 3,4 %); statistisch signifikant längere Ansprechdauer (19 gegenüber 12,2 Monate) und längere Zeit bis zur Progression (17 gegenüber 13,2 Monate) bei Patienten im Fludara-Arm. Das mediane Überleben lag im Fludara-Arm bei 56,1 Monaten, im Chlorambucil-Arm bei 55,1 Monaten; der Allgemeinzustand der Patienten unterschied sich ebenfalls nicht signifikant.

Der Anteil von Patienten mit berichteten Toxizitäten war zwischen den mit Fludara (89,7%) bzw. Chlorambucil (89,9%) behandelten Patienten vergleichbar. Während der Unterschied in der Gesamtinzidenz hämatologischer Toxizität zwischen beiden Behandlungsarmen nicht signifikant war, traten im Fludara-Arm Toxizitäten bezüglich Leukozyten (p=0,0054) und Lymphozyten (p=0,0240) signifikant häufiger auf als bei mit Chlorambucil behandelten Patienten. Übelkeit, Erbrechen und Diarrhoe traten bei mit Fludara behandelten Patienten signifikant seltener auf als im Chlorambucil-Arm (p<0,0001, p<0,0001 bzw. p=0,0489). Lebertoxizitäten wurden ebenfalls im Fludara-Arm signifikant seltener berichtet als im Chlorambucil-Arm (p=0,0487).

Patienten, die initial auf Fludara ansprechen, haben eine gute Chance, erneut auf eine Fludara-Monotherapie anzusprechen.

Eine randomisierte Studie mit Fludara einerseits und Cyclophosphamid, Adriamycin und Prednisolon (CAP) andererseits an 208 CLL-Patienten des Binet-Stadiums B bzw. C ergab in einer Untergruppe von 103 vorbehandelten Patienten die folgenden Ergebnisse: Die Gesamtansprechrate sowie die Anzahl kompletter Remissionen waren unter der Behandlung mit Fludara höher als bei der CAP-Behandlung (45% gegenüber 26% bzw. 13% gegenüber 6%). Die Dauer des Ansprechens sowie das Gesamtüberleben waren für Fludara und CAP ähnlich. Während der vorgegebenen Behandlungsdauer von 6 Monaten lag die Anzahl der Todesfälle bei 9 (Fludara) bzw. 4 (CAP).

Nachträgliche Analysen der Daten bis zu 6 Monaten nach Behandlungsbeginn zeigten in der Untergruppe der vorbehandelten Patienten mit Binet-Stadium C einen Unterschied zwischen den Überlebenszeit-Kurven bei Fludara- bzw. CAP-Behandlung, der zu Gunsten von CAP ausfiel.

Plasma- und Urinpharmakokinetik von Fludarabin (2F-Ara-A)

Das pharmakokinetische Verhalten von Fludarabin (2F-Ara-A) wurde nach intravenöser rascher Bolusinjektion, Kurzzeitinfusion, Dauerinfusion und nach peroraler Gabe von Fludarabinphosphat (Fludara, 2F-Ara-AMP) untersucht.

Zwischen der Pharmakokinetik von 2F-Ara-A und der Wirksamkeit der Behandlung wurde bei Patienten mit malignen Tumoren kein klarer Zusammenhang beobachtet.

Das Auftreten von Neutropenie und Hämatokritveränderungen zeigten jedoch, dass die zytotoxische Wirkung von Fludarabinphosphat zu einer dosisabhängigen Hemmung der Hämatopoese führt.

2F-Ara-AMP ist ein wasserlösliches Prodrug von Fludarabin (2F-Ara-A), das im menschlichen Organis­mus rasch und quantitativ zum Nukleosid Fludarabin (2F-Ara-A) dephosphoryliert wird.

Ein weiterer Metabolit, 2F-Ara-Hypoxanthin, der Hauptmetabolit bei Hunden, wurde beim Menschen nur in geringfügigem Maß nachgewiesen.

Nach einmaliger Infusionvon 25 mg 2F-Ara-AMP pro m²Körperoberfläche an CLL-Patienten über 30 Minuten, wurden am Ende der Infusion mittlere 2F-Ara-A-Höchstkonzentrationen im Plasma von 3,5-3,7 µM gemessen. Die entspre­chenden Spiegel von 2F-Ara-A nach der fünften Applikation zeigten eine mäßige Akkumulation mit mittleren Höchstkonzen­trationen von 4,4 - 4,8 µM am Ende der Infusion. Während einer fünftägigen Behandlungs­periode stiegen die Plasmaspiegelminima von 2F-Ara-A um einen Faktor von etwa 2 an. Eine Akkumulation von 2F-Ara-A über meh­rere Be­handlungszyklen kann ausgeschlossen werden. Die postmaximalen 2F-Ara-A-Plasmaspiegel fielen in drei Dispositionsphasen ab, mit einer initialen Halbwerts­zeit von ca. 5 Minuten, einer intermediären Halbwertszeit von 1–2 Stunden sowie einer terminalen Halb­wertszeit von ca. 20 Stunden.

Eine vergleichende Untersuchung von Studien zur Pharma­kokinetik von 2F-Ara-A zeigte eine mittlere Gesamtplasma-Cle­arance (CL) von 79±40 ml/min/m² (2,2±1,2 ml/min/kg) und ein mittleres Verteilungsvolumen (Vss) von 83±55 l/m² (2,4±1,6 l/kg). Die Daten zeigten eine ausgeprägte interindividuelle Variabilität. Nach intravenöser und peroraler Applikation von Fludarabin nahmen die 2F-Ara-A-Plasmaspiegel und die Flächen un­ter den Plasmaspiegelverläu­fen linear mit der Dosis zu; dagegen waren die Halb­wertszeiten, die Plasma-Clea­rance und die Verteilungsvolumina unabhängig von der Do­sis gleichbleibend, was auf ein dosislineares Verhalten hinweist.

Elimination

2F-Ara-A wird im Wesentlichen über die Nieren eliminiert, wo­bei 40-60% einer intravenös applizierten Dosis mit dem Urin ausge­schieden werden. Studien zur Massenbilanz an Labortieren mit ³H-2F-Ara-AMP ergaben eine vollständige Ausschei­dung der radioaktiv markierten Substanzen mit dem Urin.

Eigenschaften bei Patienten

Bei Patienten mit Nierenfunktionsstörungen zeigte sich eine verminderte Gesamt-Clearence. In diesen Fällen ist daher eine Dosisreduktion angezeigt. In-vitro-Untersuchungen mit menschlichen Plasmaproteinen zeigten keine ausgeprägte Eiweißbindung von 2F-Ara-A.

Zelluläre Pharmakokinetik von Fludarabintri­phosphat

2F-Ara-A wird nach aktiver Aufnahme in leukämischen Zellen zum Mono-, Di- und schließlich zum Triphosphat rephospho­ryliert. Das Triphosphat, 2F-Ara-ATP, ist der wichtigste intrazelluläre Metabolit von Fludarabin und der einzige Metabolit mit bekannter zytotoxischer Aktivität. Maximale 2F-Ara-ATP-Spie­gel in leukämischen Lymphozyten von CLL-Patienten wurden et­wa 4 Stunden (Median-Wert) beobachtet, und ergaben eine beträchtliche Abweichung mit einer medianen Höchstkonzentration von etwa 20 µM. Die 2F-Ara-ATP-Spiegel in den leukämischen Zellen lagen immer beträchtlich über den maximalen 2F-Ara-A-Spiegeln im Plasma, was für eine An­reicherung in den Zielzellen spricht. Die In-vitro-Inkubation von leukämi­schen Lymphozyten zeigte eine lineare Beziehung zwischen der extrazellulären Exposition mit 2F-Ara-A (Produkt der 2F-Ara-A-Konzentration und der Inkubationsdauer) und der intra­zellulären Anreicherung von 2F-Ara-ATP. Die Halbwertszei­ten für die Elimination von 2F-Ara-ATP aus den Ziel­zellen betrugen 15 und 23 Stunden (Median-Werte).

Systemische Toxizität

In akuten Toxizitätsprüfungen mit einmaliger Verabreichung von Fludarabinphosphat wurden schwere Vergiftungssymptome oder Todesfälle erst in einem Dosisbereich beobachtet, der zwei Größenordnungen über der therapeutischen Dosis liegt. Wie bei einer zytotoxischen Substanz zu erwarten, zeigten sich die toxischen Wirkungen vor allem im Knochenmark, den lymphatischen Organen, der Schleimhaut des Magen-Darm-Traktes, den Nieren und den männlichen Gonaden. Bei Patienten wurden schwerwiegende Nebenwirkungen bereits unter Dosierungen beobachtet, die wesentlich näher an der empfohlenen therapeutischen Dosis liegen (Faktor 3 bis 4). Hier sind insbesondere neurotoxische Wirkungen mit fallweise letalem Ausgang zu nennen (siehe Abschnitt 4.9).

Systemische Toxizitätsprüfungen nach wiederholter Verabreichung von Fludarabinphosphat zeig­ten oberhalb einer Schwellendosis ebenfalls die erwarteten Effekte auf die Organe mit hoher Zellteilungsrate. Die Schwere der morphologischen Veränderungenwar mit zunehmender Dosis und Behandlungs­dauer stärker ausgeprägt, und die beobachteten Veränderungen wurden generell als reversibel betrachtet. Grundsätzlich weisen die bisherigen Erfahrungen aus der therapeuti­schen Anwendung von Fludara auf ein vergleich­bares toxikologisches Wirkungsprofil beim Men­schen hin, obwohl bei Pa­tienten zusätzliche unerwünschte Wirkungen wie Neurotoxizi­tät be­obachtet wurden (siehe Abschnitt 4.8).

Embryonale Toxizität

Aus den Ergebnissen der intravenösen tierexperimentellen Em­bryo­toxizi­tätsstudien bei Ratten und Kaninchen lässt sich ein embryoletales und terato­genes Potenzial von Fludarabinphosphat ableiten, welches sich in Skelett-Fehlbildungen, fetalem Gewichtsverlust und Abort der Implantation manifestiert. Angesichts des geringen Sicherheitsabstandes zwischen den teratogenen Dosen im Tierexperiment und der therapeutischen Dosis beim Menschen sowie in Analogie zu anderen Antimetaboli­ten, für die eine Wech­selwirkung mit dem Differenzierungsprozess vermutet wird, ist davon auszugehen, dass die therapeutische Anwen­dung von Fludara mit einem bedeutsamen Risiko für teratogene Wirkungen beim Menschen behaftet ist (siehe Abschnitt 4.6).

Gentoxisches Potential, Kanzerogenität

Fludarabinphosphat induzierte DNA-Schäden im Schwesterchromatidaustauschtest sowie Chromosomenaberrationen in einem zytogenetischen Test in vitro und erhöhte die Mikrokernrate im Mausmikrokerntest in vivo. Dagegen verliefen Genmutationsassays sowie der Dominant-letal-Test an männlichen Mäusen negativ. Folglich konnte ein mutagenes Potenzial zwar in somatischen, nicht aber in Keimzellen nachgewiesen werden.

Zusammen mit den Ergebnissen der Mutageni­tätsprüfungen stellt der Wirkungsmechanismus von Flu­darabinphosphat auf DNA-Ebene die Grundlage für den Verdacht auf ein tumorigenes Potenzial dar. Spezielle tierexperimentelle Tumorigenitätsstudien wurden nicht durchgeführt, da die bestehenden Verdachtsmomente hinsichtlich des Risikos für die Entstehung von Sekundärtumoren als Folge der zytotoxischen Therapie mit Fludara nur mit Hilfe epidemiologischer Daten abgeklärt werden können.

Lokale Verträglichkeit

Gemäß den tierexperimentellen Ergebnissen aus Versuchen mit intravenöser Verabreichung von Fludarabinphosphat sind bei Anwendung des Präparates keine bedeutsamen lokalen Reizwirkungen an der Injektionsstelle zu erwarten. Sogar bei einer Fehlinjektion wurden nach paravenöser, intraarterieller und intramuskulärer Verabreichung einer wässrigen Lösung mit 7,5 mg/ml Fludarabinphosphat keine bedeutsamen lokalen Reizerscheinungen be­obachtet.

Die Vergleichbarkeit der Art von beobachteten Läsionen im Magen-Darm-Trakt nach intravenöser oder intragastrischer Anwendung im Tierversuch spricht für die Annahme, dass es sich bei der durch Fludarabinphosphat induzierten Enteritis um eine systemische Wirkung handelt.

Mannitol,

Natriumhy­droxid (zur Einstellung des pH-Werts auf 7,7).

Da keine Kompatibilitätsstudien durchgeführt wurden, darf dieses Arzneimittel nicht mit anderen Arzneimitteln gemischt werden.

In der Originalverpackung: 3 Jahre

Die chemische und physikalische Anbruchstabilität nach Rekonstitution wurde für 7 Tage bei 4°C nachgewiesen.

Aus mikrobiologischer Sicht sollte das Produkt sofort verwendet werden. Wenn es nach Rekonstitution und/oder Verdünnung nicht sofort verwendet wird, ist der Anwender für die Dauer und die Bedingungen der Aufbewahrung verantwortlich, wobei eine Aufbewahrungsdauer von 24 Stunden bei 2 bis 8 °C oder 8 Stunden bei Raumtemperatur nicht überschritten werden sollte.

Für dieses Arzneimittel sind keine besonderen Lagerungsbedingungen erforderlich.

Bezüglich Aufbewahrung nach Rekonstitution oder Verdünnung siehe Abschnitt 6.3.

10-ml-Durchstechflaschen (farbloses Glas Typ I) mit 50 mg Fludarabinphosphat.

Eine Packung enthält 5 Durchstechflaschen.

Für die parenterale Verabreichung ist Fludara unter asepti­schen Bedingungen durch Zugabe von sterilem Wasser zur Injektion zuzuberei­ten. Nach Rekonstitution mit 2 ml steri­lem Wasser für Injektionszwecke sollte sich das Pulver innerhalb von höchstens 15 Sekunden vollständig auflösen.

Die so erhaltene Lösung enthält je Milliliter 25 mg Fludarabinphosphat, 25 mg Mannitol sowie Natriumhydroxid zur Einstellung des pH-Wertes auf 7,7. Der zulässige pH-Wert des Endproduk­tes liegt zwischen 7,2 und 8,2.

Die erforderliche Dosis (errechnet auf Basis der Körperoberfläche des Patienten) wird in eine Spritze aufgezogen.

Für eine intravenöse Bolus-Injektion wird diese Dosis in 10 ml einer 0,9%igen Natriumchloridlösung (9 mg/ml) weiter verdünnt.

Alternativ kann für eine Infusion die erforderliche Dosis in 100 ml 0,9%iger Natriumchloridlösung (9 mg/ml) verdünnt und über eine Dauer von etwa 30 Minuten infundiert werden.

In klinischen Untersuchungen wurde das Präpa­rat in 100 ml oder 125 ml 5%iger Glukoselösung oder 0,9%iger Natriumchloridlösung (9 mg/ml) verdünnt.

Die rekonstituierte Lösung ist klar und farblos. Sie muss vor Gebrauch visuell geprüft werden.

Nur klare und farblose Lösungen ohne Partikel dürfen verwendet werden. Falls das Behältnis defekt ist, darf Fludara nicht verwendet werden.

Handhabung und Entsorgung

Schwangeres Personal muss vom Umgang mit Fludara ausgeschlossen werden.

Die Verfahren für eine ordnungsgemäße Handhabung gemäß den nationalen Anforderungen für zytotoxische Arzneimittel müssen beachtet werden.

Bei der Handhabung und Zubereitung der Fludara-Lösung ist Vorsicht geboten. Es wird empfohlen, Latexhandschuhe und Schutzbrille zu tragen, um einen Kontakt mit der Sub­stanz beim Zerbrechen der Durchstechflasche oder anderweitigem ver­sehentlichen Verschütten zu vermeiden. Sollten Haut oder Schleimhaut mit der Lösung in Berüh­rung kommen, so muss der betroffene Bereich sorgfältig mit Wasser und Seife gereinigt werden. Bei Kontakt mit den Augen sind diese gründlich mit reichlich Wasser auszuspülen. Exposition durch Inhalation muss vermieden werden.

Das Arzneimittel ist nur zur einmaligen Anwendung bestimmt. Nicht verwendetes Arzneimittel oder Abfallmaterial ist entsprechend den nationalen Anforderungen zu entsorgen.

Pharmazeutischer Unternehmer:

Genzyme Europe B.V.

Gooimeer 10

1411 DD Naarden

Niederlande

30590.00.00

27.4.2001/13.12.2006

03/2011

Verschreibungspflichtig