Fosino-Teva Comp. 20 Mg/12,5 Mg Tabletten

Document: 08.12.2014 Fachinformation (deutsch) change

FACHINFORMATION

1. BEZEICHNUNG DES ARZNEIMITTELS

Fosino-Teva® comp. 20 mg /12,5 mg Tabletten

2. QUALITATIVE UND QUANTITATIVE ZUSAMMENSETZUNG

Jede Tablette enthält 20 mg Fosinopril-Natrium und 12,5 mg Hydrochlorothiazid.

Sonstiger Bestandteil mit bekannter Wirkung:

Jede Tablette enthält 210,70 mg Lactose-Monohydrat.

Vollständige Auflistung der sonstigen Bestandteile, siehe Abschnitt 6.1.

3. DARREICHUNGSFORM

Tablette

Marmorierte pfirsichfarbene Oblongtablette mit einseitiger Bruchkerbe und Prägung „9“ auf der einen und „3“ auf der anderen Seite der Bruchkerbe und der Prägung „7344“ auf der anderen Tablettenseite.

Die Tablette kann in gleiche Dosen geteilt werden.

4. KLINISCHE ANGABEN

4.1 Anwendungsgebiete

Fosino-Teva® comp. 20 mg /12,5 mg ist indiziert zur Behandlung der essentiellen Hypertonie bei Patienten, deren Blutdruck mit Fosinopril alleine nicht ausreichend gesenkt werden kann.

Die vorliegende fixe Kombination kann die Kombination der Einzelkomponenten Fosinopril 20 mg und Hydrochlorothiazid 12,5 mg bei Patienten ersetzen, die stabil auf die beiden Einzelkomponenten in dieser Dosierung eingestellt sind.

4.2 Dosierung und Art der Anwendung

Diese fixe Dosiskombination ist nicht zur Initialtherapie geeignet.

Eine individuelle Dosiseinstellung mit den Einzelkomponenten wird empfohlen. Falls klinisch erforderlich kann ein direkter Wechsel von der Monotherapie zur Kombinationstherapie in Betracht gezogen werden.

Dosierung

Erwachsene

Die übliche Dosis beträgt einmal täglich 1 Tablette Fosino-Teva® comp. 20 mg /12,5 mg.

Besondere Patientengruppen Eingeschränkte Leberfunktion

Eine Anpassung der üblichen Dosis ist nicht erforderlich.

Eingeschränkte Nierenfunktion

Für Patienten mit eingeschränkter Nierenfunktion (Kreatininclearance > 30 ml/min und < 80 ml/min) wird eine individuelle Dosiseinstellung unter besonderer Vorsicht mit den Einzelkomponenten empfohlen, bevor auf die fixe Kombination umgestellt wird. Fosino-Teva® comp. ist bei Patienten mit schwer eingeschränkter Nierenfunktion (Kreatininclearance < 30 ml/min) kontraindiziert (siehe Abschnitte 4.3 und 4.4).

Ältere Patienten

Für ältere Patienten ist kein besonderes Dosierungsschema erforderlich.

Kinder und Jugendliche

Fosino-Teva® comp. 20 mg /12,5 mg wird nicht empfohlen für die Anwendung bei Kindern und Jugendlichen unter 18 Jahren aufgrund des Fehlens von Daten zur Unbedenklichkeit und Wirksamkeit (siehe Abschnitt 4.4).

Art der Anwendung Zum Einnehmen.

Die Tabletten sollten mit einer ausreichenden Menge Flüssigkeit (z.B. 1 Glas Wasser) geschluckt werden.

4.3 Gegenanzeigen

Fosinopril

- Überempfindlichkeit gegen den Wirkstoff, andere ACE-Hemmer oder einen der in Abschnitt 6.1 genannten sonstigen Bestandteile.

- Angioödem in der Vorgeschichte im Zusammenhang mit einer Behandlung mit einem ACE-Hemmer.

- Hereditäres oder idiopathisches angioneurotisches Ödem.

- Zweites und drittes Schwangerschaftstrimester (siehe Abschnitte 4.4 und 4.6).

- Die gleichzeitige Anwendung von Fosino-Teva® comp. mit Aliskiren-haltigen Arzneimitteln ist bei Patienten mit Diabetes mellitus oder eingeschränkter Nierenfunktion (GFR

< 60 ml/min/1,73 m²) kontraindiziert (siehe Abschnitte 4.5 und 5.1).

Hydrochlorothiazid

- Überempfindlichkeit gegen den Wirkstoff, andere Sulfonamid-Derivate oder einen der in Abschnitt 6.1 genannten sonstigen Bestandteile.

- Schwere Nierenfunktionsstörungen (Kreatininclearance < 30 ml/min)

- Schwere Leberfunktionsstörungen / hepatische Enzephalopathie

4.4 Besondere Warnhinweise und Vorsichtsmaßnahmen für die Anwendung

Fosinopril

Symptomatische Hypotonie

Das Auftreten einer symptomatischen Hypotonie wird bei Patienten mit einer unkomplizierten Hypertonie selten beobachtet. Bei mit Fosinopril behandelten Hypertonikern ist das Auftreten einer Hypotonie eher wahrscheinlich, wenn ein Volumenmangel vorliegt (z.B. infolge einer diuretischen Behandlung, salzarmer Diät, Dialyse, Diarrhö oder Erbrechen), oder bei nachweislich vorliegender schwerer reninabhängiger Hypertonie (siehe Abschnitte 4.5 und 4.8). Eine symptomatische Hypotonie wurde bei Patienten mit Herzinsuffizienz, mit oder ohne gleichzeitigem Vorliegen einer Niereninsuffizienz, beobachtet. Das größte Risiko besteht bei Patienten mit schwereren Formen einer Herzinsuffizienz, die eine Anwendung von hochdosierten Schleifendiuretika notwendig machen und sich in einer Hyponatriämie oder eingeschränkter Nierenfunktion widerspiegeln. Bei Patienten mit einem erhöhten Risiko einer symptomatischen Hypotonie sollte der Beginn der Therapie und die Dosisanpassung streng überwacht werden. Dies gilt auch für Patienten mit ischämischer Herzerkrankung oder zerebrovaskulären Erkrankungen, bei denen ein übermäßiger Blutdruckabfall zu einem Myokardinfarkt oder zerebrovaskulärem Ereignis führen könnte.

Beim Auftreten einer Hypotonie sollte der Patient in Rückenlage gebracht werden und, falls erforderlich, eine intravenöse physiologische Kochsalzlösung erhalten. Eine vorübergehende hypotensi-ve Reaktion ist keine Kontraindikation für die weitere Anwendung, die sobald nach erfolgter Volumenexpansion ein Blutdruckanstieg zu verzeichnen ist, ohne Schwierigkeiten fortgesetzt werden kann.

Bei manchen Patienten mit Herzinsuffizienz, die einen normalen oder niedrigen Blutdruck haben, kann es bei der Behandlung mit Fosinopril zu einer weiteren Absenkung des systemischen Blutdrucks kommen. Diese Wirkung ist zu erwarten und in der Regel kein Grund für einen Abbruch der Behandlung. Ist die Hypotonie symptomatisch, kann eine Dosisreduktion von Fosinopril oder ein Abbrechen der gesamten Behandlung erforderlich sein.

Aorten- undMitralklappenstenose/hypertrophe Kardiomyopathie

Wie andere ACE-Hemmern sollte Fosinopril bei Patienten mit Mitralklappenstenose und Zuständen mit Obstruktion des linksventrikulären Ausflusses, wie Aortenstenose oder hypertropher Kardiomyopathie, mit Vorsicht angewendet werden.

Eingeschränkte Nierenfunktion

Siehe Abschnitte 4.2 und 4.3.

Bei Patienten mit Herzinsuffizienz kann eine Hypotonie, die sich nach Beginn der Behandlung mit ACE-Hemmern entwickelt, zu einer weiteren Verschlechterung der Nierenfunktion führen. In solchen Fällen wurde über akutes Nierenversagen, das im allgemeinen reversibel war, berichtet.

Bei einigen Patienten mit bilateraler Nierenarterienstenose oder einer Stenose der Nierenarterie bei Einzelniere, die mit ACE-Hemmern behandelt wurden, wurden Anstiege der Blutharnstoff- und der Serumkreatininwerte beobachtet, die im Allgemeinen nach Absetzen der Therapie reversibel waren. Das Risiko solcher Reaktionen ist insbesondere bei Patienten mit eingeschränkter Nierenfunktion erhöht. Gibt es zudem eindeutige Hinweise auf eine renovaskuläre Hypertonie, besteht ein erhöhtes Risiko für schwere Hypertonie und Niereninsuffizienz. Bei diesen Patienten ist die Behandlung unter engmaschiger medizinischer Kontrolle mit niedrigen Dosen und sorgfältiger Dosistitration einzuleiten. Da eine Behandlung mit Diuretika zu dieser Problematik beitragen kann, sollte die DiuretikaBehandlung abgebrochen und die Nierenfunktion während der ersten Wochen der Behandlung mit Fosinopril kontrolliert werden.

Einige hypertensive Patienten ohne ersichtliche vorbestehende Nierenerkrankung zeigten, insbesondere bei gleichzeitiger Anwendung von Fosinopril und einem Diuretikum, Anstiege der Blutharnstoff- und Serumkreatininwerte, die aber im Allgemeinen geringgradig ausgeprägt und vorübergehender Natur waren. Dieses Risiko ist bei Patienten mit vorbestehender Nierenerkrankung erhöht.

Es kann notwendig sein die Dosis zu reduzieren oder die Behandlung mit dem Diuretikum und/oder Fosinopril zu beenden.

Patienten nach einer Nierentransplantation

Da keine Erfahrungen bezüglich der Gabe von Fosinopril bei Patienten mit kürzlich erfolgter Nierentransplantation vorliegen, wird die Anwendung von Fosinopril in dieser Patientengruppe nicht empfohlen.

Überempfmdlichkeit/Angioödem

In seltenen Fällen wurden bei Patienten unter der Behandlung mit ACE-Hemmern, einschließlich Fosinopril, Angioödeme im Gesicht, an den Extremitäten, den Lippen, der Zunge, der Glottis und/oder dem Larynx beobachtet. Dies kann zu jedem Zeitpunkt einer Therapie auftreten. In solchen Fällen muss Fosinopril sofort abgesetzt werden und es müssen angemessene Behandlungsmaßnahmen ergriffen und der Patient angemessen überwacht werden, bis sichergestellt ist, dass sich die Symptome vollständig zurückgebildet haben. Selbst in Fällen, in denen nur eine Schwellung der Zunge (ohne negative Auswirkungen auf die Atmung) vorliegt, kann es erforderlich sein, die Patienten für eine längere Dauer unter Überwachung zu halten, da eine Behandlung mit Antihistaminika und Corticosteroiden möglicherweise nicht ausreichend ist.

In sehr seltenen Fällen wurde über Todesfälle infolge eines Angioödems, das mit einem Kehlkopfödem oder einem Zungenödem einherging, berichtet. Es besteht jedoch bei Patienten bei denen eine Beteiligung der Zunge, der Glottis oder des Kehlkopfes vorliegt, die Möglichkeit einer Atemwegsobstruktion, insbesondere bei Patienten die sich bereits einer Atemwegsoperation unterziehen mussten. Ist dies der Fall, sollten sofort Notfallmaßnahmen (wie z.B. die Gabe von Adrenalin und/oder das Offenhalten der Atemwege) durchgeführt werden. Der Patient sollte unter direkter ärztlicher Überwachung stehen, bis die Symptome vollständig und dauerhaft abgeklungen sind.

ACE-Hemmern führen bei Patienten mit schwarzer Hautfarbe mit einer höheren Wahrscheinlichkeit zu Angioödemen als bei Patienten mit nicht-schwarzer Hautfarbe.

Wie bei anderen ACE-Hemmern kann die blutdrucksenkende Wirkung von Fosinopril bei Patienten mit schwarzer Hautfarbe geringer sein als bei nicht-schwarzen Bevölkerungsgruppen. Das ist möglicherweise darauf zurückzuführen, dass dunkelhäutige Menschen mit Bluthochdruck häufiger einen niedrigen Renin-Spiegel haben.

Bei Patienten mit anamnestisch bekanntem Angioödem, das nicht infolge einer Behandlung mit einem ACE-Hemmer auftrat, kann unter einer Therapie mit ACE-Hemmern das Risiko, ein Angioödem zu entwickeln, erhöht sein (siehe Abschnitt 4.3).

Anaphylaktoide Reaktionen bei Hämodialyse-Patienten

Es wurde über anaphylaktoide Reaktionen bei Patienten berichtet, die mit High-flux-Membranen (z.B. AN 69) dialysiert und gleichzeitig mit einem ACE-Hemmer behandelt wurden. Bei diesen Patienten sollte ein anderer Typ von Dialysemembran oder die Gabe eines Antihypertonikums einer anderen Klase in Erwägung gezogen werden.

Anaphylaktoide Reaktionen während einer Low-Density-Lipoprotein (LDL)-Apherese

Selten traten unter der Behandlung mit einem ACE-Hemmer bei Patienten während einer Low-Density-Lipoprotein (LDL)-Apherese mit Dextransulfat lebensbedrohliche anaphylaktoide Reaktionen auf. Diese Reaktionen wurden durch das vorübergehende Aussetzen der Behandlung mit dem ACE-Hemmer vor jeder Apherese vermieden.

Desensibilisierung

Bei Patienten, die während einer Desensibilisierung (z. B. mit Insektengift) ACE-Hemmern erhalten haben, traten anaphylaktoide Reaktionen auf. Diese Reaktionen ließen sich bei diesen Patienten durch das vorübergehende Aussetzen der Behandlung mit ACE-Hemmern vermeiden, traten aber bei erneuter versehentlicher Gabe des Arzneimittels wieder auf.

Leberinsuffizienz

In sehr seltenen Fällen wurden ACE-Hemmer mit einem Syndrom in Verbindung gebracht, das mit cholestatischem Ikterus beginnt und in ein fulminantes Leberversagen mit (in einigen Fällen) Todesfolge übergeht. Der diesem Syndrom zugrunde liegende Mechanismus ist nicht geklärt. Bei Patienten, die Fosinopril erhalten und daraufhin eine Gelbsucht oder einen ausgeprägten Anstieg der Leberenzymwerte entwickelt haben, sollte die Einnahme von Fosinopril unterbrochen werden und eine angemessene medizinische Nachsorge erfolgen.

Neutropenie/Agranulozytose

Bei Patienten unter der Behandlung mit ACE-Hemmern wurde über Neutropenie/Agranulozytose, Thrombozytopenie und Anämie berichtet. Eine Neutropenie tritt bei Patienten mit normaler Nierenfunktion und ohne andere Komplikationsfaktoren selten auf. Neutropenie und Agranulozytose sind nach Absetzen des ACE-Hemmers reversibel. Fosinopril sollte bei Patienten mit einer Kollagen-krankheit, Patienten, die sich einer Therapie mit Immunsuppressiva unterziehen, Patienten die mit Allopurinol oder Procainamid behandelt werden und bei denen eine Kombination aus diesen Komplikationsfaktoren vorliegt, mit äußerster Vorsicht angewendet werden, insbesondere bei vorbestehenden Nierenfunktionsstörungen. Einige dieser Patienten entwickelten schwere Infektionen, die in einigen Fällen auch nicht auf eine intensive Antibiotikatherapie ansprachen. Wird Fosinopril bei Patienten dieses Typs angewendet, wird empfohlen eine regelmäßige Kontrolle der Leukozyten durchzuführen und die Patienten anzuweisen, alle Symptome, die auf eine Infektion hinweisen können ihrem Arzt mitzuteilen.

Husten

Während der Behandlung mit ACE-Hemmern wurde über Husten berichtet. Charakteristischerweise ist der Husten nicht produktiv, persistierend und verschwindet nach Absetzen der Therapie. Ein durch ACE-Hemmer induzierter Husten sollte bei Husten als Differentialdiagnose berücksichtigt werden.

Operationen/Anästhesie

Fosinopril kann bei Patienten, die sich einem größeren operativem Eingriff oder einer Anästhesie mit Hypotonie-induzierenden Wirkstoffen unterziehen, die Bildung von Angiotensin II als Folge einer kompensatorischen Freisetzung von Renin blockieren. Falls eine Hypotonie auftritt, die auf diesen Mechanismus zurückgeführt wird, kann sie durch Volumenexpansion behoben werden.

Hyperkaliämie

Bei einigen mit ACE-Hemmern, einschließlich Fosinopril, behandelten Patienten wurde ein Anstieg des Serumkaliumspiegels beobachtet. Das Risiko einer Hyperkaliämie besteht insbesondere bei Patienten mit Niereninsuffizienz oder Diabetes mellitus sowie bei solchen Patienten, die gleichzeitig kaliumsparende Diuretika, Kaliumpräparate oder kaliumhaltige Salzersatzpräparate bzw. Arzneimittel erhalten, die eine Erhöhung des Serumkaliumspiegels bewirken können (z. B. Heparin). Wenn die gleichzeitige Anwendung der oben genannten Arzneimittel für erforderlich gehalten wird, wird die regelmäßige Kontrolle des Serumkaliumspiegels empfohlen (siehe Abschnitt 4.5).

Patienten mit Diabetes mellitus

Bei Patienten mit Diabetes mellitus, die mit oralen Antidiabetika oder Insulin behandelt werden, sollte während des ersten Monats der Behandlung mit einem ACE-Hemmer eine engmaschige Kontrolle des Blutzuckers erfolgen (siehe Abschnitt 4.5).

Schwangerschaft

Eine Behandlung mit ACE-Hemmern sollte nicht während der Schwangerschaft begonnen werden. Bei Patientinnen mit Schwangerschaftswunsch sollte eine Umstellung auf eine alternative blutdrucksenkende Behandlung mit geeignetem Sicherheitsprofil für Schwangere erfolgen, es sei denn, eine Fortführung der Behandlung mit ACE-Hemmern ist zwingend erforderlich. Wird eine Schwangerschaft festgestellt, ist die Behandlung mit ACE-Hemmern unverzüglich zu beenden und, wenn erforderlich, eine alternative Therapie zu beginnen (siehe Abschnitte 4.3 und 4.6)

Duale Blockade des Renin-Angiotensin-Aldosteron-Systems (RAAS)

Es gibt Belege dafür, dass die gleichzeitige Anwendung von ACE-Hemmern, Angiotensin-II-Rezeptor-Antagonisten oder Aliskiren das Risiko für Hypotonie, Hyperkaliämie und eine Abnahme der Nierenfunktion (einschließlich eines akuten Nierenversagens) erhöht. Eine duale Blockade des RAAS durch die gleichzeitige Anwendung von ACE-Hemmern, Angiotensin-II-Rezeptor-Antagonisten oder Aliskiren wird deshalb nicht empfohlen (siehe Abschnitte 4.5 und 5.1).

Wenn die Therapie mit einer dualen Blockade als absolut notwendig erachtet wird, sollte dies nur unter Aufsicht eines Spezialisten und unter Durchführung engmaschiger Kontrollen von Nierenfunktion, Elektrolytwerten und Blutdruck erfolgen.

ACE-Hemmer und Angiotensin-II-Rezeptor-Antagonisten sollten bei Patienten mit diabetischer Nephropathie nicht gleichzeitig angewendet werden.

Hydrochlorothiazid

Eingeschränkte Nierenfunktion

Thiazide können das Auftreten einer Azotämie bei Patienten mit Nierenerkrankungen beschleunigen. Bei Patienten mit Nierenfunktionsstörung können kumulative Wirkungen des arzneilich wirksamen Bestandteils auftreten. Beim Auftreten einer fortgeschrittenen Nierenfunktionsstörung, die sich durch einen Anstieg des nicht-proteinogenen Stickstoffes zeigt, ist eine sorgfältige Neubewertung der Therapie erforderlich und eine Beendigung der Behandlung mit Diuretika sollte in Betracht gezogen werden (siehe Abschnitt 4.3).

Eingeschränkte Leberfunktion

Thiazide sollten bei Patienten mit eingeschränkter Leberfunktion oder fortgeschrittener Lebererkrankung nur mit Vorsicht angewendet werden, da schon kleinere Änderungen des Flüssigkeits- und Elektrolytgleichgewichts zum Leberkoma führen können (siehe Abschnitt 4.3).

Metabolische und endokrine Wirkungen

Die Behandlung mit Thiaziden kann die Glucosetoleranz herabsetzen. Bei Diabetikern kann eine Dosisanpassung von Insulin oder oralen Antidiabetika erforderlich sein. Ein latenter Diabetes mellitus kann sich während der Behandlung mit Thiaziden manifestieren.

Erhöhte Cholesterin- und Triglyceridspiegel wurden mit der Behandlung mit Thiaziden in Verbindung gebracht.

Bei einigen Patienten, die mit Thiaziden behandelt werden, kann Hyperurikämie auftreten oder ein Gichtanfall ausgelöst werden.

Auswirkungen auf das Elektrolytgleichgewicht

Wie bei allen Patienten, die mit Diuretika behandelt werden, sollten die Elektrolyte im Serum in regelmäßigen Abständen bestimmt werden.

Thiazide, einschließlich Hydrochlorothiazid, können zu einem Flüssigkeits- oder Elektrolytungleichgewicht führen (Hypokaliämie, Hyponatriämie und hypochlorämische Alkalose). Warnzeichen für ein Flüssigkeits- oder Elektrolytungleichgewicht sind Mundtrockenheit, Durst, Schwächegefühl, Lethargie, Benommenheit, Unruhe, Muskelschmerzen oder -krämpfe, Muskelermüdung, Hypotonie, Oligurie, Tachykardie und gastrointestinale Beschwerden (wie Übelkeit und Erbrechen).

Auch wenn die Einnahme von Thiazid-Diuretika zu Hypokaliämie führen kann, kann die gleichzeitige Einnahme von Fosinopril eine durch Diuretika verursachte Hypokaliämie vermindern. Die Gefahr einer Hypokaliämie ist bei Patienten mit Leberzirrhose, bei Patienten mit starker Diurese, bei Patienten mit nicht ausreichender Elektrolyteinnahme und bei Patienten, die gleichzeitig mit Corti-costeroiden oder ACTH behandelt werden, am größten (siehe Abschnitt 4.5).

Eine Hyponatriämie kann bei ödematösen Patienten bei warmem Wetter auftreten. Ein Chloridmangel ist im Allgemeinen leicht und erfordert keine Behandlung.

Thiazide können die Kalziumausscheidung durch den Urin vermindern und auch ohne dass bekannte Krankheiten, die den Kalziummetabolismus beeinflussen, vorliegen einen intermittierenden, leichten Anstieg des Serumkalziums verursachen. Eine manifeste Hyperkalziämie kann ein Zeichen einer latenten Hyperparathyreose sein. Vor der Durchführung von Tests der Nebenschilddrüsenfunktion sollte die Einnahme von Thiaziden beendet werden. Es wurde gezeigt, dass Thiazide die Magnesiumausscheidung durch den Urin erhöhen, was zu einer Hypomagnesiämie führen kann.

Lichtüberempfmdlichkeitsreaktionen

Fälle von Lichtüberempfindlichkeitsreaktionen im Zusammenhang mit Thiazid-Diuretika wurden berichtet (siehe Abschnitt 4.8). Falls Lichtüberempfindlichkeitsreaktionen während der Behandlung auftreten, wird empfohlen, diese abzubrechen. Wird eine Wiederaufnahme einer DiuretikaBehandlung für unbedingt erforderlich erachtet, empfiehlt es sich, exponierte Hautflächen vor Sonnenlicht oder künstlicher UVA-Strahlung zu schützen.

Sultoprid

Die Kombination von Sultoprid und Fosinopril/Hydrochlorothiazid wird im Allgemeinen nicht empfohlen (Siehe Abschnitt 4.5).

Antidoping Test

Hydrochlorothiazid, das in diesem Arzneimittel enthalten ist, kann zu einem falsch-positiven Analysenergebnis bei einem Antidopingtest führen.

Andere

Bei Patienten mit oder ohne Allergie oder bronchialem Asthma in der Vorgeschichte können Überempfindlichkeitsreaktionen auftreten. Die Möglichkeit einer Verschlimmerung oder Aktivierung eines systemischen Lupus erythematodes wurde berichtet.

Fosin opril/Hydrochloroth iazid Kombin ation

Hypotonie und Störungen des Elektolyt-/Flüssigkeitshaushaltes

Eine symptomatische Hypotonie kann manchmal nach der ersten Anwendung von Fosinop-ril/Hydrochlorothiazid auftreten Bei Hypertonikern ist die Gefahr einer Hypotonie größer bei vorliegender Flüssigkeits- oder Elektrolytverschiebung (wie Flüssigkeitsmangel, Hyponatriämie, hypochlorämische Alkalose, Hypomagnesiämie oder Hypokaliämie), die als Folge einer Diuretika-

Therapie, einer salzarmen Diät oder Dialyse oder während einer andauernder Diarrhöe oder Erbrechens auftreten kann. Bei diesen Patienten sollten die Serumelektrolyte ständig kontrolliert werden.

Patienten mit einer erhöhten Wahrscheinlichkeit für das Entstehen einer symptomatischen Hypotonie sollten zu Beginn der Behandlung und bei jeder Dosisanpassung sorgfältig überwacht werden.

Besondere Aufmerksamkeit ist auch erforderlich bei Patienten mit ischämischer Herzerkrankung oder zerebrovaskulären Erkrankungen, da ein übermäßiger Blutdruckabfall zu einem Myokardinfarkt oder einem zerebralen Insult führen könnte.

Fall es zu einer Hypotonie kommt, sollte der Patient in Rückenlage gebracht werden und eine intravenöse physiologische Kochsalzinfusion erhalten. Eine vorübergehende hypotone Reaktion ist keine Kontraindikation für die weitere Behandlung. Sobald sich Blutvolumen und Blutdruck wieder normalisiert haben, kann die Therapie u.U. durch eine reduzierte Dosis oder einfach mit nur einem der beiden Wirkstoffe weitergeführt werden.

Fosinopril/Hydrochlorothiazid sollte wie andere Vasodilatatoren bei Patienten mit Aortenstenose oder hypertropher Kardiomyopathie mit Vorsicht angewendet werden.

Eingeschränkte Nierenfunktion

Thiazid-Diuretika sind unwirksam bei Patienten mit einer Kreatinin-Clearance unter 30 ml/min (in anderen Worten: bei Patienten mit mäßiger oder schweren Nierenfunktionsstörung) (siehe Abschnitt 4.3). Fosinopril/Hydrochlorothiazid sollte Patienten mit einer Kreatinin-Clearance von 30 - 80 ml/min nicht verabreicht werden, es sei denn aus der Dosierung der jeweiligen Einzelkomponente ist ersichtlich, dass eine Indikation für die Höhe der Dosierung der vorliegenden Kombination besteht. Einige Patienten ohne eindeutig manifest vorbestehende renovaskuläre Beschwerden entwickelten leichte und vorübergehende Anstiege des Blutharnstoffs und des Serumkreatinins bei gleichzeitiger Verabreichung von Fosinopril mit einem Diuretikum. Tritt dies während der Anwendung von Fosinopril/Hydrochlorothiazid auf, sollte die Behandlung abgebrochen werden. Eine Wiederaufnahme der Behandlung mit niedrigerer Dosierung oder eine Rückverlagerung auf eine Monotherapie kann gegebenenfalls erfolgen.

Risiko einer Hypokaliämie

Die Kombination eines ACE-Hemmers und einem nicht-kaliumsparenden-Diuretikum schließt die Möglichkeit einer Hypokaliämie, insbesondere bei Patienten mit Diabetes mellitus oder Patienten mit eingeschränkter Nierenfunktion, nicht aus.

Neutropenie/Agranulozytose

Die fixe Kombination von Fosinopril und Hydrochlorothiazid sollte abgesetzt werden sobald eine Neutropenie (Anzahl der Neutrophielen < 1,000/mm³) beobachtet oder vermutet wird.

Lithium

Die Kombination von Lithium und Fosinopril/Hydrochlorothiazid wird generell nicht empfohlen (siehe Abschnitt 4.5).

Kinder und Jugendliche

Aufgrund des Fehlens von Daten zu Sicherheit und Wirksamkeit wird Fosinop-ril/Hydrochlorothiazid nicht zur Anwendung bei Kindern und Jugendlichen unter 18 Jahren empfohlen (siehe Abschnitt 4.4).

Lactose

Dieses Arzneimittel enthält Lactose. Patienten mit der seltenen hereditären Galactose-Intoleranz, Lapp Lactase-Mangel oder Glucose-Galactose-Malabsorption sollten dieses Arzneimittel nicht einnehmen.

4.5 Wechselwirkungen mit anderen Arzneimitteln und sonstige Wechselwirkungen

Über folgende Wechselwirkungen zwischen Fosinopril, anderen ACE-Hemmern oder Hydrochloro-thiazid-haltigen Arzneimittel wurde berichtet:

Fosinopril

Nicht zu empfehlende Kombinationen

Kaliumsupplemente, Kaliumsparende Diuretika, kaliumhaltige Salzersatzpräparate, oder andere Arzneimittel, die zu einer Erhöhung des Serum-Kaliumspiegels führen (z.B. Heparin) (siehe Abschnitt 4.4).

Obwohl in klinischen Studien der Serum-Kaliumspiegel innerhalb normaler Grenzen lag, trat bei einigen Patienten eine Hyperkaliämie auf. Risikofaktoren eine Hyperkaliämie zu entwickeln sind Niereninsuffizienz, Diabetes mellitus sowie gleichzeitige Anwendung kaliumsparender Diuretika (z.B. Spironolacton, Triamteren oder Amilorid), von Kaliumsupplementen, kaliumhaltigen Salzersatzpräparaten oder anderer Arzneimittel, die eine Erhöhung des Serumkaliumspiegels bewirken (z.B. Heparin). Die Anwendung von o.a. Arzneimitteln, insbesondere bei Patienten mit Niereninsuffizienz, kann zur einem signifikanten Anstieg des Serum-Kaliums führen.

Wird Fosinopril zusammen mit kaliumsparenden Diuretika verabreicht, kann der durch Diuretika induzierte Kaliumverlust abgeschwächt werden.

Kombinationen, die besondere Vorsichtmaßnahmen für die Anwendung erfordern

Diuretika

Wird bei einem Patienten zusätzlich zu einer Therapie mit Fosinopril-Natrium ein Diuretikum angewendet, verstärkt sich üblicherweise die blutdrucksenkende Wirkung.

Bei Patienten, die bereits mit Diuretika behandelt wurden und insbesondere bei denen, deren Diure-tika-Therapie erst kürzlich begonnen wurde, kann bei der zusätzlichen Einnahme von Fosinopril-Natrium gelegentlich ein übermäßiger Blutdruckabfall auftreten. Das Risiko einer symptomatischen Hypotonie durch Fosinopril-Natrium kann minimiert werden, indem der Beginn der Kombinationstherapie und die Einstellung der wirksamen Dosis unter enger medizinischer Überwachung durchgeführt wird (siehe Abschnitt 4.4)

Antidiabetika

Epidemiologische Studien deuteten darauf hin, dass die zeitgleiche Anwendung von ACE-Hemmern und Antidiabetika (Insuline, orale blutzuckersenkende Arzneimittel) zu einer Verstärkung des blutzuckersenkenden Effekts mit dem Risiko einer Hypoglykämie führen kann. Dieses Phänomen trat häufiger während der ersten Wochen einer Kombinationstherapie und bei Patienten mit Nierenfunktionsstörungen auf.

Kombinationen, die in Betracht gezogen werden können:

Alpharezeptorenblocker

Die gleichzeitige Einnahme von Alpharezeptorenblockern kann die antihypertensive Wirkung von Fosinopril und das Risiko einer orthostatischen Hypotension verstärken.

Kombinationen mit anderen blutdrucksenkenden Arzneimitteln, wie Betarezeptorenblocker, Methyldopa, Kalziumantagonisten und Diuretika können zu einer verstärkten blutdrucksenkenden Wirkung führen. Die gleichzeitige Anwendung von Glyceroltrinitrat und anderen Nitraten oder anderen Vasodilatatoren kann zu einer weiteren Blutdrucksenkung führen.

Daten aus klinischen Studien haben gezeigt, dass eine duale Blockade des Renin-Angiotensin-Aldosteron-Systems (RAAS) durch gleichzeitige Anwendung von ACE-Hemmern, Angiotensin-II-Rezeptor-Antagonisten oder Aliskiren im Vergleich zur Anwendung einer einzelnen Substanz, die auf das RAAS wirkt, mit einer höheren Rate an unerwünschten Ereignissen wie Hypotonie, Hyperkaliämie und einer Abnahme der Nierenfunktion (einschließlich eines akuten Nierenversagens) einher geht (siehe Abschnitte 4.3, 4.4 und 5.1).

Nichtsteroidale Antiphlogistika (NSAR) einschließlich Acetylsalicylsäure > 300 mg/Tag

Die chronische Anwendung von NSARs kann die antihypertensive Wirkung von ACE-Hemmern abschwächen.

NSARs und ACE-Hemmer bewirken einen additiven Anstieg des Serum-Kaliumspiegels und können zu einer Verschlechterung der renalen Funktion führen. Diese Wirkung ist üblicherweise reversibel.

Selten kann ein akutes Nierenversagen auftreten, besonders bei Patienten mit bereits eingeschränkter Nierenfunktion, wie z.B. ältere Patienten oder dehydrierte Patienten.

Gold

Über vasomotorische Reaktionen (Symptome einer unter Umständen sehr schweren Vasodilatation einschließlich Flush, Übelkeit, Schwindel und Blutdruckabfall) infolge einer Verabreichung von injizierbarem Gold (z. B. Natrium-Aurothiomalat) wurde häufiger berichtet bei Patienten unter einer ACE-Hemmer-Behandlung.

Sympathomimetika:

Sympathomimetika können die blutdrucksenkende Wirkung der ACE-Hemmer verringern.

Acetylsalicylsäure, Thrombolytika, Betarezeptorenblocker, Nitrate

Eine gleichzeitige Anwendung von Fosinopril-Natrium und Acetylsalicylsäure (in kardiologischer Dosis), Thrombolytika, Betarezeptorenblockern und/oder Nitraten ist möglich.

Immunsuppressiva, Zytostatika, systemische Cortikosteroide oder Procainamin, Allopurinol

Die gleichzeitige Anwendung von Fosinopril-Natrium mit immunsuppressiven Arzneimitteln und/oder anderen Arzneimitteln, die eine Leukopenie hervorrufen können, sollte vermieden werden.

Alkohol

Alkohol erhöht die blutdrucksenkende Wirkung von Fosinopril-Natrium.

Antacida

Antacida (z.B. Aluminiumhydroxid, Magnesiumhydroxid, Simethicon) können die Resorption von Fosinopril-Natrium beeinträchtigen; daher sollte zwischen der jeweiligen Anwendung beider Arzneimittel ein Zeitraum von mindestens 2 Stunden liegen.

Beeinflussung von Laborwerten

Fosinopril-Natrium kann ein falsch-niedriges Ergebnis der Serumdigoxinspiegel verursachen bei Verwendung von Assays, die mit der Kohle-Absorptions-Methode arbeiten (Kit RIA Digi-Tab® für Digoxin).

Es wird empfohlen die Therapie mit Fosinopril-Natrium einige Tage vor Durchführung von Nebenschilddrüsenuntersuchungen einzustellen.

Hydrochlorothiazid

Kombinationen, die besondere Vorsichtmaßnahmen für die Anwendung erfordern

Arzneimittel, die mit Torsades de pointes in Verbindung gebracht werden (Klasse IA Antiarrythmika (Chinidin, Hydrochinidin, Disopyramid), Klasse III Antiarrythmika (Amiodaron, Dofetilid, I-butilid, Sotalol), einige Neuroleptika (Chlorpromazin, Cyamemazin, Levomepromazin, Thioridazin, Trifluoperazin), Benzamide (Amisulprid, Sulpirid, Sultoprid, Tiaprid), Butyrophenon (Droperidol, Haloperidol), andere Neuroleptika (Pimozid), andere Wirkstoffe, wie Bepridil, Cisaprid, Diphema-nil, intravenöses Erythromycin, Halofantrin, Mizolastin, Moxifloxacin, Pentamidin, Sparfloxacin, intravenöses Vincamin, Methadon...)

Aufgrund des Risikos einer Hypokaliämie ist bei der Anwendung von Hydrochlorothiazid mit Arzneimitteln, die mit Torsades de pointes in Verbindung gebracht werden (z. B. einige Antipsychotika und andere Arzneimittel, die dafür bekannt sind, Torsades de pointes zu verursachen) Vorsicht geboten.

Andere Wirkstoffe, die eine Hypokaliämie Hervorrufen: Amphotericin B (parenteral), Carbenoxo-lon, Corticosteroide, Corticotropin (ACTH) oder stimulierende Laxanzien

Hydrochlorothiazid kann ein Elektrolytungleichgewicht, insbesondere Hypokaliämie, verstärken.

Digitalisglykoside

Bei einer Thiazid-induzierten Hypokaliämie besteht ein erhöhtes Risiko für eine Digitalistoxizität.

Metformin

Eine Metformin-vermittelte Lactatazidose kann durch eine mögliche Beeinträchtigung der Nierenfunktion durch Diuretika, insbesondere Schleifendiuretika, ausgelöst werden. Metformin darf nicht verwendet werden, wenn die Kreatininspiegel bei Männern über 15 mg/l (135 mikromol/l) und bei Frauen über 12 mg/l (110 mikromol/l) liegen.

Iodhaltige Kontrastmittel

Erhöhtes Risiko von akutem Nierenversagen, insbesondere wenn hohe Dosen iodhaltigen Kontrastmittels bei durch Diuretika-Anwendung dehydrierten Patienten verwendet werden.

Carbamazepin

Risiko einer symptomatischen Hyponatriämie. Klinisches und biologisches Monitoring ist erforderlich.

Kombinationen, die in Betracht gezogen werden können:

Calciumsalze

Bei der gleichzeitigen Anwendung mit Thiaziddiuretika kann es aufgrund verminderter Exkretion zu erhöhten Kalziumspiegeln im Serum kommen.

Colestyraminresinat und Colestipol

Diese können die Resorption von Hydrochlorothiazid vermindern oder verzögern. Sulfonamiddiuretika sollten daher mindestens eine Stunde vor oder vier bis sechs Stunden nach diesen Arzneimitteln eingenommen werden.

Nichtdepolarisierende skelettale Muskelrelaxantien (z. B. Tubocurarinchlorid)

Eine erhöhte Ansprechbarkeit auf das Muskelrelaxanz ist möglich.

Andere antihypertensiv wirkende Arzneimittel Additive Wirkung.

Fosinopril/Hydrochlorothiazid Nicht zu empfehlende Kombinationen Lithium

Reversible Anstiege der Serum-Lithiumkonzentrationen und Lithiumtoxizität wurden bei gleichzeitiger Anwendung von Lithium mit ACE-Hemmern berichtet. Die gleichzeitige Anwendung von Thiazid-Diuretika kann das Risiko einer Lithiumtoxizität erhöhen und das schon bereits Risiko einer Lithiumtoxizität bei ACE-Hemmern verstärken. Die Kombination von Fosinopril-Natrium mit Lithium wird nicht empfohlen, wenn sie sich aber als notwendig erweist, sollte eine sorgfältige Überwachung der Serum-Lithiumspiegel durchgeführt werden (siehe Abschnitt 4.4).

Kombinationen, die besondere Vorsichtmaßnahmen für die Anwendung erfordern

Nichtsteroidale entzündungshemmende Arzneistoffe (NSARs) einschließlich Acetylsalicylsäure in einer Dosierung > 3 g/Tag:

Eine dauerhafte Einnahme von NSARs kann die antihypertensive Wirkung eines ACE-Hemmers reduzieren. NSARs und ACE-Hemmer wirken additiv auf den Anstieg des Serum-Kaliumspiegels und können zu einer Verschlechterung der Nierenfunktion führen. Diese Wirkung ist üblicherweise reversibel.

Selten kann ein akutes Nierenversagen auftreten, besonders bei Patienten mit bereits eingeschränkter Nierenfunktion, wie z.B. ältere Patienten oder dehydrierte Patienten.

Baclofen

Verstärkte blutdrucksenkende Wirkung

Trimethoprim

Die gleichzeitige Anwendung von ACE-Hemmern und Thiaziden mit Trimethoprim erhöht das Risiko einer Hyperkaliämie.

Kombinationen, die in Betracht gezogen werden können:

Amifostin

Verstärkte blutdrucksenkende Wirkung.

Trizyklische Antidepressiva/Antipsychotika/Anästhetika

Die gleichzeitige Anwendung von ACE-Hemmem und bestimmten Anästhetika, trizyklischen Antidepressiva und Antipsychotika kann zu einer zusätzlichen Senkung des Blutdrucks führen (siehe Abschnitt 4.4).

4.6 Fertilität, Schwangerschaft und Stillzeit

Schwangerschaft

ACE-Hemmer:

Die Anwendung von ACE-Hemmern wird im ersten Schwangerschaftstrimester nicht empfohlen (siehe Abschnitt 4.4). Die Anwendung von ACE-Hemmem im zweiten und dritten Schwangerschaftstrimester ist kontraindiziert (siehe Abschnitte 4.3 und 4.4).

Es liegen keine endgültigen epidemiologischen Daten hinsichtlich eines teratogenen Risikos nach Anwendung von ACE-Hemmem während des ersten Schwangerschaftstrimesters vor; ein geringfügig erhöhtes Risiko kann jedoch nicht ausgeschlossen werden. Sofern ein Fortsetzen der ACE-Hemmer-Therapie nicht als notwendig erachtet wird, sollten Patientinnen, die planen, schwanger zu werden, auf eine alternative antihypertensive Therapie mit geeignetem Sicherheitsprofil für Schwangere umgestellt werden. Wird eine Schwangerschaft festgestellt, ist eine Behandlung mit ACE-Hemmern unverzüglich zu beenden und, wenn erforderlich, eine alternative Therapie zu beginnen.

Es ist bekannt, dass eine Therapie mit ACE-Hemmem während des zweiten und dritten Schwangerschaftstrimesters fetotoxische Effekte (verminderte Nierenfunktion, Oligohydramnion, verzögerte Schädelossifikation) und neonatal-toxische Effekte (Nierenversagen, Hypotonie, Hyperkaliämie) hat (siehe auch Abschnitt 5.3). Im Falle einer Exposition mit ACE-Hemmem ab dem zweiten Schwangerschaftstrimester werden Ultraschalluntersuchungen der Nierenfunktion und des Schädels empfohlen.

Säuglinge, deren Mütter ACE-Hemmer eingenommen haben, sollten häufig wiederholt auf Hypotonie untersucht werden (siehe auch Abschnitt 4.3 und 4.4)

Hydrochlorothaizid

Es liegen nur begrenzte Erfahrungen mit der Anwendung von Hydrochlorothiazid in der Schwangerschaft vor, insbesondere während des ersten Trimesters. Ergebnisse aus Tierstudien sind unzureichend.

Hydrochlorothiazid ist plazentagängig. Auf Grund des pharmakologischen Wirkmechanismus von Hydrochlorothiazid kann es bei Anwendung während des zweiten und dritten Trimesters zu einer Störung der feto-plazentaren Perfusion und zu fetalen und neonatalen Auswirkungen wie Ikterus, Störung des Elektrolythaushalts und Thrombozytopenien kommen.

Auf Grund des Risikos eines verringerten Plasmavolumens und einer plazentaren Hypoperfusion, ohne den Krankheitsverlauf günstig zu beeinflussen, sollte Hydrochlorothiazid bei Schwangerschaftsödemen, Schwangerschaftshypertonie oder einer Präeklampsie nicht zur Anwendung kommen.

Bei essentieller Hypertonie schwangerer Frauen sollte Hydrochlorothiazid nur in seltenen Fällen, in denen keine andere Behandlung möglich ist, angewandt werden.

Stillzeit

Fosinopril

Eine Anwendung von Fosino-Teva® comp. während der Stillzeit wird nicht empfohlen, da nur sehr begrenzete Informationen hierzu vorliegen. Es werden alternative Therapien mit einem besser geeignetem Sicherheitsprofil während der Stillzeit empfohlen, insbesondere während des Stillens von Neu- oder Frühgeborenen.

Hydrochlorothiazid

Hydrochlorothiazid geht in geringen Mengen in die Muttermilch über. Thiazid-Diuretika, angewandt in hohen Dosen zur intensiven Diurese, können die Laktation hemmen. Die Anwendung von Fosino-Teva® comp. während der Stillzeit wird nicht empfohlen. Wenn Fosino-Teva® comp. während der Stillzeit angewandt wird, sollte die Dosis so niedrig wie möglich sein.

4.7 Auswirkungen auf die Verkehrstüchtigkeit und die Fähigkeit zum Bedienen von Maschinen

Obwohl nicht zu erwarten ist, dass Fosinopril/Hydrochlorothiazid die Fähigkeiten ein Fahrzeug zu führen oder Maschinen zu bedienen direkt beeinflusst, können Nebenwirkungen wie Hypotonie, Benommenheit und Schwindel diese Fähigkeiten beeinträchtigen.

Dies gilt, abhängig von der jeweiligen Empfindlichkeit, insbesondere zu Beginn der Behandlung, bei Dosiserhöhung, bei Wechsel zu anderen Arzneimitteln und im Zusammenwirken mit Alkohol.

4.8 Nebenwirkungen

Bei der Bewertung von Nebenwirkungen werden folgende Häufigkeiten zugrunde gelegt:

Sehr häufig; Häufig: Gelegentlich: Selten:

Sehr selten:

> 1/10

>1/100, < 1/10 >1/1.000, < 1/100 >1/10.000, < 1/1.000 < 1/10.000

Fosinopril

Erkrankungen des Blutes und des Lymphsystems

Gelegentlich: vorübergehender Anstieg des Hämoglobinspiegels, Abfall des Hämatokrits

Selten: vorübergehende Anämie, Eosinophilie, Leukopenie, Lymphadenopathie,

Neutropenie, Thrombozytopenie

Sehr selten: Agranulozytose

Stoffwechsel- und Ernährungsstörungen:

Gelegentlich: Appetitverlust, Gicht, Hyperkaliämie

Psychiatrische Erkrankungen:

Gelegentlich: Depressionen, Verwirrung

Erkrankungen des Nervensystems:

Häufig: Schwindel, Kopfschmerzen

Gelegentlich: zerebraler Infarkt, Parästhesien, Somnolenz, Schlaganfall, Synkope, Ge

schmacksstörungen, Zittern, Schlafstörungen

Selten:

Sprachausdrucksstörungen, Gedächtnisstörungen, Desorientierung

Augenerkrankungen Gelegentlich: Sehstörungen

Erkrankungen des Ohrs und des Labyrinths:

Gelegentlich: Ohrenschmerzen, Tinnitus, Vertigo

Herzerkrankungen:

Häufig:	Tachykardie
Gelegentlich:	Angina pectoris, Myokardinfarkt oder zerebrovaskuläre Ereignisse, Palpitatio-nen, Herzstillstand, Rhythmusstörungen, Erregungsüberleitungsstörungen

Gefäßerkrankungen

Häufig:	Hypotonie, orthostatische Hypotonie
Gelegentlich:	Hypertonie, Schock, transistorische Ischämie
Selten:	Gesichtsröte, Hämorrhagie, periphere Gefäßerkrankungen

Erkrankungen der Atemwege, des Brustraums und Mediastinums

Häufig:	Husten
Gelegentlich:	Dyspnoe, Rhinitis, Sinusitis, Tracheobronchitis
Selten:	Bronchospasmen, Epistaxis, Laryngitis/Heiserkeit, Pneumonie, Lungenobstruktion

Erkrankungen des Gastrointestinaltrakts

Häufig:	Übelkeit, Erbrechen, Diarrhoe
Gelegentlich:	Obstipation, Mundtrockenheit, Flatulenz
Selten:	Läsionen im Mund, Pankreatitis, Schwellungen der Zunge, Unterleibsschmerzen, Dysphagie
Sehr selten:	intestinales Angioödem (sub) Ileus

Leber- und Gallenerkrankungen

Selten:	Hepatitis
Sehr selten:	Leberversagen

Erkrankungen der Haut und des Unterhautzellgewebes

Häufig:	Hautausschlag, Angioödeme, Dermatitis
Gelegentlich:	Hyperhidrosis, Pruritus, Urtikaria
Selten:	Ekchymose

Ein Symptomkomplex wurde berichtet, der mit einer oder mehreren der folgenden Nebenwirkungen einhergehen kann:

Fieber, Vaskulitis, Myalgie, Arthralgie/Arthritis, positive antinukleare Antikörper (ANA), erhöhte Sedimentationsrate der roten Blutzellen (ESR), Eosinophilie und Leukozytose, Hautausschlag, Photosensibilität oder andere dermatologische Manifestationen können auftreten.

Skelettmuskulatur-, Bindegewebs- und Knochenerkrankungen

Gelegentlich: Myalgie

Selten: Arthritis

Erkrankungen der Nieren und Harnwege Gelegentlich: Nierenversagen, Proteinurie

Selten: Prostataerkrankung

Sehr selten: akutes Nierenversagen

Erkrankungen der Geschlechtsorgane und der Brustdrüse Gelegentlich: sexuelle Dysfunktion

Allgemeine Erkankungen und Beschwerden am Verabreichungsort

Häufig:

Gelegentlich:

Selten:

Untersuchungen

Häufig:

Gelegentlich:

Selten:

Brustschmerzen (nicht herzbedingt), Schwäche

Fieber, periphere Ödeme, plötzlicher Todesfall, Thoraxschmerzen

Schwäche in den Extremitäten

Anstieg der alkalischen Phosphatase, des Bilirubins, des LDHs, der Transamina-sen

Gewichtszunahme, Anstieg des Blutharnstoffs und des Serumkreatinins, Hyperkaliämie.

Leichter Hämoglobinanstieg, Hyponatriämie

In mit Fosinopril durchgeführten klinischen Studien unterschieden sich die Häufigkeiten auftretender Nebenwirkungen zwischen älteren (älter als 65 Jahre) und jüngeren Patienten nicht.

Hydrochlorothiazid

Infektionen und parasitäre Erkrankungen Speicheldrüsenentzündung

Erkrankungen des Blutes und des Lymphsystems

Leukopenie, Neutropenie/Agranulozytose, Thrombozytopenie, aplastische Anämie, hämolytische Anämie, Knochenmarksdepression

Stoffwechsel- und Ernährungsstörungen

Anorexie, Hyperglykämie, Glukosurie, Hyperurikämie, Elektrolytstörungen (einschließlich Hy-ponatriämie und Hypokaliämie), Anstieg von Cholesterin und Triglyzeriden.

Psychische Erkrankungen

Ruhelosigkeit, Depressionen, Schlafstörungen

Erkrankungen des Nervensystems Appetitverlust, Parästhesien, leichte Benommenheit

Augenerkrankungen

Xanthopsie, vorübergehendes verschwommenes Sehen

Erkrankungen des Ohrs und des Labyrinths Schwindel

Herzerkrankungen

Posturale Hypotonie, Herzrhythmusstörungen Gefässerkrankungen

Nekrotisierende Angiitis (Vaskulitis, kutane Vaskulitis).

Erkrankungen der Atemwege, des Brustraums und Mediastinums Atemwegserkrankungen (einschließlich Pneumonitis und Lungenödem)

Erkrankungen des Gastrointestinaltrakts Magenverstimmung, Diarrhoe, Obstipation, Pankreatitis

Leber- und Gallenerkrankungen

Gelbsucht (intrahepatischer cholestatischer Ikterus)

Erkrankungen der Haut und des Unterhautzellgewebes

Lichtempfindlichkeitsreaktionen, Hautausschlag, kutane Lupus erythematodes-ähnliche Reaktionen, Reaktivierung eines kutanen Lupus erythematodes, Urtikaria, anaphylaktische Reaktionen, toxische epidermale Nekrolyse

Skelettmuskulatur-, Bindegewebs- und Knochenerkrankungen Muskelkrämpfe

Erkrankungen der Nieren und Harnwege renale Dysfunktion, interstitielle Nephritis

Allgemeine Erkrankungen und Beschwerden am Verabreichungsort Fieber, Schwäche

Meldung des Verdachts auf Nebenwirkungen

Die Meldung des Verdachts auf Nebenwirkungen nach der Zulassung ist von großer Wichtigkeit.

Sie ermöglicht eine kontinuierliche Überwachung des Nutzen-Risiko-Verhältnisses des Arzneimittels. Angehörige von Gesundheitsberufen sind aufgefordert, jeden Verdachtsfall einer Nebenwirkung dem Bundesinstitut für Arzneimittel und Medizinprodukte, Abt. Pharmakovigilanz, Kurt-Georg-Kiesinger-Allee 3, D-53175 Bonn, Website: www.bfarm.de anzuzeigen.

4.9 Überdosierung

Es sind keine spezifischen Daten zur Behandlung einer Überdosierung mit Fosinop-ril/Hydrochlorothiazid verfügbar. Die Behandlung erfolgt symptomatisch und unterstützend. Die Einnahme des Arzneimittels sollte unverzüglich unterbrochen und der Patient muss engmaschig überwacht werden. Die therapeutischen Maßnahmen sind von der Art und Schwere der Symptome abhängig. Maßnahmen zur Verhinderung der Resorption und zur Beschleunigung der Ausscheidung sollten getroffen werden. Die empfohlenen Maßnahmen beinhalten die Gabe von Aktivkohle, induziertes Erbrechen und/oder Durchführung einer Magenspülung, wenn die Einnahme erst kurze Zeit zurückliegt, während eine Dehydratation, Elektrolytstörungen und eine Hypotonie auf dem üblichem Weg behandelt werden sollten.

Fosinopril

Es liegen nur eingeschränkte Daten zu einer Überdosierung beim Menschen vor. Symptome, die mit einer Überdosierung an ACE-Hemmern in Verbindung stehen sind Hypotonie, Kreislaufschock, Elektrolytverschiebung, Nierenversagen, Hyperventilation, Tachykardie, Palpitationen, Bradykardie, Schwindel, Angst, und Husten.

Die empfohlene Behandlung einer Überdosierung besteht in der intravenösen Verabreichung einer physiologischen Kochsalzlösung. Tritt eine Hypotonie auf, sollte der Patient in Rückenlage gebracht werden. Wenn möglich, kann eine Behandlung mit einer Angiotensin-II-Infusion und/oder intravenös verabreichte Katecholamine in Erwägung gezogen werden. Liegt die Einnahme der Überdosis erst kurze Zeit zurück, sollten Maßnahmen zur Beschleunigung der Ausscheidung von Fosinopril (z.B. Erbrechen, Magenspülung, induziertes Erbrechen, Gabe von Aktivkohle und Natriumsulfat) ergriffen werden. Der Einsatz eines Herzschrittmachers wird bei refraktärer Bradykardie empfohlen. Vitalfunktionen, Serumelektrolyte und Kreatininspiegel sollten häufig kontrolliert werden.

Hydrochlorothiazid

Die am häufigsten auftretenden objektiven und subjektiven Symptome sind die Folgen von Elektrolytverlusten (Hypokaliämie, Hypochlorämie, Hyponatriämie) und Dehydratation durch übermäßige Diurese. Erhält der Patient zusätzlich Digitalis, kann eine Hypokaliämie auch Herzrhythmusstörungen hervorrufen.

5. PHARMAKOLOGISCHE EIGENSCHAFTEN

5.1 Pharmakodynamische Eigenschaften

Pharmakotherapeutische Gruppe: ACE-Hemmer und Diuretika ATC-Code: C09BA09

Fosinopril ist das Pro-Drug (Ester) des langwirksamen Angiotensin-Converting-Enzym-Hemmers Fosinoprilat. Fosinopril wird rasch und vollständig nach oraler Applikation in Fosinoprilat, den wirksamen ACE-Hemmer, umgewandelt. Fosinopril ist der erste Vertreter einer neuen Klasse von ACE-Hemmern. Es enthält eine Phosphinylgruppe, die zur Bindung an den wirksamen Teil des ACE fähig ist. Die ACE-Hemmung durch Fosinopril führt zu einer verringerten Konzentration von Angiotensin II im Plasma, was zu einer Vasodilatation und einer verminderten Ausscheidung von Aldosteron führt.

Die Hemmung des ACE beeinflusst auch den Abbau von Bradykinin, einem Peptid mit stark vasodi-latierender Wirkung; dies trägt möglicherweise auch zum therapeutischen Effekt bei.

Der Mechanismus der blutdrucksenkenden Wirkung von Thiazid-Diuretika ist unbekannt. ThiazidDiuretika greifen vorwiegend in die tubulären Resorptionsmechanismen der Elektrolyte ein, was zu einer ungefähr gleichwertigen Ausscheidung von Natrium und Chlorid führt. Die Ausscheidung von Natrium hat eine Ausscheidung von Kalium und Bikarbonat zur Folge. Hydrochlorothiazid erhöht die Plasmareninaktivität, erhöht die Aldosteronsekretion und reduziert das Kalium im Plasma. Die gleichzeitige Anwendung von Fosinopril wirkt diesen Kaliumverlusten entgegen.

Die blutdrucksenkenden Wirkungen von Fosinopril und Hydrochlorothiazid sind annähernd additiv. Die maximale blutdrucksenkende Wirkung von Fosinopril wird 2 bis 6 Stunden nach Verabreichung erreicht und bleibt über 24 Stunden bestehen.

Bei Hydrochlorothiazid tritt die diuretische Wirkung innerhalb von 2 Stunden ein, erreicht ihr Maximum nach 4 Stunden und hält ca. 6 - 12 Stunden an.

In zwei großen randomisierten, kontrollierten Studien („ONTARGET” [ONgoing Telmisartan Alo-ne and in combination with Ramipril Global Endpoint Trial] und „VA NEPHRON-D” [The Veter-ans Affairs Nephropathy in Diabetes]) wurde die gleichzeitige Anwendung eines ACE-Hemmers mit einem Angiotensin-II-Rezeptor-Antagonisten untersucht.

Die „ONTARGET“-Studie wurde bei Patienten mit einer kardiovaskulären oder einer zerebrovas-kulären Erkrankung in der Vorgeschichte oder mit Diabetes mellitus Typ 2 mit nachgewiesenen Endorganschäden durchgeführt. Die „VA NEPHRON-D“-Studie wurde bei Patienten mit Diabetes mellitus Typ 2 und diabetischer Nephropathie durchgeführt.

Diese Studien zeigten keinen signifikanten vorteilhaften Effekt auf renale und/oder kardiovaskuläre Endpunkte und Mortalität, während ein höheres Risiko für Hyperkaliämie, akute Nierenschädigung und/oder Hypotonie im Vergleich zur Monotherapie beobachtet wurde. Aufgrund vergleichbarer pharmakodynamischer Eigenschaften sind diese Ergebnisse auch auf andere ACE-Hemmer und An-giotensin-II-Rezeptor-Antagonisten übertragbar.

Aus diesem Grund sollten ACE-Hemmer und Angiotensin-II-Rezeptor-Antagonisten bei Patienten mit diabetischer Nephropathie nicht gleichzeitig angewendet werden.

In der „ALTITUDE“-Studie (Aliskiren Trial in Type 2 Diabetes Using Cardiovascular and Renal Disease Endpoints) wurde untersucht, ob die Anwendung von Aliskiren zusätzlich zu einer Standardtherapie mit einem ACE-Hemmer oder Angiotensin-II-Rezeptor-Antagonisten bei Patienten mit Diabetes mellitus Typ 2 sowie chronischer Nierenerkrankung und/oder kardiovaskulärer Erkrankung einen Zusatznutzen hat. Die Studie wurde wegen eines erhöhten Risikos unerwünschter Ereignisse vorzeitig beendet. Sowohl kardiovaskuläre Todesfälle als auch Schlaganfälle traten in der Aliskiren-Gruppe numerisch häufiger auf als in der Placebo-Gruppe, ebenso unerwünschte Ereignisse und besondere schwerwiegende unerwünschte Ereignisse (Hyperkaliämie, Hypotonie, Nierenfunktionsstörung).

5.2 Pharmakokinetische Eigenschaften

Pharmakokinetik

Die gleichzeitige Anwendung von Fosinopril und Hydrochlorothiazid hat nur einen geringen bis gar keinen Effekt auf die pharmakokinetischen Parameter der Einzelsubstanzen.

Fosinopril wird nach oraler Verabreichung langsam resorbiert. Fosinopril wird hauptsächlich in den oberen Darmabschnitten (Duodenum/Jejunum) resorbiert.

Im Durchschnitt werden ca. 36 % einer oral verabreichten Dosis resorbiert. Die Anwesenheit von Nahrung im Gastrointestinaltrakt verringert die Bioverfügbarkeit um ca. 20 %. Die Auswirkungen dieser geringfügigen Abnahme der Resorption auf die klinische Wirksamkeit wurde nicht untersucht. Fosinopril wird bei gesunden Probanden schnell und vollständig zu dem aktiven Fosinoprilat hydrolysiert. Diese Biokonversion findet vermutlich in der Mukosa des Magens/des Darms und in der Leber statt.

T_max von Fosinoprilat liegt bei ca. 3 Stunden und ist Dosis-unabhängig. C_max und AUC-Werte sind direkt proportional zur verabreichten Fosinopril-Dosis.

Fosinoprilat wird stark an Proteine gebunden (>95 %), aber nur schwach an zellulären Blutbestandteilen. Fosinoprilat besitzt ein relative geringes Verteilungsvolumen.

Nach oraler Verabreichung von radioaktiv markiertem Fosinopril an gesunde Probanden, lagen 75 % der Radioaktivität im Plasma als Fosinoprilat vor, 20-30 % als Glucuronid-Konjugat von Fosiop-rilat und 1 - 5 % als p-Hydroxy-Metabolit von Fosinoprilat. Nach oraler Verabreichung von radioaktiv markiertem Fosinopril, wurden ca. 16 % der verabreichten Dosis über den Urin ausgeschieden und 78 % in den Faeces (85 % als Fosinoprilat und der Rest als p-Hydroxy-Derivat von Fosinoprilat). 65 % der über den Harn ausgeschiedenen Substanz wird als Fosinoprilat ausgeschieden, 15 % als Glucuronid-Konjugat und ca. 20 % als p-Hydroxy-Metabolit. Da Fosinoprilat nach intravenöser Anwendung nicht metabolisiert wird, kann tatsächlich davon ausgegangen werden, dass Fosinopril als Substrat für die Glucuronide und p-Hydroxy-Metabolite dient.

Bei Ratten erwies sich der p-Hydroxy-Metabolit in Bezug auf die Hemmung der ACE als ebenso potent wie Fosinoprilat selbst. Der Glucuronid-Metabolit besitzt keine Aktivität.

Die terminale Halbwertszeit von Fosinoprilat nach einer i.v. Dosis bei gesunden Freiwilligen beträgt ungefähr 12 Stunden. Die Halbwertszeit von Fosinoprilat betrug 15 Stunden in Studien zur Kumulation, die an hypertensiven Patienten mit normaler Nieren- und Leberfunktion durchgeführt wurden und die Mehrfachdosierungen von Fosinopril erhielten.

Nach intravenöser Applikation erfolgt die Elimination zu gleichen Teilen durch die Leber und die Nieren.

Fosinoprilat ist nur in geringem Ausmaß dialysierbar. Die durch Hämodialyse bzw. Peritonealdialyse erreichbare Clearence von Fosinoprilat beträgt 2 % bzw. 7 % der Clearance via Urin.

Hydrochlorothiazid wird schnell resorbiert, wobei die resorbierte Menge 50-80 % der oral verabreichten Dosis beträgt. Die Variationsbreite der Resorption wird verursacht durch Fasten oder Nahrungsaufnahme und besitzt nur untergeordnete klinische Bedeutung. Das Ausmaß der Resorption von Hydrochlorothiazid wird durch Substanzen, die die Magenmotilität reduzieren, erhöht.

Nach oraler Applikation von Hydrochlorothiazid werden maximale Plasmaspiegel nach1-2.5 Stunden gemessen. Im therapeutischen Bereich sind die Bioverfügbarkeit und tmax dosisproportional. Die pharmakokinetischen Parameter ändern sich nach Dauertherapie nicht.

Das scheinbare Verteilungsvolumgen beträgt 3.6-7.8 l/kg und die Plasmaproteinbindung 68 %. Die Substanz kumuliert in Erythrozyten (das 1.6 -1.8 fache des Plasmaspiegels).

Hydrochlorothiazid passiert sehr leicht die Pazentaschranke und es werden Plasmaspiegel der selben Höhe erreicht wie im mütterlichen Kreislauf. Hydrochlorothiazid wird in die Muttermilch ausgeschieden.

Hydrochlorothiazid wird nicht metabolisiert und schnell über die Nieren ausgeschieden. Die durchschnittliche Plasmahalbwertszeit von Hydrochlorothiazid beträgt 5 bis 15 Stunden.

Nach oraler Anwendung werden ca. 60-80 % der Dosis im Urin ausgeschieden, 95 % als unverändertes Hydrochlorothiazid und ca. 4 % als 2-Amino-Chloro-m-Benzenedisulfonamid. Bis zu 24 % einer oral verabreichten Dosis kann in den Faeces wiedergefunden werden. Die Ausscheidung über die Galle ist vernachlässigbar.

Steady-state-Konzentrationen sind bei älteren Patienten im Vergleich zu Jüngeren erhöht und die Clearance deutlich reduziert.

Eingschränkte Nierenfunktion (Kreatininclearance < 80 ml/min/1.73m²):

Fosinopril: Resorption, Bioverfügbarkeit, Proteinbindung und Biotransformation/Metabolismus von Fosinoprilat sind bei eingeschränkter Nierenfunktion nicht deutlich beeinträchtigt.

Die totale Plasmaclearance ist bei Patienten mit eingeschränkter Nierenfunktion ungefähr 50 % verlangsamt im Vergleich zu Patienten mit normaler Nierenfunktion. Da die reduzierte Ausscheidung über die Nieren zum Teil durch hepatobiliäre Exkretion kompensiert wird, unterscheidet sich die totale Plasmaclearance von Fosinoprilat nicht wesentlich bei Patienten mit geringer bis schwerer Niereninsuffizienz (Kreatininclearance 10-80 ml/min/1.73m²) und Patienten mit terminaler Niereninsuffizienz (Kreatininclearance < 10 ml/min/1.73m²).

Hydrochlorothiazid: Die Ausscheidungsrate via Urin ist verringert, tmax und Cmax sind bei Patienten mit einer Kreatininclearance von 30-70 ml/min erhöht. Die durchschnittliche Halbwertszeit verdoppelt sich. Die Eliminationshalbwertszeit von Hydrochlorothiazid verlängert sich auf 21 Stunden bei Patienten mit schwerer Niereninsuffizienz (Kreatininclearance < 20 ml/min/1.73 m²).

Eingeschränkte Leberfunktion (alkoholische oder biliäre Leberzirrhose):

Fosinopril: die AUC von Fosinoprilat kann bei Patienten mit schwerer Leberinsuffizienz verdoppelt sein.

Eine Akkumulation tritt bei dieser Patientengruppe verglichen mit Patienten mit normaler Leberfunktion nicht auf. Der Grad der Hydrolyse ist nicht signifikant reduziert, jedoch ist die Geschwindigkeit derselben bei Patienten mit Leberinsuffizienz deutlich verlangsamt. Die vollständige Clearance von Fosinoprilat ist im Vergleich zu Patienten mit normaler Leberfunkion ungefähr halbiert.

Hvdrochl orothi azi d.: Erkrankungen der Leber haben normalerweise keinen Einfluss auf die Pharmakokinetik von Hydrochlorothiazid.

5.3 Präklinische Daten zur Sicherheit

Basierend auf den konventionellen Studien zur Sicherheitspharmakologie, Toxizität bei wiederholter Gabe, Genotoxizität und zum kanzerogenen Potential lassen die präklinischen Daten keine besonderen Gefahren für den Menschen erkennen.

Tierversuche ergaben, dass ACE-Hemmer einen schädigenden Effekt auf die spät-foetale Entwicklung haben, der zu foetaler Sterblichkeit und angeborenen Anomalien, insbesondere des Schädels, führt. Foetotoxizität, intrauterine Wachstumsverzögerungen und persistierender Ductus arteriosus wurden ebenfalls berichtet. Diese Abnormitäten in der foetalen Entwicklung werden zum einen zurückgeführt auf den direkten Einfluss der ACE-Hemmer auf das foetale Renin-Angiotensin-System und zum anderen auf die Ischämie, die durch die mütterliche Hypotonie, durch die reduzierte Plazentadurchblutung und die Unterversorgung mit Sauerstoff/Nährstoffen verursacht wird (siehe Abschnitt 4.6).

6. PHARMAZEUTISCHE ANGABEN 6.1 Liste der sonstigen Bestandteile

Lactose

Crospovidon (Type A)

Povidon K-30

Mikrokristalline Cellulose (E460) Natriumdodecylsulfat Eisen(III)-hydroxid-oxid x H₂O (E172) Eisen(III)-oxid (E172).

6.2 Inkompatibilitäten

Nicht zutreffend.

6.3 Dauer der Haltbarkeit

2 Jahre

6.4 Besondere Vorsichtsmaßnahmen für die Aufbewahrung

In der Originalverpackung aufbewahren.

6.5 Art und Inhalt des Behältnisses

Aluminium/Aluminium Blister:

Packungsgrößen: 30, 50 und 100 Tabletten

6.6 Besondere Vorsichtsmaßnahmen für die Beseitigung

Keine besonderen Anforderungen.

7. INHABER DER ZULASSUNG

TEVA GmbH Graf-Arco-Str. 3 89079 Ulm

8. ZULASSUNGSNUMMER

66108.00.00

9. DATUM DER ERTEILUNG DER ZULASSUNG/VERLÄNGERUNG DER ZULASSUNG

Datum der Erteilung der Zulassung: 20. März 2007

Datum der letzten Verlängerung der Zulassung: 22. Oktober 2010

10. STAND DER INFORMATION

September 2014

11. VERKAUFSABGRENZUNG

Verschreibungspflichtig