Document: 20.06.2005   Fachinformation (deutsch) change

• 18.06.2012   Fachinformation (deutsch)
• 20.06.2005   Fachinformation (deutsch)

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FA Anlage

zum Zulassungsbescheid Zul.-Nr. 62252.01.00

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FB Wortlaut der für die Fachinformation vorgesehenen Angaben

Fachinformation

FC 1. Bezeichnung der Arzneimittel

FOSINO-TEVA 10 mg Tabletten

FOSINO-TEVA 20 mg Tabletten

FD 2. Qualitative und quantitative Zusammensetzung

Eine Tablette enthält 10 mg Fosinopril-Natrium

Eine Tablette enthält 20 mg Fosinopril-Natrium

Sonstige Bestandteile siehe unter Abschnitt 6.1

FE 3. Darreichungsform

Tablette.

FOSINO-TEVA 10 mg Tabletten

Weiße bis cremefarbene, rechteckige Tablette mit der Prägung "93" auf der einen Seite der Tablette und "7222" auf der anderen Seite.

FOSINO-TEVA 20 mg Tabletten

Weiße bis cremefarbene, kapselförmige Tablette mit der Prägung "93" auf der einen Seite der Tablette und "7223" auf der anderen Seite.

FG 4. Klinische Angaben

FH 4.1 Anwendungsgebiete

Hypertonie

Behandlung der Hypertonie.

Herzinsuffizienz

Behandlung der symptomatischen Herzinsuffizienz.

FN 4.2 Dosierung, Art und Dauer der Anwendung

Fosinopril-Natrium sollte als tägliche Einmaldosis eingenommen werden. Wie alle anderen Arzneimittel, die einmal täglich angewendet werden, sollte es jeden Tag etwa zur selben Zeit eingenommen werden. Die Resorption von Fosinopril-Natrium wird durch Nahrung nicht beeinträchtigt.

Die Dosis sollte individuell nach dem Patientenprofil und dem Ansprechen des Blutdrucks auf die Therapie festgelegt werden (siehe unter Abschnitt 4.4).

FOSINO-TEVA 20 mg Tabletten

Die Tabletten sollten nicht geteilt werden. Es stehen Tabletten mit geringerem Wirkstoffgehalt zur Verfügung.

Hypertonie

Fosinopril-Natrium kann als Monotherapie oder in Kombination mit anderen blutdrucksenkenden Arzneimitteln angewendet werden.

Patienten mit Hypertonie, die nicht gleichzeitig mit Diuretika behandelt werden:

Anfangsdosis

Die empfohlene Anfangsdosis beträgt 10 mg einmal täglich. Bei Patienten mit stark aktiviertem Renin-Angiotensin-Aldosteron-System (insbesondere mit renovaskulärer Hypertonie, Salz- und/oder Volumenmangel, kardialer Dekompensation oder schwerer Hypertonie) kann es nach der Anfangsdosis zu einem übermäßigen Blutdruckabfall kommen. Der Beginn der Therapie sollte ärztlich überwacht werden.

Erhaltungsdosis

Die Erhaltungsdosis beträgt in der Regel 10 mg bis zu maximal 40 mg pro Tag und wird als Einmaldosis angewendet. Falls der gewünschte therapeutische Effekt mit einer bestimmten Dosis nicht innerhalb von 3 bis 4 Wochen eintritt, kann die Dosis weiter gesteigert werden.

Patienten mit Hypertonie, die gleichzeitig mit Diuretika behandelt werden:

Nach Einleitung der Therapie mit Fosinopril-Natrium kann es zu symptomatischer Hypotonie kommen. Bei Patienten, die bereits Diuretika erhalten, ist dies am wahrscheinlichsten. Deshalb ist Vorsicht geboten, da bei diesen Patienten ein Salz- und/oder Volumenmangel bestehen kann. Das Diuretikum sollte möglichst 2 bis 3 Tage vor Beginn der Therapie mit Fosinopril-Natrium abgesetzt werden. Bei Patienten mit Hypertonie, bei denen das Diuretikum nicht abgesetzt werden kann, sollte die Therapie mit Fosinopril-Natrium mit einer Dosis von 10 mg eingeleitet werden. Die Nierenfunktion und der Kalium-Serumspiegel sollten überwacht werden. Die nachfolgende Dosierung von Fosinopril-Natrium sollte in Abhängigkeit zur Reaktion des Blutdrucks auf die Therapie angepasst werden. Die Diuretika-Therapie kann erforderlichenfalls wieder aufgenommen werden (siehe unter Abschnitt 4.4 und unter Abschnitt 4.5). Erfolgt die Einleitung der Behandlung bei einem Patienten, der bereits Diuretika einnimmt, wird empfohlen, den Patienten zu Beginn der Behandlung mit Fosinopril-Natrium einige Stunden bis zur Stabilisierung des Blutdrucks ärztlich zu überwachen.

Herzinsuffizienz:

Bei Patienten mit symptomatischer Herzinsuffizienz sollte Fosinopril-Natrium als Zusatztherapie zu Diuretika und gegebenenfalls zu Digitalis angewendet werden. Die empfohlene Anfangsdosis beträgt 10 mg einmal täglich und muss zu Beginn unter engmaschiger ärztlicher Überwachung angewendet werden.

Wird die Anfangsdosis gut vertragen, sollte die Dosis daraufhin in Abhängigkeit vom klinischen Ansprechen des Patienten bis zu einer Dosis von einmal täglich 40 mg schrittweise erhöht werden. Das Auftreten einer Hypotonie nach der Anfangsdosis schließt eine vorsichtige Dosissteigerung von Fosinopril-Natrium - im Anschluss an eine erfolgreiche Behandlung der Hypotonie - nicht aus.

Bei Hochrisikopatienten für symptomatische Hypotonie, z. B. Patienten mit Salzmangel mit oder ohne Hyponatriämie, Patienten mit Hypovolämie oder Patienten, die eine massive Diuretika-Therapie erhalten haben, sollten diese Bedingungen möglichst vor Anwendung der Therapie mit Fosinopril-Natrium korrigiert werden. Die Nierenfunktion und der Kalium-Serumspiegel sollten überwacht werden (siehe unter Abschnitt 4.4).

Patienten mit eingeschränkter Nierenfunktion

Eine Anfangsdosis von 10 mg pro Tag wird empfohlen. Vorsicht ist jedoch besonders bei einer GFR unter 10 ml/min geboten.

Patienten mit eingeschränkter Leberfunktion

Eine Anfangsdosis von 10 mg pro Tag wird empfohlen, wobei jedoch Vorsicht geboten ist. Obwohl sich die Hydrolysegeschwindigkeit verlangsamen kann, wird der Hydrolysegrad bei Patienten mit eingeschränkter Leberfunktion jedoch nicht nennenswert reduziert. Diese Patientengruppe zeigt eine reduzierte hepatische Clearance von Fosinoprilat bei kompensatorischem Anstieg der renalen Exkretion.

Anwendung bei Kindern (Alter < 18 Jahre)

Da die Wirksamkeit und Sicherheit der Anwendung an Kinder und Jugendliche nicht hinreichend belegt ist, wird die Anwendung bei Kindern und Jugendlichen nicht empfohlen.

Anwendung bei älteren Patienten

Bei Patienten mit klinisch normaler Nieren- und Leberfunktion ist keine Dosisreduktion erforderlich, da im Vergleich zu jüngeren Probanden keine signifikanten Unterschiede der pharmakokinetischen Parameter oder der blutdrucksenkenden Wirkung von Fosinoprilat festgestellt wurden.

FI 4.3 Gegenanzeigen

• Überempfindlichkeit gegen Fosinopril-Natrium, einen der sonstigen Bestandteile oder einen anderen ACE (Angiotensin-Converting-Enzym)-Hemmer.

• Angioneurotisches Ödem in Zusammenhang mit einer früheren Behandlung mit ACE-Hemmer in der Vorgeschichte.

• Erbliches oder idiopatisches angioneurotische Ödem.

• 2. und 3. Trimenon der Schwangerschaft und Stillzeit (siehe unter Abschnitt 4.6)

FK 4.4 Warnhinweise und Vorsichtsmaßnahmen für die Anwendung

Symptomatische Hypotonie

Symptomatische Hypotonie tritt selten bei Patienten mit unkomplizierter Verlaufsform der Hypertonie auf. Bei Patienten mit Hypertonie, die Fosinopril-Natrium erhalten, tritt eine Hypotonie eher auf, wenn der Patient an Volumenmangel wie z. B. unter diuretischer Therapie, bei salzarmer Kost, nach Dialyse, bei Durchfall oder Erbrechen oder schwerer reninabhängiger

Hypertonie leidet (siehe unter Abschnitt 4.5 und unter Abschnitt 4.8). Bei Patienten mit Herzinsuffizienz mit oder ohne assoziierter Niereninsuffizienz wurde symptomatische Hypotonie beobachtet. Diese tritt vorwiegend bei Patienten mit schwerer Herzinsuffizienz auf, die ihren Ausdruck in der Anwendung hoher Dosen Schleifendiuretika, Hyponatriämie oder funktioneller Niereninsuffizienz findet. Bei Patienten mit erhöhtem Risiko für symptomatische Hypotonie sollte der Beginn der Therapie und die Dosisanpassung engmaschig überwacht werden. Dies gilt auch für Patienten mit ischämischer Herzerkrankung oder zerebrovaskulären Erkrankungen, bei denen ein übermäßiger Blutdruckabfall einen Myokardinfarkt oder zerebrovaskulären Insult verursachen könnte.

Falls es zu einer Hypotonie kommt, sollte der Patient in Rückenlage gebracht werden und erforderlichenfalls eine intravenöse Infusion mit Natriumchloridlösung 9 mg/ml (0,9 %) erhalten. Eine vorübergehende hypotone Reaktion ist keine Gegenanzeige für weitere Dosen, die in der Regel ohne Schwierigkeit gegeben werden können, sobald der Blutdruck nach Volumenersatz wieder gestiegen ist.

Bei einigen Herzinsuffizienz-Patienten, die einen normalen oder niedrigen Blutdruck haben, kann es unter Fosinopril-Natrium zu einer zusätzlichen Senkung des systemischen Blutdrucks kommen. Dieser Effekt ist zu erwarten und in der Regel kein Grund, die Behandlung abzubrechen. Falls diese Hypotonie symptomatisch wird, kann eine Dosisreduktion oder das Absetzen von Fosinopril-Natrium erforderlich sein.

Aorten- und Mitralklappenstenose/Hypertrophe Kardiomyopathie

Wie andere ACE (Angiotensin-Converting-Enzym)-Hemmer sollte Fosinopril-Natrium bei Patienten mit Mitralklappenstenose und Obstruktion des linksventrikulären Ausflusstraktes, wie Aortenstenose oder hypertrophe Kardiomyopathie, mit Vorsicht angewendet werden.

Eingeschränkte Nierenfunktion

Bei Patienten mit eingeschränkter Nierenfunktion ist keine Anpassung der Anfangsdosis von Fosinopril-Natrium erforderlich. Die routinemäßige Kalium- und Kreatininüberwachung ist Bestandteil der normalen ärztlichen Praxis für diese Patienten.

Bei Patienten mit Herzinsuffizienzkann die nach Einleitung der Therapie mit ACE-Hemmern möglicherweise auftretende Hypotonie zu einer weiteren Einschränkung der Nierenfunktion führen. Über akutes in der Regel reversibles Nierenversagen wurde in dieser Situation berichtet.

Bei einigen Patienten mit beidseitiger Nierenarterienstenose oder einseitiger Nierenarterienstenose bei Einzelniere, die mit ACE-Hemmern behandelt wurden, zeigten sich erhöhte Harnstoff- und Kreatininwerte im Blut, die nach Absetzen der Therapie in der Regel reversibel waren. Dies kann insbesondere bei Patienten mit eingeschränkter Nierenfunktion auftreten. Wenn ebenfalls renovaskuläre Hypertonie vorliegt, besteht ein erhöhtes Risiko für schwere Hypotonie und Niereninsuffizienz. Bei diesen Patienten sollte die Behandlung unter engmaschiger ärztlicher Überwachung mit niedrigen Dosen und vorsichtiger Dosiseinstellung begonnen werden. Da eine Diuretika-Therapie zu diesen Reaktionen beitragen kann, sollte das Diuretikum abgesetzt und die Nierenfunktion während der ersten Wochen der Therapie mit Fosinopril-Natrium überwacht werden.

Bei einigen hypertensiven Patienten ohne ersichtliche vorbestehende renale Gefäßkrankheit kam es zu einem Anstieg der Harnstoff- und Kreatininwerte im Blut, die gewöhnlich geringfügig und vorübergehend waren und besonders dann auftraten, wenn Fosinopril-Natrium gleichzeitig mit einem Diuretikum angewendet wurde. Bei Patienten mit eingeschränkter Nierenfunktion in der Vorgeschichte kann es eher zu einer solchen Reaktion kommen. Eine Verringerung der Dosis und/oder das Absetzen des Diuretikums und/oder des ACE-Hemmers können erforderlich sein.

Proteinurie

Bei Patienten mit einer vorher bestehenden Nierenfunktionseinschränkung kann es in seltenen Fällen zur Proteinurie kommen. Bei klinisch signifikanter Proteinurie (mehr als 1 g/Tag) sollte Fosinopril nur nach sehr kritischer Nutzen-Risiko-Abwägung und unter regelmäßiger Kontrolle der klinischen und laborchemischen Parameter angewendet werden.

Überempfindlichkeit/Angioödeme

Über ein Angioödem des Gesichts, der Extremitäten, der Lippen, der Zunge, der Glottis und/oder des Larynx wurde bei Patienten, die mit ACE-Hemmern einschließlich Fosinopril-Natrium behandelt wurden, selten berichtet. Ein Angioödem kann zu jedem Zeitpunkt während der Behandlung auftreten. In solchen Fällen muss Fosinopril-Natrium sofort abgesetzt und eine geeignete Behandlung sowie Überwachung eingeleitet werden, um eine vollständige Rückbildung der Symptome vor der Entlassung des Patienten zu gewährleisten.

Selbst in den Fällen, wo es nur zur Anschwellung der Zunge ohne Atembeschwerden kommt, kann eine längere Beobachtung der Patienten erforderlich sein, da die Behandlung mit Antihistaminika und Kortikosteroiden unter Umständen nicht ausreichend ist.

Sehr selten wurde über Todesfälle aufgrund von Angioödemen berichtet, die mit Larynx- oder Zungenödemen assoziiert waren. Bei Patienten mit Zungen-, Glottis- oder Larynxbeteiligung ist eine Obstruktion der Atemwege wahrscheinlich, insbesondere bei Patienten mit chirurgischen Eingriffen an den Atemwegen in der Anamnese. In solchen Fällen muss unverzüglich eine Notfalltherapie eingeleitet werden. Diese kann die Anwendung von Adrenalin und/oder Maßnahmen zum Freihalten der Atemwege beinhalten. Der Patient sollte bis zum vollständigen und anhaltenden Rückgang der Symptome ärztlich engmaschig überwacht werden.

ACE-Hemmer verursachen bei Patienten mit schwarzer Hautfarbe eine höhere Rate von Angioödemen als bei Patienten nicht-schwarzer Hautfarbe.

Patienten mit bekanntem Angioödem in der Vorgeschichte, das nicht mit einer ACE-Hemmer-Therapie im Zusammenhang stand, haben möglicherweise ein erhöhtes Risiko, nach Einname eines ACE-Hemmers ein Angioödem zu entwickeln (siehe unter Abschnitt 4.3).

Anaphylaktoide Reaktionen bei Hämodialyse-Patienten

Anaphylaktoide Reaktionen wurden bei Patienten, die mit High-flux-Membranen (z. B. AN 69) dialysiert und gleichzeitig mit einem ACE-Hemmer behandelt wurden, berichtet. Bei diesen Patienten sollte die Verwendung eines anderen Membrantyps zur Dialyse oder eines anderen blutdrucksenkenden Arzneimittels in Erwägung gezogen werden.

Anaphylaktoide Reaktionen während einer LDL-Apherese (Low-density-Lipoprotein-Apherese)

Bei Patienten, die während einer LDL-Apherese mit Dextransulfat ACE-Hemmer erhalten, sind in seltenen Fällen lebensbedrohliche anaphylaktoide Reaktionen aufgetreten. Diese Reaktionen werden durch das vorübergehende Absetzen der ACE-Hemmer-Therapie vor jeder Apherese vermieden.

Desensibilisierung

Bei Patienten, die ACE-Hemmer während einer Desensibilisierungstherapie (z. B. gegen Insektengift) erhalten, können anhaltende anaphylaktoide Reaktionen auftreten. Bei denselben Patienten werden diese Reaktionen bei vorübergehendem Absetzen der ACE-Hemmer vermieden, traten aber bei versehentlich erneuter Anwendung des Arzneimittels wieder auf.

Leberfunktionsstörungen

Bei Patienten mit eingeschränkter Leberfunktion könnte es zu hohen Fosinoprilkonzentrationen im Plasma kommen.

Sehr selten waren ACE-Hemmer mit einem Syndrom assoziiert, das mit cholestatischem Ikterus oder Hepatitis beginnt und sich zu fulminanter Nekrose und (manchmal) bis zum Tod verschlimmert. Der Mechanismus dieses Syndroms konnte bisher nicht geklärt werden. Patienten, die Fosinopril-Natrium erhalten und bei denen es zum Ikterus oder zu deutlichen Anstiegen der Leberenzyme kommt, sollten Fosinopril-Natrium absetzen und eine geeignete Anschlussbehandlung erhalten.

Neutropenie/Agranulozytose

Neutropenie/Agranulozytose, Thrombozytopenie und Anämie wurden bei Patienten, die ACE-Hemmer erhalten, berichtet. Bei Patienten mit normaler Nierenfunktion und ohne andere komplizierende Faktoren tritt Neutropenie selten auf. Neutropenie und Agranulozytose sind nach Absetzen des ACE-Hemmers reversibel. Fosinopril-Natrium sollte mit äußerster Vorsicht bei Patienten mit Gefäßkollagenosen, bei immunsuppressiver Therapie, bei Behandlung mit Allopurinol oder Procainamid oder bei einer Kombination dieser komplizierenden Faktoren angewendet werden. Dies gilt insbesondere bei vorbestehender Nierenfunktionseinschränkung. Einige dieser Patienten entwickelten schwere Infektionen, die in einigen Fällen nicht auf intensive Antibiotikatherapie ansprachen. Falls Fosinopril-Natrium bei diesen Patienten angewendet wird, wird empfohlen, die Zahl der weißen Blutkörperchen periodisch zu überwachen und die Patienten anzuhalten, jedes Zeichen einer Infektion zu berichten.

Ethnische Unterschiede:

Wie andere ACE-Hemmer kann auch Fosinopril-Natrium bei Patienten mit schwarzer Hautfarbe eine geringere Wirksamkeit als bei Patienten nicht-schwarzer Hautfarbe haben. Das ist möglicherweise auf eine höhere Prävalenz eines niedrigen Reninstatus bei der schwarzen hypertensiven Population zurückzuführen.

Husten

Während der Behandlung mit ACE-Hemmern wurde über Husten berichtet. Charakteristischerweise ist der Husten nicht produktiv, persistierend und verschwindet nach Absetzen der Therapie wieder. Der durch ACE-Hemmer ausgelöste Husten sollte bei der Differentialdiagnose des Hustens berücksichtigt werden.

Operationen/Narkose

Bei Patienten, die sich einem größeren chirurgischen Eingriff unterziehen oder eine Narkose mit blutdrucksenkend wirkenden Anästhetika bekommen, kann Fosinopril-Natrium die Bildung von Angiotensin II infolge kompensatorischer Renin-Freisetzung hemmen. Ein daraus resultierender Blutdruckabfall kann durch Volumensubstitution ausgeglichen werden.

Hyperkaliämie

Bei einigen Patienten, die ACE-Hemmer, einschließlich Fosinopril-Natrium erhielten, wurde ein Anstieg der Serum-Kalium-Spiegel beobachtet. Zu den Risikopatienten für die Entwicklung von Hyperkaliämie gehören Patienten mit Niereninsuffizienz, Patienten mit Diabetes mellitus, Patienten, die gleichzeitig kaliumsparende Diuretika, Arzneimittel zur Kaliumergänzung oder kaliumhaltige Salzersatzmittel erhalten, oder Patienten, die andere, mit einem Anstieg der Serum-Kalium-Spiegel assoziierte Arzneimittel (z.B. Heparin) anwenden. Scheint die gleichzeitige Gabe der oben genannten Arzneimittel dennoch angezeigt, wird eine regelmäßige Überwachung der Serum-Kalium-Konzentration empfohlen (siehe unter Abschnitt 4.5).

Diabetiker

Bei Diabetikern, die mit oralen Antidiabetika oder Insulin behandelt werden, sollte während des ersten Behandlungsmonats mit einem ACE-Hemmer eine engmaschige Blutzuckerkontrolle durchgeführt werden (siehe unter Abschnitt 4.5).

Lithium

Die Kombination von Lithium und Fosinopril-Natrium wird im Allgemeinen nicht empfohlen (siehe unter Abschnitt 4.5).

Schwangerschaft und Stillzeit

Fosinopril-Natrium sollte während des ersten Trimenons der Schwangerschaft nicht angewendet werden. Fosinopril-Natrium ist im zweiten und dritten Trimenon der Schwangerschaft kontraindiziert (siehe auch unter Abschnitt 4.3). Wird eine Schwangerschaft festgestellt, muss die Behandlung mit Fosinopril-Natrium sobald wie möglich abgesetzt werden (siehe unter Abschnitt 4.6).

Dieses Arzneimittel enthält Lactose. Patienten mit seltenen hereditären Stoffwechselerkrankungen, wie Galactoseintoleranz, Lapp-Lactasemangel oder Glucose-Galactose-Malabsorption dürfen dieses Arzneimittel nicht einnehmen.

FM 4.5 Wechselwirkungen mit anderen Arzneimitteln und sonstige Wechselwirkungen

Diuretika

Wird die Therapie eines Patienten, der Fosinopril-Natrium erhält, durch die Gabe eines Diuretikums ergänzt, kommt es gewöhnlich zu einer Verstärkung des blutdrucksenkenden Effekts.

Bei Patienten mit bereits bestehender Diuretika-Behandlung, insbesondere solchen, bei denen die Diuretika-Therapie erst vor kurzem eingeleitet wurde, kann es gelegentlich zu einem übermäßigen Blutdruckabfall kommen, wenn Fosinopril-Natrium zusätzlich angewendet wird. Die Möglichkeit symptomatischer Hypotonie unter Fosinopril-Natrium kann durch Absetzen des Diuretikums vor Einleitung der Behandlung mit Fosinopril-Natrium reduziert werden (siehe unter Abschnitt 4.4).

Arzneimittel zur Kaliumergänzung, kaliumsparende Diuretika, kaliumhaltige Salzersatzmittel und andere Arzneimittel, die mit Anstiegen der Serum-Kalium-Konzentration (z. B. Heparin) assoziiert sind (siehe unter Abschnitt 4.4 "Hyperkaliämie")

Obwohl in klinischen Prüfungen die Serum-Kalium-Konzentration zwar innerhalb der normalen Grenzen blieb, trat bei einigen Patienten eine Hyperkaliämie auf. Zu Risikofaktoren für die Entwicklung einer Hyperkaliämie gehören Niereninsuffizienz, Diabetes mellitus und die gleichzeitige Anwendung von kaliumsparenden Diuretika (z. B. Spironolacton, Triamteren oder Amilorid), Arzneimitteln zur Kaliumergänzung, kaliumhaltige Salzersatzmitteln oder anderen Arzneimitteln, die mit Anstiegen der Serum-Kalium-Konzentration (z. B. Heparin) assoziiert sind. Die Anwendung der vorstehend genannten Arzneimittel, insbesondere bei Patienten mit eingeschränkter Nierenfunktion, kann zu einem signifikanten Anstieg der Serum-Kalium-Konzentration führen.

Wird Fosinopril-Natrium mit einem Diuretikum, das Kaliumverlust induziert, angewendet, kann eine Diuretika-induzierte Hypokaliämie vermindert sein.

Lithium

Bei gleichzeitiger Anwendung von Lithium und ACE-Hemmern wurden reversible Anstiege der Serum-Lithiumspiegel und der Lithium-Toxizität berichtet. Die gleichzeitige Anwendung von Thiazid-Diuretika kann das Risiko der Lithiumtoxizität erhöhen und die bei ACE-Hemmern bereits erhöhte Lithiumtoxizität verstärken. Die Anwendung von Fosinopril-Natrium mit Lithium wird nicht empfohlen, falls sich aber die Kombination als notwendig erweist, sollten die Serum-Lithiumspiegel sorgfältig überwacht werden (siehe unter Abschnitt 4.4).

Nichtsteroidale entzündungshemmende Arzneimittel (NSAR), einschließlich Acetylsalicylsäure ³3 g/Tag

Die chronische Anwendung von NSAR kann den blutdrucksenkenden Effekt eines ACE-Hemmers vermindern. NSAR und ACE-Hemmer üben einen additiven Effekt hinsichtlich eines Anstiegs des Serum-Kaliums aus und können zu einer Verschlechterung der Nierenfunktion führen. Diese Effekte sind gewöhnlich reversibel. In seltenen Fällen kann akutes Nierenversagen auftreten, insbesondere bei Patienten mit eingeschränkter Nierenfunktion, wie z. B. bei älteren oder dehydrierten Personen.

Andere Antihypertonika

Die Kombination mit anderen Antihypertonika wie Betarezeptorenblockern, Methyldopa, Kalziumantagonisten und Diuretika kann die blutdrucksenkende Wirkung verstärken. Die gleichzeitige Anwendung mit Glyceroltrinitrat und anderen Nitraten oder anderen Vasodilatoren kann den Blutdruck weiter senken.

Trizyklische Antidepressiva/Antipsychotika/Anästhetika

Die gleichzeitige Anwendung bestimmter Anästhetika, trizyklischer Antidepressiva und Antipsychotika mit ACE-Hemmern kann zu einem weiteren Abfall des Blutdrucks führen (siehe unter Abschnitt 4.4).

Sympathomimetika

Sympathomimetika können die blutdrucksenkende Wirkung von ACE-Hemmern vermindern.

Antidiabetika

Epidemiologische Studien lassen darauf schließen, dass die gleichzeitige Gabe von ACE-Hemmern und Antidiabetika (Insuline, orale Antidiabetika) eine Verstärkung des blutzuckersenkenden Effekts mit Hypoglykämie-Risiko verursachen können. Das Auftreten dieser Reaktion schien während der ersten Wochen einer gleichzeitigen Behandlung und bei Patienten mit eingeschränkter Nierenfunktion eher möglich zu sein.

Acetylsalicylsäure, Thrombolytika, Betarezeptorenblocker, Nitrate

Fosinopril-Natrium kann gleichzeitig mit Acetylsalicylsäure (in kardiologischen Dosen), Thrombolytika, Betarezeptorenblockern und/oder Nitraten angewendet werden.

Immunsuppressiva, Zytostatika, systemische Kortikosteroide oder Procainamid, Allopurinol

Die Kombination von Fosinopril-Natrium mit Immunsuppressiva und/oder Arzneimitteln, die eine Leukopenie verursachen können, sollte vermieden werden.

Alkohol

Alkohol verstärkt die blutdrucksenkende Wirkung von Fosinopril-Natrium.

Antacida

Antacida (z. B. Aluminiumhydroxid, Magnesiumhydroxid, Simeticon) können die Resorption von Fosinopril-Natrium beeinträchtigen. Deshalb sollte zwischen der Anwendung der beiden Arzneimittel ein Abstand von mindestens 2 Stunden liegen.

Wechselwirkungen bei Laborparametern

Fosinopril-Natrium kann bei Aktivkohle-Absorption-Assays (Kit RIA Digi-Tab^®für Digoxin) falsch-niedrige Messwerte des Digoxingehaltes im Serum verursachen.

Es wird empfohlen, die Behandlung mit Fosinopril-Natrium einige Tage vor Durchführung von Parathyroid-Tests auszusetzen.

FL 4.6 Schwangerschaft und Stillzeit

Schwangerschaft

Fosinopril-Natrium sollte während des ersten Trimenons der Schwangerschaft nicht angewendet werden. Falls eine Schwangerschaft geplant oder festgestellt wird, muss die Umstellung auf eine alternative Therapie sobald wie möglich eingeleitet werden. Kontrollierte Studien mit ACE-Hemmern wurden bei Menschen nicht durchgeführt, eine begrenzte Anzahl von Fällen in denen eine Exposition im ersten Trimenon vorlag, ergaben jedoch keinen Anhaltspunkt für Missbildungen.

Fosinopril-Natrium ist während des zweiten und dritten Trimenons der Schwangerschaft kontraindiziert (siehe ebenfalls unter Abschnitt 4.3).

Längere Exposition gegenüber ACE-Hemmern während des zweiten und dritten Trimenons induziert beim Menschen bekanntermaßen Fetotoxizität (verminderte Nierenfunktion, Oligohydramnie, Retardierung der Schädelossifikation) und neonatale Toxizität (Nierenversagen, Hypotonie, Hyperkaliämie) (siehe auch unter Abschnitt 5.3).

Sollte es zur Exposition gegenüber Fosinopril-Natrium nach dem ersten Trimenon der Schwangerschaft gekommen sein, wird eine Ultraschalluntersuchung der Nieren und des Schädels empfohlen.

Säuglinge, deren Mütter Fosinopril-Natrium eingenommen haben, sollten engmaschig auf Hypotonie, Oligurie und Hyperkaliämie überwacht werden. Fosinoprilat, das die Plazenta passiert, wurde mit einem gewissen klinischen Nutzen durch Peritonealdialyse aus dem neonatalen Kreislauf entfernt und kann damit theoretisch durch Austauschtransfusion entfernt werden.

Stillzeit

Fosinoprilat wird in die Muttermilch ausgeschieden. Fosinopril darf während der Stillzeit nicht angewendet werden.

FQ 4.7 Auswirkungen auf die Verkehrstüchtigkeit und das Bedienen von Maschinen

Obwohl nicht damit gerechnet wird, dass Fosinopril-Natrium einen direkten Einfluss hat, können sich Nebenwirkungen wie Hypotonie, Benommenheit und Schwindel aber auf die Verkehrstüchtigkeit oder das Bedienen von Maschinen auswirken.

Dies gilt in verstärktem Maße bei Behandlungsbeginn, Dosiserhöhung, Präparatewechsel sowie im Zusammenwirken mit Alkohol und hängt von der Empfindlichkeit des einzelnen Patienten ab.

FJ 4.8 Nebenwirkungen

Bei Patienten, die mit Fosinopril-Natrium behandelt werden, waren die Nebenwirkungen im Allgemeinen leicht und vorübergehend.

Sehr häufig: > 1/10

Häufig: > 1/100 und < 1/10

Gelegentlich: > 1/1000 und < 1/100

Selten: > 1/10 000 und < 1/1000

Sehr selten: < 1/10 000 einschließlich Einzelfälle

Erkrankungen des Blutes und des Lymphsystems

Gelegentlich: vorübergehende Abnahme von Hämoglobin und Hämatokrit

Selten: vorübergehende Anämie, Eosinophilie, Leukopenie, Lymphadenopathie, Neutropenie, Thrombozytopenie

Sehr selten: Agranulozytose

Stoffwechsel- und Ernährungsstörungen

Gelegentlich: Appetitlosigkeit, Gicht, Hyperkaliämie

Psychiatrische Erkrankungen

Gelegentlich: Depression, Verwirrtheit

Erkrankungen des Nervensystems

Häufig: Schwindel, Kopfschmerzen

Gelegentlich: Hirninfarkt, Parästhesien, Somnolenz, Schlaganfall, Synkope, Geschmacksveränderungen, Tremor, Schlafstörungen

Selten: Dysphasie, Gedächtnisstörungen, Desorientierung

Augenerkrankungen

Gelegentlich: Sehstörungen

Erkrankungen des Ohrs und des Labyrinths

Gelegentlich: Ohrenschmerzen, Tinnitus, Drehschwindel

Herzerkrankungen

Häufig: Tachykardie

Gelegentlich: Angina pectoris, Myokardinfarkt oder zerebrovaskulärer Insult, Palpitationen, Herzstillstand, Herzrhythmusstörungen, Überleitungsstörungen

Gefäßerkrankungen

Häufig: Hypotonie, orthostatische Hypotonie

Gelegentlich: Hypertonie, Schock, transitorische Ischämie

Selten: Flush, Blutungen, periphere Gefäßerkrankung

Erkrankungen der Atemwege, des Brustraums und Mediastinums

Häufig: Husten

Gelegentlich: Dyspnoe, Rhinitis, Sinusitis, Tracheobronchitis

Selten: Bronchospasmen, Epistaxis, Laryngitis/Heiserkeit, Pneumonie, Lungenstauung

Erkrankungen des Gastrointestinaltraktes

Häufig: Übelkeit, Erbrechen, Durchfall

Gelegentlich: Obstipation, Mundtrockenheit, Flatulenz

Selten: Orale Läsionen, Pankreatitis, geschwollene Zunge, Blähbauch, Dysphagie

Sehr selten: intestinale Angioödeme, (Sub-)Ileus

Leber- und Gallenerkrankungen

Selten: Hepatitis

Sehr selten: Leberversagen

Erkrankungen der Haut und des Unterhautzellgewebes

Häufig: Hautausschlag, Angioödeme, Dermatitis

Gelegentlich: Hyperhidrose, Pruritus, Urtikaria

Selten: Ekchymosen

Ein Symptomkomplex wurde berichtet, zu dem ein oder mehrere der folgenden Symptome zählen können: Fieber, Vaskulitis, Myalgie, Arthralgie/Arthritis, positive ANA-Titer (antinukleäre Antikörper), erhöhte ESR (Erythrozyten-Senkungsreaktion), Eosinophilie und Leukozytose, Hautausschlag, Photosensibilität oder andere Hautveränderungen können auftreten.

Skelettmuskulatur-, Bindegewebs- und Knochenerkrankungen

Gelegentlich: Myalgie

Selten: Arthritis

Erkrankungen der Nieren und Harnwege

Gelegentlich: Nierenversagen, Proteinurie

Selten: Prostataerkrankungen

Sehr selten: akutes Nierenversagen

Erkrankungen der Geschlechtsorgane und der Brustdrüse

Gelegentlich: Sexuelle Funktionsstörungen

Allgemeine Erkrankungen und Beschwerden am Verabreichungsort

Häufig: Brustschmerz (nicht vom Herzen), Schwächegefühl

Gelegentlich: Fieber, periphere Ödeme, plötzlicher Tod, Thoraxschmerz

Selten: Schwächegefühl in einer Extremität

Untersuchungen

Häufig: Anstieg der alkalischen Phosphatase, Bilirubinanstieg, LDH-Anstieg, Anstieg der Transaminasen

Gelegentlich: Gewichtszunahme, Anstieg des Harnstoffs im Blut, Anstieg des Kreatiningehaltes im Serum, Hyperkaliämie

Selten: Leichter Hämoglobinanstieg, Hyponatriämie

In den klinischen Studien mit Fosinopril bestand kein Unterschied in der Häufigkeit unerwünschter Ereignisse zwischen älteren (über 65 Jahre) und jüngeren Patienten.

FO 4.9 Überdosierung

Folgende Symptome können bei Überdosierung von ACE-Hemmern auftreten: Hypotonie, Kreislaufschock, Elektrolytstörungen, Nierenversagen, Hyperventilation, Tachykardie, Palpitationen, Bradykardie, Schwindel, Angstgefühl und Husten. Die empfohlene Behandlung bei Überdosierung ist die intravenöse Infusion einer isotonischen Kochsalzlösung.

Im Falle einer Überdosierung sollten die Patienten engmaschig und vorzugsweise intensivmedizinisch überwacht werden. Die Elektrolyt- und Kreatininkonzentrationen im Serum sollten ständig überwacht werden. Die Therapiemaßnahmen richten sich nach Art und Schwere der Symptome. Maßnahmen zur Verhinderung der Resorption wie Magenspülung, Gabe von Adsorbentien und Natriumsulfat innerhalb von 30 Minuten nach der Einnahme sowie Beschleunigung der Elimination sollten angewendet werden, wenn die Aufnahme der Überdosis noch nicht lange zurückliegt. Tritt Hypotonie auf, sollte der Patient in Schocklage gebracht werden, und eine Salz- und Volumensubstitution sollte rasch erfolgen. Eine Therapie mit Angiotensin II sollte erwogen werden. Bradykardie oder ausgeprägte Vagusreaktionen sollten durch Anwendung von Atropin behandelt werden. Die Anwendung eines Schrittmachers kann in Erwägung gezogen werden.

Fosinoprilat kann nicht durch Dialyse aus dem Körper entfernt werden.

FF 5. Pharmakologische Eigenschaften

F1 5.1 Pharmakodynamische Eigenschaften

Pharmakotherapeutische Gruppe:einfache ACE-Hemmer

ATC-Code:C09a a09

Wirkmechanismus

Fosinopril-Natrium ist das Ester-Prodrug des lang-wirksamen ACE-Hemmers Fosinoprilat. Fosinopril wird nach oraler Gabe rasch und vollständig zu aktivem Fosinoprilat metabolisiert. Fosinopril-Natrium enthält eine Phosphin-Gruppe, die zur spezifischen Bindung an die aktive Stelle des Angiotensin-Converting-Enzyms, einer Peptidyldipeptidase, in der Lage ist und die Umwandlung des Dekapeptids Angiotensin I in das Oktapeptid Angiotensin II verhindert. Die daraus resultierende Reduktion der Angiotensin-II-Spiegel führt zu verminderter Vasokonstriktion und zur Abnahme der Aldosteron-Sekretion, was einen leichten Anstieg der Serum-Kalium-Konzentration und einen Natrium- und Flüssigkeitsverlust induzieren könnte. In der Regel kommt es nicht zur Änderung des renalen Blutflusses oder der glomerulären Filtrationsrate.

Die ACE-Hemmung verhindert ebenfalls den Abbau des potenten Vasodepressors Bradykinin, was zu dem blutdrucksenkenden Effekt beiträgt; Fosinopril-Natrium erzeugt auch eine Wirkung bei hypertensiven Patienten mit niedrigen Reninspiegeln.

Bei Patienten mit Herzinsuffizienz wird angenommen, dass die nützlichen Wirkungen von Fosinopril-Natrium hauptsächlich auf die Hemmung des Renin-Angiotensin-Aldosteron-Systems zurückzuführen sind; die ACE-Hemmung bewirkt eine Senkung der Vor- und Nachlast des Herzens.

Pharmakodynamik

Die Anwendung von Fosinopril-Natrium führt bei Patienten mit Hypertonie sowohl zu einer Senkung des Blutdrucks im Liegen als auch im Stehen, ohne dass die Herzfrequenz signifikant zunimmt.

Bei Hypertonie zeigt sich die blutdrucksenkende Wirkung von Fosinopril-Natrium 1 Stunde nach Anwendung; der maximale blutdrucksenkende Effekt wird nach 3–6 Stunden erreicht. Bei der üblichen täglichen Dosis bleibt die antihypertensive Wirkung 24 Stunden erhalten. Bei einigen Patienten, die niedrigere Dosierungen erhalten, kann die Wirkung am Ende des Dosierungsintervalls vermindert sein. Orthostatische Wirkungen und Tachykardie sind selten, könnten aber bei Patienten mit Salzmangel oder bei Hypovolämie auftreten (siehe unter Abschnitt 4.4). Bei einigen Patienten kann die Entwicklung des optimalen blutdrucksenkenden Effekts eine Therapie von 3–4 Wochen erfordern. Fosinopril-Natrium und Thiazid-Diuretika haben additive Effekte.

Bei Herzinsuffizienz verbessert Fosinopril-Natrium die Symptome und die Belastungstoleranz und vermindert den Schweregrad und die Häufigkeit von Krankenhauseinweisungen aufgrund von Herzinsuffizienz.

In einer Studie mit 8 zirrhotischen Patienten veränderte die Gabe von Fosinopril-Natrium 20 mg/Tag über einen Monat nicht die Leberfunktion (Alanintransferase, Gamma-Glutamyl-Transpeptidase, Galaktose-Clearance-Test und Antipyrin-Clearance-Test) oder die Nierenfunktion.

F2 5.2 Pharmakokinetische Eigenschaften

Resorption

Nach oraler Gabe beträgt das Ausmaß der Resorption von Fosinopril im Durchschnitt 30 % bis 40 %. Die Resorption von Fosinopril wird durch die Gegenwart von Nahrung im Magen-Darm-Trakt nicht beeinträchtigt, die Resorptionsgeschwindigkeit könnte jedoch verringert sein. Rasche und vollständige Hydrolyse zum aktiven Fosinoprilat findet in der gastrointestinalen Mucosa und in der Leber statt.

Die Zeit bis zum Erreichen von C_maxist dosisunabhängig, beträgt ca. drei Stunden und stimmt überein mit der maximalen Hemmung der Pressorwirkung von Angiotensin I 3 bis 6 Stunden nach Anwendung. Nach Mehrfach- oder Einmaldosierungen sind die pharmakokinetischen Parameter (C_max, AUC) der angewendeten Fosinopril-Dosis direkt proportional.

Verteilung

Fosinoprilat wird stark an Proteine gebunden (> 95 %), hat ein relativ kleines Verteilungsvolumen und eine vernachlässigbare Bindung an zelluläre Bestandteile des Blutes.

Metabolismus

Eine Stunde nach oraler Anwendung von Fosinopril-Natrium bleibt weniger als 1 % Fosinopril im Plasma unverändert; 75 % liegt als aktives Fosinoprilat vor, 15–20 % als Fosinoprilatglucoronid (inaktiv), und der Rest (~ 5 %) als

4-Hydroxy-Metabolit von Fosinoprilat (aktiv).

Elimination

Nach intravenöser Gabe erfolgt die Elimination von Fosinopril sowohl über die Leber als auch über die Niere. Bei Patienten mit hohem Blutdruck, die eine normale Nieren- und Leberfunktion haben und die wiederholte Dosen Fosinopril erhielten, lag die tatsächliche Eliminationshalbwertszeit zur Akkumulation von Fosinoprilat bei 11,5 Stunden. Bei Patienten mit Herzinsuffizienz betrug die tatsächliche Eliminationshalbwertszeit 14 Stunden. Die Elimination von Fosinopril erfolgt sowohl über die Leber als auch über die Niere.

Besondere Patientengruppen

Bei Patienten mit Niereninsuffizienz (Kreatinin-Clearance < 80 ml/min/1,73 m²) beträgt die Gesamtkörperclearance von Fosinoprilat ca. die Hälfte der Kreatinin-Clearance, die bei Patienten mit normaler Nierenfunktion beobachtet wurde, während bei Resorption, Bioverfügbarkeit und Plasmaproteinbindung keine signifikanten Veränderungen festgestellt wurden. Die Clearance von Fosinoprilat ändert sich nicht durch den Grad des Nierenversagens; die Reduktion der Elimination über die Niere wird durch den Anstieg der hepato-biliären Elimination kompensiert. Eine leichte Zunahme der AUC-Werte (weniger als das Doppelte der normalen Werte) wurde bei Patienten mit schweren Graden des Nierenversagens, einschließlich terminalem Nierenversagen (Kreatinin-Clearance < 10 ml/min/1,73 m²) beobachtet.

Bei Patienten mit Leberversagen (durch Alkohol oder biliäre Zirrhose) ist das Ausmaß der Hydrolyse von Fosinopril-Natrium kaum reduziert, obwohl die Geschwindigkeit der Hydrolyse verlangsamt sein kann; die Gesamtclearance von Fosinoprilat ist im Vergleich zu Patienten mit normaler Leberfunktion nahezu halbiert.

F3 5.3 Präklinische Daten zur Sicherheit

Präklinische Daten zeigen kein spezielles Risiko für den Menschen auf der Basis von konventionellen Studien zur Sicherheitspharmakologie, Toxizität nach wiederholter Gabe, Genotoxizität und zum kanzerogenen Potential. Reproduktions-Toxizitätsstudien lassen darauf schließen, dass Fosinopril keine unerwünschten Auswirkungen auf Fruchtbarkeit und Reproduktionsleistung bei Ratten hat und auch nicht teratogen ist. Wenn ACE-Hemmer als Klasse im zweiten oder dritten Trimenon verabreicht werden, induzieren sie nachweislich unerwünschte Wirkungen auf die späte Fetalentwicklung, was zu Fetusmortalität und Fehlbildungen, die überwiegend den Schädel betreffen, führt. Fetustoxizität, intrauterine Wachstumsretardierungen, offener Duktus arteriosus wurden ebenfalls berichtet. Es ist davon auszugehen, dass diese Entwicklungsanomalien zum Teil auf einer direkten Wirkung der ACE-Hemmer auf das fetale Renin-Angiotensin-System beruhen, zum Teil aber auch bedingt sein können durch eine Hypotonie der Mutter und eine daraus resultierende Ischämie sowie durch eine Verminderung des foetal-plazentaren Blutflusses und verminderte Sauerstoff-/Nährstoffversorgung des Feten. In einer Studie, bei der weibliche Ratten vor der Paarung und während der Trächtigkeit Fosinopril erhielten, kam es während der Stillzeit zu einer erhöhten Inzidenz von Todesfällen der Nachkommen. Es wurde nachgewiesen, dass diese Substanz die Plazenta passiert und in die Milch ausgeschieden wird.

FR 6. Pharmazeutische Angaben

F7 6.1 Sonstige Bestandteile

Lactose

Povidon K30

Crospovidon

Mikrokristalline Cellulose

Natriumdodecylsulfat

Glyceroldibehenat (Ph.Eur.)

FS 6.2 Inkompatibilitäten

Nicht zutreffend.

FT 6.3 Dauer der Haltbarkeit

2 Jahre

FX 6.4 Besondere Lagerungshinweise

Nicht über 25°C lagern.

In der Originalverpackung aufbewahren.

FY 6.5 Art und Inhalt des Behältnisses

10 mg: Packungen mit transparenten oder milchig-weißen PVC/PVdC-Aluminium-Blisterpackungen mit 20, 50 oder 100 Tabletten.

20 mg: Packungen mit transparenten oder milchig-weißen PVC/PVdC-Aluminium-Blisterpackungen mit 20, 50 oder 100 Tabletten.

F4 6.6 Hinweise für die Handhabung

Keine speziellen Hinweise

FZ 7. Pharmazeutischer Unternehmer

TEVA Generics GmbH

Kandelstr.10

79199 Kirchzarten

F5 8. Zulassungsnummern

62252.00.00

62252.01.00

F6 9. Datum der Zulassung

[siehe Unterschrift]

F10 10. Stand der Information

...

F11 11. Verschreibungsstatus/Apothekenpflicht

Verschreibungspflichtig