Flumazenil Hexal 0,1 Mg/Ml Injektionslösung

Document: 06.12.2010 Fachinformation (deutsch) change

FACHINFORMATION

1. BEZEICHNUNG DES ARZNEIMITTELS

Flumazenil HEXAL 0,1 mg/ml Injektionslösung

2. QUALITATIVE UND QUANTITATIVE ZUSAMMENSETZUNG

1 ml enthält 0,1 mg Flumazenil.

Jede Ampulle mit 5 ml enthält 0,5 mg Flumazenil.

Jede Ampulle mit 10 ml enthält 1 mg Flumazenil.

Sonstiger Bestandteil: 1 ml Lösung enthält 3,8 mg Natrium.

Die vollständige Auflistung der sonstigen Bestandteile siehe Abschnitt 6.1.

3. DARREICHUNGSFORM

Injektionslösung

Klare, farblose Lösung

4. KLINISCHE ANGABEN

4.1 Anwendungsgebiete

Flumazenil ist zur vollständigen oder partiellen Aufhebung der zentral sedativen Wirkungen von Benzodiazepinen angezeigt. Daher kann es in der Anästhesie und in der Intensivmedizin in folgenden Situationen angewendet werden:

In der Anästhesie

Beendigung der hypnotisch-sedativen Wirkungen bei durch Benzodiazepine eingeleiteter und/oder aufrechterhaltener Narkose bei stationären Patienten.
Aufhebung der durch Benzodiazepine herbeigeführten Sedierung im Rahmen kurzer diagnostischer oder therapeutischer Maßnahmen bei ambulanten und stationären Patienten.

In der Intensivmedizin

Für die spezifische Aufhebung der zentralen Wirkungen von Benzodiazepinen, zur Wiederhersteluung der Spontanatmung.
Zur Diagnose und Therapie von Intoxikationen oder Überdosierungen, nur oder hauptsächlich von Benzodiazepinen.

4.2 Dosierung, Art und Dauer der Anwendung

Flumazenil muss durch einen Anästhesisten oder erfahrenen Arzt intravenös verabreicht werden.

Flumazenil kann entweder unverdünnt oder verdünnt verabreicht werden (Hinweise zur Verdünnung siehe Abschnitt 6.6).

Flumazenil kann gleichzeitig mit anderen Reanimationsmaßnahmen eingesetzt werden.

Anästhesie

Die Initialdosis beträgt 0,2 mg intravenös und sollte über einen Zeitraum von 15 Sekunden verabreicht werden. Wird der gewünschte Bewusstseinsgrad nicht innerhalb von 60 Sekunden erreicht, kann eine zweite Dosis von 0,1 mg verabreicht werden. Dieses Vorgehen lässt sich bei Bedarf in Abständen von 60 Sekunden bis zu einer Gesamtdosis von 1,0 mg wiederholen. Die übliche Dosis beträgt 0,3 bis 0,6 mg.

Intensivmedizin

Die empfohlene Initialdosis von Flumazenil beträgt 0,3 mg i.v. Wird der gewünschte Bewusstseinsgrad nicht innerhalb von 60 Sekunden erreicht, kann eine wiederholte Dosis von 0,1 mg verabreicht werden. Dieses Vorgehen lässt sich bei Bedarf in Abständen von 60 Sekunden bis zu einer Gesamtdosis von 2 mg wiederholen.

Beim Wiederauftreten von Benommenheit kann eine zweite Bolusinjektion von Flumazenil verabreicht werden. Eine i. v. Infusion mit 0,1-0,4 mg pro Stunde hat sich ebenfalls als geeignet erwiesen.

Die Dosierung und Infusionsrate sollte individuell bis zum Erreichen des gewünschten Bewusstseinsgrades angepasst werden.

Kinder über 1 Jahr

Zur Aufhebung einer durch Benzodiazepine herbeigeführten Sedierung bei Kindern > 1 Jahr beträgt die empfohlene Initialdosis 0,01 mg/kg (bis zu 0,2 mg), welche über 15 Sekunden intravenös zu verabreichen ist. Wird der gewünschte Bewusstseinsgrad nach weiteren 45 Sekunden nicht erreicht, kann eine Folgeinjektion von 0,01 mg/kg (bis zu 0,2 mg) verabreicht und, wenn notwendig, in Intervallen von 60 Sekunden wiederholt werden (bis maximal 4-mal) bis eine maximale Gesamtdosis von 0,05 mg/kg oder 1 mg erreicht wird; Endpunkt ist das Erreichen der niedrigeren Dosis. Die Dosis sollte der individuellen Reaktion des Patienten angepasst werden. Zur Sicherheit und Wirksamkeit der wiederholten Gabe von Flumazenil bei Kindern im Falle einer erneuten Sedierung liegen keine Daten vor.

4.3 Gegenanzeigen

Flumazenil darf nicht angewendet werden bei Patienten

mit Überempfindlichkeit gegen den Wirkstoff oder einen der sonstigen Bestandteile
denen Benzodiazepine zur Behandlung eines potenziell lebensbedrohlichen Zustandes verabreicht wurden (z.B. erhöhter intrakranieller Druck oder Status epilepticus).

4.4 Besondere Warnhinweise und Vorsichtsmaßnahmen für die Anwendung

Bis zum Vorliegen hinreichender Daten sollte Flumazenil bei Kindern unter 1 Jahr nur angewendet werden, wenn die Risiken für den Patienten (insbesondere im Falle einer versehentlichen Überdosierung) gegenüber den Vorteilen der Behandlung abgewogen wurden.
Bei Patienten mit eingeschränkter Leberfunktion kann die Elimination von Flumazenil verzögert sein.
Der antagonistische Effekt von Flumazenil richtet sich spezifisch auf die Wirkung von Benzodiazepinen. Falls das „Nicht-Aufwachen“ des Patienten durch eine andere Substanz verursacht wird, ist eine Wirkung nicht zu erwarten. Bei Verwendung in der Anästhesiologie am Ende einer Operation müssen die Wirkungen von peripheren Muskelrelaxantien vollständig abgeklungen sein. Da die Wirkung von Flumazenil gewöhnlich kürzer ist als die der Benzodiazepine und daher eine Sedierung erneut auftreten kann, muss der Patient weiterhin überwacht werden. Dies sollte vorzugsweise auf einer Intensivstation geschehen, bis die Wirkung des Flumazenils beendet ist.
Bei Hochrisikopatienten sollten die Vorteile einer Sedierung durch Benzodiazepine gegen die Risiken eines raschen Erwachens abgewogen werden. Bei einigen Patienten (z.B. mit Herzproblemen) kann die Aufrechterhaltung eines gewissen Sedierungsgrades während der frühen post-operativen Phase einem vollen Bewusstsein vorzuziehen sein.
Ein schnelle Injekton von Flumazenil sollte vermieden werden. Bei Patienten, die bis Wochen vor der Flumazenil-Gabe Benzodiazepine in hohen Dosen oder als Langzeitbehandlung erhielten, haben schnelle Injektionen von 1 mg oder mehr zu Entzugserscheinungen, einschließlich Herzklopfen, Erregtheit, Angst, emotionaler Labilität, leichter Verwirrtheit und Empfindungsstörungen geführt.
Bei Patienten mit Angst vor der Operation oder chronischen oder episodischen Angstzuständen sollte die Dosierung von Flumazenil sorgfältig angepasst werden.
Nach größeren Operationen sollten jedoch postoperative Schmerzen berücksichtigt werden; es kann von Vorteil sein, eine leichte Sedierung des Patienten aufrecht zu erhalten.
Bei Patienten, die chronisch mit hohen Dosen von Benzodiazepinen behandelt wurden, sollten die Vorteile einer Behandlung mit Flumazenil gegen das Risiko von Entzugssymptomen abgewogen werden. Falls trotz einer vorsichtigen Dosierung Entzugssymptome auftreten, kann eine Behandlung mit niedrigeren Dosen von Benzodiazepinen, die langsam, abhängig vom Zustand des Patienten, intravenös injiziert werden, in Betracht gezogen werden.
Die Anwendung des Antagonisten wird bei Patienten mit Epilepsie, die längere Zeit mit Benzodiazepinen behandelt wurden, nicht empfohlen. Obwohl Flumazenil eine schwache intrinsische anti-epileptische Wirkung ausübt, kann die abrupte Unterdrückung der schützenden Wirkung eines Benzodiazepin-Agonisten Krampfanfälle bei Epileptikern auslösen.
Bei Patienten mit schwerwiegenden Hirnverletzungen (und/oder instabilem intrakraniellem Druck), die Flumazenil zur Aufhebung von Benzodiazepinwirkungen erhalten, kann sich ein erhöhter intrakranieller Druck entwickeln.
Besondere Vorsicht ist bei der Anwendung von Flumazenil in Fällen von gemischten Intoxikationen geboten. Besonders bei Mischintoxikationen mit Benzodiazepinen und zyklischen Antidepressiva können bestimmte toxische Effekte, die durch Antidepressiva verursacht werden, wie Krampfanfälle und kardiale Arrhythmien, die aber in geringerem Ausmaß bei gleichzeitiger Gabe mit Benzodiazepinen auftreten, bei Verabreichung von Flumazenil verschlimmert werden.
Patienten, die Flumazenil zur Aufhebung einer Benzodiazepin-induzierten Sedierung erhalten, sollen in Abhängigkeit von der Dosis und Wirkungsdauer des verwendeten Benzodiazepins für eine angemessene Zeitspanne auf Resedierung, Atemdepression oder andere residuale Benzodiazepin-Effekte überwacht werden.
Flumazenil wird weder zur Behandlung einer Benzodiazepin-Abhängigkeit noch zur Steuerung eines protrahierten Benzodiazepin-Entzugssyndroms empfohlen.

4.5 Wechselwirkungen mit anderen Arzneimitteln und sonstige Wechselwirkungen

Flumazenil antagonisiert die zentralen Wirkungen von Benzodiazepinen durch kompetitive Interaktion auf Rezeptorebene. Die Wirkungen von Nicht-Benzodiazepinagonisten, die über den Benzodiazepin-Rezeptor wirken, wie Zopiclon, Triazolopyridazin und andere, werden durch Flumazenil ebenfalls blockiert. Wechselwirkungen mit anderen zentral dämpfenden Substanzen wurden nicht beobachtet. Die Pharmakokinetik der Benzodiazepine wird durch den Antagonisten Flumazenil nicht beeinflusst.

In Kombination mit den Benzodiazepinen Midazolam, Flunitrazepam und Lormetazepam wurde keine Veränderung der pharmakokinetischen Parameter von Flumazenil beobachtet. Es ist keine pharmakokinetische Wechselwirkung zwischen Ethanol und Flumazenil bekannt.

4.6 Schwangerschaft und Stillzeit

Über eine Anwendung während der Schwangerschaft beim Menschen liegen unzureichende Daten vor, um mögliche schädliche Wirkungen sowie die Wirksamkeit beim Feten zu beurteilen. Daher ist Vorsicht angebracht. In Tierstudien gibt es bisher keine Hinweise auf schädliche Wirkungen. Die Wirksamkeit beim Feten wurde in Tierstudien nicht untersucht.

Die parenterale Verabreichung von Flumazenil in Notfällen ist während der Schwangerschaft und Stillzeit nicht kontraindiziert.

4.7 Auswirkungen auf die Verkehrstüchtigkeit und die Fähigkeit zum Bedienen von Maschinen

Obwohl Patienten nach Verabreichung von Flumazenil wach und bei Bewusstsein sind, sollen sie während der ersten 24 Stunden keine gefährlichen Maschinen bedienen oder ein Fahrzeug führen, da die Wirkung des ursprünglich verabreichten Benzodiazepins erneut auftreten kann.

4.8 Nebenwirkungen

Die nachfolgend aufgeführten Nebenwirkungen wurden berichtet. Nebenwirkungen klingen in der Regel rasch ab, ohne dass eine spezielle Behandlung erforderlich ist.

Bei der Bewertung von Nebenwirkungen werden folgende Häufigkeiten zugrunde gelegt:

Sehr häufig (≥ 1/10)

Häufig (≥ 1/100 bis < 1/10)

Gelegentlich (≥ 1/1.000 bis < 1/100)

Selten (≥ 1/10.000 bis < 1/1.000)

Sehr selten (< 1/10.000)

Nicht bekannt (Häufigkeit auf Grundlage der verfügbaren Daten nicht abschätzbar)


Psychiatrische Erkrankungen Gelegentlich	Angst, Furcht* Entzugssymptome (z.B. Erregtheit, Angst, emotionale Labilität, Verwirrtheit, Empfindungsstörungen) nach einer raschen Injektion von Dosen ab 1 mg bei Patienten, die mit hohen Benzodiazepin-Dosen und/oder über lange Zeit mit Benzodiazepinen bis Wochen vor der Flumazenil-Gabe behandelt wurden (siehe Abschnitt 4.4), Panikattacken (bei Patienten mit Panikreaktionen in der Anamnese), anormales Weinen, Erregtheit, aggressive Reaktionen (Im Allgemeinen unterscheidet sich das Nebenwirkungsprofil bei Kindern nicht sehr von dem bei Erwachsenen. Nach der Anwendung von Flumazenil zur Aufhebung einer Sedierung wurde über anormales Weinen, Erregtheit und aggressive Reaktionen berichtet.)
Erkrankungen des Nervensystems Nicht bekannt	Krampfanfälle (insbesondere bei Patienten, die an Epilepsie oder schwerer Leberfunktionsstörung leiden, hauptsächlich nach längerer Behandlung mit Benzodiazepinen oder Missbrauch mehrerer Arzneimittel)

Herzerkrankungen Gelegentlich	Herzklopfen*
Gefäßerkrankungen Nicht bekannt	vorübergehend erhöhter Blutdruck (beim Aufwachen)

Erkrankungen des Gastrointestinaltrakts Häufig	Übelkeit Erbrechen (während der postoperativen Anwendung, insbesondere bei gleichzeitiger Anwendung von Opiaten)
Erkrankungen der Haut und des Unterhautzellgewebes Nicht bekannt	Flush
Allgemeine Erkrankungen und Bescherden am Verabreichungsort Nicht bekannt	Schüttelfrost*

* nach rascher Injektion, im Allgemeinen Behandlung nicht erforderlich

4.9 Überdosierung

Im Falle einer Mischintoxikation, besonders mit zyklischen Antidepressiva, können die toxischen Effekte (z.B. Krampfanfälle und kardiale Arrhythmien) durch das Abklingen der Wirkung des Benzodiazepins in Erscheinung treten.

Beim Menschen liegen nur sehr begrenzte Erfahrungen hinsichtlich akuter Überdosierungen mit Flumazenil vor.

Es existiert kein spezifisches Antidot für Flumazenil. Die Behandlung einer Überdosierung sollte aus allgemeinen unterstützenden Maßnahmen bestehen, einschließlich Überwachung der Vitalfunktionen und Beobachtung des klinischen Status des Patienten.

Auch bei intravenösen Dosen von 100 mg wurden keine Symptome einer Überdosierung beobachtet.

5. PHARMAKOLOGISCHE EIGENSCHAFTEN

5.1 Pharmakodynamische Eigenschaften

Pharmakotherapeutische Gruppe: Antidote

ATC-Code: V03A B25

Das Imidazobenzodiazepin Flumazenil ist ein Benzodiazepin-Antagonist, der durch kompetitive Interaktion die Wirkungen von Substanzen blockiert, die über den Benzodiazepin-Rezeptor wirken. Von einer Neutralisation paradoxer Reaktionen ausgelöst durch Benzodiazepine wurde berichtet.

Tierversuche haben ergeben, dass die Wirkungen von Substanzen, die nicht über den Benzodiazepin-Rezeptor wirken (wie Barbiturate, GABA-Mimetika und Adenosinrezeptor-Agonisten), durch Flumazenil nicht blockiert werden. Die Wirkungen von Nicht-Benzodiazepin-Agonisten, wie Cyclopyrrolone (Zoplicon) und Triazolopyridazine, werden durch Flumazenil aufgehoben. Die hypnosedativen Wirkungen von Benzodiazepinen werden nach intravenöser Gabe rasch blockiert (innerhalb von 30-60 Sekunden) und können innerhalb der folgenden Stunden, abhängig von der Differenz der Eliminationszeiten von Agonist und Antagonist, erneut auftreten. Flumazenil entfaltet möglicherweise eine schwache agonistische, antikonvulsive Wirkung. Flumazenil verursachte bei Tieren, die eine Langzeitbehandlung mit Flumazenil erhielten, Entzugserscheinungen einschließlich Krämpfen. Flumazenil wird selbst bei hoher Dosierung gut vertragen.

5.2 Pharmakokinetische Eigenschaften

Verteilung

Flumazenil ist eine schwache lipophile Base. Flumazenil ist zu etwa 50 % an Plasmaproteine gebunden, 2/3 davon an Albumin. Flumazenil wird im Extravaskularraum extensiv verteilt. Während der Verteilungsphase nimmt die Plasmakonzentration von Flumazenil mit einer Halbwertszeit von 4-11 Minuten ab. Das Verteilungsvolumen im Steady state (Vss) beträgt 0,9-1,1 l/kg.

Metabolismus

Flumazenil wird hauptsächlich in der Leber metabolisiert. Als Hauptmetabolit wurde dabei die Carbonsäure im Plasma (in freier Form) und im Urin (in freier und konjugierter Form) nachgewiesen.

In pharmakologischen Tests war dieser Metabolit weder als Benzodiazepin-Agonist noch als –Antagonist wirksam.

Elimination

Es wird nahezu kein unverändertes Flumazenil im Urin ausgeschieden. Das zeigt einen vollständigen Abbau des Wirkstoffs im Körper an. Radioaktiv markierte Substanz wird innerhalb von 72 Stunden vollständig eliminiert, wobei 90 bis 95 % der Radioaktivität im Urin und 5 bis 10 % in den Faeces nachgewiesen wurden. Die Eliminierung erfolgt rasch, was die kurze Halbwertszeit von 40 bis 80 Minuten zeigt. Die Gesamtplasma-Clearance von Flumazenil beträgt 0,8 bis 1,0 l//Stunde/kg und kann fast vollständig einem hepatischen Metabolismus zugeschrieben werden.

Die Pharmakokinetik von Flumazenil ist innerhalb des therapeutischen Dosisbereichs und bis zu 100 mg dosisproportional.

Nahrungsaufnahme während der intravenösen Infusion von Flumazenil führt zu einer 50 %igen Zunahme der Clearance, wahrscheinlich aufgrund der erhöhten postprandialen Leberperfusion.

Pharmakokinetik bei speziellen Patientengruppen

Ältere Patienten

Die Pharmakokinetik von Flumazenil bei älteren Patienten unterscheidet sich nicht von der junger Erwachsener.

Patienten mit beeinträchtigter Leberfunktion

Bei Patienten mit mäßiger bis schwerer Beeinträchtigung der Leberfunktion ist die Halbwertszeit von Flumazenil verlängert (Verlängerung von 70-210 %) und die Gesamt-Clearance niedriger (zwischen 57 und 74 %) im Vergleich zu gesunden Probanden.

Patienten mit beeinträchtigter Nierenfunktion

Die Pharmakokinetik von Flumazenil bei Patienten mit beeinträchtigter Nierenfunktion oder Patienten unter Hämodialyse unterscheidet sich nicht von der bei gesunden Probanden.

Kinder

Die Halbwertszeit von Flumazenil bei Kindern über 1 Jahr ist etwas kürzer und variiert mehr als bei Erwachsenen. Sie liegt im Durchschnitt bei 40 Minuten (im Allgemeinen variiert sie zwischen 20 und 75 Minuten). Die Clearance und das Verteilungsvolumen, umgerechnet auf das Körpergewicht, sind mit den Werten von Erwachsenen vergleichbar.

5.3 Präklinische Daten zur Sicherheit

Die Flumazenil-Exposition von Ratten in der späten Trächtigkeitsphase wie auch peri- und postnatal induzierte beim Nachwuchs sowohl Verhaltensänderungen als auch eine Erhöhung der Benzodiazepin-Rezeptordichte im Hippocampus. Dieser Befund wird als nicht relevant angesehen, sofern das Arzneimittel, wie vorgeschrieben, nur für eine sehr kurze Zeit angewendet wird.

6. PHARMAZEUTISCHE ANGABEN

6.1 Liste der sonstigen Bestandteile

Natriumedetat (Ph. Eur.)

Essigsäure 99 %

Natriumchlorid

Natriumhydroxid (10% m/V) zur pH-Wert-Einstellung

Salzsäure (10% m/V) zur pH-Wert-Einstellung

Wasser für Injektionszwecke

6.2 Inkompatibilitäten

Das Arzneimittel darf, außer mit den unter Abschnitt 6.6 aufgeführten, nicht mit anderen Arzneimitteln gemischt werden.

6.3 Dauer der Haltbarkeit

3 Jahre.

Haltbarkeit nach dem ersten Öffnen:

Nach dem ersten Öffnen sollte das Arzneimittel unverzüglich angewendet werden.

Haltbarkeit nach Verdünnung:

Die chemische und physikalische Stabilität der gebrauchsfertigen Zubereitung wurde für 48 Stunden bei 25 °C nachgewiesen.

Aus mikrobiologischer Sicht sollte das Arzneimittel sofort angewendet werden. Wenn die gebrauchsfertige Zubereitung nicht sofort eingesetzt wird, ist der Anwender für die Dauer und die Bedingungen der Aufbewahrung verantwortlich. Sofern die Verdünnung nicht unter kontrollierten und validierten aseptischen Bedingungen erfolgt, ist diese nicht länger als 24 Stunden bei 2 bis 8 °C aufzubewahren.

6.4 Besondere Vorsichtsmaßnahmen für die Aufbewahrung

In der Originalverpackung aufbewahren.

Nicht im Kühlschrank lagern oder einfrieren.

6.5 Art und Inhalt des Behältnisses

Faltschachteln mit 1 oder 5 Ampulle(n) (Glas Typ I) mit je 5 ml Injektionslösung

Faltschachteln mit 1 oder 5 Ampulle(n) (Glas Typ I) mit je 10 ml Injektionslösung

6.6 Besondere Vorsichtsmaßnahmen für die Beseitigung und sonstige Hinweise zur Handhabung

Dieses Arzneimittel ist nur zur einmaligen Anwendung vorgesehen und nicht verbrauchte Lösung ist zu verwerfen.

Das Arzneimittel muss visuell geprüft werden. Es darf nur verwendet werden, wenn die Lösung klar und praktisch frei von Partikeln ist.

Bei Verwendung von Flumazenil als Infusion, muss das Arzneimittel vor der Infusion verdünnt werden. Es sollte nur mit Natriumchloridlösung 9 mg/ml (0,9 %), Glucose 50 mg/ml (5 %) oder Ringer-Laktatlösung verdünnt werden. Die Kompatibilität von Flumazenil mit anderen Injektionslösungen ist nicht nachgewiesen.

Infusionslösungen zur intravenösen Anwendung oder Spritzen mit einer Flumazenil-Lösung sind nach 24 Stunden zu verwerfen.

Aus mikrobiologischer Sicht sollte das Arzneimittel sofort nach der Verdünnung angewendet werden. Wenn die gebrauchsfertige Zubereitung nicht sofort eingesetzt wird, ist der Anwender für die Dauer und die Bedingungen der Aufbewahrung verantwortlich.

7. INHABER DER ZULASSUNG

HEXAL AG

Industriestraße 25

83607 Holzkirchen

Telefon: (08024) 908-0

Telefax: (08024) 908-1290

E-mail: medwiss@hexal.com

8. ZULASSUNGSNUMMER

60030.00.00

9. DATUM DER ERTEILUNG DER ZULASSUNG/VERLÄNGERUNG DER ZULASSUNG

20.05.2005/29.10.2009

10. STAND DER INFORMATION

Juni 2010

11. VERKAUFSABGRENZUNG

Verschreibungspflichtig