Fludarabin Omnicare 50 Mg Pulver Zur Herstellung Einer Injektions- Oder Infusionslösung

F achinformation

Fludarabin OMNICARE 50 mg Pulver zur Herstellung einer Injektions- oder Infusionslösung

1. BEZEICHNUNG DES ARZNEIMITTELS

Fludarabin OMNICARE 50 mg Pulver zur Herstellung einer Injektions- oder Infusionslösung

2. QUALITATIVE UND QUANTITATIVE ZUSAMMENSETZUNG

Jede Durchstechflasche enthält 50 mg Fludarabinphosphat (Ph.Eur.).

1 ml der rekonstituierten Lösung enthält 25 mg Fludarabinphosphat. Vollständige Auflistung der sonstigen Bestandteile, siehe Abschnitt 6.1.

3. DARREICHUNGSFORM

Pulver zur Herstellung einer Injektions- oder Infusionslösung. Weißes oder gebrochen weißes Lyophilisat.

4. KLINISCHE ANGABEN

4.1 Anwendungsgebiete

Therapie der chronischen lymphatischen Leukämie (CLL) vom B-Zell-Typ bei Patienten mit ausreichender Knochenmarkreserve.

Die First-line-Therapie mit Fludarabin OMNICARE 50 mg sollte nur bei Patienten mit fortgeschrittener Erkrankung begonnen werden, d. h. im Rai-Stadium III/IV (Binet-Stadium C) oder im Rai-Stadium I/II (Binet-Stadium A/B) einhergehend mit Krankheits-bedingten Symptomen oder dem Nachweis der fortschreitenden Erkrankung.

4.2 Dosierung und Art der Anwendung

Dosierung

Erwachsene

Die empfohlene Dosis von 25 mg Fludarabinphosphat pro m² Körperoberfläche soll täglich intravenös an 5 aufeinander folgenden Tagen in Abständen von 28 Tagen verabreicht werden. Der Inhalt einer Durchstechflasche wird mit 2 ml Wasser für Injektionszwecke aufgelöst. Die entstandene Lösung enthält 25 mg Fludarabinphosphat pro Milliliter.

Die erforderliche, auf Basis der Körperoberfläche des Patienten errechnete Dosis wird in eine Spritze aufgezogen. Für die intravenöse Bolusinjektion wird diese Dosis mit 10 ml 0,9 %iger Kochsalzlösung weiter verdünnt. Alternativ kann die in die Spritze aufgezogene erforderliche Dosis auch in 100 ml 0,9 %iger Kochsalzlösung verdünnt und über eine Dauer von etwa 30 Minuten intravenös infundiert werden (siehe auch Abschnitt 6.6).

Eine optimale Therapiedauer ist bisher nicht eindeutig etabliert. Die Dauer der Behandlung hängt sowohl vom Behandlungserfolg als auch von der Verträglichkeit des Wirkstoffes ab.

Es wird empfohlen, Fludarabin OMNICARE 50 mg anzuwenden, bis ein Ansprechen erreicht ist (in der Regel 6 Behandlungszyklen), und das Präparat danach abzusetzen.

Patienten mit Leberfunktionsstörung

Es liegen keine Erkenntnisse über die Anwendung von Fludarabinphosphat bei Patienten mit Leberfunktionsstörung vor. In dieser Patientengruppe sollte Fludarabin OMNICARE 50 mg mit Vorsicht und nur dann verabreicht werden, wenn der zu erwartende Nutzen das mögliche Risiko übersteigt.

Patienten mit eingeschränkter Nierenfunktion

Bei Patienten mit eingeschränkter Nierenfunktion ist die Dosis anzupassen. Bei einer Kreatinin-Clearance zwischen 30 und 70 ml/min muss die Dosis um bis zu 50 % reduziert werden und eine engmaschige hämatologische Überwachung erfolgen, um die Toxizität zu beurteilen. Weitere Informationen siehe Abschnitt 4.4.

Fludarabin OMNICARE 50 mg ist kontraindiziert, wenn die Kreatinin-Clearance unter 30 ml/min beträgt (siehe Abschnitt 4.3).

Kinder und Jugendliche

Fludarabin wird wegen fehlender Daten zur Unbedenklichkeit und Wirksamkeit nicht für die Anwendung an Kindern und Jugendlichen unter 18 Jahren empfohlen.

Ältere Menschen

Da die Datenlage zur Anwendung von Fludarabin OMNICARE 50 mg bei älteren Patienten (über 75 Jahren) begrenzt ist, muss die Gabe von Fludarabin OMNICARE 50 mg bei dieser Patientengruppe mit Vorsicht erfolgen (siehe Abschnitt 4.4.).

Art der Anwendung

Fludarabin OMNICARE 50 mg darf nur unter Aufsicht eines in der Onkologie erfahrenen Arztes angewendet werden.

Es wird dringend empfohlen, Fludarabin OMNICARE 50 mg ausschließlich intravenös zu applizieren. Bislang wurden keine Fälle berichtet, bei denen es nach paravenöser Gabe zu schweren lokalen Reaktionen kam. Dennoch muss die versehentliche paravenöse Gabe vermieden werden.

Hinweise zur Rekonstitution des Arzneimittels vor der Anwendung, siehe Abschnitt 6.6.

4.3 Gegenanzeigen

Fludarabin OMNICARE 50 mg ist kontraindiziert

• bei Überempfindlichkeit gegen den Wirkstoff oder einen der in Abschnitt 6.1 genannten sonstigen Bestandteile,

• bei Patienten mit eingeschränkter Nierenfunktion und einer Kreatinin-Clearance unter 30 ml/min,

• bei Patienten mit dekompensierter hämolytischer Anämie,

• während der Stillzeit.

4.4 Besondere Warnhinweise und Vorsichtsmaßnahmen für die Anwendung

Neurotoxizität

Als Fludarabinphosphat in hohen Dosen bei Dosisfindungsstudien mit Patienten mit akuter Leukämie gegeben wurde, traten schwere neurologische Effekte bis hin zu Blindheit, Koma und Tod auf. Symptome traten während eines Zeitraums von 21 bis 60 Tagen nach der letzten Gabe auf. Diese starke toxische Wirkung auf das zentrale Nervensystem trat bei 36 % der Patienten auf, die intravenös mit etwa der vierfachen für die Therapie der CLL empfohlenen Dosis behandelt wurden (96 mg/m²/Tag über 5 - 7 Tage). Bei Patienten, die mit der für die Therapie der CLL empfohlenen Dosis behandelt wurden, kam es selten (Koma, Krampfanfälle und Erregung) oder gelegentlich (Verwirrung) zu schwerer ZNS-Toxizität (siehe Abschnitt 4.8).

Laut Berichten im Rahmen von Anwendungsbeobachtungen nach der Zulassung trat Neurotoxizität früher oder später als in den klinischen Studien auf.

Die Auswirkungen einer langfristigen Anwendung von Fludarabinphosphat auf das zentrale Nervensystem sind nicht bekannt. Jedoch wird die empfohlene Dosis von den Patienten vertragen, in einigen Studien über eine relativ lange Behandlungsdauer von bis zu 26 Therapiezyklen.

Die Patienten sollten engmaschig auf Anzeichen neurologischer Nebenwirkungen beobachtet werden.

Schlechter Allgemeinzustand

Bei Patienten mit schlechtem Allgemeinzustand sollte Fludarabin OMNICARE 50 mg nur mit Vorsicht und nach sorgfältiger Abwägung des Nutzen-Risiko-Verhältnisses angewendet werden. Dies gilt besonders für Patienten mit einer schweren Einschränkung der Knochenmarkfunktion (Thrombozytopenie, Anämie und/oder Granulozytopenie), mit Immundefekt oder mit opportunistischen Infektionen in der Vorgeschichte.

Myelosuppression

Über schwere Knochenmarksuppression, insbesondere Anämie, Thrombozytopenie und Neutropenie, wurde bei mit Fludarabinphosphat behandelten Patienten berichtet. Während einer Phase-I-Studie bei Patienten mit soliden Tumoren betrug die mediane Zeit bis zum Nadir der Granulozyten 13 Tage (Streubreite: 3 - 25 Tage), der Thrombozyten-Nadir wurde nach median 16 Tagen (Streubreite: 2 - 32 Tage) erreicht. Bei den meisten Patienten bestand bereits initial eine hämatologische Störung entweder infolge der Grundkrankheit oder einer vorausgegangenen myelosuppressiven Therapie. Das Auftreten einer kumulativen Myelosuppression ist möglich. Obwohl eine Chemotherapie-bedingte Myelosuppression oft reversibel ist, erfordert die Behandlung mit Fludarabinphosphat eine sorgfältige hämatologische Überwachung.

Fludarabin OMNICARE 50 mg ist ein potentes antineoplastisches Arzneimittel, welches ausgeprägte toxische Nebenwirkungen haben kann. Patienten sollten während der Behandlung engmaschig auf Anzeichen hämatologischer und nicht-hämatologischer Toxizität untersucht werden. Es wird empfohlen, regelmäßige Kontrollen des peripheren Blutbildes durchzuführen, um eine sich entwickelnde Anämie, Neutropenie und Thrombozytopenie zu erkennen.

Bei erwachsenen Patienten wurde in mehreren Fällen über eine Knochenmarkhypoplasie bzw. -aplasie aller drei Zelllinien mit der Folge einer Panzytopenie berichtet, teilweise mit tödlichem Verlauf. Die Dauer der klinisch signifikanten Zytopenie belief sich in diesen gemeldeten Fällen auf etwa 2 Monate bis ungefähr 1 Jahr. Diese Episoden traten sowohl bei vorbehandelten als auch unvorbehandelten Patienten auf.

Wie andere Zytostatika sollte auch Fludarabinphosphat vorsichtig angewandt werden, wenn bei Patienten im weiteren Krankheitsverlauf eine Stammzellsammlung in Betracht gezogen wird.

Transfusionsassoziierte Graft-versus-host-Reaktion

Eine durch Transfusion von nicht-bestrahltem Blut ausgelöste Graft-versus-Host-Reaktion (Reaktion der transfundierten immunkompetenten Lymphozyten gegen den Empfängerorganismus) wurde bei mit Fludarabinphosphat behandelten Patienten beobachtet. Sehr häufig wurde über einen tödlichen Ausgang als Folge dieser Krankheit berichtet. Deshalb sollten Patienten, die während oder nach einer Behandlung mit Fludarabin OMNICARE 50 mg eine Bluttransfusion benötigen, nur bestrahltes Blut erhalten, um so das Risiko zu minimieren.

Hautkrebs

Während oder nach einer Therapie mit Fludarabinphosphat wurde bei einigen Patienten über eine reversible Verschlechterung oder ein Wiederaufflammen einer vorbestehenden Hautkrebserkrankung berichtet. Über neu auftretenden Hautkrebs wurde ebenfalls berichtet.

Tumor-Lyse-Syndrom

Bei CLL-Patienten, bei denen große Tumorzellmassen vorhanden waren, wurde in Verbindung mit einer Fludarabinphosphat-Behandlung ein Tumor-Lyse-Syndrom beobachtet. Da es unter Fludarabinphosphat bereits in der ersten Behandlungswoche zu einem Ansprechen kommen kann, müssen entsprechende Vorsichtsmaßnahmen bei Patienten getroffen werden, bei denen das Risiko einer solchen Komplikation besteht.

Autoimmunkrankheiten

Unabhängig von autoimmunen Vorkommnissen oder dem Ergebnis eines Coombs-Testes in der Anamnese kam es während oder nach der Behandlung mit Fludarabinphosphat zu lebensbedrohlichen und manchmal tödlichen Autoimmunphänomenen (z. B. autoimmunhämolytische Anämie, Autoimmun-Thrombozytopenie, thrombozytopenische Purpura, Pemphigus, Evans-Syndrom; siehe Abschnitt 4.8). Die meisten Patienten, die eine hämolytische Anämie unter der Behandlung mit Fludarabinphosphat entwickelt hatten, reagierten bei Reexposition erneut mit einer Hämolyse. Daher müssen mit Fludarabin OMNICARE 50 mg behandelte Patienten engmaschig auf Anzeichen einer Hämolyse überwacht werden.

Es wird empfohlen, die Therapie mit Fludarabin OMNICARE 50 mg abzubrechen, wenn eine Hämolyse auftritt. Bluttransfusionen (bestrahlt, siehe oben) und die Behandlung mit Adrenokortikoiden sind die üblichen Therapiemaßnahmen bei autoimmunhämolytischer Anämie.

Niereninsuffizienz

Die Gesamtclearance des Hauptmetaboliten 2F-Ara-A im Plasma korreliert mit der Kreatinin-Clearance, was auf die Bedeutung der renalen Ausscheidung für die Elimination der Substanz hindeutet. Bei Patienten mit eingeschränkter Nierenfunktion wurde eine erhöhte Gesamtexposition (AUC von 2F-Ara-A) nachgewiesen. Die klinischen Daten über Patienten mit eingeschränkter Nierenfunktion (Kreatinin-Clearance < 70 ml/min) sind begrenzt.

Fludarabin OMNICARE 50 mg muss bei Patienten mit eingeschränkter Nierenfunktion vorsichtig angewendet werden. Bei Patienten mit moderater Niereninsuffizienz (Kreatinin-Clearance zwischen 30 und 70 ml/min) ist die Dosis um bis zu 50% zu reduzieren, wobei eine engmaschige Überwachung erfolgen muss (siehe Abschnitt 4.2). Die Behandlung mit Fludarabin OMNICARE 50 mg ist im Fall einer Kreatinin-Clearance < 30 ml/min kontraindiziert (siehe Abschnitt 4.3).

Ältere Patienten

Da für die Anwendung von Fludarabinphosphat bei älteren Personen (> 75 Jahre) nur begrenzte Daten vorliegen, sollte Fludarabin OMNICARE 50 mg bei diesen Patienten mit Vorsicht gegeben werden. Bei Patienten ab 65 Jahren muss vor Behandlungsbeginn die Kreatinin-Clearance gemessen werden, siehe „Niereninsuffizienz“ und Abschnitt 4.2.

Kinder und Jugendliche

Da es zu einer Behandlung von Kindern und Jugendlichen unter 18 Jahren mit Fludarabin OMNICARE 50 mg keine klinischen Daten gibt, wird diese nicht empfohlen.

Schwangerschaft

Fludarabin OMNICARE 50 mg darf nicht während der Schwangerschaft verwendet werden, es sei denn, dies ist eindeutig erforderlich (z. B. lebensbedrohliche Situationen, keine sicherere Behandlungsalternative verfügbar, ohne den therapeutischen Nutzen zu gefährden, Behandlung ist unumgänglich). Fludarabinphosphat hat das Potenzial, dem Fötus zu schaden (siehe Abschnitte 4.6 und 5.3). Die verordnenden Ärzte sollten die Anwendung nur in Betracht ziehen, wenn der mögliche Nutzen das mögliche Risiko für den Fötus rechtfertigt.

Frauen sollten während der Fludarabin-Behandlung nicht schwanger werden.

Frauen im gebärfähigen Alter müssen von der möglichen Gefährdung des Fötus in Kenntnis gesetzt werden. Empfängnisverhütung

Frauen im gebärfähigen Alter oder zeugungsfähige Männer müssen während und für mindestens 6 Monate nach Beendigung der Therapie wirksame empfängnisverhütende Maßnahmen anwenden (siehe Abschnitt 4.6).

Impfung

Während und nach der Behandlung mit Fludarabin OMNICARE 50 mg muss eine Impfung mit Lebendvakzinen vermieden werden.

Möglichkeit einer erneuten Behandlung nach Initialbehandlung mit Fludarabin

Patienten, die initial mit Fludarabinphosphat behandelt wurden und darauf nicht ansprachen, sollten nicht mit Chlorambucil weiter behandelt werden, da die meisten Patienten, die resistent gegenüber Fludarabinphosphat waren, ebenfalls eine Resistenz gegenüber Chlorambucil zeigten.

Natrium

Dieses Arzneimittel enthält Natrium, aber weniger als 1 mmol Natrium (23 mg) pro ml.

4.5 Wechselwirkungen mit anderen Arzneimitteln und sonstige Wechselwirkungen

Bei einer klinischen Untersuchung, in der Fludarabinphosphat in Kombination mit Pentostatin (Deoxycoformycin) zur Behandlung therapierefraktärer chronischer lymphatischer Leukämien (CLL) angewendet wurde, kam es zu einer nicht akzeptablen Häufung toxischer Wirkungen auf die Lunge mit letalem Ausgang. Die Anwendung von Fludarabin OMNICARE50 mg in Kombination mit Pentostatin ist daher nicht zu empfehlen.

Die therapeutische Wirkung von Fludarabinphosphat kann durch Dipyridamol und andere Inhibitoren der Adenosinaufnahme reduziert werden.

Klinische Studien und In-vitro-Versuche zeigten, dass es während der Anwendung von Fludarabin OMNICARE 50 mg in Kombination mit Cytarabin zu einem Anstieg der intrazellulären Spitzenkonzentrationen sowie der intrazellulären Exposition gegenüber Ara-CTP (aktiver Metabolit von Cytarabin) in leukämischen Zellen kam. Die Plasmakonzentrationen von Ara-C und Eliminationsrate von Ara-CTP waren nicht betroffen.

4.6 Fertilität, Schwangerschaft und Stillzeit

Fertilität

Frauen im gebärfähigen Alter müssen von der möglichen Gefährdung des Fötus in Kenntnis gesetzt werden.

Sowohl sexuell aktive Männer als auch Frauen müssen während (und bis zu 6 Monate nach) der Behandlung zuverlässige Verhütungsmethoden anwenden (siehe Abschnitt 4.4).

Schwangerschaft

Präklinische Untersuchungen in Ratten zeigten einen Übergang von Fludarabin und/oder dessen Metaboliten durch die Plazenta auf. Die Ergebnisse von intravenösen Embryotoxizitätsstudien mit Ratten und Kaninchen deuteten bei therapeutischen Dosen auf ein embryoletales und teratogenes Potenzial hin (siehe Abschnitt 5.3).

Es gibt nur eingeschränkte Daten für die Anwendung von Fludarabin bei Frauen im ersten Drittel der Schwangerschaft.

Fludarabin darf nicht während der Schwangerschaft verwendet werden, es sei denn, dies ist eindeutig erforderlich (z. B. lebensbedrohliche Situationen, keine sicherere Behandlungsalternative verfügbar, ohne den therapeutischen Nutzen zu kompromittieren, Behandlung ist unumgänglich). Es hat das Potenzial, dem Fötus zu schaden. Die verordnenden Ärzte sollten die Anwendung nur in Betracht ziehen, wenn der mögliche Nutzen das mögliche Risiko für den Fötus rechtfertigt.

Stillzeit

Es ist nicht bekannt, ob dieses Arzneimittel oder dessen Metabolite in die Muttermilch übertreten.

Jedoch deuten präklinische Daten darauf hin, dass Fludarabinphosphat und/oder dessen Metabolite vom mütterlichen Blut in die Muttermilch übertreten.

Aufgrund der Möglichkeit schwerwiegender Nebenwirkungen von Fludarabin bei gestillten Säuglingen ist Fludarabin bei stillenden Müttern kontraindiziert.

4.7 Auswirkungen auf die Verkehrstüchtigkeit und die Fähigkeit zum Bedienen von Maschinen

Es wurden keine Studien zu Auswirkungen auf die Fahrtüchtigkeit oder auf die Fähigkeit zum Bedienen von Maschinen durchgeführt.

Fludarabin OMNICARE 50 mg kann die Fahrtüchtigkeit oder auf die Fähigkeit zum Bedienen von Maschinen beeinflussen, da Ermüdung, Schwäche, Erregtheit, Krampfanfälle und Sehstörungen beobachtet wurden.

4.8 Nebenwirkungen

Die meisten Nebenwirkungen betreffen Myelosuppression (Neutropenie, Thrombozytopenie und Anämie), Infektionen einschließlich Pneumonie, Husten, Fieber, Müdigkeit, Schwäche, Übelkeit, Erbrechen und Diarrhoe. Andere häufig berichtete Nebenwirkungen sind Stomatitis, Mukositis, Unwohlsein, Anorexie, Ödeme, Schüttelfrost, periphere Neuropathie, Sehstörungen und Hautausschlag. Schwerwiegende opportunistische Infektionen kamen bei Patienten vor, die mit Fludarabinphosphat behandelt wurden. Es wurde über Todesfälle als Folge schwerwiegender Nebenwirkungen berichtet.

In der nachstehenden Tabelle sind Nebenwirkungen nach MedDRA-Systemorganklassen (MedDRA SOCs) aufgeführt. Dabei beziehen sich die aufgeführten Häufigkeitsangaben auf die Ergebnisse klinischer Prüfungen, unabhängig vom Kausalzusammenhang mit Fludarabin. Seltene unerwünschte Arzneimittelreaktionen stammen überwiegend aus Erfahrungen seit der Markteinführung.

Tabelle 1: Nebenwir	kungen
System organklasse	Sehr häufig > 1/10	Häufig > 1/100 bis < 1/10	Gelegentlich > 1/1000 bis < 1/100	Selten > 1/10.000 bis < 1/1000	Unbekannt
Infektionen und parasitäre Erkrankungen	Infektionen/ Opportunistische Infektionen (wie latente VirusReaktivierung, z. B. progressive multifokale Leukenzepha-lopathie, Herpes-zosterVirus, Epstein-Barr-Virus), Pneumonie			Lympho- proliferative Erkrankung (EBV- assoziiert)
Gutartige, bösartige und unspezifische Neubildungen (einschl. Zysten und Polypen)		Myelodysplas-tisches Syndrom und akute myeloische Leukämie (bei vorheriger, gleichzeitiger oder nachfolgender Behandlung mit Alkylanzien, Topoisomerase-Hemmstoffen oder Strahlung)

Erkrankungen des Blutes und des Lymphsystems	Neutropenie, Anämie, Thrombo zytopenie	Myelosuppres- sion
Erkrankungen des Immunsystems			Autoimmunkrankheit (einschl. autoimmunhämolytischer Anämie, Evans-Syndrom, thrombozytopenischer Purpura, erworbener Hämophilie, Pemphigus)
Stoffwechsel- und Ernährungs störungen		Anorexie	Tumor-LyseSyndrom (einschl. Nierenversagens, metabolischer Azidose, Hyperkaliämie Hypocalcämie, Hyperurikämie Hämaturie, Urat-Kristall-urie, Hyper-phosphatämie)
Erkrankungen des Nervensystems		Periphere Neuropathie	Verwirrtheit	Koma, Krampfanfälle, Erregung	zerebrale Blutungen
Augen erkrankungen		Sehstörungen		Erblindung, Optikusneuritis, Neuropathie des Nervus opticus
Herzerkran kungen				Herzversagen, Arrhythmie
Erkrankungen der Atemwege, des Brustraums und Mediastinums	Husten		Pulmonale Toxizität (einschl. pulmonaler Fibrose, Pneumonitis, Dyspnoe)		pulmonale Blutungen
Erkrankungen des Gastrointestinaltrakts	Erbrechen, Durchfall, Übelkeit	Stomatitis	Gastrointestinale Blutung, Pankreasenzyme anomal
Leber- und Gallenerkrankungen			Leberfunktionstest anomal

Erkrankungen der Haut und des

Unterhautzell

gewebes

Hautausschlag

Hautkrebs,

toxische

epidermale

Nekrolyse

(Lyell-Typ),

Stevens

Johnson

Syndrom

Erkrankungen der Nieren und Harnwege

Hämorrhagische

Zystitis

Allgemeine Erkrankungen und Beschwerden am Verabreichungsort

Fieber,

Müdigkeit,

Schwäche

Ödeme,

Mukositis,

Schüttelfrost,

Unwohlsein

Für die Beschreibung einer Nebenwirkung wurde der jeweils am besten geeignete MedDRA-Begriff verwendet. Synonyme oder verwandte Erkrankungen sind nicht aufgeführt, sollten aber ebenfalls in Betracht gezogen werden.

Innerhalb jeder Häufigkeitsgruppe werden die Nebenwirkungen nach abnehmendem Schweregrad angegeben. Meldung des Verdachts auf Nebenwirkungen

Die Meldung des Verdachts auf Nebenwirkungen nach der Zulassung ist von großer Wichtigkeit. Sie ermöglicht eine kontinuierliche Überwachung des Nutzen-Risiko-Verhältnisses des Arzneimittels.

Angehörige von Gesundheitsberufen sind aufgefordert, jeden Verdachtsfall einer Nebenwirkung dem Bundesinstitut für Arzneimittel und Medizinprodukte, Abt. Pharmakovigilanz,

Kurt-Georg-Kiesinger-Allee 3, D-53175 Bonn, Website: http://www.bfarm.de anzuzeigen.

4.9 Überdosierung

Hohen Dosen von Fludarabinphosphat wird eine irreversible toxische Wirkung auf das ZNS zugeschrieben, die sich in verzögert auftretender Blindheit, Koma und Tod äußern kann. Hohe Dosen können auch zu Thrombozytopenie und Neutropenie, bedingt durch Myelosuppression, führen. Ein spezifisches Antidot bei einer Überdosierung von Fludarabinphosphat ist nicht bekannt. Die Behandlung muss in einem solchen Fall abgesetzt und unterstützende Maßnahmen eingeleitet werden.

5.1 Pharmakodynamische Eigenschaften

Pharmakotherapeutische Gruppe: Antineoplastische Wirkstoffe, Purin-Analoga ATC-Code: L01B B05

Fludarabin OMNICARE 50 mg enthält Fludarabinphosphat, ein wasserlösliches fluoriertes Nukleotid-Analogon des Virostatikums Vidarabin 9-ß-D-arabinofuranosyladenin (Ara-A), das relativ stabil gegenüber der Desaminierung durch Adenosin-Desaminase ist.

Fludarabinphosphat wird rasch zu 2F-Ara-A dephosphoryliert. Dieses wird in die Zellen aufgenommen und dann intrazellulär durch Deoxycytidin-Kinase zum aktiven Triphosphat, 2F-Ara-ATP, phosphoryliert. Dieser Metabolit verhindert die DNA-Synthese durch Hemmung der Ribonukleotid-Reduktase, DNA-Polymerase a/5 und s sowie der DNA-Primase und DNA-Ligase.

Die Aktivität der RNA-Polymerase II wird ebenfalls partiell gehemmt und dadurch die Proteinsynthese reduziert.

Obwohl der Wirkungsmechanismus von 2F-Ara-ATP noch nicht vollständig geklärt ist, kann davon ausgegangen werden, dass die Wirkungen auf die DNA, RNA und Proteinsynthese zur Hemmung des Zellwachstums beitragen, wobei die DNA-Synthesehemmung als dominierender Faktor hervorzuheben ist. In-vitro-Untersuchungen haben außerdem gezeigt, dass die Einwirkung von 2F-Ara-A auf CLL-Lymphozyten eine ausgeprägte DNA-Fragmentierung und Zelltod auslöst, die charakteristisch für Apoptose sind.

In einer Phase-III-Studie bei nicht vorbehandelten Patienten mit chronischer lymphatischer Leukämie vom B-Zell-Typ wurden 195 Patienten mit Fludarabinphosphat und 199 Patienten mit Chlorambucil (40 mg/m², Wiederholung alle 4 Wochen) behandelt. Folgende Ergebnisse konnten gezeigt werden: Statistisch signifikant höhere Gesamtansprechrate und Rate kompletter Remissionen nach First-Line-Therapie mit Fludarabinphosphat im Vergleich zu Chlorambucil (61,1 % gegenüber 37,6 % bzw. 14,9 % gegenüber 3,4 %); statistisch signifikant längere Ansprechdauer (19 gegenüber 12,2 Monate) und längere Zeit bis zur Progression (17 gegenüber 13,2 Monate) bei Patienten im Fludarabinphosphat-Arm. Das mediane Überleben lag im Fludarabinphosphat-Arm bei 56,1 Monaten, im Chlorambucil-Arm bei 55,1 Monaten; der Allgemeinzustand der Patienten unterschied sich ebenfalls nicht signifikant.

Der Anteil von Patienten mit berichteten Toxizitäten war zwischen den mit Fludarabinphosphat (89,7 %) bzw. Chlorambucil (89,9 %) behandelten Patienten vergleichbar. Während der Unterschied in der Gesamtinzidenz hämatologischer Toxizität zwischen beiden Behandlungsarmen nicht signifikant war, traten im Fludarabinphosphat-Arm Toxizitäten auf Leukozyten (p = 0,0054) und auf Lymphozyten (p = 0,0240) signifikant häufiger auf als bei mit Chlorambucil behandelten Patienten. Übelkeit, Erbrechen und Diarrhoe traten bei mit Fludarabinphosphat behandelten Patienten signifikant seltener auf als im Chlorambucil-Arm (p < 0,0001, p < 0,0001 bzw. p = 0,0489). Lebertoxizitäten wurden ebenfalls im Fludarabinphosphat-Arm signifikant seltener berichtet als im Chlorambucil-Arm (p = 0,0487).

Patienten, die initial auf Fludarabinphosphat ansprechen, haben eine gute Chance, erneut auf eine Fludarabinphosphat-Monotherapie anzusprechen.

Eine randomisierte Studie mit Fludarabinphosphat einerseits und Cyclophosphamid, Adriamycin und Prednisolon (CAP) andererseits an 208 CLL-Patienten des Binet-Stadiums B bzw. C ergab in einer Untergruppe von 103 vorbehandelten Patienten die folgenden Ergebnisse: Die Gesamtansprechrate sowie die Anzahl kompletter Remissionen waren unter der Behandlung mit Fludarabinphosphat höher als bei der CAPBehandlung (45 % gegenüber 26 % bzw. 13 % gegenüber 6 %). Die Dauer des Ansprechens sowie das Gesamtüberleben waren für Fludarabinphosphat und CAP ähnlich. Während der vorgegebenen Behandlungsdauer von 6 Monaten lag die Anzahl der Todesfälle bei 9 (Fludarabinphosphat) bzw. 4 (CAP).

Nachträgliche Analysen der Daten bis zu 6 Monaten nach Behandlungsbeginn zeigten in der Untergruppe der vorbehandelten Patienten mit Binet-Stadium C einen Unterschied zwischen den Überlebenszeit-Kurven bei Fludarabinphosphat- bzw. CAP-Behandlung, der zu Gunsten von CAP ausfiel.

5.2 Pharmakokinetische Eigenschaften

Plasma- und Urinpharmakokinetik von Fludarabin (2F-Ara-A)

Das pharmakokinetische Verhalten von Fludarabin (2F-Ara-A) wurde nach intravenöser Bolusinjektion, nach Kurzzeitinfusion sowie nach längerdauernder Infusion von Fludarabinphosphat (Fludarabinphosphat, 2F-Ara-AMP) an Tumorpatienten untersucht.

2F-Ara-AMP ist ein wasserlösliches Prodrug, das im menschlichen Organismus rasch und quantitativ zum Nukleosid Fludarabin (2F-Ara-A) dephosphoryliert wird. Nachdem Krebspatienten eine einmalige Infusion von 25 mg 2F-Ara-AMP pro m² Körperoberfläche über 30 Minuten erhielten, wurden mittlere Höchstkonzentrationen im Plasma von 3,5 - 3,7 pM unmittelbar am Ende der Infusion gemessen. Die entsprechenden Spiegel von 2F-Ara-A nach der fünften Applikation zeigten eine mäßige Akkumulation mit mittleren Höchstkonzentrationen von 4,4 - 4,8 pM am Ende der Infusion. Während einer fünftägigen Behandlungsperiode stiegen die Plasmaspiegelminima von 2F-Ara-A um einen Faktor von etwa 2 an. Eine Akkumulation von 2F-Ara-A über mehrere Behandlungszyklen kann ausgeschlossen werden. Die postmaximalen 2F-Ara-A-Plasmaspiegel fielen in drei Dispositionsphasen ab, mit einer initialen Halbwertszeit von ca. 5 Minuten, einer intermediären Halbwertszeit von 1 - 2 Stunden sowie einer terminalen Halbwertszeit von ca. 20 Stunden.

Eine vergleichende Untersuchung von Studien zur Pharmakokinetik von 2F-Ara-A zeigte eine mittlere Gesamtplasmaclearance (CL) von 79 ± 40 ml/min/m² (2,2±1,2 ml/min/kg) und ein mittleres Verteilungsvolumen (Vss) von 83 ± 55 l/m2 (2,4 ± 1,6 l/kg). Die Daten zeigten eine ausgeprägte interindividuelle Variabilität. Die 2F-Ara-A-Plasmaspiegel und die Flächen unter den Plasmaspiegelverläufen nahmen linear mit der Dosis zu; dagegen waren die Halbwertszeiten, die Plasmaclearance und die Verteilungsvolumina unabhängig von der Dosis gleich bleibend, was auf ein dosislineares pharmakokinetisches Verhalten hinweist.

Das Auftreten von Neutropenie und Hämatokritveränderungen zeigten, dass die zytotoxische Wirkung von Fludarabinphosphat zu einer dosisabhängigen Hemmung der Hämatopoese führt.

2F-Ara-A wird im Wesentlichen über die Nieren eliminiert, wobei 40 - 60 % einer applizierten i.v.-Dosis mit dem Urin ausgeschieden werden. Studien zur Massenbilanz an Labortieren mit ³H-2F-Ara-AMP ergaben eine vollständige Ausscheidung der radioaktiv markierten Substanzen mit dem Urin.

2F-Ara-Hypoxanthin, der Hauptmetabolit von 2F-Ara-AMP beim Hund, wurde beim Menschen nur sehr geringfügig nachgewiesen. Da Patienten mit Nierenfunktionsstörungen eine verminderte Clearance für 2F-Ara-A aufweisen, ist in diesen Fällen eine Dosisreduktion angezeigt. In-vitro-Untersuchungen mit menschlichen Plasmaproteinen zeigten keine ausgeprägte Eiweißbindung von 2F-Ara-A.

Zelluläre Pharmakokinetik von Fludarabintriphosphat

2F-Ara-A wird nach aktiver Aufnahme in leukämischen Zellen zum Mono-, Di- und schließlich zum Triphosphat rephosphoryliert. Das Fludarabintriphosphat, 2F-Ara-ATP, ist der wichtigste intrazelluläre Metabolit von Fludarabin und der einzige Metabolit, der zytotoxische Aktivität aufweist. Maximale 2F-Ara-ATP-Spiegel in leukämischen Lymphozyten von CLL-Patienten wurden etwa 4 Stunden nach der Applikation gemessen, wobei die Höchstkonzentration mit beträchtlichen Abweichungen etwa 20 pM (Median-Werte) betrug.

Die 2F-Ara-ATP-Spiegel in den leukämischen Zellen lagen beträchtlich über den maximalen 2F-Ara-A-Spiegeln im Plasma, was für eine Anreicherung in den Zielzellen spricht. Die In-vitro-Inkubation von leukämischen Lymphozyten zeigte eine lineare Beziehung zwischen der extrazellulären Exposition mit 2F-Ara-A (Produkt der 2F-Ara-A-Konzentration und der Inkubationsdauer) und der intrazellulären Anreicherung von 2F-Ara-ATP. Die Halbwertszeiten für die Elimination von 2F-Ara-ATP aus den Zielzellen betrugen 15 und 23 Stunden (Median-Werte).

Eine eindeutige Korrelation zwischen der Pharmakokinetik von 2F-Ara-A und der Wirksamkeit der Behandlung bei Krebspatienten wurde nicht gefunden.

5.3 Präklinische Daten zur Sicherheit

Systemische Toxizität

In akuten Toxizitätsstudien mit einmaliger Verabreichung von Fludarabinphosphat wurden schwere Vergiftungssymptome oder Todesfälle erst in einem Dosisbereich beobachtet, der zwei Größenordnungen über der therapeutischen Dosis liegt. Wie für eine zytotoxische Substanz zu erwarten, zeigten sich die toxischen Wirkungen vor allem im Knochenmark, den lymphatischen Organen, der Schleimhaut des Magen-DarmTraktes, den Nieren und den männlichen Gonaden.

Systemische Toxizitätsstudien mit wiederholter Verabreichung von Fludarabinphosphat zeigten oberhalb einer Schwellendosis ebenfalls die erwarteten Effekte auf Gewebe mit hoher Zellteilungsrate. Die morphologischen Veränderungen waren mit zunehmender Dosis und Behandlungsdauer stärker ausgeprägt, und die beobachteten Veränderungen wurden generell als reversibel betrachtet. Grundsätzlich weisen die bisherigen Erfahrungen aus der therapeutischen Anwendung von Fludarabinphosphat auf ein vergleichbares toxikologisches Wirkungsprofil beim Menschen hin, obwohl bei Patienten zusätzliche unerwünschte Wirkungen wie Neurotoxizität beobachtet wurden (siehe Abschnitt 4.8).

Embryonale Toxizität

Die Ergebnisse der tierexperimentellen Embryotoxizitätsstudien zeigten ein teratogenes Potenzial von Fludarabinphosphat. Angesichts des geringen Sicherheitsabstandes zwischen den teratogenen Dosierungen im Tierexperiment und der humantherapeutischen Dosis sowie in Analogie zu anderen Antimetaboliten, für die eine Wechselwirkung mit der embryonalen Zelldifferenzierung vermutet wird, ist davon auszugehen, dass die therapeutische Anwendung von Fludarabinphosphat mit einem bedeutsamen Risiko für teratogene Wirkungen beim Menschen behaftet ist (siehe Abschnitte 4.4 und 4.6).

Genotoxisches Potential, Kanzerogenität

Fludarabinphosphat induzierte Chromosomenaberrationen in einem zytogenetischen Test in vitro, erzeugte DNA-Schäden im Schwesterchromatidaustauschtest und erhöhte die Mikrokernrate im Mausmikrokerntest in vivo. Dagegen verliefen die Untersuchungen zur mutagenen Wirkung sowie der Dominant-letal-Test an männlichen Mäusen negativ. Folglich konnte ein mutagenes Potenzial zwar in somatischen, nicht aber in Keimzellen nachgewiesen werden.

Basierend auf den Ergebnissen der Mutagenitätsprüfungen und dem Wirkungsmechanismus von Fludarabinphosphat auf DNA-Ebene besteht für Fludarabinphosphat der Verdacht auf ein tumorigenes Potenzial. Spezielle tierexperimentelle Tumorigenitätsstudien wurden nicht durchgeführt, da die bestehenden Verdachtsmomente hinsichtlich des Risikos für die Entstehung von Sekundärtumoren als Folge der zytotoxischen Therapie mit Fludarabinphosphat nur mit Hilfe epidemiologischer Daten abgeklärt werden können.

Lokale Verträglichkeit

Gemäß den Ergebnissen aus tierexperimentellen Versuchen nach intravenöser Verabreichung von Fludarabinphosphat sind bei Anwendung des Präparates keine bedeutsamen lokalen Reizwirkungen an der Injektionsstelle zu erwarten. Sogar bei einer Fehlinjektion wurden nach paravenöser, intraarterieller und intramuskulärer Verabreichung einer wässrigen Lösung mit 7,5 mg/ml Fludarabinphosphat keine bedeutsamen lokalen Reizerscheinungen beobachtet.

6.1 Liste der sonstigen Bestandteile

Mannitol (Ph.Eur.)

Natriumhydroxid (zur Einstellung des pH-Wertes)

6.2 Inkompatibilitäten

Das Arzneimittel darf, außer mit den unter Abschnitt 6.6 aufgeführten, nicht mit anderen Arzneimitteln gemischt werden.

6.3 Dauer der Haltbarkeit

Ungeöffnete Durchstechflasche:

4 Jahre

Nach Rekonstitution:

Die physikochemische Stabilität des Arzneimittels nach Rekonstitution in Wasser zur Injektion wurde für 8 Stunden bei 25 °C ± 2 °C/60 % RH und für 7 Tage bei 5 °C ± 3 °C nachgewiesen.

Aus mikrobiologischer Sicht sollte die gebrauchsfertige Zubereitung sofort verwendet werden.

Wenn die gebrauchsfertige Zubereitung nicht sofort verwendet wird, ist der Anwender für die Dauer und die Bedingungen der Aufbewahrung verantwortlich

6.4 Besondere Vorsichtsmaßnahmen für die Aufbewahrung

Nicht über 25 °C lagern.

Aufbewahrungsbedingungen nach Rekonstitution des Arzneimittels, siehe Abschnitt 6.3.

6.5 Art und Inhalt des Behältnisses

Farblose Durchstechflaschen aus Glas (Typ I) mit Brombutyl-Gummistopfen und Metall(Aluminium)-Kappe mit Polypropylenscheibe. Die Durchstechflasche ist mit oder ohne Plastikschutzhülle verpackt.

Packungsgrößen 1 Durchstechflasche mit 50 mg

5 Durchstechflaschen mit 50 mg

6.6 Besondere Vorsichtsmaßnahmen für die Beseitigung und sonstige Hinweise zur Handhabung

Rekonstitution

Fludarabin OMNICARE 50 mg sollte unter aseptischen Bedingungen durch Zugabe von sterilem Wasser zur Injektion zubereitet werden. Nach Rekonstitution mit 2 ml sterilem Wasser für Injektionszwecke sollte sich das Pulver innerhalb von höchstens 15 Sekunden vollständig auflösen.

Die so erhaltene Lösung enthält je Milliliter 25 mg Fludarabinphosphat, 25 mg Mannitol sowie Natriumhydroxid zur Einstellung des pH-Wertes auf 7,7.

Der zulässige pH-Wert des Endproduktes liegt zwischen 7,2 und 8,2.

Verdünnung

Die erforderliche Dosis (berechnet an der Körperoberfläche des Patienten) wird in eine Spritze aufgezogen. Zur intravenösen Bolusinjektion wird diese Dosis mit 10 ml 0,9 %iger Kochsalzlösung verdünnt. Alternativ kann die erforderliche Dosis zur Infusion mit 100 ml 0,9 %iger Kochsalzlösung verdünnt werden (siehe Abschnitt 4.2).

Kontrolle vor Anwendung

Die rekonstituierte Lösung ist klar und farblos. Sie sollte vor Anwendung visuell kontrolliert werden. Nur klare und farblose Lösungen ohne sichtbare Partikel sollten verwendet werden. Im Falle eines defekten Behältnisses, sollte Fludarabin OMNICARE 50 mg nicht verwendet werden.

Handhabung und Entsorgung:

Schwangeres Personal muss vom Umgang mit Fludarabin OMNICARE 50 mg ausgeschlossen werden.

Die Vorschriften für eine ordnungsgemäße Handhabung und Entsorgung unter Berücksichtigung der Richtlinien für den Umgang mit und die Entsorgung von zytotoxischen Arzneimitteln müssen beachtet werden. Bei der Zubereitung und dem Umgang mit der Fludarabin OMNICARE 50 mg-Lösung ist Vorsicht geboten. Es wird empfohlen, Schutzhandschuhe und -brille zu tragen, um einen Kontakt mit der Substanz beim Zerbrechen der Flasche oder anderweitigem versehentlichen Verschütten zu vermeiden.

Sollten Haut oder Schleimhaut mit der Lösung in Berührung kommen, so muss der betroffene Bereich sorgfältig mit Wasser und Seife gereinigt werden. Bei Kontakt mit den Augen sind diese gründlich mit reichlich Wasser auszuspülen.

Das Einatmen von Trockensubstanzstaub muss vermieden werden.

Dieses Arzneimittel ist für den Einmalgebrauch bestimmt.

Nicht verwendetes Arzneimittel oder Abfallmaterial ist entsprechend den nationalen Anforderungen zu entsorgen.

7. INHABER DER ZULASSUNG

OMNICARE Pharma GmbH Feringastrasse 7 85774 Unterföhring

8. ZULASSUNGSNUMMER

73468.00.00

9. DATUM DER ERTEILUNG DER ZULASSUNG/VERLÄNGERUNG DER ZULASSUNG

18.11.2009

10. STAND DER INFORMATION

März 2014

11. VERKAUFSABGRENZUNG

Verschreibungspflichtig

Ausführliche Informationen zu diesem Arzneimittel sind auf den Internetseiten der Europäischen Arzneimittel-Agentur http://www.ema.europa.eu/ verfügbar.

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