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Fluta-Gry 250 Mg Tabletten

Document: 03.02.2015   Fachinformation (deutsch) change

F achinform ation

1. BEZEICHNUNG DES ARZNEIMITTELS

Fluta-GRY® 250 mg Tabletten

2. QUALITATIVE UND QUANTITATIVE ZUSAMMENSETZUNG

Jede Tablette enthält 250 mg Flutamid.

Sonstiger Bestandteil mit bekannter Wirkung: Lactose

Vollständige Auflistung der sonstigen Bestandteile, siehe Abschnitt 6.1.

3. DARREICHUNGSFORM

Tablette

Blassgelbe, runde, biplane Tabletten ohne Bruchkerbe.

4. KLINISCHE ANGABEN

4.1    Anwendungsgebiete

Zur Behandlung von Patienten mit fortgeschrittenem Prostatakarzinom, bei denen eine Suppression der Testosteronwirkungen indiziert ist:

Initialtherapie in Kombination mit einem LH-RH-Analogon oder in Verbindung mit Orchiektomie (komplette Androgenblockade) sowie bei Patienten, die bereits mit einem LH-RH-Analogon behandelt werden bzw. bei denen bereits eine chirurgische Ablatio testis erfolgt ist.

Zur Behandlung von Patienten, die auf andere endokrine Therapieformen nicht ansprachen oder für die eine andere endokrine Therapie nicht verträglich, aber notwendigerweise indiziert ist.

4.2    Dosierung und Art der Anwendung

Dosierung

Soweit nicht anders verordnet:

3-mal täglich 250 mg Flutamid, entsprechend 750 mg pro Tag, oral einnehmen.

Die Tabletten werden vorzugsweise nach den Mahlzeiten mit etwas Flüssigkeit unzerkaut eingenommen.

Im Rahmen der Initialtherapie mit einem LH-RH-Analogon lassen sich Auftreten und Intensität eines Tumor-Flare-Phänomens durch eine einleitende Behandlung mit Fluta-GRY® 250 mg reduzieren.

Deshalb wird empfohlen, mit der Einnahme von 3-mal täglich 250 mg Flutamid, entsprechend 750 mg Flutamid pro Tag, mindestens 3 Tage vor der erstmaligen Verabreichung des LH-RH-Analogons zu beginnen.

Die Behandlungsdauer bestimmt der behandelnde Arzt.

Für Fluta-GRY® 250 mg gibt es keine Indikation für die Anwendung bei Kindern.

4.3    Gegenanzeigen

Überempfindlichkeit gegen den Wirkstoff oder einen der in Abschnitt 6.1 genannten sonstigen Bestandteile.

4.4    Besondere Warnhinweise und Vorsichtsmaßnahmen für die Anwendung

Bei eingeschränkter Leberfunktion ist bei längerer Behandlungsdauer im Einzelfall über die

®

Anwendung von Fluta-GRY 250 mg nach sorgfältiger Abwägung von Nutzen und Risiko zu entscheiden. Vor Behandlungsbeginn sind Leberfunktionstests durchzuführen. Die Behandlung mit Fluta-GRY 250 mg sollte nicht begonnen werden, wenn die Serum-Transaminasenwerte des Patienten das 2- bis 3-fache der Normalwerte überschreiten.

Da über Abweichungen der Transaminasenwerte, cholestatischer Ikterus, hepatische Nekrosen und hepatische Enzephalopathie im Zusammenhang mit der Anwendung von Flutamid berichtet wurde, sind regelmäßig Leberfunktionstests in Betracht zu ziehen. Möglicherweise auftretende

Beeinträchtigungen der Leberfunktion sind im Allgemeinen nach Absetzen der Therapie mit Fluta-

®

GRY 250 mg reversibel. Es wurde im Zusammenhang mit der Flutamid-Behandlung über Todesfälle infolge eines schwerwiegenden Verlaufs von Leberfunktionsstörungen berichtet.

Geeignete Laboruntersuchungen bezüglich der Leberfunktion sind bei jedem Patienten einmal monatlich während der ersten 4 Monate durchzuführen, danach in regelmäßigen Intervallen oder wenn erste Symptome/Anzeichen von Leberdysfunktion (z. B. Juckreiz, dunkler Urin, andauernde Anorexie, Gelbsucht, Schmerzen im rechten Oberbauch oder unspezifische "grippeartige Symptome") auftreten.

Wenn labordiagnostische Befunde Hinweise auf Leberschäden oder Gelbsucht ergeben, die ihre

®

Ursache nicht in bioptisch gesicherten Lebermetastasen haben, ist Fluta-GRY 250 mg abzusetzen. Bei

Anstieg der Serum-Transaminasenwerte über das 2- bis 3-fache der Normalwerte bei klinisch

®

unauffälligen Patienten sollte Fluta-GRY 250 mg ebenfalls abgesetzt werden.

®

Fluta-GRY 250 mg ist nur für den Gebrauch bei männlichen Patienten vorgesehen.

Während der Behandlung sollten kontrazeptive Maßnahmen ergriffen und konsequent fortgeführt werden.

®

Fluta-GRY 250 mg sollte bei Patienten mit eingeschränkter Nierenfunktion mit Vorsicht angewendet werden.

®

Fluta-GRY 250 mg kann zu erhöhten Testosteron- und Östradiolplasmaspiegeln und damit zu einer Flüssigkeitsretention führen. In schweren Fällen kann dies zu einem erhöhten Risiko von Angina

pectoris und Herzinsuffizienz führen. Daher ist dieses Arzneimittel bei Vorliegen einer

®

kardiovaskulären Erkrankung mit Vorsicht einzusetzen. Fluta-GRY 250 mg kann Ödeme oder Schwellungen der Fußknöchel bei solchen Patienten verschlimmern, die hierfür anfällig sind.

Ein Anstieg des Östradiolspiegels kann zu einer Prädisposition für thromboembolische Ereignisse führen.

Im Falle einer Langzeittherapie bei Patienten ohne medikamentöse oder chirurgische Kastration ist in regelmäßigen Abständen die Spermienzahl zu bestimmen.

Androgendeprivationstherapie kann QT-Intervall verlängern

Bei Patienten mit einer Vorgeschichte von bzw. mit Risikofaktoren für QT-Verlängerung und bei

Patienten mit Begleitmedikationen, die das QT-Intervall verlängern können (siehe Abschnitt 4.5),

®

sollte vor dem Einsatz von Fluta-GRY 250 mg das Nutzen/Risiko-Verhältnis einschließlich des Potentials für Torsade de pointes abgewogen werden.

Patienten mit der seltenen hereditären Galactose-Intoleranz, Lactase-Mangel oder Glucose-Galactose-

®

Malabsorption sollten Fluta-GRY 250 mg nicht einnehmen.

4.5 Wechselwirkungen mit anderen Arzneimitteln und sonstige Wechselwirkungen

Siehe auch Abschnitt 4.4

Wechselwirkungen zwischen Flutamid und Leuprolid traten nicht auf. In der Kombinationstherapie von Flutamid mit LH-RH-Agonisten müssen jedoch die möglichen Nebenwirkungen beider Arzneimittel berücksichtigt werden.

Bei gleichzeitiger Gabe von oralen Antikoagulantien kann die Prothrombinzeit nach Beginn der Therapie mit Flutamid verlängert sein. Deshalb empfiehlt sich die engmaschige Kontrolle dieses Parameters, gegebenenfalls ist eine Dosisanpassung des Antikoagulans erforderlich.

Bei gleichzeitiger Anwendung von Theophyllin und Flutamid wurde in manchen Fällen von erhöhten Theophyllin-Plasmakonzentrationen berichtet. Theophyllin wird primär durch das Enzym CYP 1A2 verstoffwechselt, welches hauptsächlich verantwortlich für die Umwandlung von Flutamid in den aktiven Metaboliten 2-Hydroxyflutamid ist.

Die gleichzeitige Anwendung potentiell hepatotoxischer Arzneimittel ist nur nach sorgfältiger Nutzen-Risiko-Abwägung vorzunehmen.

Aufgrund des bekannten Potenzials einer Leber- und Nierentoxizität des Wirkstoffs ist der übermäßige Konsum von Alkohol zu vermeiden.

Da eine Androgendeprivationstherapie das QT-Intervall verlängern kann, ist die gleichzeitige Anwendung von Fluta-GRY® 250 mg mit Arzneimitteln, die bekanntermaßen das QT-Intervall verlängern oder Arzneimittel, die Torsade de pointes hervorrufen können wie Antiarrhythmika der Klasse IA (z. B. Quinidin, Disopyramid) oder Klasse III (z. B. Amiodaron, Sotalol, Dofetilid, Ibutilid), Methadon, Moxifloxacin, Neuroleptika usw. sogfältig abzuwägen (siehe Abschnitt 4.4).

4.6 Fertilität, Schwangerschaft und Stillzeit

Flutamid ist nur für den Gebrauch bei männlichen Patienten vorgesehen. Während der Behandlung sollten kontrazeptive Maßnahmen ergriffen und konsequent fortgeführt werden.

Eine Anwendung von Flutamid während der Schwangerschaft kann zu einer Schädigung des Kindes führen. In Tierstudien wurde die Reproduktionstoxizität von Flutamid mit der antiandrogenen Aktivität dieses Wirkstoffes in Verbindung gebracht. Es kam zu verkürztem 24-Stunden-Überleben beim Nachwuchs von Ratten, die während der Trächtigkeit mit Flutamid-Dosen von 30, 100 oder 200 mg/kg/Tag (etwa das 3-, 9-, und 19-fache der menschlichen Dosis) behandelt wurden. Bei den höheren Dosierungen wurde eine leichte Erhöhung von geringfügigen Abweichungen in der Entwicklung von Sternebra und Vertebra bei Föten von Ratten beobachtet. Bei den beiden höheren Dosismengen kam es auch zur Feminisierung der männlichen Ratten. Beim Nachwuchs von Kaninchen, die die höchste Dosis (15 mg/kg/Tag, das entspricht der 1,4-fachen menschlichen Dosis) erhalten hatten, kam es zu einer verkürzten Überlebensrate.

Es wurden keine Studien bei Schwangeren oder stillenden Frauen durchgeführt.

Daher ist die Möglichkeit in Betracht zu ziehen, dass Flutamid den Fötus schädigen kann, sofern es bei Schwangeren angewendet wird oder dass es in die Muttermilch von stillenden Frauen ausgeschieden wird.

4.7    Auswirkungen auf die Verkehrstüchtigkeit und die Fähigkeit zum Bedienen von Maschinen

Es wurden keine Studien mit Flutamid zu den Auswirkungen auf die Verkehrstüchtigkeit und die Fähigkeit zum Bedienen von Maschinen durchgeführt. Es wurde jedoch über mögliche Nebenwirkungen wie Müdigkeit, Schwindel und Verwirrtheit berichtet, die die Fahrtüchtigkeit und die Fähigkeit zum Bedienen von Maschinen beeinträchtigen können.

4.8    Nebenwirkungen

Die am häufigsten beobachteten Nebenwirkungen in klinischen Studien bei der Monotherapie mit Flutamid sind Gynäkomastie und/oder Brustschmerzen, manchmal mit Galaktorrhö einhergehend. Diese Nebenwirkungen sind im Allgemeinen reversibel, wenn die Behandlung abgesetzt oder die Dosis reduziert wird.

Initial ist unter einer Monotherapie mit Flutamid ein reversibler Anstieg von Serumtestosteron möglich, außerdem kann es zu Flush sowie zu einer Änderung des Behaarungstypus kommen.

Die am häufigsten beobachteten Nebenwirkungen in klinischen Studien bei der Kombinationstherapie von Flutamid mit LH-RH-Agonisten waren Hitzewallungen, verminderte Libido, Impotenz, Diarrhö, Übelkeit und Erbrechen. Mit Ausnahme der Diarrhö sind dies bekannte Nebenwirkungen bei der Monotherapie mit einem LH-RH-Agonisten mit vergleichbarer Häufigkeit.

Die unter Flutamid-Monotherapie sehr häufig auftretende Gynäkomastie war bei der Kombinationstherapie deutlich reduziert.

In klinischen Studien zeigte sich kein signifikanter Unterschied bei der Gynäkomastie-Häufigkeit zwischen der Placebo/LH-RH-Agonist-Behandlung und Flutamid/LH-RH-Agonist-Behandlung.

Bei den Häufigkeitsangaben zu Nebenwirkungen werden folgende Kategorien zugrunde gelegt:

Sehr häufig

> 1/10

Häufig

> 1/100 bis < 1/10

Gelegentlich

> 1/1.000 bis < 1/100

Selten

> 1/10.000 bis < 1/1.000

Sehr selten

< 1/10.000

Nicht bekannt

Häufigkeit auf Grundlage der verfügbaren Daten nicht abschätzbar

System-Organ-Klasse

Monotherapie

Kombinationstherapie mit LH-RH-Analogon

Infektionen und parasitäre Erkrankungen

Selten:

Herpes zoster

Gutartige, bösartige und unspezifische Neubildungen (einschl. Zysten und Polypen)

Sehr selten:

Neoplasien der männlichen Brust*

Erkrankungen des Blutes und des Lymphsystems

Selten:

Lymphödeme

Anämie, Leukopenie, Thrombozytopenie

Sehr selten:

Hämolytische Anämie, megalozytäre Anämie, Methämoglobinämie, Sulfhämoglobinämie

Erkrankungen des Immunsystems

Selten:

Lupusähnliches Syndrom

Stoffwechsel- und Ernährungsstörungen

Häufig:

Gesteigerter Appetit

Selten:

Anorexie

Anorexie.

Sehr selten:

Hyperglykämie, Verschlimmerung eines Diabetes mellitus

Psychiatrische Erkrankungen

Häufig:

Schlaflosigkeit

Selten:

Angst, Depression

Depression, Angst

Erkrankungen des Nervensystems

Selten:

Schwindel,

Kopfschmerzen

Benommenheit, Konfusion, Nervosität

Augenerkrankungen

Selten:

verschwommenes Sehen

Herzerkrankungen

Nicht bekannt:

QT-Verlängerung (siehe Abschnitt 4.4 und 4.5)

QT-Verlängerung (siehe Abschnitt 4.4 und 4.5)

Gefäßerkrankungen

Sehr häufig:

Hitzewallungen

Selten:

Hitzewallungen

Hypertonie

Nicht bekannt:

Thromboembolien

Erkrankungen der Atemwege, des Brustraums und Mediastinums

Sehr selten:

Lungensymptome (wie z. B. Dyspnö, interstitielle Lungenerkrankung)

Erkrankungen des Gastrointestinaltraktes

Sehr häufig:

Diarrhö, Übelkeit, Erbrechen

Häufig:

Diarrhö, Übelkeit, Erbrechen

Selten:

Unspezifische gastrointestinale Störungen, Sodbrennen, Magenverstimmung, ulkusähnliche Schmerzen, Obstipation

unspezifische gastrointestinale Störungen

Leber- und Gallenerkrankungen

Häufig:

Hepatitis

Gelegentlich:

Hepatitis

Selten:

Leberfunktionsstörungen,

Ikterus

Sehr selten:

Cholestatischer Ikterus, hepatische Enzephalopathie, hepatische Nekrose, Leberschädigung mit letalem Ausgang

Erkrankungen der Haut und des Unterhautzellgewebes

Selten:

Pruritus, Ekchymosen,

Ausschlag/Rötung.

Sehr selten:

Photosensitivitäts-

Reaktionen

Photosensitivitätsreaktionen, Erythema, Ulzera, epidermale Nekrolyse

Skelettmuskulatur-, Bindegewebs- und Knochenerkrankungen

Selten:

neuromuskuläre Symptome

Erkrankungen der Nieren und Harnwege

Selten:

Urogenitaltrakt-Symptome

Sehr selten:

Bernsteinfarbene oder grünlich-gelbe Verfärbung des Urins

Erkrankungen der Geschlechtsorgane und Brustdrüse

Sehr häufig:

Gynäkomastie und/oder Brustschmerzen,

Verminderte Libido, Impotenz.

Galaktorrhö

Gelegentlich:

Gynäkomastie

Selten:

Verminderte Libido, reduzierte Spermienzahl

Allgemeine Erkrankungen und Beschwerden am Verabreichungsort

Häufig:

Müdigkeit

Selten:

Ödeme, Schwäche, Unwohlsein, Durst, Schmerzen im Brustkorb

Ödeme, Irritation der Injektionsstelle

Untersuch ungen

Häufig:

Vorübergehende abnorme Leberfunktion

Selten:

erhöhte Blut-Harnstoff-werte, erhöhte Serum-kreatininwerte

*Sekundäre Malignome:

In wenigen Fällen wurden unter der Behandlung mit Flutamid Tumoren (Neoplasien) der männlichen Brust beobachtet. Bei einem der Fälle, einem Patient mit benigner Prostatahyperplasie, verschlimmerte sich ein Brustknoten, der bereits 3 bis 4 Monate vor Beginn der Flutamid-Monotherapie festgestellt worden war. Nach operativer Entfernung wurde dieser als geringgradig differenziertes, duktales Karzinom diagnostiziert. Bei dem anderen Fall handelte es sich um einen Patienten mit fortgeschrittenem Prostatakarzinom, bei dem eine Gynäkomastie und ein Knoten 2 bzw. 6 Monate nach Beginn einer Flutamid-Monotherapie beobachtet wurde. 9 Monate nach Therapiebeginn wurde der Knoten entfernt und als mäßig differenzierter, invasiver, duktaler Tumor Grad T4N0M0, G3 diagnostiziert.

Selten treten kardiovaskuläre Störungen auf, im Vergleich mit Diethylstilbestrol jedoch mit signifikant geringerer Wahrscheinlichkeit.

Zusätzlich wurde über Kopfhaarverlust und Muskelkrämpfe berichtet.

Kleinknotige Veränderungen des Brustdrüsenkörpers können gelegentlich auftreten.

Nach der Markteinführung wurden Fälle von akutem Nierenversagen, interstitieller Nephritis und myokardialer Ischämie mit unbekannter Häufigkeit beobachtet.

In der Regel erforderte die Intensität dieser Nebenwirkungen keine Dosisreduktion und kein Absetzen der Therapie.

Meldung des Verdachts auf Nebenwirkungen

Die Meldung des Verdachts auf Nebenwirkungen nach der Zulassung ist von großer Wichtigkeit. Sie ermöglicht eine kontinuierliche Überwachung des Nutzen-Risiko-Verhältnisses des Arzneimittels. Angehörige von Gesundheitsberufen sind aufgefordert, jeden Verdachtsfall einer Nebenwirkung dem Bundesinstitut für Arzneimittel und Medizinprodukte, Abt. Pharmakovigilanz, Kurt-Georg-Kiesinger-Allee 3, D-53175 Bonn, Website: www.bfarm.de anzuzeigen.

4.9 Überdosierung

In tierexperimentellen Studien zu Flutamid allein, wurden als Zeichen einer Überdosierung Hypoaktivität, Piloerektion, langsame Atmung, Ataxie und/oder Tränenbildung, Anorexie, Beruhigung, Emesis und Methämoglobinämie beobachtet.

In klinischen Studien wurde Flutamid in Dosen bis zu 1.500 mg/Tag über einen Zeitraum bis zu 36 Wochen gegeben, ohne dass schwerwiegende Nebenwirkungen beobachtet wurden. Die

Nebenwirkungen, über die berichtet wurde, umfassten Gynäkomastie, Spannungsgefühl in der Brust und einen Anstieg der SGOT.

Die Einzeldosis von Flutamid, die gewöhnlich mit Symptomen einer Überdosierung verbunden ist oder als lebensbedrohlich eingestuft wird, wurde nicht bestimmt.

Da Flutamid in hohem Maße an Proteine gebunden ist, dürfte eine Dialyse zur Behandlung einer Überdosierung unnütz sein. Wie bei der Handhabung von Überdosierungen bei jedem Medikament ist zu berücksichtigen, dass mehrere Wirkstoffe eingenommen worden sein könnten. Es sind allgemeine supportive Maßnahmen, einschließlich einer häufigen Kontrolle der Vitalzeichen und einer engmaschigen Überwachung des Patienten indiziert. Eine Magenspülung kann in Betracht gezogen werden.

Da Flutamid eine Anilidverbindung ist, besteht theoretisch die Möglichkeit, dass es eine Methämoglobinämie hervorruft. Daher könnte ein Patient mit akuter Vergiftung zyanotisch sein.

5. PHARMAKOLOGISCHE EIGENSCHAFTEN

5.1    Pharmakodynamische Eigenschaften

Pharmakotherapeutische Gruppe: Antineoplastische und immunmodulierende Mittel, Endokrine Therapie, Hormonantagonisten und verwandte Mittel, Antiandrogene, Flutamid

ATC-Code: L02BB01

Flutamid ist ein Anilidderivat, ein nichtsteroidales Antiandrogen. Bei tierexperimentellen Untersuchungen zeigte Flutamid starke antiandrogene Wirkungen. Grundlage dieser antiandrogenen Wirkung ist eine Inhibition der Androgenaufnahme und/oder der nukleären Bindung in den Zielorganen. Wenn Flutamid in Kombination mit einer operativen oder medikamentösen Kastration verabreicht wird, erreicht man eine Suppression der testikulären und adrenalen Androgenaktivität.

5.2    Pharmakokinetische Eigenschaften

Flutamid wird nach peroraler Aufnahme gut resorbiert. Entsprechende Untersuchungen mit radioaktiv markiertem Flutamid zeigten, dass der Wirkstoff rasch und ausgiebig in seine Metaboliten umgewandelt wird, die bis zu 8 Stunden nach der Verabreichung im Plasma nachweisbar sind. Innerhalb der ersten 2 Tage werden etwa 46 % der verabreichten Dosis über den Urin und 2 % über den Stuhl ausgeschieden. Der radioaktive Marker wird durch Metabolisierung entfernt, so dass es aufgrund einer Retention des Markers in Form tritiierten Wassers anscheinend zu einer Verlangsamung der Ausscheidung kommt. Demnach sind die Vorgänge der Ausscheidung und Metabolisierung innerhalb von 2 Tagen im Wesentlichen abgeschlossen.

5.3    Präklinische Daten zur Sicherheit

In Toxizitätsstudien nach wiederholter oraler Gabe von Flutamid an Ratte, Hund oder Affe wurden Wirkungen beobachtet, die für starke antiandrogene Substanzen charakteristisch sind.

Bei sämtlichen Spezies wurden, bedingt durch die antiandrogene Aktivität, eine Größenabnahme der Prostata und der Samenanlage sowie eine Größenabnahme der Hoden und eine herabgesetzte Spermatogenese beobachtet.

Flutamid zeigte in In-vivo- und In-vitro-Untersuchungen keine mutagenen Wirkungen. In einer Kanzerogenitätsstudie an Ratten wurde bei höheren Dosierungen eine dosisabhängige Zunahme von Brustadenomen und -karzinomen festgestellt.

Der Einfluss von Flutamid auf die Fertilität und Entwicklung der Nachkommen wurde an der Ratte untersucht. Darüber hinaus wurden Studien zur Teratogenität am Kaninchen durchgeführt. Die Effekte, die in diesen Studien auftraten (Infertilität, Feminisierung männlicher Nachkommen) sind durch die antiandrogene Wirkung von Flutamid bedingt. Diese Wirkungen sind für die klinische Anwendung von Flutamid zur Therapie des Prostatakarzinoms nicht relevant.

6.    PHARMAZEUTISCHE ANGABEN

6.1    Liste der sonstigen Bestandteile

Natriumdodecylsulfat, Magnesiumstearat, Lactose, Maisstärke, Mikrokristalline Cellulose, Siliciumdioxid.

6.2    Inkompatibilitäten

Nicht zutreffend.

6.3    Dauer der Haltbarkeit

4 Jahre.

6.4    Besondere Vorsichtsmaßnahmen für die Aufbewahrung

Für dieses Arzneimittel sind keine besonderen Lagerungsbedingungen erforderlich.

6.5    Art und Inhalt des Behältnisses

21 Tabletten 84 Tabletten

6.6    Besondere Vorsichtsmaßnahmen für die Beseitigung und sonstige Hinweise zur Handhabung

Nicht verwendetes Arzneimittel oder Abfallmaterial ist entsprechend den nationalen Anforderungen zu entsorgen.

7.    INHABER DER ZULASSUNG

TEVA GmbH Graf-Arco-Str. 3 89079 Ulm

8.    ZULASSUNGSNUMMER(N)

34148.00.00

9.    DATUM DER ERTEILUNG DER ZULASSUNG / VERLÄNGERUNG DER ZULASSUNG

Datum der Erteilung der Zulassung: 31. August 1995

10. STAND DER INFORMATION

November 2014

11. VERKAUFSABGRENZUNG

Verschreibungspflichtig

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