Wortlaut der für die Fachinformation vorgesehenen Angaben

FACHINFORMATION

1. BEZEICHNUNG DES ARZNEIMITTELS

Fluorouracil Mylan 50 mg/ml Injektions-/Infusionslösung

2. QUALITATIVE UND QUANTITATIVE ZUSAMMENSETZUNG

1 ml Lösung enthält 50 mg Fluorouracil.

Jede 10-ml-Durchstechflasche enthält 500 mg Fluorouracil.

Jede 20-ml-Durchstechflasche enthält 1 g Fluorouracil.

Jede 50-ml-Durchstechflasche enthält 2,5 g Fluorouracil.

Jede 100-ml-Durchstechflasche enthält 5 g Fluorouracil.

Jeder ml Injektions-/Infusionslösung enthält etwa 0,34 bis 0,39 mmol/ml (oder 7,9 - 9,0 mg/ml) Natrium in Form von Natriumhydroxid.

Vollständige Auflistung der sonstigen Bestandteile, siehe Abschnitt 6.1.

3. DARREICHUNGSFORM

Injektions-/Infusionslösung

Klare, farblose bis schwach gelbliche Lösung.

4. KLINISCHE ANGABEN

4.1    Anwendungsgebiete

Fluorouracil Mylan wird zur Behandlung der folgenden Krebserkrankungen und Krankheitszustände eingesetzt:

-    zur Behandlung des metastasierten kolorektalen Karzinoms

-    als adjuvante Behandlung bei Dickdarm- und Rektumkarzinom

-    bei der Behandlung des fortgeschrittenen Magenkarzinoms

-    bei der Behandlung des fortgeschrittenen Pankreaskarzinoms

-    bei der Behandlung des fortgeschrittenen Ösophaguskarzinoms

-    bei der Behandlung von fortgeschrittenem oder metastasiertem Mammakarzinom

-    als adjuvante Behandlung bei Patienten mit operablem primärem invasivem Mammakarzinom

-    bei der Behandlung von inoperablem, lokal fortgeschrittenem Plattenepithelkarzinom des Kopfes und Halses bei zuvor unbehandelten Patienten

-    bei der Behandlung von lokal rezidivierendem oder metastasiertem Plattenepithelkarzinom des Kopfes und Halses

4.2    Dosierung und Art der Anwendung

Fluorouracil Mylan darf nur unter Aufsicht eines qualifizierten Arztes mit umfangreicher Erfahrung in der zytostatischen Behandlung verabreicht werden.

Die Patienten müssen während der Behandlung sorgfältig und häufig überwacht werden. Die Risiken und Vorteile für die einzelnen Patienten sollten vor jeder Behandlung sorgfältig abgewogen werden.

Fluorouracil Mylan kann als intravenöse Injektion in Form eines Bolus, einer Infusion oder einer kontinuierlichen Infusion bis zu mehreren Tagen verabreicht werden.

„Dies sind allgemeine Ratschläge. Bitte informieren Sie sich in den lokalen oder internationalen Richtlinien über die (aktuelleren) Empfehlungen.“

Intravenöse Anwendung:

Die Dosis Fluorouracil und der Behandlungsplan hängen vom gewählten Behandlungsregime, der Indikation, dem allgemeinen Zustand und der vorangegangenen Behandlung des Patienten ab. Behandlungsregime unterscheiden sich in der Kombination von Fluorouracil mit anderen Zytostatika oder der Dosis an gleichzeitig verabreichter Folinsäure.

Die Anzahl der Zyklen sollte der behandelnde Arzt je nach örtlichen Behandlungsprotokollen und Richtlinien, unter Berücksichtigung des Behandlungserfolgs und der Verträglichkeit bei jedem Patienten, individuell festlegen. Die initiale Behandlung sollte im Krankenhaus erfolgen.

Eine Dosisreduktion ist bei Patienten, auf die einer der folgenden Punkte zutrifft, ratsam:

1.    Kachexie

2.    Größere chirurgische Eingriffe in den vorausgegangenen 30 Tagen

3.    Eingeschränkte Funktion des Knochenmarks

4.    Eingeschränkte Leber- oder Nierenfunktion

Erwachsene und ältere Patienten, die Fluorouracil erhalten, sollten vor jeder Verabreichung auf hämatologische (Thrombozyten, Leukozyten und Granulozyten), gastrointestinale (Stomatitis, Diarrhöe, Blutungen aus dem Gastrointestinaltrakt) und neurologische Toxizität untersucht werden, und, falls erforderlich, sollte die Dosis Fluorouracil entweder verringert oder nicht verabreicht werden.

Die Notwendigkeit der Dosisanpassung oder des Absetzens des Arzneimittels hängt vom Auftreten von Nebenwirkungen ab. Hämatologische Toxizitäten wie Abnahme der Zahl an Leukozyten (< 3500/mm³) und/oder Thrombozyten (< 100.000/mm³) können eine Unterbrechung der Behandlung erfordern. Die Wiederaufnahme der Behandlung muss durch den behandelnden Arzt in Abhängigkeit von der klinischen Situation entschieden werden.

Kolorektales Karzinom:

Fluorouracil wird bei der Behandlung von Dickdarm- und Rektumkarzinom in einer Reihe von Behandlungsregimen verwendet. Fluorouracil wird vorzugsweise zusammen mit Folinsäure eingesetzt. Häufig verwendete Behandlungsregime kombinieren auch Fluorouracil und Folinsäure mit anderen Chemotherapeutika wie Irinotecan (FOLFIRI und Fliri), Oxaliplatin (FOLFOX) oder mit Irinotecan und Oxaliplatin (FOLFIRINOX).

Der üblicherweise verwendete Dosisbereich von Fluorouracil variiert von 200-600 mg/m² Körperoberfläche. Die Dosis variiert auch je nach Verabreichung als intravenöser Bolus oder als kontinuierliche intravenöse Infusion.

Die Behandlungspläne variieren auch in Abhängigkeit vom Regime der Chemotherapie und die Fluorouracil-Dosis kann wöchentlich, zweimonatlich oder monatlich verabreicht werden.

Die Anzahl der Zyklen variiert abhängig vom Behandlungsregime und hängt auch von der klinischen Entscheidung ab, die sich am Behandlungserfolg und der Verträglichkeit orientiert.

Mammakarzinom:

Fluorouracil wird in Chemotherapien häufig in Kombination mit Cyclophosphamid und Methotrexat (CMF) oder Epirubicin und Cyclophosphamid (FEC) oder Methotrexat und Leucovorin (MFL) verwendet. Die übliche Dosis ist 500 - 600 mg/m² Körperoberfläche als intravenöse Bolusinjektion, die je nach Bedarf alle 3-4 Wochen wiederholt wird. Bei adjuvanter Behandlung des primären, invasiven Brustkrebses wird die Anwendung in der Regel für 6 Zyklen fortgesetzt.

Magenkarzinom und Karzinom der gastroösophagealen Übergangszone:

Aktuell wird die perioperative Chemotherapie nach dem ECF-Regime (Epirubicin,

Cisplatin, Fluorouracil) empfohlen. Die empfohlene Dosis Fluorouracil beträgt 200 mg/m² Körperoberfläche pro Tag, die als kontinuierliche intravenöse Infusion für 3 Wochen verabreicht wird. 6 Zyklen werden empfohlen, aber dies hängt vom Behandlungserfolg und der Verträglichkeit des Arzneimittels durch den Patienten ab.

Ösophaguskarzinom:

Fluorouracil wird häufig in Kombination mit Cisplatin; oder Cisplatin und Epirubicin; oder Epirubicin und Oxaliplatin verwendet. Die Dosis variiert zwischen 200 - 1000 mg/m² Körperoberfläche pro Tag als kontinuierliche intravenöse Infusion über mehrere Tage und wird je nach Regime regelmäßig wiederholt.

Bei Krebsarten, bei denen der untere Teil der Speiseröhre betroffen ist, wird eine perioperative Chemotherapie nach dem ECF-Regime (Epirubicin, Cisplatin, Fluorouracil) empfohlen. Die empfohlene Dosis Fluorouracil beträgt 200 mg/m² Körperoberfläche pro Tag, die als kontinuierliche intravenöse Infusion für 3 Wochen verabreicht und regelmäßig wiederholt wird.

Bezüglich der Anwendung von Fluorouracil/Cisplatin in Kombination mit Strahlentherapie informieren Sie sich bitte in der entsprechenden Literatur.

Pankreaskarzinom:

Fluorouracil wird vorzugsweise in Kombination mit Folinsäure oder Gemcitabin verwendet. Die Dosis variiert abhängig vom Behandlungsregime zwischen 200 - 500 mg/m² Körperoberfläche pro Tag als intravenöse Bolusinjektion oder intravenöse Infusion und wird zyklisch wiederholt.

Karzinome des Kopfes und des Halses:

Fluorouracil wird vorzugsweise in Kombination mit Cisplatin oder Carboplatin verwendet. Die Dosis variiert zwischen 600 - 1200 mg/m² Körperoberfläche pro Tag als kontinuierliche intravenöse Infusion über mehrere Tage und wird je nach Regime regelmäßig wiederholt.

Bezüglich der Anwendung von Fluorouracil/Cisplatin oder Carboplatin in Kombination mit Strahlentherapie informieren Sie sich bitte in der entsprechenden Literatur.

Besondere Patientengruppen

Eingeschränkte Nieren- oder Leberfunktion

Vorsicht ist geboten, und die Dosis muss bei Patienten mit eingeschränkter Nieren- oder Leberfunktion möglicherweise verringert werden.

Kinder und Jugendliche

Aufgrund nicht ausreichender Daten zur Unbedenklichkeit und Wirksamkeit wird Fluorouracil für die Anwendung bei Kindern nicht empfohlen.

Ältere Personen

Eine Dosisanpassung ist nicht erforderlich.

Hinweise zur Verdünnung dieses Arzneimittels vor der Anwendung siehe Abschnitt 6.6.

4.3    Gegenanzeigen

Überempfindlichkeit gegen den Wirkstoff oder einen der in Abschnitt 6.1 genannten sonstigen Bestandteile.

Fluorouracil ist kontraindiziert:

•    bei schweren Infektionen (z. B. Herpes zoster, Windpocken)

•    bei stark geschwächten Patienten

•    bei Knochenmarkdepression nach Bestrahlung oder nach Behandlung mit anderen Zytostatika.

•    zur Behandlung nicht-maligner Erkrankungen

•    bei stark eingeschränkter Leberfunktion

•    5-Fluorouracil (5-FU) darf nicht zusammen mit Brivudin, Sorivudin und Analoga angewendet werden. Brivudin, Sorivudin und Analoga sind potente Inhibitoren des 5-FU metabolisierenden Enzyms Dihydropyrimidin-Dehydrogenase (DPD) (siehe Abschnitte 4.4 und 4.5).

•    5-Fluorouracil (5-FU) darf Patienten, die für Dihydropyrimidin-Dehydrogenase (DPD) homozygot sind, nicht verabreicht werden.

•    Fluorouracil ist bei schwangeren oder stillenden Frauen streng kontraindiziert.

4.4    Besondere Warnhinweise und Vorsichtsmaßnahmen für die Anwendung

Es wird empfohlen, dass Fluorouracil nur durch einen qualifizierten Arzt oder unter enger Aufsicht eines solchen, der mit der Anwendung von starken Zytostatika vertraut ist und über die Einrichtungen zur regelmäßigen Überwachung der klinischen, biochemischen und hämatologischen Wirkungen, während und nach der Verabreichung verfügt, verabreicht werden sollte.

Alle Patienten sollten zur Erstbehandlung in ein Krankenhaus aufgenommen werden.

Eine angemessene Behandlung mit Fluorouracil führt in der Regel zu einer Leukopenie, bei der die niedrigsten Leukozytenzahlen (WBC) im Allgemeinen zwischen dem 7. und 14. Tag nach der ersten Verabreichung, in manchen Fällen aber auch erst nach 20 Tagen beobachtet werden. Die Zellzahlen normalisieren sich in der Regel wieder bis Tag 30.

Die tägliche Überwachung der Thrombozyten- und Leukozytenzahlen wird empfohlen und die Behandlung sollte beendet werden, wenn die Thrombozyten unter 100.000 pro mm³ oder die Anzahl der Leukozyten unter 3.500 pro mm³ fallen.

Wenn die Gesamtzahl auf weniger als 2000 pro mm³ abfällt und vor allem, wenn eine Granulozytopenie besteht, empfiehlt es sich, den Patienten im Krankenhaus in Schutzisolation zu nehmen und Maßnahmen zur Verhinderung von systemischen Infektionen einzuleiten.

Die Behandlung sollte auch bei den ersten Anzeichen von oralen Ulzerationen oder bei Anzeichen von Magen-Darm-Nebenwirkungen wie Stomatitis, Durchfall, Blutungen aus dem Magen-Darm-Trakt oder Blutungen an anderen Stellen beendet werden.

Das Verhältnis zwischen der wirksamen und der toxischen Dosis ist klein, und ein therapeutisches Ansprechen ohne einen gewissen Grad der Toxizität ist unwahrscheinlich. . Deshalb ist bei der Auswahl der Patienten und der Anpassung der Dosierung Vorsicht geboten. Die Behandlung muss bei ausgeprägter Toxizität beendet werden.

Fluorouracil sollte bei Patienten mit eingeschränkter Nieren- oder Leberfunktion oder Gelbsucht mit Vorsicht verwendet werden. Nach Verabreichung von Fluorouracil wurden vereinzelte Fälle von Angina pectoris, EKG-Veränderungen und selten Myokardinfarkt berichtet. Bei der Behandlung von Patienten, bei denen es während der Behandlung zu Schmerzen in der Brust kommt, oder bei Patienten mit Herz-Kreislauferkrankungen in der Vorgeschichte ist deshalb Vorsicht geboten.

Dihydropyrimidin-Dehydrogenase (DPD) spielt eine wichtige Rolle für den Abbau von Fluorouracil. Es gab Berichte über verstärkte Fluorouraciltoxizität bei Patienten, bei denen die DPD-Aktivität verringert oder ein DPD-Mangel vorliegt. Gegebenenfalls ist vor der Behandlung mit 5-Fluoropyrimidinen eine Bestimmung der DPD-Enzym-Aktivität angezeigt.

Nukleosid-Analoga, wie z.B. Brivudin und Sorivudin, die die DPD-Aktivität beeinflussen, können zu erhöhten Plasmakonzentrationen und einer erhöhten Toxizität der Fluoropyrimidine führen (siehe Abschnitt 4.5). Aus diesem Grund sollte zwischen der Einnahme bzw. Anwendung von Fluorouracil und Brivudin, Sorivudin und Analoga ein Zeitabstand von mindestens 4 Wochen eingehalten werden. Im Falle einer versehentlichen Verabreichung von Nukleosid-Analoga an Patienten, die mit Fluorouracil behandelt werden, sollten wirkungsvolle Maßnahmen zur Verringerung der FluorouracilToxizität ergriffen werden. Es wird die sofortige Einweisung in ein Krankenhaus empfohlen. Alle Maßnahmen zur Verhütung systemischer Infektionen und einer Dehydratation sollten eingeleitet werden.

Impfung mit einem Lebendimpfstoff sollte bei Patienten, die Fluorouracil erhalten, aufgrund möglicher schwerer oder tödlich verlaufender Infektionen vermieden werden.

Der Kontakt mit Menschen, die vor kurzem mit einem Polio-Impfstoff behandelt wurden, sollte vermieden werden.

Vor längeren Aufenthalten in der Sonne wird aufgrund des Risikos für Photosensibilität abgeraten.

Bei Patienten mit Hochdosis-Bestrahlung im Beckenbereich ist bei der Anwendung Vorsicht geboten.

Kombination aus Fluorouracil und Folinsäure

Das Toxizitätsprofil von Fluorouracil kann durch Folinsäure verstärkt oder verändert werden. Die häufigsten Anzeichen, die dosislimitierend sein können, sind Leukopenie, Mukositis, Stomatitis und/oder Diarrhö. Wenn Fluorouracil und Folinsäure in Kombination verwendet werden, muss die Fluorouracil-Dosis bei auftretender Toxizität stärker reduziert werden, als wenn Fluoruracil allein verabreicht wird.

Die toxischen Wirkungen sind bei Patienten, die mit der Kombination behandelt wurden, qualitativ vergleichbar mit denen bei Patienten, die mit Fluorouracil alleine behandelt wurden.

Gastrointestinale Toxizitäten werden häufiger beobachtet und können schwerer oder sogar lebensbedrohlich verlaufen (insbesondere Stomatitis und Durchfall). In schweren Fällen müssen Fluorouracil und Folinsäure abgesetzt, und eine unterstützende intravenöse Therapie eingeleitet werden. Die Patienten sollten angewiesen werden, sofort ihren behandelnden Arzt zu kontaktieren, wenn Stomatitis (leichte bis mittelschwere Geschwüre) und/oder Durchfall (wässrige Stühle oder Stuhlgang) zwei Mal pro Tag auftreten.

Besondere Vorsicht ist bei der Behandlung von älteren oder geschwächten Patienten geboten, da bei diesen Patienten ein erhöhtes Risiko für schwere Toxizität besteht. Gebärfähige Frauen und Männer müssen wirksame kontrazeptive Maßnahmen während der Behandlung und bis zu 6 Monate danach anwenden.

Patienten, die gleichzeitig mit Fluorouracil auch Phenytoin erhalten, sollten regelmäßig getestet werden, da die Möglichkeit eines erhöhten Phenytoin-Plasmaspiegels besteht.

Natrium:

Dieses Arzneimittel enthält mehr als 1 mmol Natrium pro Durchstechflasche. Dies ist zu berücksichtigen bei Personen unter Natrium kontrollierter (natriumarmer/-kochsalzarmer) Diät.

4.5 Wechselwirkungen mit anderen Arzneimitteln und sonstige Wechselwirkungen

Von verschiedenen Mitteln ist bekannt, dass sie die Wirksamkeit oder die Toxizität von Fluorouracil biochemisch beeinflussen. Dazu gehören häufig verwendete Arzneimittel wie Methotrexat, Metronidazol, Leucovorin, Interferon alfa und Allopurinol.

Sowohl die Wirksamkeit als auch die Toxizität von Fluorouracil können zunehmen, wenn Fluoruracil in Kombination mit Folinsäure verabreicht wird. Die Nebenwirkungen sind möglicherweise stärker und es kann zu schwerem Durchfall kommen. Es wurden lebensbedrohliche Durchfälle beobachtet, wenn 600 mg/m² Fluorouracil (i.v. Bolus, einmal wöchentlich) zusammen mit Folinsäure verabreicht wurde.

In Kombination mit anderen myelosuppressiven Substanzen ist eine Dosisanpassung erforderlich. Eine gleichzeitige oder vorangegangene Strahlentherapie kann eine Dosisreduktion erforderlich machen. Die Kardiotoxizität von Anthrazyklinen wird möglicherweise verstärkt. Die Kombination von Fluorouracil mit Clozapin sollte aufgrund des erhöhten Risikos für Agranulozytose vermieden werden.

Bei Patienten mit oropharyngealen Krebserkrankungen, die mit Fluorouracil und Cisplatin behandelt worden sind, wurde eine erhöhte Inzidenz von Hirninfarkten berichtet.

Bei einigen Patienten, die unter einer Warfarin-Therapie stabil waren, wurde nach Beginn der Fluorouracil-Behandlung eine deutliche Verlängerung der Prothrombinzeit und Zunahme der INR berichtet.

Das Enzym Dihydropyrimidin-Dehydrogenase (DPD) spielt eine wichtige Rolle für den Abbau von Fluorouracil.

Nukleosid-Analoga, wie z. B. Brivudin und Sorivudin, können zu einer Erhöhung der Plasmakonzentrationen von 5-FU oder anderen Fluoropyrimidinen und einer damit einhergehenden Zunahme der Toxizität führen.

Aus diesem Grund sollte zwischen der Verabreichung von Fluorouracil und Brivudin, Sorivudin und Analoga ein Zeitabstand von mindestens 4 Wochen eingehalten werden.

Gegebenenfalls ist vor der Behandlung mit 5-Fluoropyrimidinen eine Bestimmung der DPD-Enzym-Aktivität angezeigt.

Cimetidin, Metronidazol und Interferon können den Plasmaspiegel von Fluorouracil und dadurch die Toxizität von Fluorouracil erhöhen.

Bei Patienten, die Phenytoin und 5-Fluorouracil gleichzeitig erhielten, wurde ein Anstieg der Phenytoin-Plasmakonzentration berichtet, was zu Symptomen von Phenytoin-Toxizität führte.

Fluorouracil verstärkt die Wirkung anderer Zytostatika und einer Strahlentherapie (siehe Abschnitt 4.2).

Bei Patienten, die Cyclophosphamid, Methotrexat und Fluoruracil erhielten, führte die Zugabe von Thiazid-Diuretika zu einer stärkeren Abnahme der Anzahl der Granulozyten im Vergleich zu Patienten, die keine Thiazide erhielten.

Hepatotoxizität (Anstieg der alkalischen Phosphatase, Transaminasen oder Bilirubin) wurde häufig bei Patienten beobachtet, die Fluorouracil in Kombination mit Levamisol erhielten.

Bei Patienten mit Brustkrebs wurde bei einer Kombinationstherapie mit Cyclophosphamid, Methotrexat, Fluorouracil und Tamoxifen ein erhöhtes Risiko für thromboembolische Ereignisse berichtet.

Schwere, potenziell lebensbedrohliche Mukositis kann nach gleichzeitiger Verabreichung von Vinorelbin und Fluorouracil/Folinsäure auftreten. Die Impfung mit Lebendimpfstoffen sollte bei immungeschwächten Patienten vermieden werden.

4.6    Fertilität, Schwangerschaft und Stillzeit

Schwangerschaft

Es liegen keine ausreichenden und gut kontrollierten Studien bei schwangeren Frauen vor, es wurden jedoch fetale Defekte und Fehlgeburten berichtet.

Frauen im gebärfähigen Alter sollten darauf hingewiesen werden, eine Schwangerschaft zu vermeiden und während der Behandlung mit Fluorouracil und bis zu 6 Monate danach eine effektive Methode zur Empfängnisverhütung zu verwenden (siehe Abschnitt 4.4). Wenn das Arzneimittel während der Schwangerschaft verwendet wird, oder wenn die Patientin während der Einnahme des Arzneimittels schwanger wird, sollte die Patientin umfassend über die möglichen Gefahren für den Fötus informiert werden; eine genetische Beratung wird empfohlen.

Fertilität

Männer, die mit Fluorouracil behandelt werden, sollten während und für bis zu 6 Monate nach Absetzen der Behandlung kein Kind zeugen (siehe Abschnitt 4.4). Wegen einer möglichen irreversiblen Infertilität durch die Fluorouracil-Therapie sind die Patienten vor der Therapie über die Möglichkeit einer Spermakonservierung zu beraten.

Stillzeit

Da nicht bekannt ist, ob Fluorouracil in die Muttermilch übertritt, muss vor einer Behandlung mit Fluorouracil abgestillt werden.

4.7    Auswirkungen auf die Verkehrstüchtigkeit und die Fähigkeit zum Bedienen von Maschinen

Es wurden keine Studien zu den Auswirkungen auf die Verkehrstüchtigkeit und die Fähigkeit zum Bedienen von Maschinen durchgeführt.

Fluorouracil kann Nebenwirkungen wie Übelkeit und Erbrechen auslösen. Es kann auch Nebenwirkung verursachen, die das Nervensystem beeinträchtigen und Sehstörungen verursachen, was die Fähigkeit zum Führen eines Fahrzeugs oder das Bedienen von schweren Maschinen beeinträchtigen könnte.

4.8 Nebenwirkungen

Bei der Bewertung von Nebenwirkungen werden folgende Häufigkeiten zu Grunde gelegt: Sehr häufig (> 1/10),

Häufig (> 1/100, <1/10),

Gelegentlich (> 1/1000, <1/100),

Selten (> 1/10000, < 1/1000),

Sehr selten (< 1/10000)

Nicht bekannt (Häufigkeit auf Grundlage der verfügbaren Daten nicht abschätzbar) Erkrankungen des Blutes und des Lymphsystems:

Sehr häufig

Myelosuppression (Beginn: 7-10 Tage, Nadir: 9-14 Tage, Erholung: 21-28 Tage), Neutropenie, Thrombozytopenie, Leukopenie, Agranulozytose, Anämie und Panzytopenie.

Erkrankungen des Immunsystems:

Sehr häufig

Bronchospasmus, Immunsuppression mit erhöhtem Infektionsrisiko.

Selten

Generalisierte allergische Reaktionen, Anaphylaxie, anaphylaktischer Schock.

Endokrine Erkrankungen:

Selten:

Anstieg von T4 (Gesamtthyroxin). Anstieg von T3 (Gesamttrijodthyronin)

Stoffwechsel- und Ernährungsstörungen:

Sehr häufig Hyperurikämie

Psychiatrische Erkrankungen:

Selten:

Verwirrung

Erkrankungen des Nervensystems:

Gelegentlich

Nystagmus, Kopfschmerzen, Schwindel, Symptome der Parkinson-Krankheit, Pyramidenbahnzeichen, Euphorie, Schläfrigkeit.

Sehr selten

Symptome einer Leukoenzephalopathie einschließlich Ataxie, akutes Kleinhirnsyndrom, Dysarthrie, Verwirrung, Desorientierung, Myasthenie, Aphasie, Krampfanfälle oder Koma bei Patienten, die hohe Dosen von 5-Fluorouracil erhalten und bei Patienten mit Dihydropyrimidin-Dehydrogenasemangel, Nierenversagen.

Nicht bekannt Periphere Neuropathie

Augenerkrankungen:

Gelegentlich

Übermäßiger Tränenfluss, verschwommenes Sehen, Augenbewegungsstörungen, Opticusneuritis, Doppeltsehen, Abnahme der Sehschärfe, Photophobie, Bindehautentzündung, Blepharitis, Ektropium, Dakryostenose

Herzerkrankungen:

Sehr häufig

Ischämische EKG-Veränderungen.

Häufig

Angina pectoris-ähnliche Schmerzen in der Brust.

Gelegentlich

Arrhythmie, Myokardinfarkt, myokardiale Ischämie, Myokarditis, Herzinsuffizienz, dilatative Kardiomyopathie, kardiogener Schock.

Sehr selten

Herzstillstand, plötzlicher Herztod

Kardiotoxische Nebenwirkungen treten meist während oder innerhalb von Stunden nach dem ersten Behandlungszyklus auf.

Es besteht ein erhöhtes Risiko von Herz-Toxizität bei Patienten mit vorausgegangener koronarer Herzkrankheit oder Kardiomyopathie.

Gefäßerkrankungen:

Selten

Zerebrale, intestinale und periphere Ischämie, Raynaud-Syndrom, Thromboembolie, Thrombophlebitis/Venenzeichnung

Gelegentlich

Hypotonie

Erkrankungen des Gastrointestinaltrakts:

Sehr häufig

Gastrointestinale Nebenwirkungen sind sehr häufig und können lebensbedrohlich sein. Mukositis (Stomatitis, Ösophagitis, Pharyngitis, Proktitis), Anorexie, wässriger Durchfall, Übelkeit, Erbrechen.

Gelegentlich

Dehydration, Sepsis, Magen-Darm-Geschwüre und Blutungen, Verschorfung Leber-und Gallenerkrankungen:

Gelegentlich

Leberzellschädigung

Sehr selten

Lebernekrose (Fälle mit tödlichem Ausgang), biliäre Sklerose, Cholezystitis

Erkrankungen der Haut und des Unterhautzellgewebes:

Sehr häufig Alopezie

Das palmar-plantare Erythrodysästhesie-Syndrom (Hand-Fuß-Syndrom) wurde bei langen kontinuierlichen Hochdosis-Infusionen berichtet.

Das Syndrom beginnt mit Gefühlsstörungen an den Handflächen und Fußsohlen, die sich zu Schmerzen und Berührungsempfindlichkeit entwickeln. Es geht mit einer symmetrischen Schwellung und Rötung der Hände und Füße einher.

Gelegentlich

Dermatitis, Hautveränderungen (z. B. trockene Haut, Fissuren, Erosion, Erythem, makulopapulöser juckender Hautausschlag), Exanthem, Urtikaria, Photosensibilität, Hyperpigmentierung der Haut, streifige Hyperpigmentierung oder Depigmentierung entlang der Venen. Veränderungen der Nägel (z. B. diffuse oberflächliche blaue Pigmentierung, Hyperpigmentierung, Nageldystrophie, Schmerzen und Verdickung des Nagelbetts, Paronychie) und Onycholyse.

Erkrankungen der Geschlechtsorgane und der Brustdrüse:

Gelegentlich

Spermatogenese- und Ovulationsstörung

Allgemeine Erkrankungen und Beschwerden am Verabreichungsort:

Sehr häufig

Verzögerte Wundheilung, Nasenbluten, Fatigue (Erschöpfung), allgemeine Schwäche, Müdigkeit, Energielosigkeit.

Nicht bekannt Fieber

Meldung des Verdachts auf Nebenwirkungen

Die Meldung des Verdachts auf Nebenwirkungen nach der Zulassung ist von großer Wichtigkeit. Sie ermöglicht eine kontinuierliche Überwachung des Nutzen-RisikoVerhältnisses des Arzneimittels. Angehörige von Gesundheitsberufen sind aufgefordert, jeden Verdachtsfall einer Nebenwirkung über Bundesinstitut für Arzneimittel und Medizinprodukte, Abt. Pharmakovigilanz, Kurt-Georg-Kiesinger-Allee 3, D-53175 Bonn, Website: www.bfarm.de anzuzeigen.

4.9 Überdosierung

Die Symptome und Anzeichen einer Überdosierung ähneln qualitativen Nebenwirkungen, sind aber üblicherweise stärker ausgeprägt, es können die folgenden Nebenwirkungen auftreten:

Übelkeit, Erbrechen, Durchfall, Magen-Darm-Geschwüre und -Blutungen, Knochenmarkdepression (einschließlich Thrombozytopenie, Leukopenie,

Agranulozytose).

Die Behandlung umfasst das Absetzen des Arzneimittels und unterstützende Maßnahmen (siehe Abschnitt 4.4).

Ein spezifisches Gegenmittel zur Therapie einer Überdosierung gibt es nicht.

Patienten, die einer Überdosis Fluorouracil ausgesetzt wurden, sollten mindestens vier Wochen hämatologisch überwacht werden. Wenn abnorme Befunde auftreten, sollte eine entsprechende Therapie eingeleitet werden.

5. PHARMAKOLOGISCHE EIGENSCHAFTEN

5.1    Pharmakodynamische Eigenschaften

Pharmakotherapeutische Gruppe: Pyrimidin-Analoga ATC-Code: L01BC02

Fluorouracil ist ein Analogon von Uracil, das ein Baustein der Ribonukleinsäure ist. Es wird angenommen, dass das Arzneimittel als Antimetabolit wirkt. Nach intrazellulärer Umwandlung in das aktive Desoxynukleotid beeinträchtigt es die DNA-Synthese durch die Blockierung der Umwandlung von Desoxyuridylsäure durch das zelluläre Enzym Thymidylat-Synthetase zu Thymidylsäure. Fluorouracil kann auch die RNA-Synthese beeinträchtigen.

5.2    Pharmakokinetische Eigenschaften

Verteilung

Nach intravenöser Verabreichung wird Fluorouracil durch das Körperwasser verteilt und verschwindet innerhalb von 3 Stunden aus dem Blut. Nach der Umwandlung in sein Nukleotid wird es bevorzugt von sich aktiv teilenden Geweben und Tumoren aufgenommen. Fluorouracil tritt leicht in den Liquor und das Hirngewebe über.

Elimination

Nach intravenöser Verabreichung beträgt die Plasmaeliminationshalbwertszeit durchschnittlich etwa 16 Minuten und ist dosisabhängig. Nach einer intravenösen Einzeldosis Fluorouracil werden ca. 15 % der Dosis unverändert innerhalb von 6 Stunden mit dem Urin ausgeschieden; mehr als 90 % davon in der ersten Stunde. Der Rest wird hauptsächlich in der Leber über die üblichen physiologischen Uracil-Stoffwechselwege zu inaktiven Metaboliten abgebaut. Leberfunktionsstörungen können zu einem langsameren Stoffwechsel von Fluorouracil führen und eine Dosisanpassung erfordern.

5.3    Präklinische Daten zur Sicherheit

Präklinische Informationen wurden nicht aufgenommen, da das klinische Toxizitätsprofil von Fluorouracil nach vielen Jahren der klinischen Anwendung bekannt ist.

6. PHARMAZEUTISCHE ANGABEN 6.1 Liste der sonstigen Bestandteile

Natriumhydroxid (zur pH-Einstellung)

Wasser für Injektionszwecke

6.2    Inkompatibilitäten

Fluorouracil ist inkompatibel mit Folinsäure, Carboplatin, Cisplatin, Cytarabin, Diazepam, Doxorubicin, Droperidol, Filgrastim, Galliumnitrat, Methotrexat, Metoclopramid, Morphin, Ondansetron, parenteralen Nährlösungen, Vinorelbin sowie anderen Anthrazyklinen.

Die zubereiteten Lösungen sind alkalisch und es wird empfohlen, den Zusatz von sauren Arzneimitteln oder Präparaten zu vermeiden.

Da keine Kompatibilitätsstudien durchgeführt wurden, darf dieses Arzneimittel nicht mit anderen Arzneimitteln gemischt werden.

6.3    Dauer der Haltbarkeit

Haltbarkeit der ungeöffneten Durchstechflasche:

10 Monate

Gebrauchsfertige Lösung: Die chemische und physikalische Stabilität der verdünnten Lösung mit den ausgewählten physiologischen Lösungen (Glukose 5% oder Natriumchlorid 0,9% zur Injektion oder Wasser zur Injektion) wurde bei einer Konzentration von 2,0 mg/ml bei 20-21°C für 120 Stunden und bei 2-8°C für 24 Stunden nachgewiesen.

Aus mikrobiologischer Sicht sollte das Arzneimittel sofort verwendet werden. Wenn die gebrauchsfertige Zubereitung nicht sofort eingesetzt wird, ist der Anwender für die Dauer und die Bedingungen der Aufbewahrung verantwortlich. Sofern die Herstellung der gebrauchsfertigen Zubereitung nicht unter kontrollierten und validierten aseptischen Bedingungen erfolgt, ist diese nicht länger als 24 Stunden bei 2°C bis 8°C aufzubewahren.

6.4    Besondere Vorsichtsmaßnahmen für die Aufbewahrung

Nicht über 25°C lagern. Nicht im Kühlschrank lagern oder einfrieren.

Aufbewahrungsbedingungen nach Verdünnung des Arzneimittels, siehe Abschnitt 6.3.

Sollte sich als Folge zu niedriger Temperaturen ein Niederschlag gebildet haben, wird dieser wie folgt beseitigt: unter kräftigem Schütteln auf 60 °C erwärmen. Vor der Anwendung auf Körpertemperatur abkühlen lassen.

Das Arzneimittel ist zu entsorgen, wenn die Lösung braun oder dunkelgelb verfärbt zu sein scheint.

6.5    Art und Inhalt des Behältnisses

Durchstechflaschen aus Typ-I-Flintpressglas mit grauem Bromobutyl-Gummistopfen und grauem Aluminium-Schnappdeckel.

Packungsgrößen:

500 mg/10 ml:1, 5 oder 10 x 10 ml Durchstechflaschen 1 g/20 ml: 1, 5 oder 10 x 20 ml Durchstechflaschen

2.5    g/50 ml: 1, 5 oder 10 x 50 ml Durchstechflaschen 5 g/100 ml: 1, 5 oder 10 x 100 ml Durchstechflaschen

Es werden möglicherweise nicht alle Packungsgrößen in den Verkehr gebracht.

6.6 Besondere Vorsichtsmaßnahmen für die Beseitigung und sonstige Hinweise zur Handhabung

Der pH-Wert von Fluorouracil Injektionslösung beträgt 8,9 und das Arzneimittel hat seine maximale Stabilität über den pH-Bereich zwischen 8,6 und 9,4.

Fluorouracil ist reizend, der Kontakt mit Haut und Schleimhäuten ist zu vermeiden.

Richtlinien zur Handhabung von Zytostatika

Fluorouracil sollte nur von einem qualifizierten Arzt oder unter der Aufsicht eines qualifizierten Arztes, der in der Anwendung von Chemotherapeutika Erfahrung hat, verabreicht werden.

Anwendung

Für Hinweise zur Anwendung siehe Abschnitt 4.2.

Richtlinien zur Zubereitung:

Verunreinigung

Im Fall von Kontakt mit der Haut oder den Augen sollte die betroffene Stelle mit reichlich Wasser oder physiologischer Kochsalzlösung gespült werden. Hydrocortison-Creme 1 % kann verwendet werden, um das vorübergehende stechende Gefühl der Haut zu behandeln. Ärztlicher Rat sollte eingeholt werden, falls die Augen betroffen sind, oder wenn das Präparat eingeatmet oder eingenommen wurde.

Im Fall von Verschütten sollten Anwender Handschuhe, Gesichtsschutzmaske, Augenschutz und Einmalschürze anziehen und die verschüttete Substanz mit einem Absorptionsmittel aufnehmen, das zu diesem Zweck bereitgehalten wird. Nach Reinigung des Bereiches müssen alle verunreinigten Materialien in einen zytotoxischen Entsorgungsbeutel oder -eimer gegeben und zur Verbrennung versiegelt werden.

Erste Hilfe

Augenkontakt: sofort mit Wasser ausspülen und ärztlichen Rat einholen.

Hautkontakt: sorgfältig mit Wasser und Seife waschen sowie verunreinigte Bekleidung entfernen.

Inhalation.

Ingestion: Arzt konsultieren.

Entsorgung

Spritzen, Behälter, Absorptionsmittel, Lösungen und andere verunreinigte Materialien sollten in eine dicke Plastiktüte oder einen anderen undurchlässigen Behälter gegeben, als zytotoxischer Abfall gekennzeichnet und bei mindestens 700 °C verbrannt werden.

Chemische Inaktivierung kann mit 5%igem Natriumhypochlorid über einen Zeitraum von 24 Stunden erreicht werden.

a)    Chemotherapeutika sollten nur von Fachpersonal, das in der sicheren Anwendung des Präparates geschult ist, zur Anwendung zubereitet werden.

b)    Tätigkeiten wie Rekonstitution von Pulver und Umfüllen in Spritzen sollten nur in einem speziell gekennzeichneten Bereich durchgeführt werden.

c) Personal, das diese Verfahren ausführt, sollte durch entsprechende Bekleidung ausreichend geschützt sein: zwei Paar Handschuhe, eines Latex, das andere PVC (wobei die Latexhandschuhe unter den PVC-Handschuhen getragen werden), um die unterschiedliche Durchlässigkeit der verschiedenen Zytostatika zu berücksichtigen, sowie Augenschutz. Bei der Zubereitung und Verabreichung zytotoxischer Mittel sollten immer Luer-Lock-Spritzen und Verbindungsstücke verwendet werden.

(d)    Schwangerem Personal wird davon abgeraten, Chemotherapeutika zu handhaben.

(e)    Vor der Verwendung sind die örtlichen Vorschriften zu beachten. Gebrauchsanweisung

Verdünnungsmittel

Die chemische und physikalische Stabilität der mit Glukose 5 %, Natriumchlorid 0,9 % zur Injektion oder Wasser zur Injektion rekonstituierten Lösung in einer Konzentration von 2 mg/ml Fluorouracil wurde bei 20-21°C für 5 Tage bei 2-8°C für 24 Stunden nachgewiesen.

Aus mikrobiologischer Sicht sollte das Arzneimittel sofort verwendet werden. Wenn die gebrauchsfertige Zubereitung nicht sofort verwendet wird, ist der Anwender für die Dauer und die Bedingungen der Aufbewahrung verantwortlich. Sofern die Herstellung der gebrauchsfertigen Zubereitung nicht unter kontrollierten und validierten aseptischen Bedingungen erfolgt, ist diese nicht länger als 24 Stunden bei 2°C bis 8°C aufzubewahren.

Die Infusion ist unter aseptischen Bedingungen herzustellen. Nur zur einmaligen Anwendung.

Es dürfen nur klare farblose bis gelbe Lösungen ohne Partikel und Verfärbungen verwendet werden.

Das medizinische Fachpersonal ist anzuweisen, nicht verwendete Fluorouracil-Lösung nicht über das lokale Abwassersystem zu entsorgen.

Nicht verwendetes Arzneimittel oder Abfallmaterial ist entsprechend den nationalen Anforderungen zu beseitigen.

7. INHABER DER ZULASSUNG

Mylan dura GmbH Postfach 10 06 35 64206 Darmstadt

8.    ZULASSUNGSNUMMER

85496.00.00

9.    DATUM DER ERTEILUNG DER ZULASSUNG 29.09.2014

Mai 2015

11. VERKAUFSABGRENZUNG

Verschreibungspflichtig