Fachinformation

Fluvastatin - 1 A Pharma® 80 mg Retardtabletten

1. Bezeichnung des Arzneimittels

Fluvastatin - 1 A Pharma 80 mg Retardtabletten

2. Qualitative und quantitative Zusammensetzung

Eine Retardtablette enthält Fluvastatin-Natrium entsprechend 80 mg Fluvastatin.

Die vollständige Auflistung der sonstigen Bestandteile siehe Abschnitt 6.1.

3. Darreichungsform

Retardtablette

Runde, bikonvexe gelbe Filmtablette mit abgeschrägten Kanten.

4. Klinische Angaben

4.1 Anwendungsgebiete

Fluvastatin ist indiziert bei Erwachsenen mit primärer Hypercholesterinämie (heterozygote Form) und gemischter Dyslipidämie (Fredrickson-Typen IIa und IIb) als Zusatztherapie zu einer Diät zur Reduktion erhöhter Werte für das Gesamtcholesterin (Gesamt-C) und Low-Density-Lipoprotein-Cholesterin (LDL-C), wenn das Ansprechen des Patienten auf eine Diät und andere nicht-medikamentöse Behandlungen (z.B. Bewegung; Gewichtsreduktion) unzureichend ist.

Fluvastatin ist darüber hinaus indiziert zur Sekundärprävention schwerwiegender unerwünschter kardialer Ereignisse (MACE; kardiale Todesfälle, nicht-tödlicher Myokardinfarkt und koronare Revaskularisation) bei Patienten mit koronarer Herzkrankheit nach einer koronaren Transkatheter-Therapie.

4.2 Dosierung, Art und Dauer der Anwendung

Vor Beginn der Behandlung mit Fluvastatin sollte der Patient auf eine cholesterinsenkende Standard-Diät gesetzt werden, die während der Behandlung fortgesetzt werden sollte.

Die empfohlene Anfangsdosis beträgt 20 mg oder 40 mg einmal täglich in Form einer schnellfreisetzenden Kapsel. In leichten Fällen kann eine Dosis von 20 mg einmal täglich angemessen sein. Die meisten Patienten werden eine Dosis von 20 mg bis 40 mg einmal täglich benötigen, die Dosis kann aber auf der Basis der LDL-Cholesterin-(LDL-C)-Ausgangswerte und dem empfohlenen Therapieziel, das erreicht werden soll, individuell auf 80 mg pro Tag (1 Retardtablette Fluvastatin einmal täglich oder 1 schnellfreisetzende Kapsel Fluvastatin 40 mg zweimal täglich) erhöht werden. Die maximale empfohlene Tagesdosis beträgt 80 mg.

Bei Patienten mit koronarer Herzkrankheit nach einer koronaren Transkatheter-Therapie beträgt die adäquate Dosis 80 mg.

Die Retardabletten können zu jeder

Tageszeit mit oder ohne Nahrung

als Einzeldosis eingenommen werden. Die Retardtabletten sollten im Ganzen mit einem Glas Wasser eingenommen

werden.

Die maximale lipidsenkende Wirkung einer gegebenen Dosis des Arzneimittels wird innerhalb von 4 Wochen erreicht. Die Dosis sollte abhängig vom Ansprechen des Patienten angepasst werden, wobei Dosisanpassungen in einem Abstand von vier Wochen oder mehr erfolgen sollten. Die therapeutische Wirkung von Fluvastatin bleibt bei längerfristiger Verabreichung erhalten.

Wird Fluvastatin in Kombination mit

Colestyramin oder anderen Ionenaustauscherharzen angewendet, sollte es mindestens 4 Stunden nach dem Ionenaustauscherharz verabreicht werden, um eine signifikante Wechselwirkung durch Bindung des Wirkstoffs an das Harz zu vermeiden.

Kinder und Jugendliche

Es gibt keine Erfahrungen mit der Anwendung von Fluvastatin bei Personen unter 18 Jahren. Das Präparat sollte in dieser Patientengruppe nicht angewendet werden.

Ältere Patienten

Es gibt keine Hinweise auf eine verminderte Verträglichkeit oder einen veränderten Dosisbedarf bei älteren Patienten. Daher ist bei diesen Patienten keine Dosisanpassung erforderlich.

Eingeschränkte Nierenfunktion

Fluvastatin wird über die Leber eliminiert, wobei weniger als 6 % der verabreichten Dosis in den Urin ausgeschieden werden. Die Pharmakokinetik von Fluvastatin ist bei Patienten mit leichter bis schwerer Niereninsuffizienz unverändert. Daher ist bei diesen Patienten keine Dosisanpassung erforderlich.

Eingeschränkte Leberfunktion

Fluvastatin ist bei Patienten mit aktiver Lebererkrankung oder ungeklärten persistierenden Anstiegen der Transaminasen im Serum kontraindiziert (siehe Abschnitt 4.3, 4.4 und 5.2).

4.3 Gegenanzeigen

Fluvastatin ist kontraindiziert:

- bei Patienten mit bekannter Überempfindlichkeit gegen Fluvastatin oder einen der sonstigen Bestandteile

- bei Patienten mit aktiver Lebererkrankung oder ungeklärten persistierenden Anstiegen der Transaminasen im Serum (siehe Abschnitte 4.2, 4.4 und 4.8)

- während der Schwangerschaft und Stillzeit (siehe Abschnitt 4.6).

4.4 Besondere Warnhinweise und Vorsichtsmaßnahmen für die Anwendung

Leberfunktion

Wie auch bei anderen lipidsenkenden Wirkstoffen wird empfohlen, vor Beginn der Behandlung, 12 Wochen nach Behandlungsbeginn oder nach einer Dosiserhöhung sowie anschließend in regelmäßigen Abständen die Leberfunktion zu kontrollieren. Patienten, bei denen es als Reaktion auf den Wirkstoff zu einem Anstieg der Leberwerte kommt, müssen besonders engmaschig überwacht werden, wobei die Messung unmittelbar zu wiederholt und anschließend häufiger durchgeführt werden sollte. Sollte es zu einem Anstieg der Aspartat-Aminotransferase (AST) oder der Alanin-Aminotransferase (ALT) auf einen Wert oberhalb des Dreifachen der oberen Normgrenze kommen und dieser Wert persistieren, ist die Behandlung abzubrechen. In sehr seltenen Fällen wurde eine möglicherweise Arzneimittel-abhängige Hepatitis beobachtet, die nach Absetzen der Behandlung abklang.

Bei Verabreichung von Fluvastatin an Patienten mit einer Lebererkrankung in der Vorgeschichte oder starkem Alkoholkonsum ist Vorsicht geboten.

Skelettmuskel

Unter der Behandlung mit Fluvastatin wurde in seltenen Fällen Myopathien beschrieben, während Myositiden und Rhabdomyolysen sehr selten berichtet wurden. Bei Patienten mit unerklärten diffusen Myalgien, Schmerzempfindlichkeit der Muskulatur oder Muskelschwäche und/oder deutlichem Anstieg der Creatinkinase-(CK)-Werte müssen Myopathie, Myositis oder Rhabdomyolyse in Betracht gezogen werden. Daher sollten die Patienten angewiesen werden, unerklärte Muskelschmerzen, Schmerzempfindlichkeit der Muskulatur oder Muskelschwäche unverzüglich mitzuteilen. Dies gilt insbesondere, wenn die genannten Symptome mit Unwohlsein oder Fieber einhergehen.

Bestimmung der Creatinkinase

Es gibt derzeit keine Hinweise darauf, dass bei asymptomatischen Patienten, die Statine erhalten, eine routinemäßige Bestimmung der Creatinkinase-Gesamtplasmaspiegel oder anderer Muskelenzyme erforderlich ist. Wenn die Creatinkinase bestimmt werden muss, sollte die Bestimmung nicht nach intensiver körperlicher Belastung oder bei Vorliegen einer plausiblen anderen Ursache für den Anstieg des CK-Wertes erfolgen, da dies die Interpretation der Werte erschwert.

Vor der Behandlung

Fluvastatin sollte wie auch alle anderen Statine bei Patienten mit prädisponierenden Faktoren für eine Rhabdomyolyse und ihre Komplikationen mit Vorsicht verordnet werden. In den folgenden Situationen sollte vor Beginn der Fluvastatin-Therapie der Creatinkinase-Wert bestimmt werden:

- eingeschränkte Nierenfunktion

- Hypothyreose

- hereditäre Muskelerkrankung in der Anamnese des Patienten oder in der Familienanamnese

- frühere Muskeltoxizität unter der Behandlung mit einem Statin oder Fibrat

- Alkoholabusus

- bei älteren Patienten (Alter > 70 Jahre) ist die Notwendigkeit einer derartigen Bestimmung auf der Basis anderer vorliegender prädisponierender Faktoren für eine Rhabdomyolyse in Betracht zu ziehen.

In diesen Fällen sollte das Risiko der Behandlung mit dem möglichen Nutzen abgewogen werden und es wird eine medizinische Überwachung des Patienten empfohlen. Sind die CK-Spiegel vor Behandlungsbeginn signifikant auf mehr als das 5-fache der oberen Normgrenze erhöht, müssen sie innerhalb von 5 bis 7 Tagen erneut bestimmt werden, um das Ergebnis zu bestätigen. Sind die Werte weiterhin vor Behandlungsbeginn signifikant erhöht (auf mehr als das 5-fache der oberen Normgrenze), sollte die Behandlung nicht begonnen werden.

Während der Behandlung

Kommt es bei mit Fluvastatin behandelten Patienten zu Muskelsymptomen wie Schmerzen, Schwäche oder Krämpfen, sind die CK-Spiegel zu bestimmen. Sind diese Werte signifikant erhöht (auf mehr als das 5-fache der oberen Normgrenze), sollte die Behandlung abgebrochen werden.

Bei schweren Muskelsymptomen, die tägliche Beschwerden verursachen, ist ein Absetzen der Behandlung auch dann in Betracht zu ziehen, wenn die CK-Werte auf einen Wert < das 5-fache der oberen Normgrenze erhöht sind.

Klingen die Symptome ab und kehren die CK-Werte in den Normbereich zurück, kann erwogen werden, die Behandlung mit Fluvastatin oder einem anderen Statin in der niedrigsten Dosierung und unter engmaschiger Kontrolle wieder aufzunehmen.

Es wurde beschrieben, dass das Myopathie-Risiko bei Patienten erhöht war, die Immunsuppressiva (einschließlich Ciclosporin), Fibrate, Nikotinsäure oder Erythromycin zusammen mit anderen HMG-CoA-Reduktase-Hemmern erhielten. Allerdings wurden in klinischen Studien bei Patienten, die Fluvastatin in Kombination mit Nikotinsäure, Fibraten oder Ciclosporin erhielten, keine Myopathien beobachtet. Nach der Markteinführung wurden unter der gleichzeitigen Verabreichung von Fluvastatin und Ciclosporin oder von Fluvastatin und Colchicin in Einzelfällen Myopathien beschrieben. Der Nutzen einer Kombinationstherapie von Fluvastatin mit Fibraten, Niacin oder Colchicin ist sorgfältig gegen die potentiellen Risiken dieser Kombinationen abzuwägen und Fluvastatin sollte bei Patienten, die eine solche Begleitmedikation erhalten, mit Vorsicht angewandt werden (siehe Abschnitt 4.5).

Hyperlipoproteinämie

Es liegen keine Daten zur Anwendung von Fluvastatin bei Patienten mit Hyperlipoproteinämie und ausgeprägtem Anstieg der Triglyzeride vor.

Homozygote familiäre Hypercholesterinämie

Es liegen keine Daten zur Anwendung von Fluvastatin bei Patienten mit der seltenen Erkrankung der homozygoten familiären Hypercholesterinämie vor. Wegen des Fehlens von LDL-Rezeptoren bei diesen Patienten wird nur eine geringe Wirkung erwartet.

Daher wird die Anwendung von Fluvastatin bei diesen Patienten nicht empfohlen.

4.5 Wechselwirkungen mit anderen Arzneimitteln und sonstige Wechselwirkungen

Wechselwirkungen mit Nahrungsmitteln

Wegen der fehlenden Wechselwirkung von Fluvastatin mit anderen CYP3A4-Substraten, ist auch eine Wechselwirkung von Fluvastatin mit Grapefruit-Saft nicht zu erwarten.

Arzneimittelwechselwirkungen

Fibrinsäure-Derivate (Fibrate) und Niacin (Nikotinsäure)

Die gleichzeitige Verabreichung von Fluvastatin mit Bezafibrat, Gemfibrozil, Ciprofibrat oder Niacin (Nikotinsäure) hat keinen klinisch relevanten Einfluss auf die Bioverfügbarkeit von Fluvastatin oder der anderen lipidsenkenden Substanz. Bei Patienten, die andere HMG-CoA-Reduktase-Hemmer gemeinsam mit einer der genannten Substanzen erhielten, wurde ein erhöhtes Risiko für Myopathien und/

oder Rhabdomyolysen beobachtet, was wahrscheinlich darauf beruht, dass die Substanzen bei alleiniger Verabreichung eine Myopathie hervorrufen können. Daher müssen der Nutzen und das Risiko einer gleichzeitigen Behandlung sorgfältig gegeneinander abgewogen und derartige Kombinationen mit Vorsicht verwendet werden (siehe Abschnitt 4.4).

Colchicine

Bei gleichzeitiger Verabreichung von Colchicin wurde in Einzelfällen eine Myotoxizität mit Muskelschmerzen, Schwäche und Rhabdomyolyse beschrieben. Nutzen und Risiko einer gleichzeitigen Behandlung sind sorgfältig gegeneinander abzuwägen und diese Kombination darf nur mit Vorsicht angewandt werden (siehe Abschnitt 4.4)

Ciclosporin

Studien an nierentransplantierten Patienten, die auf ein stabiles Ciclosporin-Schema eingestellt waren, darauf hin, dass die Bioverfügbarkeit von Fluvastatin (bis zu 40 mg/Tag) bei diesen Patienten nicht in klinisch relevantem Ausmaß erhöht ist. Die Ergebnisse einer anderen Studie, in der nierentransplantierte Patienten, die mit einer stabilen Ciclosporin-Dosis behandelt wurden, 80 mg Fluvastatin erhielten, zeigten, dass die Exposition (AUC) und maximale Plasmakonzentration (Cmax) von Fluvastatin im Vergleich zu historischen Daten von gesunden Probanden auf das 2-fache erhöht waren. Auch wenn diese Anstiege der Fluvastatin-Konzentration nicht klinisch relevant waren, sollte diese Kombination mit Vorsicht eingesetzt werden. Im Falle einer Kombination mit Ciclosporin sollten die Anfangs- und Erhaltungsdosis von Fluvastatin so niedrig wie möglich gewählt werden.

Fluvastatin (40 mg und 80 mg) hatte

bei gleichzeitiger Verabreichung keinen Einfluss auf die Bioverfügbarkeit von Ciclosporin.

Warfarin und andere Cumarin-Derivate

Bei gesunden Probanden hatte die Anwendung von Fluvastatin und Warfarin (Einzeldosis) im Vergleich zur alleinigen Anwendung von Warfarin keine negativen Auswirkungen auf die Warfarin-Plasmaspiegel und die Prothrombinzeit. Allerdings wurde bei mit Fluvastatin behandelten Patienten, die gleichzeitig Warfarin oder andere Cumarin-Derivate erhielten, in sehr seltenen Fällen über Blutungsepisoden und/oder eine Verlängerung der Prothrombinzeit berichtet. Bei Patienten, die Warfarin oder andere Cumarin-Derivate erhalten, wird empfohlen, bei Beginn oder Beendigung einer Fluvastatin-Therapie oder Änderung der Fluvastatin-Dosis die Prothrombinzeit zu überwachen.

Rifampicin

Bei mit Rifampicin vorbehandelten gesunden Probanden war die Verabreichung von Fluvastatin mit einer Reduktion der Bioverfügbarkeit von Fluvastatin um etwa 50 % verbunden. Auch wenn es derzeit keinen klinischen Nachweis gibt, dass die lipidsenkende Wirkung von Fluvastatin beeinflusst wird, könnte es bei Patienten, die eine Rifampicin-Langzeittherapie erhalten (z.B. Behandlung der Tuberkulose) gerechtfertigt sein, die Fluvastatin-Dosis in geeigneter Weise anzupassen, um eine zufriedenstellende Reduktion der Lipidkonzentrationen zu gewährleisten.

Orale Antidiabetika

Die zusätzliche Gabe von Fluvastatin hat bei Patienten, die zur Behandlung eines nicht-insulinabhängigen (Typ 2) Diabetes mellitus (NIDDM) orale Sulfonylharnstoffe (Glibenclamid, Tolbutamid) erhalten, keinen signifikanten Einfluss auf die Blutzuckerkontrolle.

Bei mit Glibenclamid behandelten NIDDM-Patienten (n=32) bewirkte die Verabreichung von Fluvastatin (über 14 Tage zweimal täglich 40 mg) einen Anstieg der mittleren Cmax, AUC, und t½ von Glibenclamid um etwa 50 %, 69 % bzw. 121 %. Glibenclamid (5 bis 20 mg pro Tag) bewirkte einen Anstieg der mittleren Cmax und AUC von Fluvastatin um 44 % bzw. 51 %. In dieser Studie wurden keine Änderungen der Glukose-, Insulin- oder C-Peptid-Konzentrationen beobachtet. Allerdings sollten Patienten, die gleichzeitig Glibenclamid und Fluvastatin erhalten, angemessen überwacht werden, wenn ihre Fluvastatin-Dosis auf 80 mg pro Tag erhöht wird.

Gallensäurebinder

Fluvastatin sollte mindestens 4 Stunden nach dem Ionenaustauscherharz (z.B. Colestyramin) eingenommen werden, um eine relevante Wechselwirkung durch Bindung des Arzneimittels an das Harz zu vermeiden.

Fluconazol

Die Verabreichung von Fluvastatin an mit Fluconazol (CYP2C9-Hemmer) vorbehandelte gesunde Probanden war mit einem Anstieg der Exposition und Plasmaspitzenspiegel von Fluvastatin um etwa 84 % bzw. 44 % verbunden.

Auch wenn es keine klinischen Hinweise dafür gab, dass das Sicherheitsprofil von Fluvastatin bei Patienten, die über 4 Tage mit Fluconazol vorbehandelt worden waren, verändert war, ist bei gemeinsamer Verabreichung von Fluvastatin und Fluconazol Vorsicht geboten.

Itraconazol und Erythromycin

Die gemeinsame Verabreichung von Fluvastatin mit den starken Cytochrom-P450-(CYP)-3A4-Hemmern Itraconazol und Erythromycin hat einen minimalen Effekt auf die Bioverfügbarkeit von Fluvastatin. Da dieses Enzym nur minimal am Metabolismus von Fluvastatin beteiligt ist, ist zu erwarten, dass andere CYP3A4-Hemmer (z.B. Ketoconazol, Ciclosporin) wahrscheinlich keine Auswirkungen auf die Bioverfügbarkeit von Fluvastatin haben.

Histamin-H2-Rezeptorantagonisten und Protonenpumpenhemmer

Die gleichzeitige Verabreichung von Fluvastatin mit Cimetidin, Ranitidin oder Omeprazol hat eine Zunahme der Bioverfügbarkeit von Fluvastatin zur Folge, die jedoch nicht klinisch relevant ist.

Phenytoin

Die Änderungen in der Pharmakokinetik von Phenytoin bei gleichzeitiger Verabreichung von Fluvastatin sind insgesamt relativ gering ausgeprägt und nicht klinisch relevant. Daher ist bei gleichzeitiger Verabreichung von Fluvastatin eine routinemäßige Überwachung der Phenytoin-Plasmaspiegel ausreichend. Die minimale Auswirkung von Phenytoin auf die Pharmakokinetik von Fluvastatin weist darauf hin, dass bei gemeinsamer Verabreichung mit Phenytoin keine Dosisanpassung von Fluvastatin erforderlich ist.

Herz-Kreislauf-Mittel

Die gleichzeitige Verabreichung von Fluvastatin mit Propranolol, Digoxin, Losartan, Amlodipin oder ACE-Hemmern ist nicht mit klinisch relevanten pharmakokinetischen Wechselwirkungen verbunden. Auf der Grundlage der pharmakokinetischen Daten ist bei gleichzeitiger Behandlung mit Fluvastatin und diesen Substanzen keine Überwachung oder Dosisanpassung erforderlich.

4.6 Schwangerschaft und Stillzeit

Schwangerschaft

Fluvastatin ist während der Schwangerschaft kontraindiziert (siehe Abschnitt 4.3).

Es liegen keine ausreichenden Daten zur Anwendung von Fluvastatin in der Schwangerschaft vor. Da HMG-CoA-Reduktase-Hemmer die Synthese von Cholesterin und möglicherweise anderen vom Cholesterin abstammenden biologisch aktiven Substanzen verringern, können sie bei Verabreichung an schwangere Frauen den Fetus schädigen. Die Atherosklerose ist ein chronischer Prozess und das übliche Absetzen von lipidsenkenden Arzneimitteln in der Schwangerschaft sollte nur geringen Einfluss auf das Langzeitrisiko einer primären Hypercholesterinämie haben. Aus diesem Grund darf Fluvastatin nicht bei Frauen angewendet werden, die schwanger sind oder den Verdacht haben, schwanger zu sein, und nicht bei Frauen, die schwanger werden können und keine angemessenen kontrazeptiven Maßnahmen durchführen. Die Behandlung mit Fluvastatin sollte für die Dauer der Schwangerschaft oder bis zum Nachweis, dass die Frau nicht schwanger ist, ausgesetzt werden (siehe Abschnitt 4.3).

Stillzeit

Es ist nicht bekannt, ob Fluvastatin oder seine Metaboliten in die Muttermilch ausgeschieden werden. Da viele Arzneimittel in die Muttermilch ausgeschieden werden und da es potentiell zu schwerwiegenden Nebenwirkungen kommen kann, sollten Frauen, die Fluvastatin einnehmen, nicht stillen (siehe Abschnitt 4.3).

4.7 Auswirkungen auf die Verkehrstüchtigkeit und die Fähigkeit zum Bedienen von Maschinen

Es wurden keine Studien zu den Auswirkungen auf die Verkehrstüchtigkeit und die Fähigkeit zum Bedienen von Maschinen durchgeführt. Vor dem Hintergrund seiner pharmakodynamischen Eigenschaften ist es jedoch unwahrscheinlich, dass Fluvastatin diese Tätigkeiten beeinflusst. Beim Führen eines Fahrzeugs oder Bedienen von Maschinen ist zu berücksichtigen, dass es während der Behandlung zu Schwindel kommen kann.

4.8 Nebenwirkungen

Die Nebenwirkungen sind nach ihrer Häufigkeit geordnet angegeben, wobei die häufigsten Nebenwirkungen zuerst genannt werden. Dabei wird folgende Einteilung verwendet:

Sehr häufig (> 1/10)

Häufig (> 1/100 bis < 1/10)

Gelegentlich (> 1/1.000 bis < 1/100)

Selten (> 1/10.000 bis < 1/1.000)

Sehr selten (< 1/10.000)

Nicht bekannt (Häufigkeit anhand der verfügbaren Daten nicht abschätzbar).

Innerhalb jeder Häufigkeitsgruppe werden die Nebenwirkungen nach abnehmendem Schweregrad angegeben.

Die am häufigsten berichteten unerwünschten Arzneimittelwirkungen sind kleinere gastrointestinale Symptome, Insomnie und Kopfschmerzen.

Erkrankungen des Blutes und des Lymphsystems

Sehr selten: Thrombozytopenie

Psychiatrische Erkrankungen

Häufig: Insomnie

Erkrankungen des Nervensystems

Häufig: Kopfschmerzen, Müdigkeit, Schwindel

Sehr selten: Parästhesie, Dysästhesie, Hypästhesie und periphere Neuropathie, für die auch ein Zusammenhang mit der zugrunde liegenden hyperlipidämischen Erkrankung bekannt ist.

Gefäßerkrankungen

Sehr selten: Vaskulitis

Erkrankungen des Gastrointestinaltrakts

Häufig: Dyspepsie, abdominelle Schmerzen, Übelkeit, Verstopfung, Blähungen, Diarrhö

Sehr selten: Pankreatitis

Leber- und Gallenerkrankungen

Sehr selten: Hepatitis

Erkrankungen der Haut und des Unterhautzellgewebes

Selten: Überempfindlichkeitsreaktionen wie Hautausschlag, Urtikaria

Sehr selten: Andere Hautreaktionen (z.B. Ekzem, Dermatitis, bullöses Exanthem), Gesichtsödem, Angioödem

Skelettmuskulatur-, Bindegewebs- und Knochenerkrankungen

Häufig: Arthralgie

Selten: Myalgie, Schmerzempfindlichkeit der Muskulatur, Muskelschwäche, Myopathie

Sehr selten: Rhabdomyolyse, Myositis, Lupus-erythematosus-artige Reaktionen

Untersuchungen

HMG-CoA-Reduktase-Hemmer und andere lipidsenkende Substanzen wurden mit biochemischen Veränderungen der Leberfunktion in Zusammenhang gebracht. Bei 1 bis 2 % der Patienten kam es zu einem bestätigten Anstieg der Transaminasen-Spiegel auf mehr als das 3-fache der oberen Normgrenze.

Bei 0,3 bis 1 % der Patienten wurden deutliche Anstiege der CK-Spiegel auf mehr als 5-fache der oberen Normgrenze beobachtet.

4.9 Überdosierung

Bei versehentlicher Überdosierung wird die Gabe von Aktivkohle empfohlen. Außerdem sollte die Leberfunktion überwacht werden. Im Falle einer vor sehr kurzer Zeit erfolgten oralen Einnahme kann eine Magenspülung in Erwägung gezogen werden. Es ist eine symptomatische Behandlung angezeigt.

5. Pharmakologische Eigenschaften

5.1 Pharmakodynamische Eigenschaften

Pharmakotherapeutische Gruppe:

HMG-CoA-Reduktase-Hemmer

ATC Code: C10AA04

Fluvastatin, eine vollsynthetische cholesterinsenkende Substanz, ist ein kompetitiver Hemmer der HMG-CoA-Reduktase. Dieses Enzym ist für die Umwandlung von HMG-CoA in Mevalonat, eine Vorstufe der Sterole einschließlich des Cholesterins verantwortlich. Fluvastatin übt seine Hauptwirkung in der Leber aus und ist im Wesentlichen ein Racemat aus den zwei Erythro-Enantiomeren, von denen eines pharmakologisch aktiv ist. Die Hemmung der Cholesterin-Biosynthese reduziert das in den Leberzellen vorhandene Cholesterin, wodurch die Synthese von LDL-Rezeptoren stimuliert wird. Dadurch kommt es zu einer vermehrten Aufnahme von LDL-Partikeln. Der Mechanismus bewirkt schließlich eine Reduktion der Cholesterin-Plasmakonzentration.

Es kommt zu einer Verbesserung des gesammten Cholesterin-Profils, wobei die Hauptwirkung in einer Reduktion des Gesamt-C und LDL-C besteht. Fluvastatin bewirkt außerdem eine mäßige Reduktion der Triglyzeride (TG) und einen mäßigen Anstieg des HDL-C.

In einer gepoolten Analyse aller placebokontrollierten Studien wurde bei Patienten mit primär gemischter Dyslipidämie (TYP IIb), definiert als TG-Ausgangsspiegel > 200 mg/dl, unter einer Behandlung mit Fluvastatin-Tagesdosen in Höhe von 20 mg bis 80 mg (40 mg zweimal täglich) eine einheitliche und signifikante Abnahme des Gesamt-C, LDL-C, Apolipoprotein-B und der TG sowie eine Zunahme des HDL-C erzielt.

Die LIPS-Studie (Lescol Intervention Prevention Study) untersuchte die Auswirkungen von Fluvastatin auf MACE-Ereignisse (Major Adverse Cardiac Events) bei Patienten mit koronarer Herzkrankheit, die eine erste erfolgreiche Transkatheter-Therapie erhalten hatten. Die Studie schloss männliche und weibliche Patienten (Alter 18-80 Jahre) mit Gesamtcholesterin-Ausgangswerten im Bereich von 3,5-7,0 mmol/l ein.

In dieser randomisierten, doppelblinden, placebokontrollierten Studie bewirkte Fluvastatin (n = 844) in einer Dosis von 80 mg pro Tag über 4 Jahre im Vergleich zu Placebo (n = 833) eine signifikante Reduktion des Risikos für das erste MACE um 22 % (p = 0,013). Diese positiven Effekte waren bei Patienten mit Diabetes und solchen mit Mehrgefäßerkrankung besonders bemerkenswert. Die Fluvastatin-Therapie reduzierte das Risiko für kardiale Todesfälle und/oder Myokardinfarkte um 31 % (p = 0,065).

5.2 Pharmakokinetische Eigenschaften

Resorption

Fluvastatin wird von gesunden nüchternen Probanden nach oraler Verabreichung einer Lösung schnell und vollständig (98 %) resorbiert. Nach oraler Verabreichung von Fluvastatin 80 mg Retardtabletten ist die Resorptionsrate von Fluvastatin im Vergleich zu den Kapseln um fast 60 % langsamer, während die mittlere Verweildauer von Fluvastatin um fast 4 Stunden zunimmt. Nach einer Mahlzeit wird der Wirkstoff langsamer resorbiert. Bei Einnahme von Fluvastatin 80 mg Retardtabletten mit Nahrung waren die mittlere AUC und Cmax im Vergleich zum Nüchternzustand erhöht. Es zeigte sich jedoch keine Auswirkung der Nahrung auf die Wirksamkeit in klinischen Studien.

Verteilung

Das scheinbare Verteilungsvolumen des Arzneimittels beträgt 330 l. Mehr als 98 % der zirkulierenden Substanz sind an Plasmaproteine gebunden und diese Bindung wird weder durch die Fluvastatin-Konzentration noch durch Warfarin, Salicylsäure oder Glibenclamid beeinflusst.

Metabolismus

Fluvastatin wird vorwiegend in der Leber verstoffwechselt. Die wichtigsten im Blut auftretenden Komponenten sind Fluvastatin und der pharmakologisch unwirksame N-Desisopropyl-Propionsäuremetabolit. Die hydroxylierten Metaboliten haben eine pharmakologische Aktivität, treten aber nicht im systemischen Kreislauf auf. Die hepatischen Verstoffwechselungswege von Fluvastatin beim Menschen wurden vollständig aufgeklärt. Es gibt mehrere alternative über Cytochrom P450 (CYP450) laufende Wege der Fluvastatin-Biotransformation, so dass der Fluvastatin-Metabolismus gegenüber einer CYP450-Hemmung, die eine wichtige Ursache für Arzneimittelwechselwirkungen ist, relativ unempfindlich ist.

Mehrere ausführliche In-vitro-Studien untersuchten das Hemmpotential von Fluvastatin auf übliche CYP-Isoenzyme. Fluvastatin bewirkte lediglich eine Hemmung des Metabolismus von über CYP2C9 metabolisierten Substanzen. Obwohl demzufolge ein Potential für eine kompetitive Wechselwirkung zwischen Fluvastatin und Substanzen besteht, die CYP2C9-Substrate sind (z.B. Diclofenac, Phenytoin, Tolbutamid und Warfarin), ist diese Wechselwirkung klinischen Daten zufolge unwahrscheinlich.

Elimination

Nach Verabreichung von 3H-Fluvastatin an gesunde Probanden wurden etwa

6 % der Radioaktivität im Urin und etwa 93 % im Stuhl ausgeschieden. Dabei machte Fluvastatin weniger als 2 % der ausgeschiedenen Gesamtradioaktivität aus. Die Plasma-Clearance von Fluvastatin beim Menschen wurde mit 1,8 ± 0,8 l/min berechnet. Die Steady-State-Plasmakonzentrationen lassen nicht auf eine Akkumulation von Fluvastatin nach Verabreichung von 80 mg pro Tag schließen. Nach oraler Verabreichung von 40 mg Fluvastatin betrug die terminale Eliminations-Halbwertzeit von Fluvastatin 2,3 ± 0,9 Stunden.

Patientencharakteristiken

Die Plasmakonzentrationen von Fluvastatin zeigen in der Allgemeinbevölkerung keine Unterschiede in Abhängigkeit von den Faktoren Alter oder Geschlecht. Dagegen wurde bei Frauen und älteren Menschen ein verstärktes Ansprechen auf die Behandlung beobachtet.

Da Fluvastatin vorwiegend über die Galle eliminiert wird und einem bedeutenden präsystemischen Metabolismus unterliegt, kann es bei Patienten mit Leberinsuffizienz zu einer Akkumulation des Arzneimittels kommen (siehe Abschnitte 4.3 und 4.4).

5.3 Präklinische Daten zur Sicherheit

Studien zur chronischen Toxizität mit Fluvastatin zeigten eine Reihe von Veränderungen, die für HMG-CoA-Reduktase-Hemmer typisch sind, und zwar Hyperplasien und Hyperkeratosen des nicht-drüsigen Nagermagens, Katarakte bei Hunden, Myopathien bei Nagern, leichte Leberveränderungen bei den meisten Labortieren sowie Änderungen im Bereich der Gallenblase bei Hunden, Affen und Hamstern, eine Zunahme des Schilddrüsengewichts bei Ratten und eine Hodendegeneration beim Hamster. Degenerative- und Gefäßveränderungen im ZNS traten unter Fluvastatin bei Untersuchungen am Hund nicht auf.

Kanzerogenitätsstudien an Ratten und Mäusen zeigten eine niedrige Inzidenz an Plattenepithelpapillomen des Vormagens bei Mäusen und Ratten und unter der höchsten Dosis (18 mg/kg pro Tag mit Dosiserhöhung auf 24 mg/kg pro Tag nach 1 Jahr) ein Karzinom bei Ratten. Die Vormagen-Neoplasien spiegeln eher eine chronische Hyperplasie wider, die durch den direkten Kontakt mit Fluvastatin verursacht ist, als eine genotoxische Wirkung des Wirkstoffes. Darüber hinaus wurde bei männlichen Ratten, die die höchste Fluvastatin-Dosis erhielten, eine Zunahme an follikulären Schilddrüsen-Neoplasien beobachtet. Dieser Befund steht im Einklang mit Spezies-spezifischen Befunden zu anderen HMG-CoA-Reduktase-Hemmern. Im Gegensatz zu anderen HMG-CoA-Reduktase-Hemmern wurden keine behandlungsabhängigen Zunahmen der Inzidenz von Leberadenomen oder -karzinomen beobachtet.

In-vitro- und In-vivo-Studien zur Mutagenität ergaben keine Hinweise auf ein mutagenes Potential.

Studien zur Reproduktionstoxizität weisen darauf hin, dass Fluvastatin keine unerwünschten Wirkungen auf die Fertilität oder Reproduktionsleistung von Männchen oder Weibchen hatte und auch nicht embryotoxisch oder teratogen war. In der späten Trächtigkeit führten hohe Dosen zu einer Mortalität der Muttertiere und zu einer fetalen und neonatalen Letalität, die auf eine verstärkte pharmakologische Wirkung von Fluvastatin in der Trächtigkeit zurückzuführen waren.

6. Pharmazeutische Angaben

6.1 Liste der sonstigen Bestandteile

Kern:

Mikrokristalline Cellulose

Hypromellose

Hyprolose

Kaliumhydrogencarbonat

Povidon K-30

Magnesiumstearat

Filmüberzug:

Hypromellose

Eisen(III)-hydroxid-oxid x H2O (E 172)

Titandioxid (E171)

Macrogol 8000

6.2 Inkompatibilitäten

Nicht zutreffend.

6.3 Dauer der Haltbarkeit

24 Monate

Haltbarkeit nach erstmaligem Öffnen der HDPE-Flasche: 3 Monate

6.4 Besondere Vorsichtsmaßnahmen für die Aufbewahrung

In der Originalverpackung aufbewah-

ren, um den Inhalt vor Feuchtigkeit zu schützen.

6.5 Art und Inhalt des Behältnisses

OPA/Aluminium/PVC//Aluminium-Blisterpackung: 30, 50, 100

HDPE-Flasche mit PP Schraubverschluss: 14, 20, 30, 50, 100

6.6 Besondere Vorsichtsmaßnahmen für die Beseitigung

Keine speziellen Hinweise.

7. Inhaber der Zulassung

1 A Pharma GmbH

Keltenring 1+3

82041 Oberhaching

Telefon: 089/6138825-0

Telefax: 089/6138825-65

E-Mail: medwiss@1apharma.com

8. Zulassungsnummer

67869.00.00

9. Datum der Erteilung der Zulassung

05.08.2008

10. Stand der Information

Mai 2009

11. Verkaufsabgrenzung

Verschreibungspflichtig