Fachinformation

1. Bezeichnung des Arzneimittels

Fludarabin HEXAL 25 mg/ml Konzentrat zur Herstellung einer Injektions- oder Infusionslösung

2. Qualitative und quantitative Zusammensetzung

Eine Durchstechflasche mit 2 ml enthält 50 mg Fludarabinphosphat (Ph.Eur.).

Vollständige Auflistung der sonstigen Bestandteile siehe Abschnitt 6.1.

3. Darreichungsform

Konzentrat zur Herstellung einer Injektions- oder Infusionslösung

Klare, farblose oder fast farblose Lösung.

4. Klinische Angaben

4.1 Anwendungsgebiete

Therapie der chronischen lymphatischen Leukämie (CLL) vom B-Zell-Typ bei Patienten mit ausreichender Knochenmarkreserve.

Die First-Line-Therapie mit Fludarabin HEXAL 25 mg/ml sollte nur bei Patienten mit fortgeschrittener Erkrankung begonnen werden, d. h. im Rai-Stadium III/IV (Binet-Stadium C) oder Rai-Stadium I/II (Binet-Stadium A/B) einhergehend mit krankheitsbedingten Symp­to­men oder dem Nachweis der fortschreitenden Erkrankung.

4.2 Dosierung und Art der Anwendung

Dosierung

Erwachsene

Die empfohlene Dosis von 25 mg Fludarabinphosphat (Ph.Eur.) pro m² Körperoberfläche soll täglich intravenös an 5 aufeinander folgenden Tagen in Abständen von 28 Tagen verabreicht werden.

Die erforderliche Dosis (errechnet auf Basis der Körperoberfläche des Patienten) wird in eine Spritze aufgezogen. Für eine intravenöse Bolusinjektion wird diese Dosis in 10 ml 0,9%iger Kochsalzlösung (9 mg/ml) weiter ver­dünnt. Alternativ kann für eine Infusion die in die Spritze aufgezogene erforderliche Dosis auch in 100 ml 0,9%iger Kochsalzlösung (9 mg/ml) verdünnt und über eine Dauer von etwa 30 Minuten infundiert werden.

Die Dauer der Behandlung hängt sowohl vom Behandlungserfolg als auch von der Verträglichkeit des Arzneimittels ab.

Bei CLL-Patienten sollte Fludarabin HEXAL 25 mg/ml bis zum Erreichen des bestmöglichen Ansprechens (komplette oder partielle Remission; in der Regel 6 Behandlungszyklen) angewendet werden und danach ist das Präparat abzusetzen.

Besondere Patientengruppen

Bei Patienten mit eingeschränkter Nierenfunktion ist die Dosis anzupassen. Bei einer Kreatinin-Clearance zwischen 30 und 70 ml/min muss die Dosis um bis zu 50 % reduziert werden und eine engmaschige hämatologische Überwachung erfolgen, um die Toxizität zu beurteilen (siehe Abschnitt 4.4).

Fludarabin HEXAL 25 mg/ml ist kontraindiziert, wenn die Kreatinin-Clearance unter 30 ml/min liegt (siehe Abschnitt 4.3).

Es liegen keine Erkenntnisse über die Anwendung von Fludarabinphosphat (Ph.Eur.) bei Patienten mit Leberfunktionsstörung vor. In dieser Patientengruppe sollte Fludarabin HEXAL 25 mg/ml mit Vorsicht verabreicht werden.

Kinder und Jugendliche

Die Unbedenklichkeit und Wirksamkeit von Fludarabinphosphat (Ph.Eur.) bei der Behandlung von Kindern wurde nicht untersucht. Fludarabin HEXAL 25 mg/ml wird daher nicht für die Anwendung bei Kindern empfohlen.

Da die Datenlage zur Anwendung von Fludarabinphosphat (Ph.Eur.) bei älteren Patienten (über 75 Jahren) begrenzt ist, muss die Gabe von Fludarabin HEXAL 25 mg/ml bei dieser Patientengruppe mit Vorsicht erfolgen.

Bei Patienten über 65 Jahren sollte die Kreatinin-Clearance bestimmt werden, siehe „Patienten mit eingeschränkter Nierenfunktion“ und Abschnitt 4.4.

Art der Anwendung

Fludarabin HEXAL 25 mg/ml soll nur unter Aufsicht eines in der Onkologie erfahrenen Arztes angewendet werden.

Es wird dringend empfohlen, Fludarabin HEXAL 25 mg/ml ausschließlich intravenös zu applizieren. Bislang wurden keine Fälle berichtet, bei denen es nach paravenöser Gabe zu schweren lokalen Reaktionen kam. Dennoch muss die versehentliche paravenöse Gabe von Fludarabin HEXAL 25 mg/ml vermieden werden.

Hinweise zur Verdünnung des Arzneimittels vor der Anwendung siehe Abschnitt 6.6.

4.3 Gegenanzeigen

• Überempfindlichkeit gegen den Wirkstoff oder einen der in Abschnitt 6.1 genannten sonstigen Bestandteile

• Niereninsuffizienz mit einer Kreatinin-Clearance unter 30 ml/min

• Dekompensierte hämolytische Anämie

• Stillzeit

4.4 Besondere Warnhinweise und Vorsichtsmaßnahmen für die Anwendung

Bei mit Fludarabinphosphat (Ph.Eur.) behandelten Patienten wurde über schwere Knochenmarksuppression, insbesondere Anämie, Thrombozytopenie und Neutropenie berichtet. Während einer Phase-I-Studie zur intravenösen Anwendung bei erwachsenen Patienten mit soliden Tumoren betrug die mediane Zeit bis zum Nadir der Granulozyten 13 Tage (Streubreite: 3-25 Tage) und der Thrombozyten 16 Tage (Streubreite: 2-32 Tage). Bei den meisten Patienten bestand zu Beginn bereits eine hämatologische Störung infolge der Grundkrankheit oder einer vorausgegangenen myelosuppressiven Therapie.

Das Auftreten einer kumulativen Myelosuppression ist möglich. Obwohl eine chemotherapiebedingte Myelosuppression oft reversibel ist, erfordert die Behandlung mit Fludarabinphosphat (Ph.Eur.) eine sorgfältige hämatologische Überwachung.

Fludarabinphosphat (Ph.Eur.) ist eine potente antineoplastisch wirksame Substanz, die ausgeprägte toxische Nebenwirkungen haben kann. Bei Patienten, die sich einer Therapie unterziehen, ist sorgfältig auf Anzeichen hämatologischer und nichthämatologischer Toxizität zu achten. Es wird empfohlen, regelmäßig Kontrollen des peripheren Blutbildes durchzuführen, um eine sich entwickelnde Anämie, Neutropenie und Thrombozytopenie zu erkennen.

Bei erwachsenen Patienten wurde in mehreren Fällen über eine Knochenmarkhypoplasie bzw. -aplasie aller drei Zelllinien mit der Folge einer Panzytopenie berichtet, teilweise mit tödlichem Verlauf. Die Dauer der klinisch signifikanten Zytopenie belief sich in diesen gemeldeten Fällen auf etwa 2 Monate bis ungefähr 1 Jahr. Diese Episoden traten sowohl bei vorbehandelten als auch unvorbehandelten Patienten auf.

Wie bei anderen zytotoxischen Substanzen ist bei Fludarabinphosphat (Ph.Eur.) Vorsicht geboten, wenn eine weitere Gewinnung hämatopoetischer Stammzellen in Erwägung gezogen wird.

Unabhängig von autoimmunen Vorkommnissen oder dem Ergebnis eines Coombs-Tests in der Anamnese kam es während oder nach der Behandlung mit Fludarabinphosphat (Ph.Eur.)zu lebensbedrohlichen und manchmal tödlichen autoimmunen Ereignissen (siehe Abschnitt 4.8).

Die meisten Patienten, die eine hämolytische Anämie entwickelt haben, reagierten bei Reexposition erneut mit einer Hämolyse. Daher sollten mit Fludarabinphosphat (Ph.Eur.)behandelte Patienten engmaschig auf Anzeichen einer Hämolyse beobachtet werden.

Es wird empfohlen, beim Auftreten einer Hämolyse die Therapie mit Fludarabinphosphat (Ph.Eur.)abzubrechen. Bluttransfusionen (bestrahlt, siehe unten) und die Behandlung mit Adrenokortikoiden sind die am häufigsten angewandten Therapiemaßnahmen bei autoimmunhämolytischer Anämie.

Es ist nicht bekannt, welche Auswirkungen eine chronische Anwendung von Fludarabinphosphat (Ph.Eur.)auf das zentrale Nervensystem hat. Jedoch wird die empfohlene Dosis von Patienten vertragen, in einigen Studien über eine relativ lange Behandlungsdauer (bis zu 26 Therapie-Zyklen).

Patienten sind sorgfältig auf Anzeichen neurologischer Wirkungen zu überwachen.

In Dosisfindungsstudien bei Patienten mit akuter Leukämie wurde Fludarabinphosphat (Ph.Eur.)intravenös in hohen Dosen mit schweren neurologischen Wirkungen in Zusammenhang gebracht, einschließlich Erblindung, Koma und Tod. Symptome traten während eines Zeitraums von 21-60 Tagen nach der letzten Gabe auf. Diese starke toxische Wirkung auf das zentrale Nervensystem war bei 36 % der Patienten zu verzeichnen, die mit etwa dem 4-Fachen der empfohlenen Dosis intravenös behandelt wurden (96 mg/m²/Tag über 5-7 Tage). Bei Patienten, die mit der für die Therapie der CLL empfohlenen Dosis behandelt wurden, trat eine schwere ZNS-Toxizität selten (Koma, Krampfanfälle, Erregung) oder gelegentlich (Verwirrtheit) auf (siehe Abschnitt 4.8).

Laut Berichten im Rahmen von Anwendungsbeobachtungen nach der Zulassung trat Neurotoxizität früher oder später als in den klinischen Studien auf.

Bei CLL-Patienten mit großen Tumorzellmassen wurde über ein Tumor-Zerfall-Syndrom berichtet. Da die therapeutische Wirkung von Fludarabinphosphat (Ph.Eur.)bereits in der ersten Behandlungswoche einsetzen kann, sind bei Patienten, bei denen das Risiko einer solchen Komplikation besteht, entsprechende Vorsichtsmaßnahmen zu treffen.

Eine durch Transfusion von nicht-bestrahltem Blut ausgelöste Graft-versus-host-Reaktion (Reaktion der transfundierten immunkompetenten Lymphozyten gegen den Empfängerorganismus) wurde bei mit Fludarabinphosphat (Ph.Eur.)behandelten Patienten beobachtet. Sehr häufig wurde über einen tödlichen Ausgang als Folge dieser Krankheit berichtet. Deshalb sollten Patienten, die während oder nach einer Behandlung mit Fludarabinphosphat (Ph.Eur.)eine Bluttransfusion benötigen, nur bestrahltes Blut erhalten, um so das Risiko einer transfusionsassoziierten Graft-versus-host-Reaktion zu minimieren.

Während oder nach einer Therapie mit Fludarabinphosphat (Ph.Eur.) wurde bei Patienten eine Verschlimmerung oder ein Wiederaufflammen einer schon existierenden Hautkrebserkrankung gemeldet. Über neu auftretenden Hautkrebs wurde ebenfalls berichtet.

Bei Patienten mit schlechtem Allgemeinzustand sollte Fludarabinphosphat (Ph.Eur.) nur mit Vorsicht und nach sorgfältiger Abwägung des Nutzen-Risiko-Verhältnisses angewendet werden. Dies gilt besonders für Patienten mit einer schweren Einschränkung der Knochenmarkfunktion (Thrombozytopenie, Anämie und/oder Granulozytopenie), Immundefizienz oder opportunistischen Infek­tionen in der Vorgeschichte.

Die Gesamtclearance des Hauptmetaboliten 2F-Ara-A im Plasma korreliert mit der Kreatinin-Clearance, was auf die Bedeutung der renalen Ausscheidung für die Elimination der Substanz hindeutet. Bei Patienten mit eingeschränkter Nierenfunktion wurde eine erhöhte Gesamtexposition (AUC von 2F-Ara-A) nachgewiesen. Die klinischen Daten über Patienten mit eingeschränkter Nierenfunktion (Kreatinin-Clearance < 70 ml/min) sind begrenzt.

Fludarabinphosphat (Ph.Eur.) muss bei Patienten mit eingeschränkter Nierenfunktion vorsichtig angewendet werden. Bei Patienten mit moderater Niereninsuffizienz (Kreatinin-Clearance zwischen 30 und 70 ml/min) ist die Dosis um bis zu 50 % zu reduzieren, wobei eine engmaschige Überwachung erfolgen muss (siehe Abschnitt 4.2). Die Behandlung mit Fludarabinphosphat (Ph.Eur.)ist im Fall einer Kreatinin-Clearance < 30 ml/min kontraindiziert (siehe Abschnitt 4.3).

Da die Datenlage zur Anwendung von Fludarabinphosphat (Ph.Eur.) bei älteren Patienten (> 75 Jahren) begrenzt ist, muss die Anwendung von Fludarabinphosphat (Ph.Eur.) bei diesen Patienten mit Vorsicht erfolgen (siehe auch Abschnitt 4.2).

Bei Patienten ab 65 Jahren sollte vor dem Behandlungsbeginn die Kreatinin-Clearance gemessen werden; siehe Abschnitt „Niereninsuffizienz“ und Abschnitt 4.2.

Fludarabinphosphat (Ph.Eur.) darf nicht während der Schwangerschaft verwendet werden, es sei denn, dies ist eindeutig erforderlich (z. B. lebensbedrohliche Situationen, keine sicherere Behandlungsalternative verfügbar, ohne den therapeutischen Nutzen zu gefährden, Behandlung ist unumgänglich). Fludarabinphosphat (Ph.Eur.)hat das Potenzial dem Fötus zu schaden (siehe Abschnitte 4.6 und 5.3). Die verordnenden Ärzte sollten die Anwendung von Fludarabinphosphat (Ph.Eur.) nur in Betracht ziehen, wenn der mögliche Nutzen das mögliche Risiko für den Fötus rechtfertigt.

Frauen sollten vermeiden, schwanger zu werden, während sie unter Fludarabinphosphat (Ph.Eur.)-Therapie stehen.

Frauen im gebärfähigen Alter müssen von der möglichen Gefährdung des Fötus in Kenntnis gesetzt werden.

Frauen im gebärfähigen Alter oder zeugungsfähige Männer müssen während und für mindestens 6 Monate nach Beendigung der Therapie kontrazeptive Maßnahmen ergreifen.

Während und nach der Behandlung mit Fludarabinphosphat (Ph.Eur.) sollte keine Impfung mit Lebendvakzinen durchgeführt werden.

Möglichkeit einer erneuten Behandlung nach Initialbehandlung mit Fludarabinphosphat (Ph.Eur.)

Bei Nichtansprechen auf eine Initialbehandlung mit Fludarabinphosphat (Ph.Eur.) sollte ein Wechsel auf Chlorambucil vermieden werden, da die meisten Patienten mit Resistenz gegenüber Fludarabinphosphat (Ph.Eur.) auch auf Chlorambucil nicht ansprachen.

4.5 Wechselwirkungen mit anderen Arzneimitteln und sonstige Wechselwirkungen

Bei einer klinischen Untersuchung, in der Fludarabinphosphat (Ph.Eur.) in Kombination mit Pentostatin (Deoxycoformycin) zur Behandlung therapierefraktärer chronischer lymphatischer Leukämien (CLL) angewendet wurde, kam es zu einer nicht akzeptablen Häufung toxischer Wirkungen auf die Lunge mit letalem Aus­gang. Die Anwendung von Fludarabinphosphat (Ph.Eur.) in Kombination mit Pentostatin ist daher nicht zu empfehlen.

Die therapeutische Wirksamkeit von Fludarabinphosphat (Ph.Eur.) kann durch Dipyridamol und andere Inhibitoren der Adenosinaufnahme reduziert werden.

Klinische Studien und In-vitro-Versuche zeigten, dass es während der Anwendung von Fludarabinphosphat (Ph.Eur.) in Kombination mit Cytarabin zu einem Anstieg der intrazellulären Spitzenkonzentrationen sowie der intrazellulären Exposition gegenüber Ara-CTP (aktiver Metabolit von Cytarabin) in leukämischen Zellen kam. Die Plasmakonzentrationen von Ara-C und Eliminationsrate von Ara-CTP waren nicht betroffen.

4.6 Fertilität, Schwangerschaft und Stillzeit

Schwangerschaft

Präklinische Untersuchungen in Ratten zeigten einen Übergang von Fludarabinphosphat (Ph.Eur.) und/oder dessen Metaboliten durch die Plazenta. Die Ergebnisse von intravenösen Embryotoxizitätsstudien mit Ratten und Kaninchen deuteten bei therapeutischen Dosen auf ein embryoletales und teratogenes Potenzial hin (siehe Abschnitt 5.3).

Es gibt nur eingeschränkte Daten für die Anwendung von Fludarabinphosphat (Ph.Eur.) bei Frauen im ersten Drittel der Schwangerschaft.

Fludarabinphosphat (Ph.Eur.) darf nicht während der Schwangerschaft verwendet werden, es sei denn, dies ist eindeutig erforderlich (z. B. lebensbedrohliche Situationen, keine sichere Behandlungsalternative verfügbar, ohne den therapeutischen Nutzen zu kompromittieren, Behandlung ist unumgänglich). Fludarabinphosphat (Ph.Eur.) hat das Potential dem Fötus zu schaden. Die verordnenden Ärzte sollten die Anwendung von Fludarabinphosphat (Ph.Eur.) nur in Betracht ziehen, wenn der mögliche Nutzen, das mögliche Risiko für den Fötus rechtfertigt.

Stillzeit

Es ist nicht bekannt, ob Fludarabinphosphat (Ph.Eur.) oder dessen Metabolite in die Muttermilch übertreten.

Jedoch deuten präklinische Daten darauf hin, dass Fludarabinphosphat (Ph.Eur.) und/oder dessen Metabolite vom Blut in die Muttermilch übertreten.

Aufgrund der Möglichkeit schwerwiegender Nebenwirkungen von Fludarabinphosphat (Ph.Eur.)in gestillte Säuglingen, ist Fludarabinphosphat (Ph.Eur.) bei stillenden Müttern kontraindiziert (siehe Abschnitt 4.3).

Fertilität

Frauen im gebärfähigen Alter müssen von der möglichen Gefährdung des Fötus in Kenntnis gesetzt werden.

Sowohl sexuell aktive Männer als auch Frauen im gebärfähigen Alter müssen während und für mindestens 6 Monate nach Beendigung der Therapie zuverlässige Verhütungsmethoden anwenden (siehe Abschnitt 4.4).

4.7 Auswirkungen auf die Verkehrstüchtigkeit und die Fähigkeit zum Bedienen von Maschinen

Fludarabin HEXAL 25 mg/ml kann die Verkehrstüchtigkeit oder die Fähigkeit zum Bedienen von Maschinen vermindern, denn es wurden Müdigkeit, Schwäche, Verwirrtheit, Krampfanfälle, Erregung und Sehstörungen beobachtet.

4.8 Nebenwirkungen

Auf Grundlage der Erfahrungen mit Fludarabinphosphat (Ph.Eur.) umfassen die häufigsten Nebenwirkungen Myelosuppression (Neutropenie, Thrombozytopenie und Anämie), Infektionen einschließlich Pneumonie, Husten, Fieber, Müdigkeit, Schwäche, Übelkeit, Erbrechen und Durchfall. Weitere häufig beobachtete Nebenwirkungen sind Schüttelfrost, Ödeme, Unwohlsein, periphere Neuropathie, Sehstörungen, Anorexie, Mukositis, Stomatitis und Hautausschläge. Während der Therapie mit Fludarabinphosphat (Ph.Eur.) traten schwerwiegende opportunistische Infektionen auf. Es wurde über Todesfälle als Folge schwerwiegender Nebenwirkungen berichtet.

In der nachstehenden Tabelle sind Nebenwirkungen nach MedDRA-Systemorganklassen (MedDRA SOCs) aufgeführt. Dabei beziehen sich die aufgeführten Häufigkeitsangaben auf die Ergebnisse klinischer Prüfungen, unabhängig vom Kausalzusammenhang mit Fludarabinphosphat (Ph.Eur.). Seltene unerwünschte Arzneimittelreaktionen stammen überwiegend aus Erfahrungen seit der Markteinführung.

System-organklasse nach MedDRA	Sehr häufig 1/10	Häufig ≥ 1/100 bis < 1/10	Gelegentlich ≥ 1/1000 bis < 1/100	Selten 1/10.000 bis < 1/1000	Nicht bekannt
Infektionen und parasitäre Erkrankungen	Infektionen/ Opportunistische Infektionen (wie latente Virus-Reaktivierung, z. B. progressive multifokale Leukenzephalopathie, Herpes-zoster-Virus, Epstein-Barr-Virus), Pneumonie			Lympho-proliferative Erkrankung (EBV-assoziiert)
Gutartige, bösartige und unspezifische Neubildungen (einschl. Zysten und Polypen)		Myelo-dysplastisches Syndrom und akute myeloische Leukämie (bei vorheriger, gleichzeitiger oder nachfolgender Behandlung mit Alkylanzien, Topoisomerase-Hemmstoffen oder Strahlung)
Erkrankungen des Blutes und des Lymphsystems	Neutropenie, Anämie, Thrombozytopenie	Myelosuppression
Erkrankungen des Immunsystems			Autoimmunkrankheit (einschl. autoimmun-hämolytischer Anämie, Evans-Syndrom, thrombo-zytopenischer Purpura, erworbener Hämophilie, Pemphigus)
Stoffwechsel- und Ernährungs-störungen		Anorexie	Tumor-Zerfall-Syndrom (einschl. Nierenversagens, metabolischer Azidose, Hyperkaliämie, Hypocalcämie, Hyperurikämie, Hämaturie, Urat-Kristallurie, Hyperphosphatämie)
Erkrankungen des Nervensystems		Periphere Neuropathie	Verwirrtheit	Koma, Krampfanfälle, Erregung	Hirnblutung
Augen-erkrankungen		Sehstörungen		Erblindung, Opticusneuritis, Opticusneuropathie
Herz-erkrankungen				Herzversagen, Arrhythmie
Erkrankungen der Atemwege, des Brustraums und Mediastinums	Husten		Pulmonale Toxizität (einschl. pulmonaler Fibrose, Pneumonitis, Dyspnoe)		Lungenblutung
Erkrankungen des Gastro-intestinaltrakts	Erbrechen, Durchfall, Übelkeit	Stomatitis	Gastrointestinale Blutung, veränderte Werte der Pankreasenzyme
Leber- und Gallen-erkrankungen			veränderte Werte der Leberenzyme
Erkrankungen der Haut und des Unterhautzell-gewebes		Hautausschlag		Hautkrebs, toxische epidermale Nekrolyse (Lyell-Typ), Stevens-Johnson-Syndrom
Erkrankungen der Nieren und Harnwege					Hämorrhagische Zystitis
Allgemeine Erkrankungen und Beschwerden am Ver-abreichungsort	Fieber, Müdigkeit, Schwäche	Ödeme, Mukositis, Schüttelfrost, Unwohlsein

Für die Beschreibung einer bestimmten Nebenwirkung wurde der jeweils am besten geeignete MedDRA-Begriff verwendet. Synonyme oder verwandte Erkrankungen sind nicht aufgeführt, sollten aber ebenfalls in Betracht gezogen werden. Die Angaben der Nebenwirkungen basieren auf MedDRA Version 12.0.

Innerhalb jeder Häufigkeitsgruppe werden die Nebenwirkungen nach abnehmendem Schweregrad angegeben.

4.9 Überdosierung

Hohen Dosen von Fludarabinphosphat (Ph.Eur.) wird eine irreversible toxische Wirkung auf das ZNS zugeschrieben, die zu verzögert auftretender Blindheit, Koma und Tod führen kann. Hohe Dosen können auch zu schwerwiegender Thrombozytopenie und Neutropenie, bedingt durch Myelosuppression, führen.

Ein spezifisches Antidot bei einer Überdosierung von Fludarabinphosphat (Ph.Eur.) ist nicht bekannt. Die Behandlung muss in einem solchen Fall abgesetzt und unterstützende Maßnahmen eingeleitet werden.

5. PHARMAKOLOGISCHE EIGENSCHAFTEN

5.1 Pharmakodynamische Eigenschaften

Pharmakotherapeutische Gruppe: Antineoplastische Wirkstoffe, Purin-Analoga

ATC-Code: L01BB05

Fludarabin HEXAL 25 mg/ml enthält Fludarabinphosphat (Ph.Eur.) (2F-Ara-AMP), ein wasserlösliches fluoriertes Nukleotid-Analogon des Virostatikums Vidarabin (Ara-A, 9-β-D-Arabinofuranosyladenin), das relativ stabil gegenüber der Desaminierung durch Adenosin-Desaminase ist.

Fludarabinphosphat (Ph.Eur.) wird rasch zu 2F-Ara-A dephosphoryliert. Dieses wird in die Zellen aufgenommen und dann intrazellulär durch Deoxycytidin-Kinase zum aktiven Triphosphat, 2F-Ara-ATP, phosphoryliert. Dieser Metabolit verhindert die DNA-Synthese durch Hemmung der Ribonukleotid-Reduktase, DNA-Polymerase / und sowie der DNA-Primase und DNA-Ligase. Die Aktivität der RNA-Poly­merase II wird ebenfalls partiell gehemmt und dadurch die Proteinsynthese reduziert.

Obwohl der Wirkungsmechanismus von 2F-Ara-ATP noch nicht vollständig geklärt ist, kann davon ausgegangen werden, dass die Wirkungen auf die DNA, RNA und Proteinsynthese zur Hemmung des Zellwachstums beitragen, wobei die DNA-Synthesehemmung als dominierender Faktor hervorzuheben ist. In-vitro-Untersuchungen haben außerdem gezeigt, dass die Einwirkung von 2F-Ara-A auf CLL-Lymphozyten eine ausgeprägte DNA-Fragmentierung und Zelltod auslöst, die charakteristisch für Apoptose sind.

In einer Phase-III-Studie bei nicht vorbehandelten Patienten mit chronischer lymphatischer Leukämie vom B-Zell-Typ wurden 195 Patienten mit Fludarabinphosphat (Ph.Eur.) und 199 Patienten mit Chlorambucil (40 mg/m², Wiederholung alle 4 Wochen) behandelt. Die Gesamtremission und die Rate der vollständigen Remissionen waren nach einer First-Line-Therapie mit Fludarabinphosphat (Ph.Eur.) im Vergleich zu Chlor­ambucil (40 mg/m², Wiederholung alle 4 Wochen) behandelt. Folgende Ergebnisse konnten gezeigt werden: Statistisch-signifikant höhere Gesamtansprechrate und Rate kompletter Remissionen nach First-Line-Therapie mit Fludarabinphosphat (Ph.Eur.) im Vergleich zu Chlorambucil (61,1 % gegenüber 37.6 % bzw. 14,9 % gegenüber 3.4 %); statistisch signifikant längere Ansprechdauer (19 gegenüber 12,2 Monate) und längere Zeit bis zur Progression (17 gegenüber 13,2 Monate) bei Patienten im Fludarabinphosphat (Ph.Eur.)-Arm. Das mediane Überleben lag im Fludarabinphosphat (Ph.Eur.)-Arm bei 56,1 Monaten, im Chlorambucil-Arm bei 55,1 Monaten; der Allgemeinzustand der Patienten unterschied sich ebenfalls nicht-signifikant. Der Anteil von Patienten mit berichteten Toxizitäten war zwischen den mit Fludarabinphosphat (Ph.Eur.) (89,7 %) bzw. Chlorambucil (89,9 %) behandelten Patienten vergleichbar. Während der Unterschied in der Gesamtinzidenz hämatologischer Toxizität zwischen beiden Behandlungsarmen nicht signifikant war, traten im Fludarabinphosphat (Ph.Eur.)-Arm Toxizitäten bezüglich Leukozyten (p = 0,0054) und Lymphozyten (p = 0,0240) signifikant häufiger auf als bei mit Chlorambucil behandelten Patienten. Übelkeit, Erbrechen und Diarrhoe traten bei mit Fludarabinphosphat (Ph.Eur.) behandelten Patienten signifikant seltener auf als im Chlorambucil-Arm (p < 0,0001, p < 0,0001 bzw. p = 0,0489). Lebertoxizitäten wurden ebenfalls im Fludarabinphosphat (Ph.Eur.)-Arm signifikant seltener berichtet als im Chlorambucil-Arm (p = 0,0487).

Patienten, die initial auf Fludarabinphosphat (Ph.Eur.) ansprechen, haben eine gute Chance, erneut auf eine Fludarabinphosphat (Ph.Eur.)-Monotherapie anzusprechen.

Eine randomisierte Studie mit Fludarabinphosphat (Ph.Eur.) einerseits und Cyclophosphamid, Adriamycin und Prednisolon (CAP) andererseits an 208 CLL-Patienten des Binet-Stadiums B bzw. C ergab in einer Untergruppe von 103 vorbehandelten Patienten die folgenden Ergebnisse: Die Gesamtansprechrate sowie die Anzahl kompletter Remissionen waren unter der Behandlung mit Fludarabinphosphat (Ph.Eur.) höher als bei der CAP-Behandlung (45 % gegenüber 26 % bzw. 13 % gegenüber 6 %). Die Dauer des Ansprechens sowie das Gesamtüberleben waren für Fludarabinphosphat (Ph.Eur.) und CAP ähnlich. Während der vorgegebenen Behandlungsdauer von 6 Monaten lag die Anzahl der Todesfälle bei 9 (Fludarabinphosphat) bzw. 4 (CAP).

Nachträgliche Analysen der Daten bis zu 6 Monaten nach Behandlungsbeginn zeigten in der Untergruppe der vorbehandelten Patienten mit Binet-Stadium C einen Unterschied zwischen den Überlebenszeit-Kurven bei Fludarabinphosphat (Ph.Eur.) - bzw. CAP-Behandlung, der zu Gunsten von CAP ausfiel.

5.2 Pharmakokinetische Eigenschaften

Plasma- und Urinpharmakokinetik von Fludarabin (2F-Ara-A)

Das pharmakokinetische Verhalten von Fludarabinphosphat (Ph.Eur.) (2F-Ara-A) wurde nach intravenöser rascher Bolusinjektion, Kurzzeitinfusion, Dauerinfusion und nach peroraler Gabe von Fludarabinphosphat (Ph.Eur.) (2F-Ara-AMP) untersucht.

Zwischen der Pharmakokinetik von 2F-Ara-A und der Wirksamkeit der Behandlung wurde bei Patienten mit malignen Tumoren kein klarer Zusammenhang beobachtet.

Das Auftreten von Neutropenie und Hämatokritveränderungen zeigten jedoch, dass die zytotoxische Wirkung von Fludarabinphosphat (Ph.Eur.) zu einer dosisabhängigen Hemmung der Hämatopoese führt.

2F-Ara-AMP ist ein wasserlösliches Prodrug von Fludarabin (2F-Ara-A), das im menschlichen Organismus rasch und quantitativ zum Nukleosid Fludarabin (2F-Ara-A) dephosphoryliert wird.

Ein weiterer Metabolit, 2F-Ara-Hypoxanthin, der Hauptmetabolit bei Hunden, wurde beim Menschen nur in geringfügigem Maß nachgewiesen.

Nach einmaliger Infusion von 25 mg 2F-Ara-AMP pro m²Körperoberfläche an CLL-Patienten über 30 Minuten, wurden am Ende der Infusion mittlere 2F-Ara-A-Höchstkonzentrationen im Plasma von 3,5-3,7 µM gemessen. Die ent­sprechenden Spiegel von 2F-Ara-A nach der fünften Applikation zeigten eine mäßige Akkumulation mit mittleren Höchstkonzentrationen von 4,4-4,8 µM am Ende der Infusion. Während einer fünftägigen Behandlungsperiode stiegen die Plasma­spie­gelminima von 2F-Ara-A um einen Faktor von etwa 2 an. Eine Akkumulation von 2F-Ara-A über mehrere Behandlungszyklen kann ausgeschlossen werden. Die postmaximalen 2F-Ara-A-Plasmaspiegel fielen in drei Dispositionsphasen ab, mit einer initialen Halbwertszeit von ca. 5 Minuten, einer intermediären Halbwertszeit von 1-2 Stunden sowie einer terminalen Halbwertszeit von ca. 20 Stunden.

Eine vergleichende Untersuchung von Studien zur Pharmakokinetik von 2F-Ara-A zeigte eine mittlere Gesamtplasma-Clearance (CL) von 79 ± 40 ml/min/m²

(2,2 ± 1,2 ml/min/kg) und ein mittleres Verteilungsvolumen (Vss) von 83 ± 55 l/m² (2,4 ± 1,6 l/kg). Die Daten zeigten eine ausgeprägte interindividuelle Variabilität. Nach intravenöser und peroraler Applikation von Fludarabin nahmen die 2F-Ara-A-Plasmaspiegel und die Flächen unter den Plasmaspiegelverläufen linear mit der Dosis zu; dagegen waren Halbwertszeiten, die Plasma-Clearance und die Verteilungsvolumina unabhängig von der Dosis gleichbleibend, was auf ein dosislineares Verhalten hinweist.

2F-Ara-A wird im Wesentlichen über die Nieren eliminiert, wobei 40-60 % einer intravenös applizierten Dosis mit dem Urin ausgeschieden werden. Studien zur Massenbilanz an Labortieren mit ³H-2F-Ara-AMP ergaben eine vollständige Aus­scheidung der radioaktiv markierten Substanzen mit dem Urin.

Bei Patienten mit Nierenfunktionsstörungen zeigte sich eine verminderte Gesamt-Clearance. In diesen Fällen ist daher eine Dosisreduktion angezeigt. In-vitro-Untersuchungen mit menschlichen Plasmaproteinen zeigten keine ausgeprägte Eiweißbindung von 2F-Ara-A.

Zelluläre Pharmakokinetik von Fludarabintriphosphat

2F-Ara-A wird nach aktiver Aufnahme in leukämischen Zellen zum Mono-, Di- und schließlich zum Triphosphat rephosphoryliert. Das Triphosphat, 2F-Ara-ATP, ist der wichtigste intrazelluläre Metabolit von Fludarabinphosphat (Ph.Eur.) und der einzige Metabolit mit bekannter zytotoxischer Aktivität. Maximale 2F-Ara-ATP-Spiegel in leukämischen Lympho­zyten von CLL-Patienten wurden etwa 4 Stunden (Median-Wert) beobachtet, und ergaben eine beträchtliche Abweichung mit einer medianen Höchstkonzentration von etwa 20 µM. Die 2F-Ara-ATP-Spiegel in den leukämischen Zellen lagen immer beträchtlich über den maximalen 2F-Ara-A-Spiegeln im Plasma, was für eine Anreicherung in den Zielzellen spricht. Die In-vitro-Inkubation von leukämischen Lymphozyten zeigte eine lineare Beziehung zwischen der extrazellulären Exposition mit 2F-Ara-A (Produkt der 2F-Ara-A-Konzentration und der Inkubationsdauer) und der intrazellulären Anreicherung von 2F-Ara-ATP. Die Halbwertszeiten für die Elimination von 2F-Ara-ATP aus den Zielzellen betrugen 15 und 23 Stunden (Median-Werte).

5.3 Präklinische Daten zur Sicherheit

In akuten Toxizitätsprüfungen mit einmaliger Verabreichung von Fludarabinphosphat (Ph.Eur.) wurden schwere Vergiftungssymptome oder Todesfälle erst in einem Dosisbereich beobachtet, der zwei Größenordnungen über der therapeutischen Dosis liegt. Wie bei der zytotoxischen Substanz zu erwarten, zeigten sich die toxischen Wirkungen vor allem im Knochenmark, den lymphatischen Organen, der Schleimhaut des Magen-Darm-Traktes, den Nieren und den männlichen Gonaden. Bei Patienten wurden schwerwiegende Nebenwirkungen bereits unter Dosierungen beobachtet, die wesentlich näher an der empfohlenen therapeutischen Dosis liegen (Faktor 3-4). Hier sind insbesondere neurotoxische Wirkungen mit fallweise letalem Ausgang zu nennen (siehe Abschnitt 4.9).

Systemische Toxizitätsprüfungen nach wiederholter Verabreichung von Fludarabinphosphat (Ph.Eur.) zeig­ten oberhalb einer Schwellendosis ebenfalls die erwarteten Effekte auf die Organe mit hoher Zellteilungsrate. Die Schwere der morphologischen Veränderungen war mit zunehmender Dosis und Behandlungs­dauer stärker ausgeprägt, und die beobachteten Veränderungen wurden generell als reversibel betrachtet. Grundsätzlich weisen die bisherigen Erfahrungen aus der therapeuti­schen Anwendung von Fludarabinphosphat (Ph.Eur.) auf ein vergleich­bares toxikologisches Wirkungsprofil beim Men­schen hin, obwohl bei Pa­tienten zusätzliche unerwünschte Wirkungen wie Neurotoxizi­tät be­obachtet wurden (siehe Abschnitt 4.8).

Aus den Ergebnissen der intravenösen tierexperimentellen Em­bryo­toxizi­tätsstudien bei Ratten und Kaninchen lässt sich ein embryoletales und terato­genes Potenzial von Fludarabinphosphat (Ph.Eur.) ableiten, welches sich in Skelett-Fehlbildungen, fetalem Gewichtsverlust und Abort der Implantation manifestiert. Angesichts des geringen Sicherheitsabstandes zwischen den teratogenen Dosen im Tierexperiment und der therapeutischen Dosis beim Menschen sowie in Analogie zu anderen Antimetaboli­ten, für die eine Wech­selwirkung mit dem Differenzierungsprozess vermutet wird, ist davon auszugehen, dass die therapeutische Anwen­dung von Fludarabinphosphat (Ph.Eur.) mit einem bedeutsamen Risiko für teratogene Wirkungen beim Menschen behaftet ist (siehe Abschnitt 4.6).

Fludarabinphosphat (Ph.Eur.) induzierte DNA-Schäden im Schwesterchromatidaustauschtest sowie Chromosomenaberrationen in einem zytogenetischen Test in vitro und erhöhte die Mikrokernrate im Mausmikrokerntest in vivo. Dagegen verliefen Genmutationsassays sowie der Dominant-letal-Test an männlichen Mäusen negativ. Folglich konnte ein mutagenes Potenzial zwar in somatischen, nicht aber in Keimzellen nachgewiesen werden.

Zusammen mit den Ergebnissen der Mutagenitätsprüfungen stellt der Wirkungsmechanismus von Fludarabinphosphat (Ph.Eur.) auf DNA-Ebene die Grundlage für den Verdacht auf ein tumorigenes Potenzial dar. Spezielle tierexperimentelle Tumorigenitätsstudien wurden nicht durchgeführt, da die bestehenden Verdachtsmomente hinsichtlich des Risikos für die Entstehung von Sekundärtumoren als Folge der zytotoxischen Therapie mit Fludarabinphosphat (Ph.Eur.) nur mit Hilfe epidemiologischer Daten abgeklärt werden können.

Gemäß den tierexperimentellen Ergebnissen aus Versuchen mit intravenöser Verabreichung von Fludarabinphosphat (Ph.Eur.) sind bei Anwendung des Präparates keine bedeutsamen lokalen Reizwirkungen an der Injektionsstelle zu erwarten. Sogar bei einer Fehlinjektion wurden nach paravenöser, intraarterieller und intramuskulärer Verabreichung einer wässrigen Lösung mit 7,5 mg/ml Fludarabinphosphat (Ph.Eur.) keine bedeutsamen lokalen Reizerscheinungen be­obachtet.

Die Vergleichbarkeit der Art von beobachteten Läsionen im Magen-Darm-Trakt nach intravenöser oder intragastrischer Anwendung im Tierversuch spricht für die Annahme, dass es sich bei der durch Fludarabinphosphat (Ph.Eur.) induzierten Enteritis um eine systemische Wirkung handelt.

6. PHARMAZEUTISCHE ANGABEN

6.1 Liste der sonstigen Bestandteile

Natriummonohydrogenphosphat-Dihydrat (Ph.Eur.)

Natriumhydroxid

Wasser für Injektionszwecke

6.2 Inkompatibilitäten

Das Arzneimittel darf, außer mit den unter Abschnitt 6.6 aufgeführten, nicht mit anderen Arzneimitteln gemischt werden.

6.3 Dauer der Haltbarkeit

In der Verkaufsverpackung: 3 Jahre

Dauer der Haltbarkeit nach Verdünnung:

Die in Abschnitt 6.6 genannten Infusionslösungen sind bei Lagerung, licht­geschützt im Kühlschrank (2-8 °C) bzw. bei Raumtemperatur (20-25 °C), unabhängig vom Lichtschutz, für mindestens 28 Tage physikalisch und chemisch stabil.

Aus mikrobiologischer Sicht sollte die Lösung dennoch sofort verwendet werden. Wird die Lösung nicht unverzüglich verwendet, liegen Lagerungsdauer und -bedingungen vor dem Gebrauch in der Verantwortung des Anwenders und sollten über 24 Stunden bei 2-8°C nicht hinausgehen, sofern die Verdünnung unter kontrollierten und validierten aseptischen Bedingungen vorgenommen wurde.

6.4 Besondere Vorsichtsmaßnahmen für die Aufbewahrung

In der Verkaufsverpackung:Im Kühlschrank lagern (2-8 C).

Aufbewahrungsbedingungen nach Verdünnung des Arzneimittels siehe Abschnitt 6.3.

6.5 Art und Inhalt des Behältnisses

Durchstechflaschen aus Klarglas Typ I mit grauen Chlorobutyl-Gummipropfen (mit Fluorpolymer-Beschichtung)

Packungsgrößen: 1, 5 oder 10 Durchstechflasche(n) mit 2 ml Konzentrat zur Herstellung einer Injektions- oder Infusionslösung

Es werden möglicherweise nicht alle Packungsgrößen in den Verkehr gebracht.

6.6Besondere Vorsichtsmaßnahmen für die Beseitigung und sonstige Hinweise zur Handhabung

Verdünnung

Die erforderliche Dosis (auf Basis der Körperoberfläche des Patienten berechnet) wird in eine Spritze aufgezogen.

Für die intravenöse Bolusinjektion wird diese Dosis mit 10 ml 0,9%iger Kochsalzlösung (9 mg/ml) weiter verdünnt.

Alternativ kann die erforderliche Dosis zur Infusion auch in 100 ml 0,9%iger Kochsalzlösung (9 mg/ml) verdünnt und über eine Dauer von etwa 30 Minuten infundiert werden.

Kontrolle vor der Anwendung

Nur klare und farblose Lösungen ohne Partikel verwenden.Das Produkt darf im Fall eines beschädigten Behältnisses nicht verwendet werden.

Handhabung und Entsorgung

Schwangeres Personal sollte vom Umgang mit Fludarabinphosphat (Ph.Eur.) ausgeschlossen werden. Die Vorschriften für eine ordnungsgemäße Handhabung und Entsorgung unter Berücksichtigung der örtlichen Richtlinien für die Handhabung und Entsorgung zytotoxischer Arzneimittel müssen beachtet werden. Verschüttetes oder nicht verwendetes Material kann mittels Verbrennung beseitigt werden.

Bei der Zubereitung und dem Umgang mit der Fludarabinphosphat (Ph.Eur.)-Lösung ist Vorsicht geboten. Es wird empfohlen, Schutzhandschuhe und -brille zu tragen, um einen Kontakt mit der Substanz beim Zerbrechen der Flasche oder anderweitigem versehentlichen Verschütten zu vermeiden. Falls die Lösung mit Haut oder Schleimhaut in Kontakt kommt, müssen die betroffenen Bereiche ausgiebig mit Seife und Wasser abgewaschen werden. Bei Kontakt mit den Augen sind diese gründlich mit reichlich Wasser auszuspülen.

Das Arzneimittel ist für den einmaligen Gebrauch bestimmt. Nicht verwendetes Arzneimittel oder Abfallmaterial ist entsprechend den nationalen Anforderungen zu entsorgen.

7. Inhaber der Zulassung

HEXAL AG

Industriestraße 25

83607 Holzkirchen

Telefon: (08024) 908-0

Telefax: (08024) 908-1290

E-Mail: medwiss@hexal.com

8. Zulassungsnummer

74371.00.00

9. Datum der Erteilung der Zulassung/Verlängerung der Zulassung

22.10.2008/-

10. Stand der Information

August 2012

11. Verkaufsabgrenzung

Verschreibungspflichtig