^{Fachinformation}

1. Bezeichnung des Arzneimittels

Flutamid Sandoz 250 mg Tabletten

2. Qualitative und quantitative Zusammensetzung

Wirkstoff: Flutamid

1 Tablette enthält 250 mg Flutamid.

Sonstiger Bestandteil: Lactose-Monohydrat

Für eine vollständige Auflistung der sonstigen Bestandteile siehe Abschnitt 6.1 „Liste der sonstigen Bestandteile“.

3. Darreichungsform

Tablette

Flutamid Sandoz 250 mg sind gelbe, runde, flache Tabletten mit einseitiger Bruchkerbe.

Die Bruchkerbe dient zum Teilen der Tablette für ein erleichtertes Schlucken.

4. Klinische Angaben

4.1 Anwendungsgebiete

Zur Behandlung von Patienten mit fortgeschrittenem Prostatakarzinom, bei dem eine

Suppression der Testosteronwirkungen indiziert ist:

Initialtherapie in Kombination mit einem LH-RH-Analogon oder in Verbindung mit Orchiektomie (komplette Androgenblockade) sowie bei Patienten, die bereits mit einem LH-RH-Analogon behandelt werden bzw. bei denen bereits eine chirurgische Ablatio testis erfolgt ist.

Zur Behandlung von Patienten, die auf andere endokrine Therapieformen nicht ansprachen oder für die eine andere endokrine Therapie nicht verträglich, aber notwendigerweise indiziert ist.

4.2 Dosierung, Art und Dauer der Anwendung

Soweit nicht anders verordnet:

3-mal täglich 1 Tablette Flutamid Sandoz 250 mg (entsprechend 750 mg Flutamid täglich).

Die Tabletten werden vorzugsweise nach den Mahlzeiten mit etwas Flüssigkeit unzerkaut eingenommen.

Im Rahmen der Initialtherapie mit einem LH-RH-Analogon lassen sich Auftreten und Intensität eines Tumor-Flare-Phänomens durch eine einleitende Behandlung mit Flutamid Sandoz 250 mg reduzieren.

Deshalb wird empfohlen, mit der 3-mal täglichen Einnahme jeweils einer Tablette Flutamid Sandoz 250 mg mindestens 3 Tage vor der erstmaligen Verabreichung des LH-RH-Analogons zu beginnen und danach diese Dosierung beizubehalten.

Die Behandlungsdauer bestimmt der behandelnde Arzt.

Im Rahmen klinischer Prüfungen wurden Patienten über 4,5 Jahre behandelt.

4.3 Gegenanzeigen

4.4 Besondere Warnhinweise und Vorsichtsmaßnahmen für die Anwendung

Da abnorme Transaminasewerte, cholestatische Gelbsucht, Lebernekrose und hepatische Enzephalopathie unter der Therapie mit Flutamid berichtet wurden, werden regelmäßige Leberfunktionstests empfohlen. Möglicherweise auftretende Beeinträchtigungen der Leberfunktion sind im Allgemeinen nach Absetzen der Therapie mit Flutamid reversibel. Da jedoch in einzelnen Fällen über einen zum Teil schwerwiegenden Verlauf der Störungen der Leberfunktion (bis hin zum Tod) im zeitlichen Zusammenhang mit der Behandlung berichtet wurde, ist vor Einleitung und während der Therapie bei Patienten mit einer Langzeitbehandlung eine Kontrolle der Leberfunktion in monatlichen Abständen während der ersten 4 Monate, danach in regelmäßigen Intervallen erforderlich, insbesondere sofort, wenn erste Symptome/Anzeichen von Leberdysfunktion (z. B. Juckreiz, dunkler Urin, andauernde Anorexie, Gelbsucht, Schmerzen im rechten Oberbauch oder unspezifische ,,grippeartige Symptome‘‘) auftreten.

Im Falle einer Langzeittherapie bei Patienten ohne medikamentöse oder chirurgische Kastration ist in regelmäßigen Abständen die Spermienzahl zu bestimmen.

Ein Anstieg der Estradiol-Spiegel kann die Veranlagung für thromboembolische Ereignisse begünstigen.

Flutamid ist nur für den Gebrauch bei männlichen Patienten vorgesehen. Während der Behandlung sollten kontrazeptive Maßnahmen ergriffen und konsequent fortgeführt werden.

Patienten mit der seltenen hereditären Galactose-Intoleranz, Lactase-Mangel oder Glucose-Galactose-Malabsorption sollten Flutamid Sandoz 250 mg nicht einnehmen.

Flutamid Sandoz 250 mg enthält 0,21 g Lactose entsprechend ca. 0,02 Broteinheiten (BE). Dies ist bei Patienten mit Diabetes mellitus zu berücksichtigen.

4.5 Wechselwirkungen mit anderen Arzneimitteln und sonstige Wechselwirkungen

Wechselwirkungen zwischen Flutamid und Leuprorelin sind bisher nicht aufgetreten, jedoch sollten bei einer Kombinationstherapie von Flutamid mit einem LHRH-Agonist die möglichen Nebenwirkungen jedes Produkts beachtet werden.

Bei gleichzeitiger Gabe von oralen Antikoagulantien kann die Prothrombinzeit verlängert sein. Deshalb empfiehlt sich die engmaschige Kontrolle dieses Parameters, gegebenenfalls ist eine Dosisanpassung des Antikoagulans erforderlich.

Fälle von erhöhten Theophyllin-Plasmakonzentrationen wurden berichtet.

Die gleichzeitige Einnahme von anderen möglicherweise leberschädigenden Stoffen sollte nur nach einer sorgfältigen Abwägung von Nutzen und Risiko erfolgen.

Aufgrund der bekannten leber- und nierenschädigenden Wirkung von Flutamid sollte auf den übermäßigen Genuss von Alkohol verzichtet werden.

4.6 Schwangerschaft und Stillzeit

Flutamid ist nur für den Gebrauch bei männlichen Patienten vorgesehen. Während der Behandlung sollten schwangerschaftsverhütende Maßnahmen ergriffen und konsequent fortgeführt werden.

Flutamid kann, wenn es von einer Schwangeren eingenommen wird, fetale Missbilundgen verursachen. In Tierstudien war die Reproduktionstoxizität mit der antiandrogenen Wirkung dieses Wirkstoffs assoziiert. Es kam zu einem verminderten 24-Stunden-Überleben des Nachwuchses von Ratten, die 30, 100 oder 200 mg/kg/Tag (annähernd das 3-, 9 und 19-fache einer humanen Dosis) während der Schwangerschaft erhielten. Ein leichter Anstieg von Fehlentwicklungen des Sternums und der Wirbel wurde bei Rattenföten unter den beiden höheren Dosierungen festgestellt. Verweiblichung der Männchen trat ebenfalls unter den beiden höheren Dosierungen auf. Es kam zu einer verminderten Überlebensrate des Nachwuchses von Kaninchen, die die höchste Dosis erhielten (15 mg/kg/Tag; entsprechend dem 1,4-fachen der humanen Dosis).

Es wurden keine Studien bei schwangeren oder stillenden Frauen durchgeführt. Deshalb muss die Möglichkeit in Betracht gezogen werden, dass Flutamid, wenn es von einer Schwangeren eingenommen wird, fetale Missbildungen verursachen oder in der Milch einer stillenden Frau nachgewiesen werden kann.

4.7 Auswirkungen auf die Verkehrstüchtigkeit und die Fähigkeit zum Bedienen von Maschinen

Es wurden keine Studien mit Flutamid zu den Auswirkungen auf die Verkehrstüchtigkeit und die Fähigkeit zum Bedienen von Maschinen durchgeführt. Mögliche Nebenwirkungen wie Müdigkeit, Schwindel und Verwirrtheit wurden jedoch berichtet und können die Fähigkeit zum Autofahren und zum Bedienen von Maschinen beeinträchtigen.

4.8 Nebenwirkungen

Die folgenden Nebenwirkungen können unter der Behandlung mit Flutamid Sandoz 250 mg auftreten.

Bei den Häufigkeitsangaben zu Nebenwirkungen werden folgende Kategorien zugrunde gelegt:

Sehr häufig (≥ 1/10)

Häufig (≥ 1/100 bis < 1/10)

Gelegentlich (≥ 1/1000 bis < 1/100)

Selten (≥ 1/10 000 bis < 1/1000)

Sehr selten (< 1/10 000)

Nicht bekannt (Häufigkeit auf Grundlage der verfügbaren Daten nicht abschätzbar)

Körpersystem	Monotherapie		Kombinationstherapie
Erkrankungen der Geschlechtsorgane und der Brustdrüse
Sehr häufig:	Gynäkomastie und/oder Brustschmerzen - manchmal mit Galaktorrhö einhergehend		Hitzewallungen, verminderte Libido, Impotenz
Gelegentlich:	kleinknotige Veränderungen des Brustdrüsenkörpers		Gynäkomastie
	Diese Nebenwirkungen sind reversibel, wenn die Behandlung abgesetzt oder die Dosis reduziert wird.
Selten:	verminderte Libido, Hitzewallungen, verringerte Spermienproduktion
			Die unter Flutamid-Monotherapie häufig auftretende Gynäkomastie war bei der Kombinations-therapie deutlich reduziert.
Herzerkrankungen
Selten:	kardiovaskuläre Störungen, im Vergleich zu Diethylstilbestrol jedoch mit signifikant geringerer Wahrscheinlichkeit
Erkrankungen des Blutes und des Lymphsystems
Selten:	Ödem, Ekchymose, Lymphödem		Anämie, Leukopenie, Thrombopenie, Ödem
Infektionen und parasitäre Erkrankungen
Selten:	Herpes zoster

Gutartige, bösartige und unspezifische Neubildungen (einschl. Zysten und Polypen)
Sehr selten:	Neoplasmen der männlichen Brust*
Erkrankungen des Gastrointestinaltrakts
Sehr häufig:			Diarrhö, Übelkeit, Erbrechen
Gelegentlich:	Diarrhö, Übelkeit, Erbrechen, gesteigerter Appetit
Selten:	Magenverstimmung, Anorexie, ulkusähnliche Schmerzen, Sodbrennen, Obstipation		unspezifische gastrointestinale Störungen, Anorexie
Erkankungen der Haut und des Unterhautzellgewebes
Selten:	Pruritus		Ausschlag
Erkrankungen des Immunsystems
Selten:	lupusähnliches Syndrom
Erkrankungen des Nervensystems
Selten:	Schwindel		Benommenheit, Verwirrung, Nervosität
Augenerkrankungen
Selten:	verschwommenes Sehen
Leber- und Gallenerkrankungen
Häufig:	Hepatitis
Gelegentlich:	vorübergehende abnorme Leberfunktion		Hepatitis
Selten:			Leberfunktionsstörung, Ikterus
Skelettmuskulatur-, Bindegewebs-, Knochenerkrankungen
Selten:			neuromuskuläre Symptome

Endokrine Erkrankungen
	Initial ist unter einer Monotherapie mit Flutamid Sandoz 250 mg ein reversibler Anstieg von Serumtestosteron möglich, außerdem kann es zu Flush sowie zu einer Änderung des Behaarungstypus kommen.
Häufig:	gesteigerter Appetit
Sehr selten:		Hyperglykämie, Verschlechterung eines Diabetes mellitus
Psychiatrische Erkrankungen
Häufig:	Schlaflosigkeit
Selten:	Angst, Depression	Somnolenz, Depression, Angst
Erkrankungen der Nieren und Harnwege
Selten:		Urogenitaltrakt-Symptome
Gefäßerkrankungen
Selten:		Hypertonie
Erkrankungen der Atemwege, des Brustraums und Mediastinums
Sehr selten:		Lungensymptome (wie z. B. Dyspnoe), interstitielle Lungenerkrankung
Allgemeine Erkrankungen und Beschwerden am Verabreichungsort
Häufig:	Müdigkeit
Selten:	Kopfschmerzen, Schwäche, Unwohlsein, Durst, Brustschmerzen, Kopfhaarverlust und Muskelkrämpfe	Ödeme

*Einige Fälle von bösartigen männliche Mammatumoren wurden bei Patienten unter der Behandlung mit Flutamid beobachtet. Bei einem der Fälle, einem Patient mit benigner Prostatahypertrophie, verschlimmerte sich ein Brustknoten, der bereits 3 - 5 Monate vor Beginn der Flutamid-Behandlung festgestellt worden war. Nach operativer Entfernung wurde dieser als geringgradig differenziertes, duktales Karzinom diagnostiziert. Bei dem anderen Fall handelte es sich um einen Patienten mit fortgeschrittenem Prostatakarzinom, bei dem neben einer Gynäkomastie ein Knoten ungefähr 6 Monate nach Beginn einer Flutamid-Monotherapie beobachtet wurde. 9 Monate nach Therapiebeginn wurde der Knoten entfernt und als mäßig differenzierter, invasiver, duktaler Tumor diagnostiziert, Stadium T4N0M0, G3. Metastasen traten nicht auf.

Kombinationstherapie

Die am häufigsten beobachteten Nebenwirkungen in klinischen Studien bei der Kombinationstherapievon Flutamid mit LH-RH-Agonisten waren Hitzewallungen, verminderte Libido, Impotenz, Diarrhö, Übelkeit und Erbrechen. Mit Ausnahme von ,,Diarrhö‘‘ sind dies bekannte Nebenwirkungen bei der Monotherapie mit einem LH-RH-Agonisten mit vergleichbarer Häufigkeit.

In klinischen Studien zeigte sich kein signifikanter Unterschied bei der Gynäkomastie-Häufigkeit zwischen der Placebo / LH-RH-Agonist-Behandlung und Flutamid / LH-RH-Agonist-Behandlung.

Zusätzlich wurde über folgende weitere Nebenwirkungen von Flutamid berichtet: Hämolytische Anämie, megalozytäre Anämie, Methämoglobinämie, Sulfhämoglobinämie, Thromboembolien, Photosensibilitätsreaktionen - einschließlich von Erythemen, Ulzerationen, Blasenbildung, epidermaler Nekrolyse.

Ebenso wurden cholestatischer Ikterus und, insbesondere bei Patienten mit Lebermetastasen, hepatisch bedingte Enzephalopathie und Leberzellnekrose beobachtet. Gewöhnlich bilden sich diese Nebenwirkungen nach Absetzen der Therapie zurück. Es wurde jedoch von Einzelfällen einer Leberschädigung mit letalem Ausgang im Zusammenhang mit der Einnahme von Flutamid berichtet.

Zu den berichteten abnormen labordiagnostischen Werten gehörten erhöhte Leberfunktionswerte, erhöhter Blutharnstoff und - selten - erhöhte Serumkreatininwerte.

In der Regel erforderte die Intensität dieser Nebenwirkungen keine Dosisreduktion und kein Absetzen der Therapie.

Ein Anstieg der Testosteron-Serumspiegel ist anfangs bei einer Monotherapie mit Flutamid möglich; zusätzlich kann es zu Hitzewallungen und Veränderungen der Haarstruktur kommen.

Mit unbekannter Häufigkeit wurden nach der Markteinführung von Flutamid Fälle von akutem Nierenversagen, interstitieller Nephritis und myokardialer Ischämie berichet.

Hinweise:

Es kann zu bernsteinfarbener oder grünlich-gelber Verfärbung des Urins kommen, die

auf Flutamid und/oder dessen Metaboliten zurückzuführen ist.

4.9 Überdosierung

Die Flutamiddosis, welche mit klinischen Zeichen einer Überdosierung einhergeht oder als lebensbedrohlich zu betrachten ist, wurde bisher nicht ermittelt. Ein Patient überlebte die Einnahme von mehr als 5 g als Einzeldosis - dabei waren keine Nebenwirkungen zu beobachten. Klinische Studien wurden mit Flutamid in Dosen bis zu 1500 mg pro Tag für bis zu 36 Wochen durchgeführt, ohne dass schwerwiegende Nebenwirkungen berichtet wurden. Zu den Nebenwirkungen, die berichtet wurden, gehörten Gynäkomastie, Brustempfindlichkeit und einigen Male ein Anstieg der SGOT.

In Tierstudien mit Flutamid-Monotherapie wurden als Zeichen einer Überdosierung u.a. Hypoaktivität, Piloarrektion, langsame Atmung, Ataxie und oder Tränenfluss, Anorexie, Beruhigung und Erbrechen beobachtet. Da Flutamid eine Anilidverbindung ist, besteht theoretisch die Möglichkeit, dass es eine Methämoglobinämie hervorruft. Daher könnte ein Patient mit akuter Vergiftung zyanotisch sein. Wie bei der Behandlung einer Überdosierung mit jedem Wirkstoff muß bedacht werden, dass möglicherweise mehr als eine Substanz eingenommen wurde.

Bei Patienten mit ungetrübter Bewusstseinslage sollte man Erbrechen auslösen, falls es nicht spontan auftritt. Eine Magenspülung kann in Betracht gezogen werden.

Allgemeine supportive Maßnahmen mit häufiger Kontrolle der Vitalzeichen sowie eine sorgfältige Überwachung des Patienten sind indiziert.

Da Flutamid in hohem Maße an Proteine gebunden wird, kann es nicht durch Dialyse

aus dem Blut entfernt werden.

5. Pharmakologische Eigenschaften

5.1 Pharmakodynamische Eigenschaften

Pharmakotherapeutische Gruppe: Nichtsteroidales Antiandrogen

ATC-Code: L02BB01

Bei tierexperimentellen Untersuchungen zeigte Flutamid starke antiandrogene Wirkungen. Grundlage dieser antiandrogenen Wirkung ist eine Inhibition der Androgenaufnahme und/oder der nukleären Bindung in den Zielorganen. Wenn Flutamid in Kombination mit einer operativen oder medikamentösen Kastration verabreicht wird, erreicht man eine Suppression der Androgenaktivität sowohl testikulären als auch adrenalen Ursprungs.

5.2 Pharmakokinetische Eigenschaften

Flutamid wird nach peroraler Aufnahme gut resorbiert. Entsprechende Untersuchungen mit radioaktiv markiertem Flutamid zeigten, dass der Wirkstoff rasch und ausgiebig in seine Metaboliten umgewandelt wird, die bis zu 8 Stunden nach der Verabreichung im Plasma nachweisbar sind. Innerhalb der ersten zwei Tage werden etwa 46 % der verabreichten Dosis über den Urin und 2 % über den Stuhl ausgeschieden. Der radioaktive Marker wird durch Metabolisierung entfernt, so dass es aufgrund einer Retention des Markers in Form tritiierten Wassers anscheinend zu einer Verlangsamung der Ausscheidung kommt. Demnach sind die Vorgänge der Ausscheidung und Metabolisierung innerhalb von zwei Tagen im Wesentlichen abgeschlossen.

5.3 Präklinische Daten zur Sicherheit

a) Akute Toxizität

Untersuchungen zur akuten Toxizität wurden an Ratte, Maus, Katze, Meerschweinchen (p.o.; i.p.) und Hund (p.o.) durchgeführt. Die Symptome waren Hypoaktivität, Piloerektion, Dyspnoe, Ataxie, Lakrimation, Anorexie, Sedierung, Emesis und Methämoglobinämie.

b) Subchronische und chronische Toxizität

Die subchronische Toxizität wurde bei Affen überprüft, die chronische Toxizität bei Ratten und Hunden untersucht. Bei der Autopsie wurde Atrophie von Prostata, Hoden und Samenblasen sowie reduzierte Spermatogenese beobachtet.

Bei Ratten und Hunden wurden Gewichtszunahme der Leber und bei Hunden vermehrte Transaminasenaktivität gefunden. Männliche Ratten, die mit Flutamid allein behandelt wurden, entwickelten eine Hyperplasie und gutartige Tumoren der Leydig-Zellen und zwar vermutlich wegen andauernder Stimulation durch erhöhte LH-Sekretion. Über Tumoren dieser Art wurde nicht berichtet im Rahmen einer Behandlung von Patienten mit Prostatakarzinom, wenn die endogene LH-Sekretion durch die gleichzeitige Gabe des LH-RH-Analogons supprimiert war.

c) Mutagenes und kanzerogenes Potential

Flutamid zeigte keine mutagenen Wirkungen in vivo an Säugern (Ratten, Hamster) oder in vitroan Bakterien.

In einer Kanzerogenitätsstudie an Ratten wurde bei höheren Dosierungen (ab 30 mg/

kg KG) eine dosisabhängige Zunahme von Brustdrüsenadenomen und -karzinomen

festgestellt.

d) Reproduktionstoxizität

Eine adäquate Fertilitätsstudie, bei der männliche Tiere mit unbehandelten Weibchen verpaart wurden, liegt nicht vor. Eine Untersuchung an der Ratte, in der beide Geschlechter oral exponiert wurden, ergab Fertilitätsstörungen bis hin zur vollständigen Infertilität ab der niedrigsten geprüften Dosis (25 mg/kg/Tag). Diese Dosis führte auch zu einer Feminisierung der männlichen Nachkommen. Die niedrigste Dosis, bei der eine Spermatogenesestörung beobachtet wurde, betrug 15 mg/kg/Tag beim Hund. Beim Menschen sind Libidoverluste und verringerte Spermienproduktion beobachtet worden.

6. Pharmazeutische Angaben

6.1 Liste der sonstigen Bestandteile

Mikrokristalline Cellulose, Lactose-Monohydrat, Magnesiumstearat (Ph.Eur.), Maisstärke, Natriumdodecylsulfat, hochdisperses Siliciumdioxid

6.2 Inkompatibilitäten

Bisher keine bekannt

6.3 Dauer der Haltbarkeit

4 Jahre

6.4 Besondere Vorsichtsmaßnahmen für die Aufbewahrung

Vor Licht geschützt aufzubewahren

Nicht über 30°C lagern

6.5 Art und Inhalt des Behältnisses

OP mit 84 Tabletten (N3)

7. Inhaber der Zulassung

Sandoz Pharmaceuticals GmbH

Raiffeisenstraße 11

83607 Holzkirchen

E-Mail: info@sandoz.de

8. Zulassungsnummer

36801.00.00

9. Datum der Erteilung der Zulassung / Verlängerung der Zulassung

04.11.1996 / 17.06.2004

10. Stand der Information

Dezember 2010

11. Verkaufsabgrenzung

Verschreibungspflichtig