Wortlaut der für die Fachinformation vorgesehenen Angaben

Fachinformation

1. Bezeichnung des Arzneimittels

Fluporol 100 mg Hartkapseln

2. Qualitative und quantitative Zusammensetzung

1 Hartkapsel enthält: 100 mg Flupirtinmaleat

Die vollständige Auflistung der sonstigen Bestandteile siehe Abschnitt 6.1.

3. Darreichungsform

Hartkapsel

Fluporol100 mg Hartkapseln sind weiße Gelatinekapseln.

4. Klinische Angaben

4.1 Anwendungsgebiete

Zur Anwendung bei akuten und chronischen Schmerzen wie

• schmerzhaften Muskelverspannungen der Halte- und Bewegungsmuskulatur

• Spannungskopfschmerzen

• Tumorschmerzen

• Dysmenorrhoe

• Schmerzen nach traumatologischen/orthopädischen Operationen und Verletzungen.

4.2 Dosierung, Art und Dauer der Anwendung

Dosierung

Die Dosierung sollte entsprechend der Schmerzintensität und dem Ansprechen des Pati­enten angepasst werden.

Die übliche Dosis sind 100 mg Flupirtinmaleat (entsprechend 1 Hartkapsel Fluporol)3- bis 4-mal täglich, in möglichst gleichen Zeitabständen.

Bei schweren Schmerzen ist eine Dosiserhöhung auf 200 mg Flupirtinmaleat (entspre­chend 2 Hartkapseln Fluporol) 3-mal täglich möglich. Eine Tagesdosis von 600 mg Flu­pirtinmaleat (ent­sprechend 6 Hartkapseln Fluporol) sollte nicht überschrit­ten wer­den.

Patienten, die über 65 Jahre alt sind, sollten zu Therapiebeginn 100 mg Flupirtinmaleat (ent­sprechend 1 Hartkapsel Fluporol) jeweils morgens und abends einnehmen. Die Dosis kann in Abhängig­keit von der Schmerzstärke und der Verträglichkeit erhöht werden.

Bei Patienten mit deutlich eingeschränkter Nierenfunktion oder Hypalbuminämie sollte eine Tagesdosis von 300 mg Flupirtinmaleat (entsprechend 3 Hartkapseln Fluporol) nicht über­schritten werden. Sind höhere Dosen erforderlich, so sollten diese Patienten sorgfältig ärztlich überwacht werden.

Art der Anwendung

Die Hartkapseln sind unzerkaut mit ausreichend Flüssigkeit (vorzugsweise Wasser) einzuneh­men. Sofern möglich, sollte die Einnahme mit dem Oberkörper in aufrechter Position erfolgen.

In Ausnahmefällen kann die Hartkapsel geöffnet und nur deren Inhalt eingenommen/verabreicht werden (z. B. über Sonde).

Wegen des sehr bitteren Geschmacks empfiehlt sich bei oraler Verabreichung des Hartkapsel­inhaltes die Geschmacksneutralisation mit geeigneten Speisen (z. B. Banane).

Dauer der Anwendung

Die Anwendungsdauer wird individuell nach ärztlicher Verordnung festgelegt.

Da Flupirtin überwiegend über die Leber metabolisiert wird (siehe Abschnitt 5.), sind bei länge­rer Anwendung regelmäßige Kontrollen der Leberenzymwerte (Transaminasen) durchzuführen und deren Veränderungen, insbesondere im Vergleich zu den Werten vor der Therapie, zu be­obachten, um eine mögliche Leberschädigung möglichst frühzeitig zu erkennen.

4.3 Gegenanzeigen

Fluporol ist kontraindiziert bei Patienten mit nachgewiesener Überempfindlichkeit gegen Flu­pirtin­maleat oder einen der sonstigen Bestandteile.

Wegen der Muskel entspannenden Wirkung von Flupirtinmaleat dürfen Patienten mit Myasthe­nia gravis nicht mit Fluporol behandelt werden.

Wegen der überwiegend hepatischen Metabolisierung von Flupirtinmaleat sollten Patienten mit vorher bestehender Lebererkrankung oder Alkoholabusus Fluporol nicht einneh­men, da im Zu­sammen­hang mit einer Flupirtin-Behandlung über Leberfunktionsstörungen be­richtet wurde.

Patienten mit aktivem oder anamnestisch bekanntem Tinnitus sollten nicht mit Fluporol behan­delt werden. Studien an dieser Patientengruppe ergaben ein möglicherweise er­höhtes Risiko für einen Anstieg der Leberenzyme.

4.4 Besondere Warnhinweise und Vorsichtsmaßnahmen für die Anwendung

Bei Patienten mit eingeschränkter Nierenfunktion sind Kontrollen der Kreatininwerte angezeigt.

Im Verlauf der Behandlung mit Fluporol sollten regelmäßige Kontrollen der Le­berfunktion durchgeführt werden, da im Zusammenhang mit einer Flupirtin-Therapie über Er­höhungen der Leberenzymwerte, Hepatitis und Leberversagen berichtet wurde. Beim Auftreten von pathologi­schen Leberfunktionswerten oder klinischen Symptomen, die auf eine Leberer­krankung hin­deuten, sollte die Behandlung mit Fluporol beendet werden. Die gleichzeitige Verabreichung von Flupirtin und anderen Arzneimitteln mit bekannter, klinisch relevanter Hepatotoxizität sollte vermieden werden.

Die Patienten sollten angehalten werden, im Verlauf der Behandlung mit Fluporol sorgfältig auf Symptome einer Leberschädigung zu achten (z. B. Appetitlosigkeit, Übelkeit, Erbrechen, Bauchschmerzen, Erschöpfung, dunkler Urin, Gelbsucht, Juckreiz). Sie sollten da­rauf hingewie­sen werden Fluporol abzusetzen und unverzüglich ärztlichen Rat ein­zuholen, wenn eines der ge­nannten Symptome auftritt.

Bei Patienten im Alter über 65 Jahren oder mit deutlich eingeschränkter Nierenfunktion oder Hypalbumin­ämie ist eine Dosisanpassung erforderlich (siehe Abschnitt 4.2).

Unter der Behandlung mit Flupirtinmaleat können falsch positive Befunde für Bilirubin, Urobi­linogen und Harnprotein auftreten. Ebenso können Reaktionen auf Testmethoden zur quantitati­ven Bestimmung von Serumbilirubin vorgetäuscht werden.

Bei höheren Dosen ist in Einzelfällen eine Grünfärbung des Urins möglich, die jedoch keine klinische Relevanz besitzt.

4.5 Wechselwirkungen mit anderen Arzneimitteln und sonstige Wechselwirkungen

Fluporol kann die Wirkung von Alkohol und Medikamenten, die sedierende oder Muskel ent­spannende Eigenschaften aufweisen, verstärken.

Auf Grund der hohen Eiweißbindung von Flupirtin ist mit einer Verdrängung anderer gleich­zeitig verabreichter stark eiweißgebundener Arzneimittel aus der Proteinbindung zu rechnen. Entsprechende in-vitro-Untersuchungen wurden mit Diazepam, Warfarin, Acetylsalicylsäure, Benzylpenicillin, Digitoxin, Glibenclamid, Propranolol und Clonidin durchgeführt. Lediglich für Warfarin und Diazepam erreichte die Verdrängung aus der Albuminbindung ein Ausmaß, dass bei gleichzeitiger Gabe von Flupirtinmaleat eine Wirkverstärkung dieser Pharmaka nicht ausgeschlossen werden kann.

Es wird deshalb empfohlen, bei gleichzeitiger Behandlung mit Fluporol und Cu­marin-Derivaten den Quickwert häufiger zu kontrollieren, um einen möglichen Effekt auszu­schließen oder ggf. die Cumarin-Dosis zu reduzieren. Mit anderen gerinnungshemmenden Arz­neimitteln (Acetyl­salicyl­säure o. ä.) liegen keine Hinweise auf Interaktionen vor.

Die gleichzeitige Anwendung von Flupirtin und anderen Arzneimittelnmit bekannter, klinisch relevanter Hepatotoxizität ist zu vermeiden.Eine Kombination von Flupirtinmaleat mit Para­cetamol- und Carbamazepin-haltigen Arzneimitteln sollte vermieden werden.

4.6 Schwangerschaft und Stillzeit

Schwangerschaft

Es liegen keine hinreichenden Daten für die Anwendung von Flupirtin bei Schwangeren vor.

Tierexperimentelle Studien erbrachten keine Hinweise auf teratogene Wirkungen. Jedoch wur­den nach Verabreichung maternaltoxischer Dosierungen embryotoxische Effekte beobachtet (siehe Abschnitt 5.3). Das poten­tielle Risiko für den Menschen ist nicht bekannt.

Fluporol darf nicht während der Schwangerschaft angewendet werden, es sei denn, dies ist ein­deutig erforderlich.

Stillzeit

Nach bisherigen Untersuchungen geht Flupirtin in geringem Prozentsatz in die Muttermilch über. Daher darf Fluporol in der Stillzeit nicht angewendet werden, es sei denn, dies ist zwin­gend er­forderlich. Ist eine Behandlung während der Stillzeit unbedingt notwendig, muss abge­stillt wer­den.

4.7 Auswirkungen auf die Verkehrstüchtigkeit und die Fähigkeit zum Bedienen von Maschi­nen

Dieses Arzneimittel kann auch bei bestimmungsgemäßem Gebrauch das Reaktionsvermögen verändern. Patienten, die sich unter Behandlung mit Fluporol schläfrig oder schwindlig fühlen, soll­ten weder aktiv am Straßenverkehr teilnehmen noch Maschinen bedie­nen. Dies gilt in ver­stärk­tem Maße in Kombination mit Alkohol.

4.8 Nebenwirkungen

Bei den Häufigkeitsangaben zu Nebenwirkungen werden folgende Kategorien zu Grunde ge­legt:

sehr häufig	≥ 1/10
häufig	≥ 1/100 bis < 1/10
gelegentlich	≥ 1/1.000 bis < 1/100
selten	≥ 1/10.000 bis < 1/1.000
sehr selten	< 1/10.000
nicht bekannt	Häufigkeit auf Grundlage der verfügbaren Daten nicht abschätzbar

Im Rahmen von kontrollierten klinischen Studien sowie der Anwendung von Flupirtinmaleat in der Praxis an mehr als 1,5 Millionen behandelten Patienten sind nachfolgend aufgeführte Ne­benwirkungen aufgetreten.

	Sehr häufig	Häufig	Gelegentlich	Sehr selten	Nicht bekannt
Erkrankungen des Immun­systems			allergische Reaktionen, erhöhte Körper­ temperatur
Psychiatrische Erkrankungen		Schlafstörungen, Appetitlosigkeit, Depression, Un­ruhe/Nervosität	Verwirrtheit		Arzneimittel­abhängigkeit
Erkrankungen des Nerven­systems	Müdigkeit (ca. 15 % der Patienten), insbesondere zu Therapie­beginn	Schwindel, Tre­mor, Kopfschmer­zen, Schweißaus­brüche, Mundtrockenheit
Augenerkran­kungen			Sehstörungen
Erkrankungen des Gastro­intestinal­trakts		Sodbrennen, Übel­keit / Erbrechen, Magenbeschwer­den, Verstopfung, Bauchschmerzen, Durchfall, Blähun­gen
Leber- und Gallener­krankungen				Anstieg der Leber­enzyme, Hepatitis	Leber­versagen
Erkrankungen der Haut und des Unter­hautzell­gewebes			Ausschlag, Urtikaria, Juckreiz

Die Nebenwirkungen sind überwiegend dosisabhängig. In vielen Fällen verschwinden sie im Verlauf der weiteren Behandlung bzw. sind nach Beenden der Therapie reversibel.

4.9 Überdosierung

Es liegen Einzelfälle von Überdosierungen in suizidaler Absicht vor, wobei die Einnahme von bis zu 5 g Flupirtinmaleat zu folgenden Symptomen führte: Übelkeit, Abgeschlagenheit, Tachy­kardie, Zwang zum Weinen, Benommenheit, Bewusstseinsstörung, Mundtrockenheit.

Nach Erbrechen bzw. Therapie mit forcierter Diurese, aktivierter Kohle und Elektrolytinfusio­nen wurde das Wohlbefinden innerhalb von 6 bis 12 Stunden wiederhergestellt. Lebensbedroh­liche Zustände wurden nicht gesehen.

Im Falle einer Überdosierung oder Intoxikation ist auf Grund der vorliegenden tierexperimen­tellen Befunde mit zentralnervösen Erscheinungen sowie einer potentiellen Hepatotoxizität im Sinne einer erhöhten Stoffwechselbelastung der Leber zu rechnen. Die Behandlung muss sym­ptomatisch erfolgen. Ein Antidot ist nicht bekannt.

5. Pharmakologische Eigenschaften

5.1 Pharmakodynamische Eigenschaften

Pharmakotherapeutische Gruppe: Analgetika; sonstige Analgetika und Antipyretika

ATC-Code: N02BG07

Flupirtin ist der Prototyp der Substanzklasse SNEPCO (Selective NEuronal Potassium Channel Opener). Es ist ein zentral wirkendes nicht-opioides Analgetikum.

Flupirtin aktiviert G-Protein gekoppelte einwärts gleichrichtende K⁺-Kanäle der Nervenzelle. Durch den Ausstrom von K⁺kommt es zur Stabilisierung des Ruhemembranpotentials, eine Aktivierung der Nervenzellmembran wird herabgesetzt. Dadurch wird indirekt die Aktivierung von NMDA-Rezeptoren gehemmt, da der Mg²⁺-Block des NMDA-Rezeptors erst bei Depolari­sation der Zellmembran aufgehoben wird (indirekter NMDA-Rezeptor-Antagonismus).

Flupirtin bindet in therapeutisch relevanten Konzentrationen nicht an ₁-, ₂-, 5HT₁-, 5HT₂-, Dopamin-, Benzodiazepin-, Opiat-, zentrale muskarinerge oder nicotinerge Rezeptoren.

Es resultieren bei dieser zentral wirksamen Substanz drei Hauptwirkungen:

Analgetische Wirkung

Auf Grund der selektiven Öffnung neuronaler spannungsunabhängiger K⁺-Kanäle und des damit verbundenen Ausstromes von K⁺stabilisiert sich das Ruhepotential der Nervenzelle. Das Neu­ron ist weniger erregbar.

Der resultierende indirekte NMDA-Antagonismus von Flupirtin schützt die Neurone vor einem Einstrom von Ca²⁺. Die sensibilisierende Wirkung des intrazellulären Ca²⁺-Anstieges wird so abgepuffert.

Es wird bei neuronaler Erregung somit die Weiterleitung aufsteigender nozizeptiver Impulse gehemmt.

Muskel entspannende Wirkung

Die bei der analgetischen Wirkung geschilderten pharmakologischen Effekte werden durch die in therapeutisch relevanten Konzentrationen nachgewiesene Förderung der Aufnahme von Ca²⁺in Mitochondrien funktionell unterstützt. Durch eine damit verbundene Hemmung der Erre­gungsüberleitung an Motoneurone und entsprechende Wirkungen an Interneuronen kommt es zu Muskel relaxierenden Wirkungen. Dabei handelt es sich nicht um eine generelle Muskel rela­xierende (Muskel erschlaffende) Wirkung, sondern primär um eine spannungslösende Wir­kung.

Beeinflussung von Chronifizierungsprozessen

Chronifizierungsprozesse sind als neuronale Leitungsprozesse zu verstehen und sind durch die Plas­tizität neuronaler Funktionen verursacht.

Die Plastizität neuronaler Funktionen bewirkt über die Induktion intrazellulärer Prozesse einen „wind up“ genannten Mechanismus, der zur Antwortverstärkung für nachfolgend eintreffende Impulse führt. Die NMDA-Rezeptoren sind für die Auslösung dieser Veränderungen (Gen­expression) von besonderer Bedeutung. Ihre indirekte Blockade durch Flupirtin bewirkt eine Unterdrückung. Der klinisch entsprechenden Schmerzchronifizierung wird entgegen­gewirkt bzw. bei bestehender Chronifizierung durch die Stabilisierung des Membranpo­tentials eine För­derung der „Löschung“ des Schmerzgedächtnisses und damit eine Verminde­rung der Schmerz­empfindlichkeit bewirkt.

5.2 Pharmakokinetische Eigenschaften

Flupirtin wird nach oraler Gabe zu etwa 90 % aus dem Gastrointestinaltrakt und nach rektaler Applikation zu 70 % resorbiert.

Flupirtin wird zu etwa ¾ der verabreichten Dosis in der Leber metabolisiert.

Bei der Metabolisierung entsteht durch Hydrolyse (Phase-I-Reaktion) der Urethan-Struktur und Acetylierung (Phase-II-Reaktion) des gebildeten Amins der Metabolit M1 (2-Amino-3-acet­amino-6-[4-fluor]-benzylaminopyridin). Dieser Metabolit hat etwa ein Viertel der analgetischen Wirksamkeit von Flupirtin und ist damit an der Wirkung von Flupirtin beteiligt.

Ein weiterer Metabolit entsteht durch oxidative Abspaltung (Phase-I-Reaktion) des p-Fluorben­zylrestes und anschließender Konjugation (Phase-II-Reaktion) der entstandenen p-Fluorbenzoe­säure mit Glycin. Dieser Metabolit (M2) ist biologisch inaktiv.

Welches Isoenzym vorrangig am (geringeren) oxidativen Abbauweg beteiligt ist, wurde bisher nicht untersucht.

Für Flupirtin ist nur ein geringes Interaktionspotential zu erwarten.

Der größte Teil der Dosis (69 %) wird renal ausgeschieden. Dieser Teil setzt sich wie folgt zu­sammen: 27 % unveränderte Muttersubstanz, 28 % Metabolit M1 (Acetyl-Metabolit), 12 % Metabolit M2 (p-Fluorhippursäure); das restliche Drittel besteht aus mehreren Nebenmetaboli­ten mit derzeit noch unaufgeklärter Struktur.

Ein geringer Teil der Dosis wird auch mit der Galle und dem Stuhl ausgeschieden.

Die Plasmahalbwertszeit liegt mit ca. 7 Stunden (bzw. 10 Stunden für die Summe aus Mutter­substanz und Metabolit M1) in einem für Analgetika günstigen Bereich.

Die Plasmaspiegel verhalten sich nach Verabreichung von Flupirtin im Bereich 50-300 mg do­sisproportional.

Bei älteren Patienten wurde nach repetierter Gabe eine verlängerte Halbwertszeit beobachtet (siehe Abschnitt 4.2).

5.3 Präklinische Daten zur Sicherheit

Flupirtinmaleat führte in toxikologischen tierexperimentellen Prüfungen im Bereich pharmako­dynamisch optimal wirksamer Dosen weder funktionell noch morphologisch zu einer toxikolo­gisch relevanten Beeinflussung von Organen oder Organsystemen.

In sehr hohen Dosen waren insbesondere bei akuter Substanzverabreichung sowohl eine zent­ralnervöse Dämpfung als auch eine potentielle Hepatotoxizität im Sinn einer erhöhten Stoff­wechselbelas­tung der Leber nachweisbar.

Bei tierexperimentellen akuten und subchronischen Interaktionsstudien mit anderen Pharmaka, insbesondere nicht-steroidalen Analgetika, gab es keine Hinweise auf Verstärkung oder Modifi­kation der toxischen Wirkung der Einzelkomponenten, besonders auch nicht der in akuten und chronischen Studien mit Flupirtinmaleat bei 2 Tierarten (Maus und Ratte) aufgetretenen Stoff­wechselbelastung der Leber. Die Adaptation an diese Stoffwechselbelastung war charakterisiert durch geringe, sich im physiologischen Bereich bewegende Zunahme der Leberenzym­aktivitä­ten, Lebergewichtszunahmen mit einer schwachen Enzyminduktion und einer im Ver­gleich zur Kontrolle gering erhöhten Rate von Einzelzellnekrosen der Leberzellen, die auch nach fortge­setzter Verabreichung der Substanz regeneriert wurden.

Die in den chronischen Toxizitätsprüfungen und in Reproduktionsstudien ermittelten nicht toxi­schen Dosen lagen je nach Versuchsanordnung ca. 3-fach über der für den Menschen vorgese­henen maximalen therapeutischen Tagesdosis.

In-vitro- und in-vivo-Untersuchungen ergaben keine Hinweise auf eine mutagene Wirkung.

In Kanzerogenitätsstudien an Mäusen und Ratten ergaben sich keine Hinweise auf ein kanzero­genes Potential. In der Studie an der Maus traten knotige Hyperplasien von Leberzellen auf, die mit hinreichender Sicherheit auf Anpassungsreaktionen der Zellen auf die Stoffwechselbelas­tung nach langer, hoch dosierter Flupirtinmaleat-Applikation zurückzuführen sind.

In reproduktionstoxikologischen Prüfungen waren in maximal tolerierten Dosen der Elterntiere weder Fertilität noch Entwicklung der Nachkommen beeinflusst. Tierversuchsstudien zeigten keinerlei teratogene Wirkungen. Im maternaltoxischen Bereich wurde jedoch Embryo- und Feto­toxizität beobachtet (z. B. erhöhte Resorptionsrate, vermehrte Fetalsterblichkeit, vermin­dertes Geburtsgewicht).

6. Pharmazeutische Angaben

6.1 Liste der sonstigen Bestandteile

Kapselinhalt:

Calciumhydrogenphosphat-Dihydrat

Copovidon

Magnesiumstearat (Ph. Eur.) [pflanzlich]

Hochdisperses Siliciumdioxid

Natriumdodecylsulfat

Kapselhülle:

Gelatine

Titandioxid (E171).

6.2 Inkompatibilitäten

Nicht zutreffend

6.3 Dauer der Haltbarkeit

2 Jahre

6.4 Besondere Vorsichtsmaßnahmen für die Aufbewahrung

Nicht über 25 °C lagern.

6.5 Art und Inhalt des Behältnisses

Aluminiumfolie/PVC/PVDC-Blisterpackung, abgepackt in Faltschachteln mit 10, 20, 30, 50 und 60 Hartkapseln.

6.6 Besondere Vorsichtsmaßnahmen für die Beseitigung

Nicht verwendetes Arzneimittel oder Abfallmaterial ist entsprechend den nationalen Anforde­rungen zu entsorgen.

7. INHABER DER ZULASSUNG

Winthrop Arzneimittel GmbH

Urmitzer Straße 5

56218 Mülheim-Kärlich

Deutschland

8. Zulassungsnummer(n)

80077.00.00

9. DATUM DER ERTEILUNG DER ZULASSUNG/VERLÄNGERUNG DER ZULAS­SUNG

18.02.2011

10. Stand der Information

Juni 2011

11. Verkaufsabgrenzung

Verschreibungspflichtig