Fludarabinmedac 25 Mg/Ml Konzentrat Zur Herstellung Einer Injektionslösung Oder Infusionslösung

Document: Dokument 1 change

1. BEZEICHNUNG DES ARZNEIMITTELS

Fludarabinmedac 25 mg / ml Konzentrat zur Herstellung einer Injektionslösung oder Infusionslösung

2 QUALITATIVE UND QUANTITATIVE ZUSAMMENSETZUNG

Fludarabinphosphat: 25 mg/ml

Eine Durchstechflasche mit 2 ml enthält 50 mg Fludarabinphosphat

Die vollständige Auflistung der sonstigen Bestandteile siehe Abschnitt 6.1.

3. DARREICHUNGSFORM

Konzentrat zur Herstellung einer Injektionslösung oder Infusionslösung.

Fludarabinmedac 25 mg / ml Konzentrat zur Herstellung einer Injektionslösung oder Infusionslösung ist eine klare, farblose oder leicht gelbbraune Lösung und im Wesentlichen partikelfrei.

4. KLINISCHE ANGABEN

Anwendungsgebiete

Behandlung der chronisch-lymphatischen B-Zell-Leukämie (CLL) bei Patienten mit ausreichend Knochenmarkreserven.

Die First-Line-Behandlung mit Fludarabin sollte nur eingeleitet werden bei Patienten mit fortgeschrittener Erkrankung im RAI-Stadium III/IV (Binet-Stadium C) oder bei Patienten im RAI-Stadium I/II (Binet-Stadium A/B), wenn krankheitsbezogene Symptome oder Hinweise auf eine progressive Erkrankung vorliegen.

4.2 Dosierung, Art und Dauer der Anwendung

Fludarabin darf nur unter Aufsicht eines qualifizierten Arztes mit ausreichender Erfahrung in der Anwendung antineoplastischer Therapien angewendet werden.

Es wird dringend empfohlen, dass Fludarabin nur intravenös angewendet wird. Es sind keine Fälle bekannt, in denen paravenös verabreichtes Fludarabin zu schweren lokalen Nebenwirkungen geführt hat. Trotzdem ist die unbeabsichtigte paravenöse Verabreichung zu vermeiden.

Erwachsene

Die empfohlene Dosis beträgt 25 mg Fludarabinphosphat/m² Körperoberfläche täglich intravenös an 5 aufeinanderfolgenden Tagen alle 28 Tage. Die erforderliche Dosis (auf Basis der Körperoberfläche des Patienten errechnet) wird in eine Spritze aufgezogen. Zur intravenösen Bolusinjektion wird diese Dosis weiter in 10 ml Natriumchlorid 9 mg/ml (0,9 %) Injektionslösung verdünnt. Alternativ kann die erforderliche Dosis zur Infusion in 100 ml Natriumchlorid 9 mg/ml (0,9 %) Injektionslösung verdünnt und über ca. 30 Minuten infundiert werden (siehe auch Abschnitt 6.6).

Die optimale Behandlungsdauer ist noch nicht eindeutig festgelegt worden Die Dauer der Behandlung hängt vom Behandlungserfolg und der Verträglichkeit des Arzneimittels ab.

Es wird empfohlen Fludarabin bis zum Eintreten eines Behandlungserfolgs zu verabreichen (normalerweise 6 Zyklen) und dann ist das Arzneimittel abzusetzen.

Besondere Patientengruppen

Patienten mit Leberfunktionsstörungen

Zur Anwendung von Fludarabin bei Patienten mit eingeschränkter Leberfunktion liegen keine Daten vor. In dieser Patientengruppe sollte Fludarabin mit Vorsicht gegeben und angewendet werden, wenn der erwartete Nutzen die möglichen Risiken überwiegt. Diese Patienten sind engmaschig bezüglich übermäßiger Toxizität zu überwachen und die Dosis ist entsprechend anzupassen oder das Arzneimittel abzusetzen (siehe auch Abschnitt 4.4).

Patienten mit Nierenfunktionsstörungen

Die Gesamtclearance des Hauptmetaboliten im Plasma, 2F-ara-A, weist eine Korrelation mit der Kreatininclearance auf, was auf die Bedeutung des renalen Ausscheidungswegs für die Elimination der Substanz hinweist. Patienten mit eingeschränkter Nierenfunktion zeigten eine erhöhte Gesamtexposition (AUC von 2F-ara-A). Klinische Daten bei Patienten mit Nierenfunktionsstörungen (Kreatininclearance < 70 ml/min) liegen nur in begrenztem Umfang vor. Aus diesem Grund sollte bei Verdacht auf eine Nierenfunktionsstörung und bei Patienten, die älter als 70 Jahre sind, die Kreatininclearance bestimmt werden. Wenn die Kreatininclearance zwischen 30 und 70 ml/min liegt, sollte die Dosis um bis zu 50 % reduziert und eine engmaschige hämatologische Überwachung zur Beurteilung der Toxizität durchgeführt werden. Fludarabin ist bei Patienten mit einer Kreatininclearance von < 30 ml/min kontraindiziert.

Kinder

Fludarabin wird nicht zur Behandlung von Kindern empfohlen, aufgrund des Fehlens von Daten zur Unbedenklichkeit und/oder Wirksamkeit vorliegen.

4.3 Gegenanzeigen

Fludarabin ist kontraindiziert bei Patienten,

die überempfindlich gegen Fludarabin oder einen der sonstigen Bestandteile sind.
die eine Nierenfunktionsstörung und eine Kreatininclearance von < 30 ml/min haben.
die an dekompensierter hämolytischer Anämie leiden.
die schwanger sind (siehe Abschnitt 4.6).
die während der Behandlung mit Fludarabin stillen (siehe Abschnitt 4.6).

4.4 Besondere Warnhinweise und Vorsichtsmaßnahmen für die Anwendung

Bei Anwendung in hoher Dosierung in Dosisfindungsstudien bei Patienten mit akuter Leukämie führte Fludarabin zu schweren neurologischen Auswirkungen, einschließlich Erblindung, Koma und Tod. Diese schwere ZNS-Toxizität trat bei 36 % der Patienten auf, die mit 4-mal größeren Dosen (96 mg/m²/Tag über 5–7 Tage) als die empfohlene Dosis zur Behandlung der CLL behandelt worden waren. Bei Patienten, die Dosen im Bereich der für die CLL empfohlenen Dosis erhielten, kam eine Zentralnervensystemtoxizität selten (Koma, Krampfanfälle und Agitiertheit) oder gelegentlich (Verwirrtheit) vor. Patienten sind engmaschig auf Anzeichen neurologischer Nebenwirkungen zu überwachen.

Die Wirkung einer Langzeitgabe von Fludarabin auf das zentrale Nervensystem ist nicht bekannt. Jedoch vertrugen Patienten die empfohlene Dosis in einigen Studien über relativ lange Behandlungszeiträume, wonach bis zu 26 Behandlungszyklen verabreicht wurden.

Bei Patienten mit eingeschränktem Gesundheitszustand sollte Fludarabin mit Vorsicht und nur nach sorgfältiger Nutzen-Risiko-Abwägung gegeben werden. Dies trifft insbesondere auf Patienten mit schwerer Beeinträchtigung der Knochenmarksfunktion (Thrombozytopenie, Anämie und/oder Granulozytopenie), Immunschwäche oder opportunistischen Infektionen in der Anamnese zu.

Bei Patienten mit Leberfunktionsstörungen sollte Fludarabin mit Vorsicht angewendet werden, da es zu Lebertoxizität führen kann. Fludarabin sollte nur angewendet werden, wenn der erwartete Nutzen jedes potenzielle Risiko überwiegt. Solche Patienten sind engmaschig auf übermäßige Toxizität zu überwachen und entsprechend ist die Dosis anzupassen oder das Arzneimittel abzusetzen (siehe auch Abschnitt 4.2.)

Über schwere Knochenmarksuppression, vor allem Anämie, Thrombozytopenie und Neutropenie, wurde bei mit Fludarabin behandelten Patienten berichtet. In einer Phase-I-Studie bei Patienten mit soliden Tumoren, betrug die mediane Zeit zum Nadir 13 Tage (Streubreite 3–25 Tage) für Granulozyten und 16 Tage (Streubreite 2–32) für Thrombozyten. Die meisten Patienten wiesen bereits zu Studienbeginn infolge ihrer Erkrankung oder aufgrund einer früheren myelosuppressiven Behandlung hämatologische Beeinträchtigungen auf. Kumulative Myelosuppression konnte festgestellt werden. Obwohl die chemotherapieinduzierte Myelosuppression oft reversibel ist, erfordert die Verabreichung von Fludarabinphosphat eine sorgfältige hämatologische Überwachung.

Fludarabin ist eine wirksame antineoplastische Substanz mit erheblichen toxischen Nebenwirkungen. Behandelte Patienten sollten engmaschig auf Zeichen hämatologischer und nicht-hämatologischer Toxizität überwacht werden. Eine regelmäßige Beurteilung des peripheren Blutbilds wird empfohlen, um die Entwicklung einer Anämie, Neutropenie und Thrombozytopenie festzustellen.

Wie bei anderen zytotoxischen Substanzen ist Vorsicht bei Fludarabinphosphat walten zu lassen, wenn eine weitere Entnahme hämatopoetischer Stammzellen in Betracht gezogen wird.

Nach Transfusion von nicht bestrahltem Blut wurde bei mit Fludarabin behandelten Patienten eine transfusionsbedingte Graft-versus-Host-Erkrankung (Reaktion der transfundierten immunkompetenten Lymphozyten auf den Wirt) beobachtet. Ein tödlicher Ausgang als Folge dieser Krankheit mit sehr häufigem Vorkommen ist berichtet worden. Aus diesem Grund sollten Patienten, die eine Bluttransfusion benötigen und die sich einer Behandlung mit Fludarabin unterziehen oder eine Behandlung erhalten haben, nur bestrahltes Blut erhalten.

Bei einigen Patienten traten während oder nach einer Fludarabintherapie eine reversibele Verschlechterung oder ein Aufflammen vorbestehender Hautkrebsläsionen auf.

Über ein Tumorzerfallssyndrom im Zusammenhang mit einer Fludarabinbehandlung wurde bei CLL-Patienten mit großer Tumorlast berichtet. Da die Wirkung von Fludarabin bereits in der ersten Behandlungswoche einsetzen kann, sind Vorsichtsmaßnahmen bei Patienten, bei denen das Risiko einer solchen Komplikation besteht, entsprechend zu treffen.

Unabhängig von Autoimmunprozessen oder positiven Coombs-Reaktionen in der Anamnese, wurde über das Auftreten lebensbedrohlicher und manchmal tödlicher Autoimmunphänomene (z. B. autoimmunhämolytische Anämie, autoimmune Thrombozytopenie, thrombozytopenische Purpura, Pemphigus, Evans-Syndrom) berichtet, die während oder nach Behandlung mit Fludarabin auftraten. Bei der Mehrzahl der Patienten, die eine hämolytische Anämie entwickeln, tritt diese erneut nach Wiederbehandlung mit Fludarabin auf. Mit Fludarabin behandelte Patienten sollten engmaschig auf das Auftreten einer Hämolyse überwacht werden.

Mit Fludarabin behandelte Patienten sollten engmaschig auf Anzeichen einer autoimmunhämolytischen Anämie überwacht werden (Hämoglobinabfall verbunden mit Hämolyse und positivem Coombs-Test). Bei Hämolyse wird ein Abbruch der Behandlung mit Fludarabin empfohlen. Die häufigsten Behandlungsmaßnahmen für autoimmunhämolytische Anämien sind Bluttransfusionen (bestrahltes Blut, siehe oben) und Adrenokortikoidpräparate.

Da zur Anwendung von Fludarabin bei älteren Personen (> 75 Jahre) nur wenig Daten vorliegen, ist Vorsicht bei Anwendung von Fludarabin bei diesen Patienten auszuüben.

Es liegen keine Daten zur Anwendung von Fludarabin bei Kindern vor. Deshalb wird die Behandlung von Kindern mit Fludarabin nicht empfohlen.

Sowohl sexuell aktive Männer als auch Frauen sollten während (und bis zu 6 Monaten nach) der Behandlung zuverlässige Verhütungsmethoden anwenden (siehe Abschnitt 4.6).

Während und nach Behandlung mit Fludarabin ist die Impfung mit Lebendimpfstoffen zu vermeiden.

Eine Überführung einer Initialbehandlung mit Fludarabin auf Chlorambucil bei Patienten, die nicht auf Fludarabin ansprachen, ist zu vermeiden, da die meisten Patienten, die resistent gegenüber Fludarabin waren, ebenfalls eine Resistenz gegenüber Chlorambucil zeigten.

Dieses Arzneimittel enthält Natrium, aber weniger als 1 mmol Natrium (23 mg) pro ml, d. h. es ist nahezu „natriumfrei“.

4.5 Wechselwirkungen mit anderen Arzneimitteln und sonstige Wechselwirkungen

In einer klinischen Untersuchung mit Fludarabin in Kombination mit Pentostatin (Deoxycoformycin) zur Behandlung der refraktären chronisch-lymphatischen Leukämie (CLL) kam es zum unannehmbar gehäuften Auftreten tödlich verlaufender Lungentoxizität. Die Anwendung von Fludarabin in Kombination mit Pentostatin wird daher nicht empfohlen.

Die therapeutische Wirksamkeit von Fludarabin kann durch Dipyridamol und andere Adenosin-Aufnahmehemmer vermindert werden.

Eine pharmakokinetische Wechselwirkung wurde bei CLL- und AML-Patienten während einer Kombinationstherapie mit Fludarabinphosphat und Ara-C beobachtet. In klinischen Studien und In-vitro-Experimenten mit Krebszelllinien wurden erhöhte intrazelluläre Ara-CTP-Spiegel in leukämischen Zellen sowohl in Hinblick auf intrazelluläre Spitzenkonzentrationen als auch auf intrazelluläre Exposition (AUC) im Zusammenspiel von Fludarabin und anschließender Behandlung mit Ara-C nachgewiesen. Die Plasmakonzentration von Ara-C und die Eliminationsrate von Ara-CTP blieben unbeeinflusst.

4.6 Schwangerschaft und Stillzeit

Frauen im gebärfähigen Alter/Schwangerschaftsverhütung.

Sowohl sexuell aktive Männer als auch Frauen sollten während (und bis zu 6 Monaten nach) der Behandlung zuverlässige Verhütungsmethoden anwenden (siehe Abschnitt 4.4).

Schwangerschaft

Es liegen keine hinreichenden Daten für die Verwendung von Fludarabin bei Schwangeren vor. Tierexperimentelle Studien haben eine Reproduktionstoxizität gezeigt (siehe Abschnitt 5.3). Aufgrund seiner pharmakodynamischen Eigenschaften kann Fludarabin bei Verabreichung während der Schwangerschaft schwerwiegende Schädigungen des Ungeborenen hervorrufen. Fludarabinphosphat darf nicht während der Schwangerschaft verwendet werden.

Stillzeit

Es ist nicht bekannt, ob Fludarabin über die Muttermilch ausgeschieden wird. Wegen des Risikos schwerer unerwünschter Wirkungen beim gestillten Säugling ist Fludarabinphosphat 25 mg/ml während der Stillzeit kontraindiziert (siehe Abschnitt 4.3).

Fruchtbarkeit

Es liegen keine Daten beim Menschen zur Wirkung von Fludarabin auf die Fruchtbarkeit vor. Bei Tieren hat Fludarabin unerwünschte Wirkungen auf das männliche Fortpflanzungssystem gezeigt (siehe Abschnitt 5.3).

4.7 Auswirkungen auf die Verkehrstüchtigkeit und die Fähigkeit zum Bedienen von Maschinen

Es wurden keine Studien zu den Auswirkungen auf die Verkehrstüchtigkeit und die Fähigkeit zum Bedienen von Maschinen durchgeführt.

4.8 Nebenwirkungen

Die häufigsten unerwünschten Ereignisse beinhalten Myelosuppression (Neutropenie, Thrombozytopenie und Anämie), Infektionen einschließlich Pneumonie, Fieber, Übelkeit, Erbrechen und Diarrhö. Andere häufig gemeldete Ereignisse beinhalten Müdigkeit, Schwäche, Stomatitis, allgemeines Krankheitsgefühl, Anorexie, Ödeme, Schüttelfrost, periphere Neuropathie, Sehstörungen und Hautausschläge. Bei Patienten, die mit Fludarabin behandelt wurden, traten schwere opportunistische Infektionen auf. Tödliche Ausgänge infolge schwerwiegender unerwünschter Ereignisse wurden gemeldet.

Die am häufigsten gemeldeten unerwünschten Ereignisse und jene Wirkungen, die eher in einem Kausalzusammenhang mit der Verabreichung des Arzneimittels stehen, sind nachstehend, unabhängig vom Schweregrad, nach Körpersystemen geordnet aufgeführt. Ihre Häufigkeiten (häufig ≥ 1 %, gelegentlich ≥ 0,1 % und < 1 %) beruhen auf Daten aus klinischen Studien unabhängig von einem Kausalzusammenhang mit Fludarabin. Die seltenen Ereignisse (< 0,1 %) wurden hauptsächlich im Rahmen der Erfahrungen nach Zulassung erfasst.

Erkrankungen des Blutes und des Lymphsystems

Häufig:

Hämatologische Ereignisse (Neutropenie, Thrombozytopenie und Anämie) wurden bei der Mehrzahl der mit Fludarabin behandelten Patienten gemeldet. Die Myelosuppression kann schwer ausgeprägt und kumulativ sein. Die verlängerte Wirkung von Fludarabin auf die Verminderung der T-Lymphozytenzahl kann zu einem erhöhten Risiko opportunistischer Infektionen führen, einschließlich jener, die durch eine Reaktivierung latenter Viren bedingt sind, z. B. Herpes zoster, Epstein-Barr-Virus (EBV) oder eine progressive multifokale Leukenzephalopathie (siehe 4.4. „Besondere Warnhinweise und Vorsichtsmaßnahmen für die Anwendung“). Bei immunsupprimierten Personen wurde die Entwicklung einer EBV-Infektion/Reaktivierung zu EBV-bedingten lymphoproliferativen Erkrankungen beobachtet.

In seltenen Fällen wurde das Auftreten eines myelodysplastischen Syndroms (MDS) bei mit Fludarabin behandelten Patienten beschrieben. Die Mehrzahl dieser Patienten erhielten auch eine vorhergehende, gleichzeitige oder anschließende Therapie mit alkylierenden Substanzen oder eine Bestrahlung. Die Monotherapie mit Fludarabin ist bisher nicht mit einem erhöhten Risiko für ein MDS assoziiert worden.

Gelegentlich ist das Auftreten von klinisch relevanten Autoimmunphänomenen bei Patienten unter Fludarabin berichtet worden (siehe Abschnitt 4.4).

Stoffwechsel- und Ernährungsstörungen

Gelegentlich ist ein Tumorzerfallssyndrom bei Patienten unter Fludarabinbehandlung gemeldet worden. Diese Komplikation kann Hyperurikämie, Hyperphosphatämie, Hypokalzämie, metabolischer Azidose, Hyperkaliämie, Hämaturie, Urat-Kristallurie und Nierenversagen einschließen. Der Beginn dieses Syndroms kann von Flankenschmerz und Hämaturie angekündigt werden.

Ödeme sind häufig gemeldet worden.

Erkrankungen des Nervensystems

Eine periphere Neuropathie ist häufig beobachtet worden. Verwirrtheit tritt gelegentlich auf. Koma, Agitiertheit und Krampfanfälle treten selten auf.

Augenerkrankungen

Sehstörungen sind häufig gemeldete Ereignisse bei Patienten unter Fludarabintherapie. In seltenen Fällen ist es zum Auftreten optischer Neuritis, optischer Neuropathie und Blindheit gekommen.

Herzerkrankungen

In seltenen Fällen sind Herzversagen und Arrhythmien bei Patienten unter Fludarabin berichtet worden.

Erkrankungen der Atemwege, des Brustraums und Mediastinums

Im Zusammenhang mit einer Fludarabinbehandlung kommt es häufig zu einer Pneumonie. Pulmonale Überempfindlichkeitsreaktionen auf Fludarabin (pulmonale Infiltrate/Pneumonitis/

Fibrose), die mit Dyspnoe und Husten einhergehen, sind gelegentlich beobachtet worden.

Erkrankungen des Gastrointestinaltrakts

Gastrointestinale Störungen wie Übelkeit und Erbrechen, Diarrhö, Stomatitis und Anorexie sind häufige Ereignisse. Gastrointestinale Blutungen, hauptsächlich bedingt durch Thrombozytopenie, sind gelegentlich bei Patienten unter Fludarabin gemeldet worden. Veränderungen von Leber- und Pankreasenzymen sind gelegentlich aufgetreten.

Leber- und Gallenerkrankungen

Veränderungen von Leberenzymen sind gelegentlich aufgetreten.

Erkrankungen der Haut und des Unterhautzellgewebes

Hautausschläge sind bei mit Fludarabin behandelten Patienten häufig gemeldet worden.

In seltenen Fällen kann sich ein Stevens-Johnson-Syndroms oder einer toxisch epidermalen Nekrolyse (Lyell-Syndrom) entwickeln.

Erkrankungen der Nieren und Harnwege

Bei Patienten unter Fludarabin sind seltene Fälle mit hämorrhagischer Zystitis berichtet worden.

Allgemeine Erkrankungen und Beschwerden am Verabreichungsort

Infektion, Fieber, Müdigkeit, Schwäche, allgemeines Krankheitsgefühl und Schüttelfrost wurden häufig berichtet.

4.9 Überdosierung

Hohe Dosen von Fludarabin sind mit einer irreversiblen Zentralnervensystemtoxizität in Zusammenhang gebracht worden, die durch eine verzögert auftretenden Erblindung, Koma und Tod charakterisiert sind. Hohe Dosen stehen auch aufgrund einer Knochenmarksuppression mit schweren Thrombozytopenien und Neutropenien im Zusammenhang. Es gibt kein bekanntes spezifisches Antidot gegen eine Überdosierung von Fludarabin. Die Behandlung besteht aus dem Absetzen des Arzneimittels und unterstützenden Maßnahmen.

5. PHARMAKOLOGISCHE EIGENSCHAFTEN

5.1 Pharmakodynamische Eigenschaften

Pharmakotherapeutische Gruppe: Antineoplastische Wirkstoffe

ATC-Code L01B B05

Fludarabin enthält Fludarabinphosphat, ein wasserlösliches fluoriniertes Nukleotid-Analagon des antivaralen Substanz Vidarabin (Ara-A; 9-ß-D-Arabinofuranosyladenin), das relativ stabil gegenüber der Desaminierung durch Adenosin-Desaminase ist.

Fludarabinphosphat wird rasch zu 2F-Ara-A dephosphoryliert. Dieses wird in die Zellen aufgenommen und dann intrazellulär durch Deoxycytidin-Kinase zum aktiven Triphosphat, 2F-Ara-ATP, phosphoryliert. Dieser Metabolit verhindert die DNA-Synthese durch Hemmung der Ribonukleotid-Reduktase, der DNA-Polymerasenα/δ und ε sowie der DNA-Primase und DNA-Ligase. Darüber hinaus findet die partielle Hemmung der RNA-Polymerase II und die folgende Reduktion der Proteinsynthese statt.

Obwohl einige Aspekte des Wirkungsmechanismus von 2F-Ara-ATP bis jetzt unklar sind, kann angenommen werden, dass die Wirkungen auf die DNA, RNA und Proteinsynthese zur Hemmung des Zellwachstums beitragen, wobei die DNA-Synthesehemmung als dominierender Faktor hervorzuheben ist. In-vitro-Untersuchungen haben zusätzlich gezeigt, dass die Einwirkung von 2F-Ara-A auf CLL-Lymphozyten eine ausgeprägte DNA-Fragmentierung und Zelltod auslöst, die charakteristisch für die Apoptose sind.

In einer Phase-III-Studie bei nicht vorbehandelten Patienten mit chronisch-lymphatischer Leukämie vom B-Zell-Typ wurden 195 Patienten mit Fludarabin und 199 Patienten mit Chlorambucil (40 mg/m², q 4 Wochen) behandelt. Folgende Ergebnisse konnten gezeigt werden: Statistisch signifikant höheres Gesamtansprechen und komplette Rücklaufquote nach First-Line-Therapie mit Fludarabin im Vergleich zu Chlorambucil (61,1 % vs. 37,6 % bzw. 14,9 % vs. 3,4 %); statistisch signifikant längere Ansprechdauer (19 vs. 12,2 Monaten) und längere Zeit bis zur Progression (17 gegenüber 13,2 Monaten) bei Patienten in der Fludarabin-Gruppe. Das mediane Überleben der beiden Patientengruppen betrug für Fludarabin 56,1 Monaten und 55,1 Monaten für Chlorambucil; ein nicht-signifikanter Unterschied wurde ebenfalls mit dem Performance-Status gezeigt. Der Anteil von Patienten mit berichteten Toxizitäten war zwischen den mit Fludarabin-Patienten (89,7 %) bzw. Chlorambucil-Patienten (89,9 %) vergleichbar. Während der Unterschied in der Gesamtinzidenz hämatologischer Toxizität zwischen beiden Behandlungsgruppen nicht signifikant war, machte ein signifikant größerer Anteil der Fludarabin-Patienten Toxizitäten der weißen Blutzellen (p = 0,0054) und Lymphozyten (p = 0,0240) durch als die Chlorambucil-Patienten. Der Anteil der Patienten, die Übelkeit, Erbrechen und Diarrhö durchmachten, war für die Fludarabin-Patienten signifikant weniger (p < 0,0001, p < 0,0001 bzw. p = 0,0489) als für Chlorambucil-Patienten. Lebertoxizitäten wurden ebenfalls für einen signifikant (p = 0,0487) geringeren Anteil der Patienten in der Fludarabin-Gruppe als in der Chlorambucil-Gruppe.

Patienten, die initial auf Fludarabin ansprechen, haben eine gute Chance, erneut auf eine Fludarabin-Monotherapie anzusprechen.

Eine randomisierte Studie mit Fludarabin und Cyclophosphamid, Adriamycin und Prednisolon (CAP) bei 208 CLL-Patienten im Binet-Stadium B bzw. C ergab in einer Untergruppe von 103 vorbehandelten Patienten die folgenden Ergebnisse: Das Gesamtansprechen und der Prozentsatz der kompletten Rücklaufquote waren unter der Behandlung mit Fludarabin höher als unter der CAP-Behandlung (45 % vs. 26 % bzw. 13 % vs. 6 %). Die Ansprechdauer sowie das Gesamtüberleben waren unter Fludarabin und CAP ähnlich. Während der festgesetzten Behandlungsdauer von 6 Monaten lag die Anzahl der Todesfälle bei 9 (Fludarabin) bzw. 4 (CAP).

Post-hoc Analysen, die nur Daten von bis zu 6 Monaten nach Behandlungsbeginn verwendeten, zeigten in der Untergruppe der vorbehandelten Patienten im Binet-Stadium C einen Unterschied zwischen den Überlebenszeit-Kurven für Fludarabin- bzw. CAP zugunsten von CAP.

Pharmakokinetische Eigenschaften

Plasma- und Urinpharmakokinetik von Fludarabin (2F-Ara-A)

Das pharmakokinetische Verhalten von Fludarabin (2F-Ara-A) wurde nach schneller intravenöser Bolusinjektion, nach Kurzzeitinfusion sowie nach kontinuierlicher Infusion von Fludarabinphosphat (2F-Ara-AMP) untersucht.

2F-Ara-AMP ist ein wasserlösliches Prodrug, das im menschlichen Organismus durch quantitative Dephosphorylierung rasch und zum Nukleosid Fludarabin (2F-Ara-A) metabolisiert wird. Nach Einzelinfusion von 25 mg 2F-Ara-AMP pro m²Körperoberfläche über 30 Minuten bei Krebspatienten erreichte 2F-Ara-A mittlere maximale Konzentrationen im Plasma von 3,5-3,7 µM am Ende der Infusion. Die entsprechenden 2F-Ara-A-Spiegel nach der fünften Applikation zeigten eine mäßige Kumulation mit maximalen Spiegeln von 4,4–4,8 µM am Ende der Infusion. Während einer fünftägigen Behandlungszeit stiegen die Talspiegel im Plasma von 2F-Ara-A um einen Faktor von etwa 2 an. Eine Kumulation von 2F-Ara-A über mehrere Behandlungszyklen kann ausgeschlossen werden. Die postmaximalen 2F-Ara-A-Plasmaspiegel fielen in drei Dispositionsphasen ab: die initiale Halbwertszeit lag bei ca. 5 Minuten, die intermediäre Halbwertszeit betrug 1–2 Stunden und die terminale Halbwertszeit ca. 20 Stunden.

Eine vergleichende Untersuchung von Studien zur Pharmakokinetik von 2F-Ara-A ergab eine mittlere Gesamtplasmaclearance (CL) von 79±40 ml/min/m² (2,2±1,2 ml/min/kg) und ein mittleres Verteilungsvolumen (Vss) von 83±55 l/m² (2,4±1,6 l/kg). Die Daten wiesen eine hohe interindividuelle Variabilität auf. Die 2F-Ara-A-Plasmaspiegel und die Flächen unter der Plasmakurve nahmen linear mit der Dosis zu; dagegen blieben die Halbwertszeiten, die Plasmaclearance und die Verteilungsvolumina unabhängig von der Dosis konstant, was auf ein dosislineares pharmakokinetisches Verhalten hinweist.

Das Auftreten von Neutropenie und Hämatokritveränderungen zeigten, dass die zytotoxische Wirkung von Fludarabinphosphat zu einer dosisabhängigen Hemmung der Hämatopoese führt.

2F-Ara-A wird im Wesentlichen über die Nieren eliminiert. 40–60 % der i.v.-Dosis werden mit dem Urin ausgeschieden. In Massenbilanzstudien mit ³H-2F-Ara-AMP an Labortieren wurde eine vollständige Ausscheidung der radioaktiv markierten Substanzen mit dem Urin beobachtet. Ein anderer Metabolit, 2F-Ara-Hypoxanthin, der Hauptmetabolit von 2F-Ara-AMP beim Hund, wurde beim Menschen nur zu einem geringen Maß nachgewiesen. Patienten mit eingeschränkter Nierenfunktion weisen eine verminderte Gesamtkörperclearance auf, die eine Dosisreduktion anzeigt. In-vitro-Untersuchungen mit menschlichen Plasmaproteinen zeigten keine ausgeprägte Proteinbindung von 2F-Ara-A.

Zelluläre Pharmakokinetik von Fludarabintriphosphat

2F-Ara-A wird nach aktiver Aufnahme in leukämischen Zellen zum Mono-, Di- und schließlich zum Triphosphat rephosphoryliert. Das Fludarabintriphosphat, 2F-Ara-ATP, ist der wichtigste intrazelluläre Metabolit und der einzige Metabolit, der eine zytotoxische Aktivität aufweist. Maximale 2F-Ara-ATP-Spiegel in leukämischen Lymphozyten von CLL-Patienten wurden im Median 4 Stunden nach der Applikation gemessen und wiesen erhebliche Schwankungen auf mit einer medianen Höchstkonzentration von ca. 20 µM. Die 2F-Ara-ATP-Spiegel in den leukämischen Zellen lagen beträchtlich über den maximalen 2F-Ara-A-Spiegeln im Plasma, was für eine Anreicherung in den Zielzellen spricht. Die In-vitro-Inkubation von leukämischen Lymphozyten zeigte eine lineare Beziehung zwischen der extrazellulären Exposition mit 2F-Ara-A (Produkt der 2F-Ara-A-Konzentration und der Inkubationsdauer) und der intrazellulären Anreicherung von 2F-Ara-ATP. Die medianen Halbwertszeiten für die Elimination von 2F-Ara-ATP aus den Zielzellen betrugen 15 und 23 Stunden.

Eine eindeutige Korrelation zwischen der Pharmakokinetik von 2F-Ara-A und der Wirksamkeit der Behandlung bei Krebspatienten wurde nicht gefunden.

5.3 Präklinische Daten zur Sicherheit

In tierexperimentellen Studien zur akuten Toxizität und Toxizität bei wiederholter Gabe zeigte sich die toxische Wirkung vor allem im Knochenmark, den lymphatischen Organen, der Schleimhaut des Magen-Darm-Traktes, den Nieren und den männlichen Fortpflanzungsorganen. Bei hoher Dosierung wurde eine Neurotoxizität beobachtet.

Fludarabinphosphat erwies sich in Tieren als teratogen und verursachte in Dosen, die etwa gleich hoch oder niedriger als die therapeutische Dosis waren, Skelett- und äußere Missbildungen.

Untersuchungen zur Genotoxizität ergaben in Genmutationsassays und im Dominant-Letal-Test bei männlichen Mäusen negative Ergebnisse für Fludarabin. Hingegen induzierte Fludarabin klastogene Wirkungen im Chromosomenaberrationstest ohne metabolische Aktivierung in chinesischen Hamsterovarial-(CHO)-Zellen und im Mausmikrokerntest in vivo.

Es wurden keine Karzinogenitätsstudien durchgeführt.

6. PHARMAZEUTISCHE ANGABEN

6.1 Liste der sonstigen Bestandteile

Mannitol (Ph. Eur.) (E421)

Natriumhydroxid (zur pH-Einstellung)

Wasser für Injektionszwecke

6.2 Inkompatibilitäten

Da keine Kompatibilitätsstudien durchgeführt wurden, darf das Arzneimittel außer mit den unter Abschnitt 6.6 aufgeführten, nicht mit anderen Arzneimitteln gemischt werden.

6.3 Dauer der Haltbarkeit

Ungeöffnete Durchstechflasche:

36 Monate

Nach Verdünnung:

Die chemische und physikalische Aufbrauchstabilität der Injektions- bzw. Infusionslösung wurde für die nachfolgend dargestellten Bedingungen und Zeiträume nachgewiesen:

Behältnis	Lösungsmittel zur Verdünnung	Konzentration	Nachgewiesene Stabilität
PVC-freier Beutel	0.9%ige Kochsalzlösung	0.3 - 6 mg/mL	5 Tage im Kühlschrank (2 - 8 °C) oder bei maximal 25 °C und Licht
PVC-freier Beutel	5%ige Glukoselösung	0.3 - 6 mg/mL	5 Tage im Kühlschrank (2 - 8 °C) oder bei maximal 25 °C und Licht
Glasbehältnis	0.9%ige Kochsalzlösung	0.3 - 6 mg/mL	5 Tage im Kühlschrank (2 - 8 °C) oder bei maximal 25 °C und Licht
	5%ige Glukoselösung	0.3 mg/mL	5 Tage im Kühlschrank (2 - 8 °C) oder bei maximal 25 °C und Licht
	5%ige Glukoselösung	6 mg/mL	5 Tage im Kühlschrank (2 - 8 °C) oder 3 Tage bei maximal 25 °C und Licht.

Unter mikrobiologischen Gesichtspunkten sollte das Präparat sofort verwendet werden. Andernfalls trägt der Anwender die Verantwortung für Aufbewahrungszeiten und -bedingungen in Gebrauch befindlicher Lösungen, wobei eine Aufbewahrungsdauer von 24 Stunden bei 2 °C bis 8 °C nicht überschritten werden sollte, es sei denn, die Verdünnung hat unter kontrollierten und validierten aseptischen Bedingungen stattgefunden.

6.4 Besondere Vorsichtsmaßnahmen für die Aufbewahrung

Im Kühlschrank lagern (2 °C–8 °C).

Nicht einfrieren.

6.5 Art und Inhalt des Behältnisses

Eine Durchstechflasche aus Typ-I-Glas mit Bromobutylgummistopfen, Aluminiumversiegelung und Polypropylen-Snap-Cap, die 2 ml Lösung enthält.

6.6 Besondere Vorsichtsmaßnahmen für die Beseitigung

Verdünnung

Die auf Basis der Körperoberfläche des Patienten errechnete erforderliche Dosis wird in eine Spritze aufgezogen.

Zur intravenösen Bolusinjektion ist diese Dosis weiter in 10 ml Natriumchlorid 9 mg/ml (0,9 %) Injektionslösung zu verdünnen. Zur Infusion kann die erforderliche Dosis in 100 ml Natriumchlorid 9 mg/ml (0,9 %) Injektionslösung verdünnt und über ca. 30 Minuten infundiert werden.

In klinischen Untersuchungen wurde Fludarabin in 100 ml oder 125 ml 5%iger Glukoselösung oder Natriumchlorid 9 mg/ml (0,9 %) Injektionslösung verdünnt.

Visuelle Prüfung vor Gebrauch

Nur klare und farblose Lösungen ohne Partikel dürfen verwendet werden. Bei versehrtem Behältnis darf das Produkt nicht verwendet werden.

Handhabung und Entsorgung

Schwangeres Personal muss vom Umgang mit Fludarabin ausgeschlossen werden.

Die Verfahren für eine ordnungsgemäße Handhabung gemäß den lokalen Bestimmungen für zytotoxische Arzneimittel sind einzuhalten.

Bei der Handhabung von Fludarabinlösung ist Vorsicht geboten. Es wird empfohlen, Latex-Schutzhandschuhe und Schutzbrille zu tragen, um einen Kontakt mit der Substanz beim Zerbrechen der Durchstechflasche oder anderweitigem versehentlichem Verschütten zu vermeiden. Sollten Haut oder Schleimhaut mit der Lösung in Berührung kommen, so muss der betroffene Bereich sorgfältig mit Wasser und Seife gereinigt werden. Bei Kontakt mit den Augen sind diese gründlich mit reichlich Wasser auszuspülen. Eine Exposition durch Einatmen muss vermieden werden.

Das Arzneimittel ist nur für den einmaligen Gebrauch bestimmt. Nicht verwendetes Arzneimittel oder Abfallmaterial ist entsprechend den nationalen Anforderungen zu entsorgen.

7. INHABER DER ZULASSUNG

Pharmachemie B.V.

Swensweg 5

PO Box 552

NL-2003 RN Haarlem, Niederlande

Mitvertrieb:

medac Gesellschaft für klinische Spezialpräparate mbH

Fehlandtstraße 3

D-20354 Hamburg

8. ZULASSUNGSNUMMER(N)

65680.00.00

9. DATUM DER ERTEILUNG DER ZULASSUNG/VERLÄNGERUNG DER ZULASSUNG

18.07.2007

10. STAND DER INFORMATION

Januar 2009

11. Verkaufsabgrenzung

Verschreibungspflichtig