Fachinformation

Fluvastatin-Actavis 80 mg Retardtabletten

1. Bezeichnung des Arzneimittels

Fluvastatin-Actavis 80 mg Retardtabletten

2. Qualitative und quantitative Zusammensetzung

Eine Retardtablette enthält 84,48 mg Fluvastatin-Natrium, entsprechend 80 mg Fluvastatin als freie Säure.

Vollständige Auflistung der sonstigen Bestandteile siehe Abschnitt 6.1.

3. Darreichungsform

Retardtablette

Gelbe, runde, bikonvexe Tablette.

4. Klinische Angaben

4.1 Anwendungsgebiete

Dyslipidämie

Behandlung von Erwachsenen mit primärer Hypercholesterinämie oder gemischter Dyslipidämie zusätzlich zu Diät, wenn die Diät und andere nichtpharmakologische Behandlungen (z. B. Bewegung, Gewichtsreduktion) unzureichend sind.

Sekundärprävention bei koronarer Herzkrankheit

Sekundärprävention schwerer unerwünschter kardialer Ereignisse bei Erwachsenen mit koronarer Herzkrankheit nach perkutaner Koronarintervention (siehe Abschnitt 5.1).

4.2 Dosierung, Art und Dauer der Anwendung

Erwachsene

Dyslipidämie

Die Patienten sollten vor Beginn der Behandlung mit Fluvastatin-Actavis auf eine cholesterinarme Standarddiät gesetzt werden, die auch während der Behandlung beibehalten werden sollte.

Die Anfangs- und die Erhaltungsdosis sollten entsprechend dem LDL-C-Ausgangswert und dem angestrebten Behandlungsziel individuell festgelegt werden.

Der empfohlene Dosisbereich beträgt 20 bis 80 mg/Tag. Bei Patienten, die eine LDL-C-Reduktion um < 25 % benötigen, kann eine Anfangsdosis von 20 mg Fluvastatin abends gegeben werden. Bei Patienten, die eine LDL-C-Reduktion um ≥ 25 % benötigen, liegt die empfohlene Anfangsdosis bei 40 mg Fluvastatin abends. Die Dosis kann auf bis zu 80 mg täglich auftitriert werden, gegeben in Form einer Einzeldosis (eine Fluvastatin-Actavis 80 mg Retardtablette) zu einer beliebigen Tageszeit oder als 40 mg Fluvastatin zweimal täglich (morgens und abends).

Fluvastatin-Actavis 80 mg steht nur als Retardtabletten mit 80 mg Fluvastatin zur Verfügung. Für Dosierungen von 20 mg und 40 mg müssen andere Darreichungsformen von Fluvastatin angewendet werden.

Die maximale lipidsenkende Wirkung wird unabhängig von der angewendeten Dosis innerhalb von 4 Wochen erreicht. Dosisanpassungen sollten in Abständen von mindestens 4 Wochen vorgenommen werden.

Sekundärprävention bei koronarer Herzkrankheit

Bei Patienten mit koronarer Herzkrankheit nach perkutaner Koronarintervention beträgt die geeignete Dosis 80 mg.

Fluvastatin-Actavis ist wirksam als Monotherapie. Wenn Fluvastatin-Actavis in Kombination mit Colestyramin oder anderen Austauscherharzen verabreicht wird, sollte das Arzneimittel mindestens 4 Stunden nach dem Austauscherharz gegeben werden, um signifikante Wechselwirkungen infolge einer Bindung des Arzneimittels an das Austauscherharz zu vermeiden. Bei gleichzeitiger Anwendung mit einem Fibrat oder Niacin ist es erforderlich, Nutzen und Risiko der gleichzeitigen Behandlung sorgfältig zu prüfen (zur Anwendung mit Fibraten oder Niacin siehe Abschnitt 4.5).

Pädiatrische Population

Kinder und Jugendliche mit heterozygoter familiärer Hypercholesterinämie

Vor Beginn einer Behandlung mit Fluvastatin-Actavis bei Kindern und Jugendlichen ab 9 Jahren mit heterozygoter familiärer Hypercholesterinämie sollten die Patienten auf eine cholesterinarme Standarddiät gesetzt werden, die auch während der Behandlung beibehalten werden sollte.

Die empfohlene Anfangsdosis liegt bei 20 mg Fluvastatin. Dosisanpassungen sollten im Abstand von 6 Wochen erfolgen. Die Dosis sollte entsprechend dem LDL-C-Ausgangswert und dem angestrebten Behandlungsziel individuell festgelegt werden. Die maximale Tagesdosis beträgt 80 mg entweder als 40 mg Fluvastatin zweimal täglich oder als eine Fluvastatin-Actavis 80 mg Retardtablette einmal täglich.

Fluvastatin-Actavis 80 mg steht nur als Retardtabletten mit 80 mg Fluvastatin zur Verfügung. Für Dosierungen von 20 mg und 40 mg müssen andere Darreichungsformen von Fluvastatin angewendet werden.

Die Anwendung von Fluvastatin in Kombination mit Nikotinsäure, Colestyramin oder Fibraten wurde bei Kindern und Jugendlichen nicht untersucht.

Fluvastatin-Actavis wurde nur bei Kindern ab 9 Jahren mit heterozygoter familiärer Hypercholesterinämie untersucht.

Eingeschränkte Nierenfunktion

Fluvastatin-Actavis wird über die Leber eliminiert, und weniger als 6 % einer verabreichten Dosis werden mit dem Urin ausgeschieden. Eine leichte bis schwere Niereninsuffizienz bleibt ohne Auswirkungen auf die Pharmakokinetik von Fluvastatin. Bei diesen Patienten ist daher keine Dosisanpassung erforderlich. Da es jedoch nur geringe Erfahrung mit Dosen > 40 mg/Tag bei schweren Nierenfunktionsstörungen (Creatininclearance < 0,5 ml/s oder 30 ml/min) gibt, sollten solche Dosen mit Vorsicht angewendet werden.

Eingeschränkte Leberfunktion

Fluvastatin-Actavis ist bei Patienten mit aktiver Lebererkrankung oder einer unklaren anhaltenden Erhöhung der Transaminasen im Serum kontraindiziert (siehe Abschnitte 4.3, 4.4 und 5.2).

Ältere Population

Es ist keine Dosisanpassung bei dieser Population erforderlich.

Art der Anwendung

Fluvastatin-Actavis kann mit oder ohne Nahrung eingenommen werden und sind als Ganzes mit einem Glas Wasser zu schlucken.

4.3 Gegenanzeigen

Fluvastatin-Actavis darf nicht angewendet werden:

• bei Patienten mit bekannter Überempfindlichkeit gegen Fluvastatin oder einen der in Abschnitt 6.1 genannten sonstigen Bestandteile.

• bei Patienten mit aktiver Lebererkrankung oder einer unklaren anhaltenden Erhöhung der Transaminasen im Serum (siehe Abschnitte 4.2, 4.4 und 4.8).

• während der Schwangerschaft und Stillzeit (siehe Abschnitt 4.6).

4.4 Besondere Warnhinweise und Vorsichtsmaßnahmen für die Anwendung

Leberfunktion

Wie bei anderen Lipidsenkern wird empfohlen, bei allen Patienten vor Beginn der Behandlung, 12 Wochen nach Behandlungsbeginn bzw. einer Dosiserhöhung und anschließend in regelmäßigen Abständen die Leberfunktionswerte zu bestimmen. Sollte es zu einem anhaltenden Anstieg der Aspartataminotransferase oder Alaninaminotransferase auf mehr als das Dreifache des oberen Normwerts kommen, ist die Behandlung zu beenden. In sehr seltenen Fällen wurde eine möglicherweise arzneimittelbedingte Hepatitis beobachtet, die nach dem Absetzen der Behandlung wieder abgeklungen ist.

Fluvastatin-Actavis sollte bei Patienten mit einer Lebererkrankung in der Anamnese oder starkem Alkoholkonsum mit Vorsicht angewendet werden.

Skelettmuskulatur

Während einer Behandlung mit Fluvastatin ist es selten zu einer Myopathie gekommen. Über Myositis und Rhabdomyolyse wurde in sehr seltenen Fällen berichtet. Bei Patienten mit unklaren diffusen Myalgien, Muskelempfindlichkeit oder Muskelschwäche und/oder einer deutlichen Erhöhung der Kreatinkinase (CK) ist an eine Myopathie, Myositis oder Rhabdomyolyse zu denken. Die Patienten sollten daher angewiesen werden, unklare Muskelschmerzen, Muskelempfindlichkeit oder Muskelschwäche sofort zu berichten, vor allem bei gleichzeitigem Krankheitsgefühl oder Fieber.

Kreatinkinase-Messungen

Bisher spricht nichts dafür, dass bei asymptomatischen Patienten unter Behandlung mit Statinen die Gesamt-CK-Werte oder andere Muskelenzymwerte im Plasma routinemäßig überwacht werden

müssen. Wenn die CK-Werte bestimmt werden müssen, sollte dies nicht nach starker körperlicher Belastung oder bei Vorliegen einer anderen plausiblen Erklärung für eine CK-Erhöhung erfolgen, da die Interpretation der Werte dadurch erschwert wird.

Vor der Behandlung

Wie alle Statine sollte auch Fluvastatin bei Patienten mit prädisponierenden Faktoren für eine Rhabdomyolyse und deren Komplikationen mit Vorsicht verordnet werden. Vor Beginn der Behandlung mit Fluvastatin sollte in folgenden Situationen eine Messung der Kreatinkinase erfolgen:

• Eingeschränkte Nierenfunktion.

• Hypothyreose.

• Erbliche Muskelkrankheiten in der persönlichen oder familiären Anamnese.

• Unter vorangegangener Behandlung mit Statinen oder Fibraten aufgetretene Muskeltoxizität.

• Alkoholmissbrauch.

• Bei älteren Patienten (Alter > 70 Jahre) sollte die Notwendigkeit einer solchen Messung auf Grundlage des Vorliegens von weiteren prädisponierenden Faktoren für eine Rhabdomyolyse ermittelt werden.

In solchen Situationen ist das mit der Behandlung einhergehende Risiko sorgfältig gegen den möglichen Nutzen abzuwägen. Zudem sollte eine klinische Überwachung erfolgen. Wenn die CK-Ausgangswerte signifikant erhöht sind (> 5x ULN; upper limit of normal; obere Normgrenze), sollte zur Bestätigung der Werte innerhalb von 5 bis 7 Tagen eine weitere Messung vorgenommen werden. Falls die CK-Ausgangswerte weiterhin signifikant erhöht sind (> 5x ULN), sollte nicht mit der Behandlung begonnen werden.

Während der Behandlung

Wenn es bei Patienten unter Fluvastatin zu Muskelsymptomen wie Schmerzen, Schwäche oder Krämpfen kommt, sollten die CK-Werte bestimmt werden. Bei deutlich erhöhten Werten (> 5x ULN) sollte die Behandlung abgebrochen werden.

Bei stark ausgeprägten und mit täglichen Beschwerden einhergehenden Muskelsymptomen ist eine Beendigung der Behandlung zu erwägen, auch dann, wenn sich der Anstieg der CK-Werte auf ≤ 5x ULN beläuft.

Wenn die Symptome abgeklungen sind und sich die CK-Werte wieder normalisiert haben, kann eine Wiederaufnahme der Behandlung mit Fluvastatin oder einem anderen Statin in der niedrigsten Dosis und unter engmaschiger Überwachung in Betracht gezogen werden.

Bei Patienten, die Immunsuppressiva (einschließlich Ciclosporin), Fibrate, Nikotinsäure oder Erythromycin in Kombination mit anderen HMG-CoA-Reduktasehemmern erhalten hatten, wurde über ein erhöhtes Myopathierisiko berichtet. Nach der Markteinführung wurde unter einer gleichzeitigen Anwendung von Fluvastatin mit Ciclosporin und Fluvastatin mit Colchicinen in Einzelfällen über Myopathie berichtet. Fluvastatin-Actavis sollte bei Patienten, die derartige Begleitmedikationen erhalten, mit Vorsicht angewendet werden (siehe Abschnitt 4.5).

Interstitielle Lungenerkrankung

Es wurden Einzelfälle von interstitieller Lungenerkrankung im Zusammenhang mit einigen Statinen berichtet, insbesondere bei Langzeittherapie (siehe Abschnitt 4.8). Die Befunde können Dyspnoe, unproduktiven Husten und eine Verschlechterung des allgemeinen Gesundheitszustands (Müdigkeit, Gewichtsverlust und Fieber) einschließen. Bei dem Verdacht, dass der Patient eine interstitielle Lungenerkrankung entwickelt hat, ist die Statin-Therapie abzusetzen.

Diabetes Mellitus

Es gibt Hinweise darauf, dass Statine als Substanzklasse den Blutzuckerspiegel erhöhen und bei manchen Patienten, die ein hohes Risiko für die Entwicklung eines zukünftigen Diabetes mellitus haben, eine Hyperglykämie hervorrufen können, die eine adäquate Diabetesbehandlung erfordert. Dieses Risiko wird jedoch von der Reduktion des vaskulären Risikos durch Statine aufgewogen und sollte daher nicht zu einem Abbruch der Statinbehandlung führen. In Übereinstimmung mit nationalen Richtlinien sollten Risikopatienten (Nüchternblutzucker von 5,6 bis 6,9 mmol/L, BMI > 30kg/m², erhöhte Triglyceridwerte, Hypertonie) sowohl klinisch als auch in Bezug auf die relevanten Laborwerte überwacht werden.

Pädiatrische Population

Kinder und Jugendliche mit heterozygoter familiärer Hypercholesterinämie

Bei Patienten unter 18 Jahren wurden die Wirksamkeit und Unbedenklichkeit nicht über einen Zeitraum von mehr als 2 Jahren untersucht. Daten zu den Auswirkungen einer Langzeitbehandlung auf die körperliche, intellektuelle und sexuelle Reifung liegen nicht vor. Die langfristige Wirksamkeit einer Therapie mit Fluvastatin-Actavis im Kindesalter im Hinblick auf eine Verminderung der Morbidität und Mortalität im Erwachsenenalter wurde nicht ermittelt (siehe Abschnitt 5.1).

Fluvastatin wurde nur bei Kindern ab 9 Jahren mit heterozygoter familiärer Hypercholesterinämie untersucht (Einzelheiten siehe Abschnitt 5.1). Bei präpubertären Kindern sollten die potenziellen Risiken und Vorteile vor der Behandlung sorgfältig abgewogen werden, da die Erfahrung in dieser Altersgruppe sehr begrenzt ist.

Homozygote familiäre Hypercholesterinämie

Es liegen keine Daten über die Anwendung von Fluvastatin bei Patienten mit der sehr seltenen homozygoten familiären Hypercholesterinämie vor.

4.5 Wechselwirkungen mit anderen Arzneimitteln und sonstige Wechselwirkungen

Fibrate und Niacin

Die gleichzeitige Gabe von Fluvastatin mit Bezafibrat, Gemfibrozil, Ciprofibrat oder Niacin (Nikotinsäure) hat keinen klinisch relevanten Effekt auf die Bioverfügbarkeit von Fluvastatin oder der anderen Lipidsenker. Da bei Patienten unter Behandlung mit anderen HMG-CoA-Reduktasehemmern in Kombination mit irgendeinem dieser Wirkstoffe ein erhöhtes Myopathie- und/oder Rhabdomyolyserisiko beobachtet wurde, sollten Nutzen und Risiko der gleichzeitigen Behandlung sorgfältig abgewogen und derartige Kombinationen nur mit Vorsicht angewendet werden (siehe Abschnitt 4.4).

Colchicine

In Einzelfällen wurde eine muskelschädigende Wirkung, einschließlich Muskelschmerzen, Muskelschwäche und Rhabdomyolyse, bei gleichzeitiger Anwendung mit Colchicinen berichtet.

Nutzen und Risiko der gleichzeitigen Behandlung sollten sorgfältig abgewogen und derartige Kombinationen mit Vorsicht angewendet werden (siehe Abschnitt 4.4).

Ciclosporin

Studien an Nierentransplantationspatienten weisen darauf hin, dass die Bioverfügbarkeit von Fluvastatin (bis zu einer Dosis von 40 mg/Tag) bei Patienten unter einem stabilen Ciclosporin-Regime nicht in klinisch relevantem Maß erhöht ist. Die Ergebnisse einer anderen Studie, in der nierentransplantierte Patienten unter einem stabilen Ciclosporin-Regime mit Fluvastatin-Actavis 80 mg Retardtabletten behandelt wurden, zeigten, dass die Exposition (AUC) und die Höchstkonzentration (C_max) von Fluvastatin gegenüber historischen Daten von gesunden Freiwilligen um das Zweifache erhöht waren. Obwohl diese Anstiege der Fluvastatinspiegel nicht klinisch signifikant waren, sollte diese Kombination mit Vorsicht angewendet werden. Anfangs- und Erhaltungsdosis von Fluvastatin sollten bei Kombination mit Ciclosporin so niedrig wie möglich sein.

Sowohl Fluvastatin Kapseln (40 mg Fluvastatin) als auch Fluvastatin-Actavis 80 mg Retardtabletten hatten bei gleichzeitiger Gabe keinen Einfluss auf die Bioverfügbarkeit von Ciclosporin.

Warfarin und andere Cumarinderivate

In einer Studie an gesunden Freiwilligen hatte die gleichzeitige Gabe von Fluvastatin und Warfarin (als Einmalgabe) im Vergleich zu Warfarin alleine keine nachteiligen Auswirkungen auf die Warfarin-Konzentrationen im Plasma und die Prothrombinzeit.

Bei Patienten, die gleichzeitig Fluvastatin und Warfarin oder andere Cumarinderivate erhalten hatten, wurde jedoch sehr selten über vereinzelte Blutungsepisoden und/oder eine verlängerte Prothrombinzeit berichtet. Bei Patienten, die Warfarin oder andere Cumarinderivate erhalten, sollte daher zu Beginn der Behandlung mit Fluvastatin, bei Absetzen der Behandlung sowie bei Dosisänderungen die Prothrombinzeit kontrolliert werden.

Rifampicin (Rifampin)

Die Anwendung von Fluvastatin bei gesunden Freiwilligen, die mit Rifampicin (Rifampin) vorbehandelt wurden, ging mit einer um etwa 50 % verminderten Bioverfügbarkeit von Fluvastatin einher. Obwohl bisher keine klinischen Hinweise auf eine Veränderung der lipidsenkenden Wirkung von Fluvastatin vorliegen, kann bei Patienten unter einer Langzeittherapie mit Rifampicin (z. B. zur Behandlung einer Tuberkulose) eine entsprechende Anpassung der Dosis von Fluvastatin erforderlich sein, um eine zufriedenstellende Senkung der Lipidspiegel zu gewährleisten.

Orale Antidiabetika

Bei Patienten, die zur Behandlung eines nicht insulinabhängigen (Typ 2) Diabetes mellitus (NIDDM) orale Sulfonylharnstoffe (Glibenclamid [Glyburid], Tolbutamid) erhalten, führt die zusätzliche Gabe von Fluvastatin nicht zu klinisch relevanten Veränderungen der Blutzuckerkontrolle. Bei NIDDM-Patienten unter Behandlung mit Glibenclamid (n = 32) führte die gleichzeitige Gabe von Fluvastatin (40 mg zweimal täglich über einen Zeitraum von 14 Tagen) zu einer Erhöhung der mittleren C_max, der AUC und der t½ on Glibenclamid um etwa 50 %, 69 % bzw. 121 %.

Glibenclamid (5 bis 20 mg täglich) induzierte einen Anstieg der mittleren C_maxund AUC von Fluvastatin um 44 % bzw. 51 %. In dieser Studie waren keine Veränderungen der Glucose-, Insulinund C-Peptid-Spiegel festzustellen. Patienten unter gleichzeitiger Behandlung mit Glibenclamid (Glyburid) und Fluvastatin sind jedoch weiterhin in geeigneter Weise zu überwachen, wenn die Dosis von Fluvastatin auf 80 mg täglich erhöht wird.

Ionenaustauscherharze

Fluvastatin sollte mindestens 4 Stunden nach dem Austauscherharz (z. B. Colestyramin) angewendet werden, um signifikante Wechselwirkungen infolge einer Bindung des Arzneimittels an das Austauscherharz zu vermeiden.

Fluconazol

Bei gesunden Freiwilligen, die mit Fluconazol (CYP2C9-Hemmer) vorbehandelt wurden, kam es nach der Gabe von Fluvastatin zu einem Anstieg der Exposition und der Plasmaspitzenspiegel von Fluvastatin um etwa 84 % bzw. 44 %. Obwohl es keine klinischen Hinweise auf ein geändertes Sicherheitsprofil von Fluvastatin bei Patienten, die 4 Tage mit Fluconazol vorbehandelt wurden, gab, sollte Fluvastatin nur mit Vorsicht gemeinsam mit Fluconazol angewendet werden.

Histamin-H₂-Rezeptorantagonisten und Protonenpumpenhemmer

Die gleichzeitige Gabe von Fluvastatin mit Cimetidin, Ranitidin oder Omeprazol führt zu einer erhöhten Bioverfügbarkeit von Fluvastatin, die jedoch nicht klinisch relevant ist.

Phenytoin

Das Ausmaß der Änderungen in der Pharmakokinetik von Phenytoin bei gleichzeitiger Anwendung von Fluvastatin ist relativ gering und klinisch nicht signifikant. Daher ist eine routinemäßige Überwachung des Plasmaspiegels von Phenytoin während der gleichzeitigen Anwendung von Fluvastatin ausreichend.

Kardiovaskuläre Arzneimittel

Bei gleichzeitiger Gabe von Fluvastatin mit Propranolol, Digoxin, Losartan oder Amlodipin kommt es nicht zu klinisch relevanten pharmakokinetischen Wechselwirkungen. Auf Grundlage der pharmakokinetischen Daten ist keine spezielle Überwachung oder Dosisanpassung erforderlich, wenn Fluvastatin gemeinsam mit diesen Wirkstoffen angewendet wird.

Itraconazol und Erythromycin

Die gleichzeitige Anwendung von Fluvastatin mit den hoch wirksamen Cytochrom-P450-(CYP-)3A4-Hemmern Itraconazol und Erythromycin hat nur einen minimalen Einfluss auf die Bioverfügbarkeit von Fluvastatin. Da dieses Enzym nur in geringem Maß an der Verstoffwechslung von Fluvastatin beteiligt ist, dürfte ein Einfluss auf die Bioverfügbarkeit von Fluvastatin durch andere CYP3A4-Inhibitoren (z. B. Ketoconazol, Ciclosporin) unwahrscheinlich sein.

Grapefruitsaft

Da Fluvastatin nicht mit anderen CYP3A4-Substraten in Wechselwirkung tritt, dürfte es zwischen Fluvastatin und Grapefruitsaft nicht zu Wechselwirkungen kommen.

4.6 Schwangerschaft und Stillzeit

Schwangerschaft

Es liegen keine hinreichenden Daten über die Verwendung von Fluvstatin während der Schwangerschaft vor.

Da HMG-CoA-Reduktasehemmer die Synthese von Cholesterin und möglicherweise von anderen biologisch aktiven Cholesterinderivaten reduzieren, könnte es im Fall einer Anwendung bei Schwangeren zu einer Schädigung des Feten kommen. Aus diesem Grund ist Fluvastatin-Actavis während der Schwangerschaft kontraindiziert (siehe Abschnitt 4.3).

Frauen im gebärfähigen Alter müssen eine wirksame Verhütungsmethode anwenden.

Falls eine Patientin während der Einnahme von Fluvastatin-Actavis schwanger wird, ist die Behandlung zu beenden.

Stillzeit

Basierend auf den präklinischen Daten ist zu erwarten, dass Fluvastatin in die Muttermilch ausgeschieden wird. Es gibt keine hinreichenden Informationen über die Wirkungen von Fluvastatin bei Neugeborenen/Säuglingen.

Fluvastatin-Actavis ist bei stillenden Müttern kontraindiziert.

4.7 Auswirkungen auf die Verkehrstüchtigkeit und die Fähigkeit zum Bedienen von Maschinen

Es wurden keine Untersuchungen zu den Auswirkungen von Fluvastatin auf die Verkehrstüchtigkeit und die Fähigkeit zum Bedienen von Maschinen durchgeführt.

4.8 Nebenwirkungen

Die am häufigsten berichteten unerwünschten Wirkungen bestehen in milden gastrointestinalen Symptomen, Insomnie und Kopfschmerzen.

Nebenwirkungen (Tabelle 1) werden nach abnehmender Häufigkeit aufgeführt. Die Häufigkeitsangaben beruhen dabei auf der folgenden Definition: sehr häufig (≥1/10); häufig (≥ 1/100, < 1/10); gelegentlich (≥1/1.000, < 1/100); selten (≥ 1/10.000, < 1/1.000); sehr selten (< 1/10.000) einschließlich berichteter Einzelfälle. Innerhalb jeder Häufigkeitsgruppe werden die Nebenwirkungen nach abnehmendem Schweregrad angegeben.

Tabelle 1 Nebenwirkungen

Erkrankungen des Blutes und des Lymphsystems
Sehr selten:	Thrombozytopenie
Erkrankungen des Immunsystems
Sehr selten:	Anaphylaktische Reaktion
Psychiatrische Erkrankungen
Häufig:	Insomnie
Erkrankungen des Nervensystems
Häufig:	Kopfschmerzen
Sehr selten:	Parästhesie, Dysästhesie, Hypästhesie, die auch in Verbindung mit der zugrunde liegenden Hyperlipidämie auftreten können
Gefäßerkrankungen
Sehr selten:	Vaskulitis
Erkrankungen des Gastrointestinaltrakts
Häufig:	Dyspepsie, Abdominalschmerzen, Übelkeit
Sehr selten:	Pankreatitis
Leber- und Gallenerkrankungen
Sehr selten:	Hepatitis
Erkrankungen der Haut und des Unterhautzellgewebes
Selten:	Überempfindlichkeitsreaktionen wie Hautausschlag, Urtikaria
Sehr selten:	Andere Hautreaktionen (z. B. Ekzem, Dermatitis, bullöses Exanthem), Gesichtsödem, Angioödem
Skelettmuskulatur-, Bindegewebs- und Knochenerkrankungen
Selten:	Myalgie, Muskelschwäche, Myopathie
Sehr selten:	Rhabdomyolyse, Myositis, Lupus-erythematodes-ähnliche Reaktionen

Die folgenden Nebenwirkungen wurden im Zusammenhang mit einigen Statinen berichtet:

• Schlafstörungen, einschließlich Insomnie und Albträume,

• Gedächtnisverlust,

• Sexualstörungen,

• Depression,

• Einzelfälle von interstitieller Lungenerkrankung, insbesondere bei Langzeittherapie (siehe Abschnitt 4.4),

• Diabetes mellitus: Die Häufigkeit ist abhängig von dem Vorhandensein oder dem Fehlen von Risikofaktoren (Nüchternblutzucker ≥ 5,6 mmol/L, BMI > 30kg/m², erhöhte Triglyceridwerte, bestehende Hypertonie).

Pädiatrische Population

Kinder und Jugendliche mit heterozygoter familiärer Hypercholesterinämie

Das Sicherheitssprofil von Fluvastatin bei Kindern und Jugendlichen mit heterozygoter familiärer Hypercholesterinämie, das bei 114 Patienten zwischen 9 und 17 Jahren innerhalb von zwei offenen, nicht vergleichenden klinischen Studien untersucht wurde, fiel ähnlich aus wie bei erwachsenen Patienten. Auswirkungen auf das Wachstum und die sexuelle Reifung haben sich in keiner der beiden Studien gezeigt. Die Studien waren jedoch kaum geeignet, eine Auswirkung der Behandlung auf diese Bereiche festzustellen.

Untersuchungen

Mit HMG-CoA-Reduktasehemmern und anderen Lipidsenkern wurden Anomalien der biochemischen Leberfunktionswerte in Zusammenhang gebracht. Auf Grundlage einer gepoolten Analyse von kontrollierten klinischen Studien kam es zu bestätigten Anstiegen der Alaninaminotransferase- oder Aspartataminotransferasespiegel auf mehr als das Dreifache der ULN bei 0,2 % der Patienten unter Fluvastatin Kapseln 20 mg/Tag, 1,5 % bis 1,8 % der Patienten unter Fluvastatin Kapseln 40 mg/Tag, 1,9 % der Patienten unter Fluvastatin-Actavis Retardtabletten 80 mg/Tag und 2,7 % bis 4,9 % der Patienten unter Fluvastatin Kapseln 40 mg zweimal täglich. Die Mehrzahl der Patienten mit diesen abnormen Werten zeigte dabei keine Symptome. Zu ausgeprägten Anstiegen der CK-Spiegel auf mehr als das Fünffache der ULN ist es nur bei einer sehr geringen Anzahl von Patienten gekommen (0,3 bis 1,0 %).

4.9 Überdosierung

Die Erfahrung mit einer Überdosierung von Fluvastatin ist bisher begrenzt. Für den Fall einer Überdosierung von Fluvastatin-Actavis steht keine spezielle Behandlung zur Verfügung. Sollte es zu einer Überdosierung kommen, ist der Patient symptomatisch zu behandeln, falls nötig sind unterstützende Maßnahmen einzuleiten. Die Leberfunktionswerte und CK-Spiegel im Serum sollten überwacht werden.

5. PHARMAKOLOGISCHE EIGENSCHAFTEN

5.1 Pharmakodynamische Eigenschaften

Pharmakotherapeutische Gruppe: HMG-CoA-Reduktasehemmer

ATC-Code: C10AA04

Die Erfahrung mit einer Überdosierung von Fluvastatin ist bisher begrenzt. Für den Fall einer Überdosierung von Fluvastatin-Actavis steht keine spezielle Behandlung zur Verfügung. Sollte es zu einer Überdosierung kommen, ist der Patient symptomatisch zu behandeln, falls nötig sind unterstützende Maßnahmen einzuleiten. Die Leberfunktionswerte und CK-Spiegel im Serum sollten überwacht werden.

5.2 Pharmakokinetische Eigenschaften

Resorption

Fluvastatin wird nach oraler Verabreichung einer Lösung bei nüchternen Freiwilligen rasch und vollständig (98 %) resorbiert. Nach oraler Gabe von Fluvastatin-Actavis 80 mg Retardtabletten sowie im Vergleich zu den Kapseln fällt die Resorptionsrate von Fluvastatin um nahezu 60 % langsamer aus, während sich die mittlere Verweildauer von Fluvastatin um ungefähr 4 Stunden erhöht. Nach einer Mahlzeit wird der Wirkstoff mit einer verminderten Geschwindigkeit resorbiert.

Verteilung

Fluvastatin wirkt hauptsächlich in der Leber, die auch das wichtigste Organ für dessen Verstoffwechslung darstellt. Die auf Grundlage systemischer Blutkonzentrationen ermittelte absolute Bioverfügbarkeit beträgt 24 %. Das scheinbare Verteilungsvolumen (Vz/f) des Arzneimittels beträgt 330 Liter. Mehr als 98 % des zirkulierenden Wirkstoffs werden an Plasmaproteine gebunden, und diese Bindung wird weder durch die Konzentration von Fluvastatin noch durch Warfarin, Salizylsäure oder Glyburid beeinflusst.

Biotransformation

Fluvastatin wird vorwiegend in der Leber metabolisiert. Im Blut zirkulieren vorrangig Fluvastatin sowie der pharmakologisch inaktive Metabolit N-Desisopropyl-Propionsäure. Die hydroxylierten Metaboliten sind zwar pharmakologisch aktiv, zirkulieren jedoch nicht systemisch. Da mehrere alternative Cytochrom-P450-(CYP450-)Stoffwechselwege für die Biotransformation von Fluvastatin existieren, erweist sich die Metabolisierung von Fluvastatin als relativ unempfindlich gegenüber einer CYP450-Hemmung.

Fluvastatin induzierte ausschließlich eine Hemmwirkung auf die Metabolisierung von Substanzen, die über CYP2C9 verstoffwechselt werden. Obwohl demzufolge die Möglichkeit einer kompetitiven Wechselwirkung zwischen Fluvastatin und CYP2C9-Substraten wie zum Beispiel Diclofenac, Phenytoin, Tolbutamid und Warfarin besteht, deuten die klinischen Daten darauf hin, dass derartige Wechselwirkungen unwahrscheinlich sind.

Elimination

Bei gesunden Freiwilligen werden nach Verabreichung von 3H-Fluvastatin etwa 6 % der Radioaktivität im Urin und 93 % der Radioaktivität in den Fäzes ausgeschieden, wobei weniger als 2 % der gesamten ausgeschiedenen Radioaktivität auf Fluvastatin entfallen. Für die Clearance von Fluvastatin aus dem Plasma (CL/f) beim Menschen wurde ein Wert von 1,8 ± 0,8 l/min berechnet. Die Plasmakonzentrationen im Steady-State deuten nicht darauf hin, dass es nach Anwendung von 80 mg täglich zu einer Kumulation von Fluvastatin kommt. Nach oraler Gabe von 40 mg Fluvastatin belief sich die terminale Dispositionshalbwertszeit auf 2,3 ± 0,9 Stunden.

Merkmale bei Patienten

Die Plasmakonzentrationen von Fluvastatin sind in der Allgemeinbevölkerung weder alters- noch geschlechtsabhängig. Dennoch wurde bei Frauen und älteren Menschen ein verstärktes Ansprechen auf die Behandlung verzeichnet. Da Fluvastatin überwiegend biliär ausgeschieden wird und einem ausgeprägten präsystemischen Metabolismus unterliegt, könnte es bei Patienten mit Leberinsuffizienz potenziell zu einer Wirkstoffkumulation kommen (siehe Abschnitte 4.3 und 4.4).

Kinder und Jugendliche mit heterozygoter familiärer Hypercholesterinämie

Es stehen keine Daten zur Pharmakokinetik bei Kindern zur Verfügung.

5.3 Präklinische Daten zur Sicherheit

Die konventionellen Studien einschließlich der Studien zur Sicherheitspharmakologie, Genotoxizität, Toxizität bei wiederholter Gabe, Kanzerogenität und Reproduktionstoxizität wiesen nicht auf andere Risiken für die Patienten hin als solche, die nach dem pharmakologischen Wirkungsmechanismus zu erwarten sind. Eine Reihe von Veränderungen, die für HMG-CoA-Reduktasehemmer üblich sind, wurden in den Toxizitätsstudien identifiziert. Aufgrund der klinischen Beobachtungen werden Leberfunktionstests ohnehin empfohlen (siehe Abschnitt 4.4). Weitere Toxizitäten, die bei Tieren beobachtet wurden, waren entweder für den Menschen nicht relevant oder traten bei Expositionswerten auf, die ausreichend über der maximalen Exposition beim Menschen liegen, was auf eine geringe Relevanz in der klinischen Anwendung hindeutet. Trotz der theoretischen Überlegungen bezüglich der Rolle von Cholesterin in der Entwicklung des Embryo wiesen die tierexperimentellen Studien nicht auf ein embryotoxisches und teratogenes Potenzial von Fluvastatin hin.

6. PHARMAZEUTISCHE ANGABEN

6.1 Liste der sonstigen Bestandteile

Tablettenkern:

Mannitol

Mikrokristalline Cellulose

Hyetellose

Povidon (K29/32)

Magnesiumstearat (Ph.Eur.) [pflanzlich]

Filmüberzug:

Hypromellose

Titandioxid (E171)

Macrogol 6000

Eisen(III)-hydroxid-oxid x H₂O (E172)

6.2 Inkompatibilitäten

Nicht zutreffend.

6.3 Dauer der Haltbarkeit

2 Jahre

6.4 Besondere Vorsichtsmaßnahmen für die Aufbewahrung

Nicht über 30 °C lagern.

Blister im Umkarton aufbewahren, um den Inhalt vor Licht zu schützen.

6.5 Art und Inhalt des Behältnisses

OPA/Alu/PVC-Alu Blisterpackungen

Packungen mit 30 (N1), 50 (N2) und 100 (N3) Retardtabletten.

6.6 Besondere Vorsichtsmaßnahmen für die Beseitigung

Keine besonderen Anforderungen für die Beseitigung.

7. Inhaber der Zulassung

Actavis Group PTC ehf.

Reykjavikurvegur 76 – 78

220 Hafnarfjördur

Island

Mitvertrieb

Actavis Deutschland GmbH & Co. KG

Willy-Brandt-Allee 2

81829 München

Telefon: 089/558909 – 0

Telefax: 089/558909 – 240

8. Zulassungsnummer

69296.00.00

9. Datum der Erteilung der Zulassung

15. Juli 2008

10. Stand der Information

Februar 2013

11. Verkaufsabgrenzung

Verschreibungspflichtig