Fachinformation

Fosinopril-Actavis comp 20 mg/12,5 mg Tabletten

1. BEZEICHNUNG DES ARZNEIMITTELS

Fosinopril-Actavis comp 20 mg/12,5 mg Tabletten

2. QUALITATIVE UND QUANTITATIVE ZUSAMMENSETZUNG

1 Tablette enthält 20 mg Fosinopril-Natrium und 12,5 mg Hydrochlorothiazid.

Sonstiger Bestandteil mit bekannter Wirkung: 222,1 mg Lactose-Monohydrat pro Tablette.

Vollständige Auflistung der sonstigen Bestandteile, siehe Abschnitt 6.1.

3. DARREICHUNGSFORM

Tablette

Hellorange, runde, flache Tabletten ohne Filmüberzug mit einem Durchmesser von 9 mm und der Markierung „FH“ auf einer Seite.

4.    KLINISCHE ANGABEN

4.1    Anwendungsgebiete

Zur Behandlung der essentiellen Hypertonie.

Fosinopril-Actavis comp ist indiziert zur Behandlung einer essentiellen Hypertonie bei Patienten, die auf eine Monotherapie mit Fosinopril nicht adäquat angesprochen haben.

Die fixe Dosiskombination kann auch die Kombination von 20 mg Fosinopril und 12,5 mg Hydrochlorothiazid bei Patienten ersetzen, die auf die einzelnen Wirkstoffe im gleichen Verhältnis eingestellt waren.

4.2    Dosierung, Art und Dauer der Anwendung

Die fixe Kombination ist nicht zur Initialtherapie    oder Dosiseinstellung geeignet.

Eine individuelle Dosistitration mit den Einzelkomponenten ist anzuraten. Wenn es klinisch angebracht erscheint, kann unmittelbar von einer Monotherapie auf die fixe Kombination umgestellt werden.

Erwachsene

Die empfohlene Dosierung beträgt bei Patienten, bei denen eine Kombinationsbehandlung angezeigt ist, 1 Tablette Fosinopril-Actavis comp einmal täglich.

Bei Patienten mit Salz- und/oder Flüssigkeitsmangel (z. B. bei Erbrechen/Durchfall, begleitender Diuretika-Therapie), gleichzeitig vorhandener Herzinsuffizienz oder schwerer Hypertonie kann es zu einem übermäßigen Blutdruckabfall kommen.

Patienten mit Niereninsuffizienz

Für Patienten mit leichter bis mittelgradiger Nierenfunktionsstörung (Kreatinin-Clearance > 30 ml/min, Serumkreatinin etwa < 3 mg/dl bzw. 265 p.mol /l) wird die übliche Dosierung von

Fosinopril/Hydrochlorothiazid empfohlen. Bei Patienten mit schwerer Niereninsuffizienz (Kreatinin-Clearance < 30 ml/min) wird die Anwendung von Fosinopril/Hydrochlorothiazid jedoch nicht empfohlen, da Schleifendiuretika dann Thiaziden vorzuziehen sind.

Kinder und Jugendliche (< 18 Jahre)

Die Kombination von Fosinopril und Hydrochlorothiazid wird für Kinder und Heranwachsende unter 18 Jahren aufgrund des Fehlens von Daten zur Unbedenklichkeit und Wirksamkeit nicht empfohlen.

Ältere Patienten

Bei Patienten mit normaler Nieren- und Leberfunktion ist keine Dosisanpassung notwendig, da keine signifikanten Unterschiede in den pharmakokinetischen Parametern im Vergleich mit jüngeren Menschen festgestellt wurden.

Art der Anwendung

Die Einnahme des Arzneimittels kann unabhängig von den Mahlzeiten erfolgen. Die angegebene Tagesmenge sollte als Einmaldosis morgens mit etwas Flüssigkeit eingenommen werden.

Dauer der Behandlung

Eine Behandlung mit diesen Tabletten kann abhängig vom klinischen Erfolg, wenn keine Nebenwirkungen auftreten, zeitlich unbeschränkt durchgeführt werden.

Die Dauer der Anwendung bestimmt der behandelnde Arzt.

4.3    Gegenanzeigen

Fosinopril-Actavis comp darf nicht angewendet werden:

-    bei Überempfindlichkeit gegen den Wirkstoff, andere ACE-Hemmer, Hydrochlorothiazid, andere Thiazide sowie Sulfonamide (mögliche Kreuzreaktionen beachten) oder einen der in Abschnitt 6.1 genannten sonstigen Bestandteile. Überempfindlichkeitsreaktionen treten eher bei Patienten mit anamnestisch bekannten Allergien oder Bronchialasthma auf.

-    bei angioneurotischen Ödemen in Folge einer früheren ACE-Hemmer-Therapie.

-    bei hereditären oder idiopathischen angioneurotischen Ödemen.

-    bei schweren Nierenfunktionsstörungen (Kreatinin-Clearance < 30 ml/min).

-    bei schweren Leberfunktionsstörungen (Präcoma/Coma hepaticum).

-    bei Anurie.

-    im zweiten und dritten Schwangerschaftstrimester (siehe Abschnitte 4.4 und 4.6).

Die gleichzeitige Anwendung von Fosinopril-Actavis comp mit Aliskiren-haltigen Arzneimitteln ist bei Patienten mit Diabetes mellitus oder eingeschränkter Nierenfunktion (GFR < 60 ml/min/1,73 m²) kontraindiziert (siehe Abschnitte 4.5 und 5.1).

4.4    Besondere Warnhinweise und Vorsichtsmaßnahmen für die Anwendung

Angioödem an Kopf und Hals

Bei Patienten, die mit ACE-Hemmern (einschließlich Fosinopril-Natrium) behandelt wurden, wurden Angioödeme beobachtet. Wenn ein Angioödem Zunge, Glottis oder Larynx betrifft, kann eine Atemwegsobstruktion - auch mit tödlichem Ausgang - auftreten. Eine Notfalltherapie ist umgehend einzuleiten. Auf Gesicht, Mundschleimhaut, Lippen und Extremitäten beschränkte Schwellungen bildeten sich meist nach Absetzen von Fosinopril zurück, nur in einigen Fällen war eine ärztliche Behandlung erforderlich. Selbst bei Fällen mit ausschließlicher Schwellung der Zunge ohne Atemnot kann eine längere Beobachtung des Patienten notwendig sein, da eine Behandlung mit Antihistaminika und Kortikosteroiden nicht immer ausreicht.

Sehr selten wurden Todesfälle aufgrund von Angioödemen mit Larynx- oder Zungenödemen beschrieben. Bei Beteiligung von Zunge, Glottis oder Larynx ist eine Atemwegsobstruktion wahrscheinlich, insbesondere bei Patienten mit einer Atemwegsoperation in der Vorgeschichte. In diesen Fällen muss sofort eine Notfallbehandlung eingeleitet werden; unter Umständen ist die Gabe von Adrenalin und/oder Freihaltung der Atemwege erforderlich. Der Patient muss unter engmaschiger ärztlicher Beobachtung bleiben, bis die Symptome vollständig und dauerhaft abgeklungen sind.

ACE-Hemmer verursachen häufiger Angioödeme bei Menschen mit schwarzer Hautfarbe als bei hellhäutigen Menschen.

Bei Patienten mit anamnestisch bekanntem Angioödem ohne Zusammenhang zu einer ACE-Hemmer-Behandlung ist das Risiko erhöht, dass während einer Behandlung mit einem ACE-Hemmer ein Angioödem auftritt (siehe Abschnitt 4.3).

Anaphylaktoide Reaktionen bei Hämodialysepatienten

Bei Patienten unter Dialyse mit High-Flux-Membranen (z. B. AN 69) und gleichzeitiger Anwendung eines ACE-Hemmers wurden anaphylaktoide Reaktionen beschrieben. Bei diesen Patienten ist die Anwendung einer anderen Dialysemembran oder einer anderen antihypertensiven Wirkstoffklasse in Erwägung zu ziehen.

Anaphylaktoide Reaktionen während einer LDL (low-density lipoprotein)-Apherese Selten traten bei mit einem ACE-Hemmer behandelten Patienten während einer LDL-Apherese mit Dextransulfat lebensbedrohliche anaphylaktoide Reaktionen auf. Diese Reaktionen konnten durch das vorübergehende Aussetzen des ACE-Hemmers vor jeder Apherese vermieden werden.

Intestinales Angioödem

Selten wurden bei Patienten unter ACE-Hemmer-Behandlung intestinale Angioödeme beschrieben.

Die betroffenen Patienten hatten Bauchschmerzen (mit oder ohne Übelkeit oder Erbrechen); in einigen Fällen war zuvor noch kein Gesichtsödem aufgetreten und die C1-Esterase-Spiegel waren normal. Das Angioödem wurde durch Verfahren wie Abdominal-CT oder -Sonographie diagnostiziert oder bei chirurgischen Eingriffen festgestellt, die Symptome klangen nach Absetzen des ACE-Hemmers ab. Wenn ein Patient unter ACE-Hemmern über Bauchschmerzen klagt, ist differenzialdiagnostisch an ein intestinales Angioödem zu denken.

Anaphylaktoide Reaktionen bei Hyposensibilisierung

Bei zwei Patienten, die unter Behandlung mit dem ACE-Hemmer Enalapril standen, traten bei einer Hyposensibilisierung mit Bienen-/Wespengift lebensbedrohliche anaphylaktoide Reaktionen auf. Diese Reaktionen konnten vermieden werden, wenn der ACE-Hemmer vorübergehend ausgesetzt wurde, sie traten aber bei versehentlicher erneuter Exposition wieder auf. Bei mit ACE-Hemmern behandelten Patienten, die sich einer Hyposensibilisierungstherapie unterziehen, ist daher besondere Vorsicht geboten.

Neutropenie/Agranulozytose

Neutropenien/Agranulozytose, Thrombozytopenien und Anämien wurden unter Behandlung mit ACE-Hemmern beobachtet. Eine Neutropenie tritt bei Patienten mit normaler Nierenfunktion und ohne weitere Komplikationsfaktoren selten auf. Agranulozytose und Knochenmarkdepression treten häufig bei Patienten mit beeinträchtigter Nierenfunktion auf, insbesondere wenn sie gleichzeitig unter einer Gefäßkollagenose wie der systemische Lupus erythematodes oder die Sklerodermie leiden. Neutropenie und Agranulozytose sind nach Absetzen des ACE-Hemmers reversibel. Bei Kollagenosen, immunsuppressiver Behandlung, Einnahme von Allopurinol oder Procainamid oder einer Kombination dieser Risikofaktoren muss Fosinopril mit äußerster Vorsicht angewendet werden, insbesondere wenn zusätzlich Hinweise auf eine Nierenfunktionsstörung vorliegen. Einige solche Patienten entwickelten schwere Infektionen, die in manchen Fällen nicht auf eine intensive Antibiotikatherapie ansprachen. Wird Fosinopril bei Vorliegen der genannten Risikofaktoren angewendet, wird empfohlen, das weiße Blutbild regelmäßig zu kontrollieren; Die Patienten sollten angewiesen werden, ihrem Arzt alle Symptome mitzuteilen, die auf eine Infektion hinweisen können. Selten wurde auch unter Thiazid-Behandlung über Agranulozytose und Knochenmarkdepression berichtet.

Hypotonie

Eine symptomatische Hypotonie tritt bei Patienten mit einer unkomplizierten Hypertonie selten auf. Bei mit Fosinopril-Natrium behandelten Hypertonikern kommt eine Hypotonie insbesondere dann vor, wenn ein Volumen- und/oder Salzmangel (z. B. infolge einer diuretischen Langzeittherapie, salzarmer Diät, Dialyse, Diarrhö oder Erbrechen) oder eine schwere reninabhängige Hypertonie vorliegt (siehe Abschnitte 4.5 und 4.8). Vor Beginn einer Therapie mit Fosinopril/Hydrochlorothiazid ist ein bestehender Volumen- und/oder Elektrolytmangel zu korrigieren. Bei Patienten mit erhöhtem Risiko für eine symptomatische Hypotonie müssen Therapiebeginn und Dosiseinstellung engmaschig überwacht werden. Dies gilt auch für Patienten mit kardialer oder zerebrovaskulärer Ischämie, bei denen ein übermäßiger Blutdruckabfall zu einem Myokardinfarkt oder Schlaganfall führen kann.

Bei Patienten mit kardialer Stauungsinsuffizienz (mit oder ohne gleichzeitige Niereninsuffizienz) kann eine ACE-Hemmer-Behandlung zu einem ausgeprägten Blutdruckabfall führen, der mit Oligurie, Azotämie sowie selten mit akutem Nierenversagen und Tod verbunden sein kann. Bei diesen Patienten ist die Therapie mit Fosinopril-Natrium/HCT unter engmaschiger ärztlicher Aufsicht einzuleiten. Die Patienten sind in den ersten zwei Wochen und bei jeder Dosissteigerung genau zu beobachten.

Thiazide können die Wirkung anderer Antihypertensiva potenzieren. Nach einer Sympathektomie können Thiaziddiuretika ebenfalls verstärkt blutdrucksenkend wirken.

Bei Auftreten einer Hypotonie sollte der Patient flach hingelegt werden und, falls erforderlich, eine intravenöse Infusion mit physiologischer Kochsalzlösung (NaCl 0,9%) erhalten. Eine vorübergehende hypotensive Reaktion ist keine Kontraindikation für die weitere Anwendung, die ohne Schwierigkeiten fortgesetzt werden kann, sobald der Blutdruck nach erfolgter Volumenexpansion wieder angestiegen ist.

Duale Blockade des Renin-Angiotensin-Aldosteron-Systems (RAAS)

Es gibt Belege dafür, dass die gleichzeitige Anwendung von ACE-Hemmern, Angiotensin-II-Rezeptor-Antagonisten oder Aliskiren das Risiko für Hypotonie, Hyperkaliämie und eine Abnahme der Nierenfunktion (einschließlich eines akuten Nierenversagens) erhöht. Eine duale Blockade des RAAS durch die gleichzeitige Anwendung von ACE-Hemmern, Angiotensin-II-Rezeptor-Antagonisten oder Aliskiren wird deshalb nicht empfohlen (siehe Abschnitte 4.5 und 5.1).

Wenn die Therapie mit einer dualen Blockade als absolut notwendig erachtet wird, sollte dies nur unter Aufsicht eines Spezialisten und unter Durchführung engmaschiger Kontrollen von Nierenfunktion, Elektrolytwerten und Blutdruck erfolgen.

ACE-Hemmer und Angiotensin-II-Rezeptor-Antagonisten sollten bei Patienten mit diabetischer Nephropathie nicht gleichzeitig angewendet werden.

Schwangerschaft

Eine Behandlung mit ACE-Hemmern sollte nicht während der Schwangerschaft begonnen werden.

Bei Patientinnen mit Schwangerschaftswunsch sollte eine Umstellung auf eine alternative blutdrucksenkende Behandlung mit geeignetem Sicherheitsprofil für Schwangere erfolgen, es sei denn, eine Fortführung der Behandlung mit ACE-Hemmern ist zwingend erforderlich. Wird eine Schwangerschaft festgestellt, ist die Behandlung mit ACE-Hemmern unverzüglich zu beenden und, wenn erforderlich, eine alternative Therapie zu beginnen (siehe Abschnitte 4.3 und 4.6).

Fetale/neonatale Morbidität und Mortalität

Bei Anwendung in der Schwangerschaft können ACE-Hemmer Schädigungen und sogar den Tod des Fetus verursachen.

Leberinsuffizienz

Bei Patienten mit eingeschränkter Leberfunktion können hohe Fosinopril-Plasmaspiegel auftreten. In seltenen Fällen wurde unter ACE-Hemmer-Therapie ein Syndrom beobachtet, das mit einem cholestatischen Ikterus beginnt und in eine fulminante, manchmal letale Lebernekrose übergeht. Der zugrunde liegende Pathomechanismus ist nicht bekannt. Wenn ein Patient unter ACE-Hemmer-Therapie einen Ikterus oder ausgeprägten Anstieg der Leberenzymwerte entwickelt, ist der ACE-Hemmer abzusetzen und eine angemessene medizinische Nachsorge durchzuführen.

Leberfunktionsstörung

Fosinopril/Hydrochlorothiazid ist bei Patienten mit eingeschränkter Leberfunktion oder progredienten Lebererkrankungen mit Vorsicht anzuwenden, da selbst geringfügige Verschiebungen des Flüssigkeits- und Elektrolythaushalts ein hepatisches Koma auslösen können (siehe Abschnitt 4.3). Der Fosinopril-Plasmaspiegel kann bei Patienten mit Leberfunktionsstörung erhöht sein. In einer Studie mit Patienten mit alkoholischer oder biliärer Zirrhose war die Gesamt-Clearance von Fosinoprilat vermindert und die Plasma-AUC etwa auf das Zweifache erhöht.

Nierenfunktionsstörung

Bei Nierenfunktionseinschränkungen ist keine Anpassung der Initialdosis von Fosinopril erforderlich. Routinemäßige Kontrollen von Kalium und Kreatinin sind ohnehin Teil der medizinischen Standardbetreuung dieser Patienten (siehe Abschnitte 4.2 und 4.3). Bei Patienten mit schweren Nierenerkrankungen (Kreatinin-Clearance < 30 ml/min/1,73 m²) ist Fosinopril/Hydrochlorothiazid jedoch mit Vorsicht anzuwenden. Hydrochlorothiazid-Kumulationseffekte und eine durch Hydrochlorothiazid ausgelöste Azotämie können bei Patienten mit Niereninsuffizienz auftreten. Bei prädisponierten Patienten können auch Nierenfunktionsänderungen infolge der Hemmung des Renin-Angiotensin-Aldosteron-Systems durch Fosinopril auftreten.

Bei herzinsuffizienten Patienten kann der zu Beginn der Behandlung mit ACE-Hemmern auftretende Blutdruckabfall zu einer zusätzlichen Verschlechterung der Nierenfunktion führen. Fälle von akutem, meist reversiblem Nierenversagen wurden in dieser Situation beobachtet.

Bei Patienten mit bilateraler Nierenarterienstenose an einer oder beiden Nieren kann es unter Behandlung mit ACE-Hemmern zu einem Anstieg des Harnstoff- und Kreatininspiegels kommen, der sich normalerweise nach Absetzen der Therapie zurückbildet. Dies kommt insbesondere bei Patienten mit Niereninsuffizienz vor. Liegt außerdem eine renovaskuläre Hypertonie vor, besteht ein erhöhtes Risiko für einen starken Blutdruckabfall und eine Niereninsuffizienz. Bei diesen Patienten muss die Behandlung unter engmaschiger ärztlicher Überwachung begonnen werden. Da eine Diuretikabehandlung zu diesen Komplikationen beitragen kann, müssen Diuretika abgesetzt und die Nierenfunktion während der ersten Wochen der Behandlung mit Fosinopril-Natrium überwacht werden.

Einige hypertensive Patienten ohne ersichtliche vorbestehende Nierengefäßerkrankung zeigten, insbesondere bei Anwendung von Fosinopril-Natrium mit einem Diuretikum, einen Anstieg des Harnstoff- und Kreatininspiegels, der meist jedoch geringfügig und vorübergehend war. Dies kommt insbesondere bei Patienten mit vorbestehender Niereninsuffizienz vor. Eine Dosisreduktion und/oder das Absetzen des Diuretikums und/oder des ACE-Hemmers können erforderlich sein.

Störungen des Elektrolythaushalts

Bei jedem Patienten unter Diuretikabehandlung sind die Serumelektrolyte in regelmäßigen Abständen zu kontrollieren, denn Thiazide (einschließlich Hydrochlorothiazid) können Flüssigkeits- oder Elektrolytstörungen hervorrufen (Hypokaliämie, Hyponatriämie, hypochlorämische Alkalose). Zeichen eines Flüssigkeits- oder Elektrolytungleichgewichts, z. B. Mundtrockenheit, Durst, Schwäche, Lethargie, Schläfrigkeit, Unruhe, Muskelschmerzen/-krämpfe, Muskelschwäche, Hypotonie, Oligurie, Tachykardie oder gastrointestinale Störungen wie Übelkeit/Erbrechen sind regelmäßig zu überprüfen. Unter Behandlung mit Thiaziddiuretika kann sich - insbesondere bei starker Diurese oder Vorliegen einer schweren Leberzirrhose - eine Hypokaliämie entwickeln; die gleichzeitige Fosinopril-Anwendung wirkt der Diuretika-induzierte Hypokaliämie jedoch bis zu einem gewissen Grad entgegen. Das Risiko einer Hypokaliämie ist besonders hoch bei Patienten mit Leberzirrhose, bei starker Diurese, bei unzureichender oraler Elektrolytaufnahme sowie unter gleichzeitiger Behandlung mit Kortikosteroiden oder ACTH (siehe Abschnitt 4.5). Bei ödematösen Patienten kann bei heißem Wetter eine Verdünnungshyponatriämie auftreten. In der Summe der Wirkungen von Fosinopril und Hydrochlorothiazid kann der Serumkaliumspiegel ansteigen, abfallen oder unverändert bleiben. Ein auftretender Chloridmangel ist meist leichtgradig und erfordert in der Regel keine Behandlung. Thiazide können die renale Calciumausscheidung vermindern und einen zeitweiligen, leichten Anstieg des Calciumspiegels verursachen, ohne dass bekannte Störungen des Calciummetabolismus vorliegen. Bei wenigen Patienten wurden unter Langzeittherapie mit Thiaziden pathologische Veränderungen der Nebenschilddrüsen mit Hyperkalzämie und Hypophosphatämie beobachtet. Die üblichen Komplikationen eines Hyperparathyreoidismus, wie Nephrolithiasis, Knochenresorption und peptische Ulzera, traten nicht auf. Vor einer Untersuchung der Nebenschilddrüsenfunktion sollten Thiazide ggf. abgesetzt werden. Es wurde gezeigt, dass Thiazide die renale Magnesiumausscheidung erhöhen, was zu einer Hypomagnesiämie führen kann.

Metabolische Störungen

Unter Thiazidbehandlung können eine Hyperurikämie sowie bei bestimmten Patienten akute Gichtanfälle auftreten. Bei Diabetikern kann der Insulinbedarf verändert sein und ein latenter Diabetes kann sich während einer Thiazidbehandlung manifestieren. Auch erhöhte Cholesterin- und Triglyzeridspiegel wurden in Verbindung mit einer Behandlung mit Thiaziddiuretika beobachtet.

Husten

Unter Anwendung von ACE-Hemmern (einschließlich Fosinopril) kann Husten auftreten. Dieser ist typischerweise trocken, hartnäckig und verschwindet nach Absetzen der Therapie. Durch ACE-Hemmer verursachter Husten muss in die Differenzialdiagnose eines Hustens einbezogen werden.

Operationen/Anästhesie

Fosinopril kann bei Patienten, die sich einem chirurgischen Eingriff oder einer Anästhesie mit blutdrucksenkenden Wirkstoffen unterziehen, die Bildung von Angiotensin II, die infolge der kompensatorischen Reninfreisetzung auftritt, blockieren. Falls eine Hypotonie auftritt, die vermutlich auf diesem Mechanismus beruht, kann sie durch Volumenexpansion behoben werden.

Systemischer Lupus erythematodes

Es wurde beschrieben, dass Thiaziddiuretika eine Exazerbation oder Aktivierung eines systemischen Lupus erythematodes auslösen können.

Aorten- und Mitralklappenstenose / hypertrophe Kardiomyopathie

Wie andere ACE-Hemmer ist Fosinopril-Natrium bei Patienten mit Mitralklappenstenose und Obstruktion des linksventrikulären Ausflusstrakts (z. B. durch Aortenstenose oder hypertrophe Kardiomyopathie) mit Vorsicht anzuwenden.

Anwendung bei Kindern und Jugendlichen

Die Sicherheit und Wirksamkeit der Anwendung bei Kindern ist bisher noch nicht erwiesen. Anwendung bei älteren Patienten

Von den Patienten, die Fosinopril/Hydrochlorothiazid in klinischen Studien erhielten, waren 20% 65 bis 75 Jahre alt. Insgesamt wurden keine Unterschiede zu jüngeren Patienten bezüglich der Wirksamkeit und Sicherheit beobachtet, eine verstärkte Empfindlichkeit bei einzelnen älteren Menschen ist jedoch nicht auszuschließen.

Anwendung nach einer Nierentransplantation

Da keine Erfahrungen mit Fosinopril bei Patienten nach kürzlich erfolgter Nierentransplantation vorliegen, wird die Anwendung von Fosinopril bei dieser Patientengruppe nicht empfohlen.

Ethnische Zugehörigkeit

Wie bei anderen ACE-Hemmern kann die blutdrucksenkende Wirkung von Fosinopril-Natrium bei Patienten mit schwarzer Hautfarbe schwächer sein als bei anderen Bevölkerungsgruppen; dies ist möglicherweise dadurch bedingt, dass schwarze Patienten mit Bluthochdruck häufiger einen niedrigen Renin-Spiegel haben.

Hyperkaliämie

Bei einigen Patienten wurden unter ACE-Hemmern (einschließlich Fosinopril) erhöhte Serumkaliumspiegel gemessen. Das Risiko einer Hyperkaliämie besteht insbesondere bei Patienten mit Niereninsuffizienz oder Diabetes mellitus sowie bei Patienten, die gleichzeitig kaliumsparende Diuretika, Kalium-Supplemente oder kaliumhaltige Salzersatzpräparate erhalten bzw. mit Arzneimitteln behandelt werden, die einen Anstieg des Serumkaliumspiegels bewirken können (z. B. Heparin).

Wenn die gleichzeitige Anwendung der genannten Mittel als erforderlich erachtet wird, wird die regelmäßige Kontrolle des Serumkaliumspiegels empfohlen (siehe Abschnitt 4.5).

Diabetes mellitus

Bei Diabetikern, die mit oralen Antidiabetika oder Insulin behandelt werden, sollte die Blutzuckereinstellung während des ersten Monats der Behandlung mit einem ACE-Hemmer sorgfältig überwacht werden (siehe Abschnitt 4.5)

Hydrochlorothiazid

Metabolische und endokrine Wirkungen

Unter Behandlung mit Thiaziden kann die Glucosetoleranz vermindert sein. Bei Diabetikern kann eine Dosisanpassung von Insulin oder oralen Antidiabetika erforderlich werden (siehe Abschnitt 4.5). Ein latenter Diabetes mellitus kann sich während der Behandlung mit Thiaziden manifestieren.

Erhöhte Cholesterin- und Triglyzeridspiegel wurden unter Behandlung mit Thiaziden beobachtet. Bei bestimmten Patienten kann eine Thiazidtherapie eine Hyperurikämie oder Gichtanfälle auslösen.

Sonstige Warnhinweise

Überempfindlichkeitsreaktionen können bei Patienten mit oder ohne Allergien oder Bronchialasthma in der Vorgeschichte auftreten.

Fosinopril-Natrium/Hydrochlorothiazid

Risiko einer Hypokaliämie

Die Kombination eines ACE-Hemmers mit einem Thiaziddiuretikum schließt das Auftreten einer Hypokaliämie nicht aus. Der Kaliumspiegel sollte regelmäßig kontrolliert werden.

Patienten mit der seltenen hereditären Galactose-Intoleranz, Lactase-Mangel oder Glucose-Galactose-Malabsorption sollten dieses Arzneimittel nicht einnehmen.

Dopingtest

Das in diesem Arzneimittel enthaltene Hydrochlorothiazid kann zu einem positiven Dopingtest führen.

4.5 Wechselwirkungen mit anderen Arzneimitteln und sonstige Wechselwirkungen

Fosinopril-Natrium

Diuretika

Wenn ein Diuretikum einem Patienten unter Fosinopril-Behandlung zusätzlich gegeben wird, ist die blutdrucksenkende Wirkung normalerweise additiv.

Bei Patienten, die schon Diuretika einnehmen, insbesondere solche, bei denen die diuretische Behandlung erst kürzlich begonnen wurde, kann gelegentlich ein starker Abfall des Blutdrucks auftreten, wenn zusätzlich Fosinopril-Natrium gegeben wird. Die Möglichkeit einer symptomatischen Hypotonie unter Fosinopril-Natrium kann durch Absetzen des Diuretikums vor Beginn der Fosinopril-Behandlung vermindert werden (siehe Abschnitte 4.2 und 4.4).

Kaliumersatzstoffe, kaliumsparende Diuretika, kaliumhaltige Salzersatzstoffe oder andere Arzneimittel, die einen Anstieg des Serumkaliums bewirken (z. B. Heparin) (siehe Abschnitt 4.4, Hyperkaliämie) Obwohl das Serumkalium in klinischen Studien im normalen Rahmen blieb, kann bei manchen Patienten eine Hyperkaliämie auftreten. Risikofaktoren für Entwicklung einer Hyperkaliämie sind Niereninsuffizienz, Diabetes mellitus und gleichzeitige Anwendung kaliumsparender Diuretika (z. B. Spironolacton, Triamteren oder Amilorid), Kaliumersatzstoffe, kaliumhaltige Salzersatzstoffe oder andere Arzneimittel, die einen Anstieg des Serumkaliums bewirken (z. B. Heparin). Die Anwendung o. g. Produkte kann, insbesondere bei Patienten mit Nierenfunktionseinschränkung, zu einem deutlichen Anstieg des Serumkaliums führen.

Wird Fosinopril-Natrium zusammen mit einem kaliumausscheidenden Diuretikum angewendet, kann sich eine Diuretika induzierte Hypokaliämie bessern.

Lithium

Reversible Anstiege der Serumlithiumkonzentration und -toxizität wurden während gleichzeitiger Anwendung von Lithium und ACE-Hemmern berichtet. Die Anwendung von Fosinopril-Natrium wird nicht empfohlen, wenn sich jedoch die Kombination als notwendig erweist, muss eine sorgfältige Überwachung des Serumlithiumspiegels erfolgen.

Nichtsteroidale Antirheumatika (NSAR) einschließlich Acetylsalicylsäure > 3 g/Tag Die chronische Anwendung von NSAR kann die blutdrucksenkende Wirkung eines ACE-Hemmers vermindern. NSAR und ACE-Hemmer üben eine additive Wirkung auf das Serumkalium aus und können eine Verminderung der Nierenfunktion bewirken. Diese Wirkung ist im Allgemeinen reversibel. In seltenen Fällen tritt ein Nierenversagen auf, insbesondere bei Patienten mit beeinträchtigter Nierenfunktion, wie ältere oder dehydrierte Patienten.

Andere Antihypertonika

Die Kombination mit anderen antihypertonisch wirkenden Stoffen, wie Betablockern, Methyldopa, Calciumantagonisten und Diuretika, kann die blutdrucksenkende Wirkung verstärken.

Die Kombination mit Glyceroltrinitrat und anderen Nitraten oder anderen Vasodilatatoren kann den Blutdruck weiter senken.

Trizyclische Antidepressiva / Antipsychotika / Anästhetika

Die gleichzeitige Anwendung bestimmter Anästhetika, trizyclischer Antidepressiva und Antipsychotika zusammen mit ACE-Hemmern kann eine weitere Blutdrucksenkung bewirken (siehe Anschnitt 4.4).

Sympathomimetika

Sympathomimetika können die blutdrucksenkende Wirkung von ACE-Hemmern vermindern. Antidiabetika

Epidemiologische Studien lassen darauf schließen, dass die gleichzeitige Anwendung von ACE-Hemmern und Antidiabetika (Insuline, orale Antidiabetika) einen verstärkten blutzuckersenkenden Effekt mit Risiko einer Hypoglykämie bewirkt. Dieses Phänomen schien mit höherer Wahrscheinlichkeit während der ersten Wochen einer Kombinationsbehandlung und bei Patienten mit Nierenfunktionseinschränkung aufzutreten.

Acetylsalicylsäure, Thrombolytika, Betablocker, Nitrate

Fosinopril-Natrium kann gleichzeitig mit Acetylsalicylsäure (in herzwirksamen Dosen), Thrombolytika, Betablockern und/oder Nitraten angewendet werden.

Immunsuppressiva, Zytostatika, systemische Corticosteroide oder Procainamid, Allopurinol Die Kombination von Fosinopril-Natrium mit Immunsuppressiva und/oder Arzneimitteln, die eine Leukopenie verursachen können, muss vermieden werden.

Alkohol

Alkohol verstärkt die blutdrucksenkende Wirkung von Fosinopril-Natrium.

Antazida

Antazida (z. B. Aluminiumhydroxid, Magnesiumhydroxid, Dimeticon) können die Resorption von Fosinopril-Natrium verringern, daher muss die Einnahme beider Arzneimittel mindestens 2 Stunden auseinander liegen.

Laboruntersuchungen

Fosinopril-Natrium kann eine falsche Messung der Serumdigoxinspiegel mittels der KohleAbsorptionsmethode (Kit RIA Digi-Tab® für Digoxin) bewirken. Andere Kits, die mit Antikörper beschichteten Röhrchen verwenden, können stattdessen eingesetzt werden. Es wird eine Unterbrechung der Fosinopril-Natrium-Behandlung einige Tage vor Messung der Nebenschilddrüsenfunktion empfohlen.

Hydrochlorothiazid

Alkohol, Barbiturate und Narkoanalgetika

Die Potenzierung einer orthostatischen Hypotonie kann auftreten.

Amphotericin B (parenteral), Carbenoxolon, Corticosteroide, Corticotropin (ACTH) oder motilitätsfördernde Laxantien

Hydrochlorothiazid kann ein Elektrolytungleichgewicht, insbesondere eine Hypokaliämie, verstärken. Blutzuckersenkende Arzneimittel (orale Arzneimittel und Insulin)

Thiazide können den Blutzuckerspiegel erhöhen, daher kann eine Dosisanpassung der Antidiabetika notwendig werden (siehe Abschnitt 4.4).

Calciumsalze und Vitamin D

Durch verminderte Ausscheidung können bei gleichzeitiger Anwendung mit Thiaziddiuretika erhöhte Serumcalciumspiegel auftreten.

Digitalisglycoside

Es besteht das erhöhte Risiko einer Digitalisintoxikation in Verbindung mit einer Thiazid induzierten Hypokaliämie.

Cholestyramin und Cholestipol

Diese können die Resorption von Hydrochlorothiazid verzögern oder vermindern. Daher sollten Sulfonamiddiuretika mindestens 1 Stunde vor oder 4 - 6 Stunden nach Einnahme dieser Arzneimittel eingenommen werden.

Pressorische Amine (z. B. Epinephrin)

Möglicherweise verminderte Reaktion auf Vasopressoren, jedoch nicht in dem Maße, dass ihre Anwendung a priori ausgeschlossen werden muss.

Zytostatika (z. B. Cyclophosphamid, Fluoruracil, Methotrexat)

Hydrochlorothiazid erhöht die Knochenmarkstoxizität (insbesondere Granulozytopenie) durch verminderte renale Ausscheidung zytotoxischer Substanzen.

Arzneimittel gegen Gicht (z. B. Allopurinol, Brenzbromaron)

Da der Harnsäurespiegel im Blut unter Hydrochlorothiazid ansteigen kann, wird möglicherweise eine Dosisanpassung der Gichtmedikation erforderlich. Eine Dosissteigerung von Probenecid oder Sulfinpyrazon kann notwendig sein.

Arzneimittel, die Torsade de pointes hervorrufen

Aufgrund des Hypokaliämierisikos ist bei der Anwendung von Hydrochlorothiazid mit Arzneimitteln, die eine Torsade de pointes auslösen können (z.B. einige Antiarrhythmika, einige Antipsychotika und andere Arzneimittel, die Torsade de pointes verursachen) Vorsicht geboten.

Arzneimittel, die bei chirurgischen Eingriffen angewendet werden

Die Wirkung von nicht depolarisierenden Muskelrelaxanzien, prä-anästhetischen und anästhetischen Arzneimitteln (z. B. Tubocurarinchlorid und Gallamintriethiodid), die bei chirurgischen Eingriffen angewendet werden, können durch Hydrochlorothiazid verstärkt werden; daher können Dosisanpassungen erforderlich sein. Flüssigkeits- und Elektrolytstörungen sollten vor der Operation kontrolliert und möglichst korrigiert werden. Bei Patienten, die Fosinopril/Hydrochlorothiazid und pressorische Amine (z. B. Noradrenalin) einnehmen, ist bei einem chirurgischen Eingriff besondere Vorsicht geboten. Prä-anästhetische und anästhetische Arzneimittel sollten in verringerter Dosis verabreicht und, wenn möglich, sollte die Behandlung mit Hydrochlorothiazid eine Woche vor der Operation unterbrochen werden.

Klinische Chemie

Hydrochlorothiazid kann eine diagnostische Interferenz des Bentiromidtests verursachen. Thiazide können den Serum-PBI(Protein Bound Iodine)-Spiegel ohne Anzeichen einer Schilddrüsenfunktionsstörung erhöhen.

Andere Diuretika und blutdrucksenkende Arzneimittel

Der Thiazidanteil von Fosinopril-Actavis comp kann die Wirkung anderer blutdrucksenkender Arzneimittel - insbesondere von Ganglienblockern oder peripheren adrenergen Rezeptorenblockern -potenzieren. HCT kann mit Diazoxid interagieren; Blutzucker, Harnsäurespiegel und Blutdruck sollten regelmäßig kontrolliert werden.

Daten aus klinischen Studien haben gezeigt, dass eine duale Blockade des Renin-Angiotensin-Aldosteron-Systems (RAAS) durch gleichzeitige Anwendung von ACE-Hemmern, Angiotensin-II-Rezeptor-Antagonisten oder Aliskiren im Vergleich zur Anwendung einer einzelnen Substanz, die auf das RAAS wirkt, mit einer höheren Rate an unerwünschten Ereignissen wie Hypotonie, Hyperkaliämie und einer Abnahme der Nierenfunktion (einschließlich eines akuten Nierenversagens) einher geht (siehe Abschnitte 4.3, 4.4 und 5.1).

Fosinopril-Natrium / Hydrochlorothiazid

Kaliumsparende Diuretika und Kaliumersatzstoffe

ACE-Hemmer schwächen den Diuretika induzierten Kaliumverlust ab. Kaliumsparende Diuretika (z. B. Spironolacton, Triamteren oder Amilorid), Kaliumersatzstoffe oder kaliumhaltige Salzersatzstoffe können das Serumkalium deutlich ansteigen lassen, insbesondere bei Patienten mit Nierenfunktionseinschränkung. Ist die gleichzeitige Anwendung wegen einer erwiesenen Hypokaliämie angezeigt, muss diese mit Vorsicht unter häufiger Messung des Serumkaliums erfolgen (siehe Abschnitt 4.4).

Lithium

Bei gleichzeitiger Anwendung von Lithium mit ACE-Hemmern wurde ein reversibler Anstieg der Serumlithiumkonzentration und -Toxizität beobachtet. Eine gleichzeitige Anwendung mit Diuretika kann das schon mit dem ACE-Hemmer vorhandene Risiko einer Lithiumtoxizität erhöhen. Die Kombination von Fosinopril-Natrium und Hydrochlorothiazid mit Lithium wird daher nicht empfohlen; erweist sich die Kombination als notwendig, muss eine sorgfältige Beobachtung des Serumlithiums stattfinden.

Inhibitoren der endogenen Prostaglandinsynthese

Bei einigen Patienten schwächen diese Substanzen die Wirkung der Diuretika ab. Außerdem wurde beschrieben, dass Indometacin die blutdrucksenkende Wirkung anderer ACE-Hemmer (insbesondere bei der sog. „Low-Renin“-Hypertonie) verringern kann. Andere nichtsteroidale Antirheumatika (z. B. Acetylsalicylsäure) haben möglicherweise eine ähnliche Wirkung.

4.6 Schwangerschaft und Stillzeit

Schwangerschaft

ACE-Hemmer

Es liegen keine endgültigen epidemiologischen Daten hinsichtlich eines teratogenen Risikos nach Anwendung von ACE-Hemmern während des ersten Schwangerschaftstrimesters vor; ein geringfügig erhöhtes Risiko kann jedoch nicht ausgeschlossen werden. Sofern ein Fortsetzen der ACE-Hemmer-Therapie nicht als notwendig erachtet wird, sollten Patientinnen, die planen, schwanger zu werden, auf eine alternative antihypertensive Therapie mit geeignetem Sicherheitsprofil für Schwangere umgestellt werden. Wird eine Schwangerschaft festgestellt, ist eine Behandlung mit ACE-Hemmern unverzüglich zu beenden und, wenn erforderlich, eine alternative Therapie zu beginnen.

Es ist bekannt, dass eine Therapie mit ACE-Hemmern während des zweiten und dritten Schwangerschaftstrimesters fetotoxische Effekte (verminderte Nierenfunktion, Oligohydramnion, verzögerte Schädelossifikation) und neonatal-toxische Effekte (Nierenversagen, Hypotonie, Hyperkaliämie) hat (siehe auch Abschnitt 5.3). Im Falle einer Exposition mit ACE-Hemmern ab dem zweiten Schwangerschaftstrimester werden Ultraschalluntersuchungen der Nierenfunktion und des Schädels empfohlen.

Säuglinge, deren Mütter ACE-Hemmer eingenommen haben, sollten häufig wiederholt auf Hypotonie untersucht werden (siehe auch Abschnitte 4.3 und 4.4).

Hydrochlorothiazid

Es liegen nur begrenzte Erfahrungen mit der Anwendung von Hydrochlorothiazid in der Schwangerschaft vor, insbesondere während des ersten Trimesters. Ergebnisse aus Tierstudien sind unzureichend.

Hydrochlorothiazid ist plazentagängig. Aufgrund des pharmakologischen Wirkmechanismus von Hydrochlorothiazid kann es bei Anwendung während des zweiten und dritten Trimesters zu einer Störung der feto-plazentaren Perfusion und zu fetalen und neonatalen Auswirkungen wie Ikterus, Störung des Elektrolythaushalts und Thrombozytopenien kommen.

Aufgrund des Risikos eines verringerten Plasmavolumens und einer plazentaren Hypoperfusion, ohne den Krankheitsverlauf günstig zu beeinflussen, sollte Hydrochlorothiazid bei Schwangerschaftsödemen, Schwangerschaftshypertonie oder einer Präeklampsie nicht zur Anwendung kommen.

Bei essentieller Hypertonie schwangerer Frauen sollte Hydrochlorothiazid nur in den seltenen Fällen, in denen keine andere Behandlung möglich ist, angewandt werden.

Stillzeit

Fosinopril

Da nur begrenzte Erkenntnisse zur Anwendung von Fosinopril-Actavis comp in der Stillzeit vorliegen, wird Fosinopril-Actavis comp nicht empfohlen. Eine alternative antihypertensive Therapie mit einem besser geeigneten Sicherheitsprofil bei Anwendung in der Stillzeit ist vorzuziehen, insbesondere wenn Neugeborene oder Frühgeborene gestillt werden.

Hdrochlorothiazid

Hydrochlorothiazid geht in geringen Mengen in die Muttermilch über. Thiazid-Diuretika, angewandt in hohen Dosen zur intensiven Diurese, können die Laktation hemmen. Die Anwendung von Fosinopril-Actavis comp während der Stillzeit wird nicht empfohlen. Wenn Fosinopril-Actavis comp während der Stillzeit angewandt wird, sollte die Dosis so niedrig wie möglich sein.

4.7 Auswirkungen auf die Verkehrstüchtigkeit und die Fähigkeit zum Bedienen von Maschinen

Es wurden keine Studien zu Auswirkungen auf die Verkehrstüchtigkeit und die Fähigkeit zum Bedienen von Maschinen durchgeführt.

4.8 Nebenwirkungen

Die folgenden Nebenwirkungen wurden bei der Therapie mit Fosinopril-Natrium, anderen ACE-Hemmern und Hydrochlorothiazid beobachtet:

Bei der Bewertung von Nebenwirkungen werden folgende Häufigkeitsangaben zugrunde gelegt:

Sehr häufig:    >    1/10

Häufig:    >    1/100 bis < 1/10

Gelegentlich:    >    1/1000 bis <    1/100

Selten:    >    1/10.000 bis    < 1/1000

Sehr selten:    <    1/10.000

Nicht bekannt: Häufigkeit auf Grundlage der verfügbaren Daten nicht abschätzbar

Systemorganklassen	Häufigkeit	Nebenwirkungen
Infektionen und parasitäre Erkrankungen	Häufig	Infektion der oberen Atemwege
	Gelegentlich	Rhinitis
	Selten	Sialadenitis
	Nicht bekannt	Pharyngitis
Erkrankungen des Blutes und des Lymphsystems	Gelegentlich	Vorübergehender Abfall der Hämoglobinkonzentration, Abfall des Hämatokrits
	Selten	Eosinophilie, Knochenmarkdepression
	Nicht bekannt	Lymphadenopathie, Leukopenie, Neutropenie, Agranulozytose, Thrombozytopenie, Anämie (aplastische und hämolytische Formen)
Stoffwechsel- und Ernährungsstörungen	Sehr häufig	Hyperglykämie, Glukosurie, Hyperurikämie, Elektrolytstörungen (einschl. Hyponatriämie und Hypokaliämie), Anstieg von Cholesterin und Triglyzeriden

	Gelegentlich	Anorexie, Hyperkaliämie
	Nicht bekannt	Gicht, hypochlorämische Alkalose, metabolische Alkalose
Psychiatrische Erkrankungen	Gelegentlich	Verwirrtheit
	Selten	Unruhe, Schlafstörungen
	Nicht bekannt	Depression, Libidostörung
Erkrankungen des Nervensystems	Häufig	Kopfschmerzen, Schwindelgefühl
	Gelegentlich	Verändertes Geschmacksempfinden, Tremor
	Selten	Sprachstörungen, Gedächtnisstörungen, Desorientiertheit
	Nicht bekannt	Somnolenz, Parästhesien, Hypästhesien, Synkope, Schlaganfall
A ugenerkrankungen	Nicht bekannt	Sehstörungen, Xanthopsie (Gelbsehen), vorübergehendes Verschwommensehen
Erkrankungen des Ohrs und des Labyrinths	Gelegentlich	Ohrenschmerzen
	Nicht bekannt	Tinnitus, Schwindel
Herzerkrankungen	Häufig	Tachykardie, Palpitationen
	Gelegentlich	Herzstillstand, Überleitungsstörungen
	Nicht bekannt	Arrhythmie, Angina pectoris, Myokardinfarkt
Gefäßerkrankungen	Gelegentlich	Hypertonie, Schock, vorübergehende Ischämie
	Selten	Hämorrhagie, periphere Durchblutungsstörungen
	Nicht bekannt	Hypotonie, orthostatische Hypotonie, Claudicatio intermittens, nekrotisierende Vaskulitis, Flush
Erkrankungen der Atemwege, des Brustraums und Mediastinums	Häufig	Husten
	gelegentlich	Dyspnoe, Tracheobronchitis, Sinusitis
	Selten	Epistaxis, Laryngitis/Heiserkeit, Pneumonie
	Nicht bekannt	Verstopfung der Nasennebenhöhlen, Atemnot, Pneumonitis, Lungenödem, Bronchospasmus
Erkrankungen des Gastrointestinaltrakts	Häufig	Obstipation, Magenreizung
	Gelegentlich	Mundtrockenheit, Meteorismus
	Selten	Orale Läsionen, Zungenschwellung, geblähtes Abdomen, Schluckstörungen
	Sehr selten	Intestinales Angioödem, (Sub-)Ileus
	Nicht bekannt	Übelkeit, Erbrechen, Diarrhö, Bauchschmerzen, Dyspepsie, Gastritis, Ösophagitis, Pankreatitis, Dysgeusie
Leber- und Gallenerkrankungen	Sehr selten	Leberversagen
	Nicht bekannt	Hepatitis, cholestatischer Ikterus
Erkrankungen der Haut und des Unterhautzellgewebes	Häufig	Dermatitis
	Gelegentlich	Vermehrtes Schwitzen
	Selten	Lupus-erythematodes-ähnliche Hautreaktion, Wiederauftreten eines kutanen Lupus erythematodes, anaphylaktische Reaktion, toxische epidermale Nekrolyse
	Nicht bekannt	Angioödem, Exanthem, Stevens-JohnsonSyndrom, Purpura, Pruritus, Urtikaria, Photosensibilitätsreaktion, Symptomenkomplex*
Skelettmuskulatur-, Bindegewebs- und Knochenerkrankungen	Häufig	Muskuloskelettale Schmerzen
	Selten	Arthritis
	Nicht bekannt	Myalgien, Muskelkrämpfe, Arthralgien
Erkrankungen der Nieren und	Gelegentlich	Interstitielle Nephritis, Proteinurie

Harnwege	Selten	Renale Dysfunktion, Prostataerkrankungen
	Sehr selten	Akutes Nierenversagen
	Nicht bekannt	Pollakisurie, Dysurie, Niereninsuffizienz
Erkrankungen der Geschlechtsorgane und der Brustdrüse	Nicht bekannt	Sexuelle Dysfunktion
Allgemeine Erkrankungen und Beschwerden am Verabreichungsort	Häufig	Fatigue, Schwäche
	Gelegentlich	Fieber, periphere Ödeme, plötzlicher Tod, Thoraxschmerzen
	Selten	Schwäche in einer Extremität
	Nicht bekannt	Ödem, thorakale Schmerzen, Asthenie
Untersuchungen	Häufig	Reversibler Anstieg harnpflichtiger Substanzen (Kreatinin, Harnstoff)
	Gelegentlich	Gewichtszunahme
	Selten	Leichter Anstieg des Hämoglobins, Hyponatriämie
	Nicht bekannt	Pathologische Leberwerte (Anstieg von Transaminasen, Laktatdehydrogenase, alkalischer Phosphatase und Bilirubin), pathologische Blutspiegel von Elektrolyten, Harnsäure, Glucose, Magnesium, Cholesterin, Triglyceriden, Calcium

* Ein Symptomenkomplex wurde beschrieben, der eine oder mehrere der folgenden Nebenwirkungen umfassen kann: Fieber, Vaskulitis, Myalgie, Arthralgie/Arthritis, Nachweis von antinukleären Antikörpern (ANA), erhöhte Blutsenkungsgeschwindigkeit (BSG), Eosinophilie und Leukozytose, Exanthem, Photosensibilität oder andere dermatologische Manifestationen.

In klinischen Studien mit Fosinopril/Hydrochlorothiazid unterschied sich die Häufigkeit der Nebenwirkungen bei älteren (> 65 Jahre) und jüngeren Patienten nicht.

Meldung des Verdachts auf Nebenwirkungen

Die Meldung des Verdachts auf Nebenwirkungen nach der Zulassung ist von großer Wichtigkeit. Sie ermöglicht eine kontinuierliche Überwachung des Nutzen-Risiko-Verhältnisses des Arzneimittels. Angehörige von Gesundheitsberufen sind aufgefordert, jeden Verdachtsfall einer Nebenwirkung über das Bundesinstitut für Arzneimittel und Medizinprodukte, Abt. Pharmakovigilanz, Kurt-Georg-Kiesinger-Allee 3, D-53175 Bonn, Website: http://www.bfarm.de anzuzeigen.

4.9 Überdosierung

Symptome

In Abhängigkeit vom Ausmaß der Überdosierung sind folgende Symptome möglich:

Schwere Hypotonie, Bradykardie, Kreislaufschock, Elektrolytstörungen, Nierenversagen, anhaltende Diurese, Bewusstseinsstörungen (bis zum Koma), Konvulsionen, Paresen, Herzrhythmusstörungen, paralytischer Ileus.

Behandlung

Die empfohlene Behandlung bei Überdosierung besteht aus intravenöser Infusion physiologischer Kochsalzlösung.

Nach Einnahme einer Überdosis muss der Patient unter enger Überwachung bleiben, vorzugsweise unter intensivmedizinischen Bedingungen. Serumelektrolyte und Kreatinin müssen öfter überprüft werden. Als weitere Maßnahmen werden induziertes Erbrechen und/oder Magenspülung sowie die Korrektur von Dehydrierung, Elektrolytstörungen und Hypotonie durch etablierte Verfahren empfohlen. Resorptionsverhindernde Maßnahmen wie Magenspülung, Gabe resorbierender Substanzen und Natriumsulfat innerhalb von 30 min nach Einnahme sowie rasche Elimination müssen durchgeführt werden, wenn die Einnahme erst kürzlich zurückliegt. Bei Blutdruckabfall muss der Patient in Schocklagerung gebracht werden und es muss eine rasche Salz- und Volumensubstitution erfolgen.

Eine Therapie mit Angiotensin II kann erwogen werden. Bradykardie oder starke vagale Reaktionen müssen mit Atropin behandelt werden. Der Einsatz eines Schrittmachers kann erwogen werden. Fosinoprilat ist nicht dialysierbar.

5.    PHARMAKOLOGISCHE EIGENSCHAFTEN

5.1    Pharmakodynamische Eigenschaften

Pharmakotherapeutische Gruppe: ACE-Hemmer und Diuretika ATC Code: C09BA09

Fosinopril-Actavis comp ist eine Kombination aus einem Angiotensin-Converting-Enzym-Hemmer (Fosinopril-Natrium) mit einem Diuretikum (Hydrochlorothiazid).

Fosinopril-Natrium

Wirkmechanismus

Fosinopril-Natrium ist die Ester-Vorstufe des langwirksamen ACE-Hemmers Fosinoprilat. Nach oraler Gabe wird Fosinopril rasch und vollständig zum aktiven Fosinoprilat metabolisiert. Fosinopril-Natrium enthält eine Phosphinsäuregruppe, die an die aktive Bindungsstelle des Peptidyl-Dipeptidase Angiotensin-Converting-Enzyms bindet, wodurch die Umwandlung des Dekapeptids Angiotensin I in das Oktapeptid Angiotensin II verhindert wird. Die daraus resultierende Senkung des Angiotensin II-Spiegels führt zur Reduktion der Vasokonstriktion und Abnahme der Aldosteronsekretion; dies kann eine schwache Erhöhung des Serumkaliums und einen Natrium- und Flüssigkeitsverlust bewirken. In der Regel kam es zu keinen klinisch relevanten Veränderungen von renalem Plasmafluss und glomerulärer Filtrationsrate.

ACE-Hemmung verhindert ebenfalls die Degradation des potenten Vasodepressors Bradykinin und zeigt daher blutdrucksenkende Wirkung; Fosinopril-Natrium zeigt bei Patienten mit niedrigen Reninspiegeln eine therapeutische Wirksamkeit.

Pharmakodynamische Wirkungen

Fosinopril-Natrium führt bei Patienten mit Hypertonie zu einer Senkung des Blutdrucks im Liegen und im Stehen, ohne dass die Herzfrequenz kompensatorisch ansteigt.

Bei Hypertonie bewirkte Fosinopril-Natrium innerhalb einer Stunde nach oraler Gabe eine Senkung des Blutdrucks, die maximale Wirkung wurde nach 3 - 6 Stunden erreicht. Unter der normalen Tagesdosis hält der blutdrucksenkende Effekt über 24 Stunden an. Bei Patienten, die eine niedrigere Dosis einnahmen, kann die Wirkung am Ende des Dosisintervalls vermindert sein. Orthostatische Wirkung und Tachykardie sind selten, können aber bei Patienten mit Salzarmut oder bei Hypovolämie auftreten (siehe Abschnitt 4.4). Bei einigen Patienten kann zur Einstellung des optimalen Blutdrucks eine Behandlungsdauer von 3 - 4 Wochen notwendig sein. Fosinopril-Natrium und Thiaziddiuretika haben additive Wirkungen.

Klinische Wirksamkeit und Sicherheit

In zwei großen randomisierten, kontrollierten Studien („ONTARGET” [ONgoing Telmisartan Alone and in combination with Ramipril Global Endpoint Trial] und „VA NEPHRON-D” [The Veterans Affairs Nephropathy in Diabetes]) wurde die gleichzeitige Anwendung eines ACE-Hemmers mit einem Angiotensin-II-Rezeptor-Antagonisten untersucht.

Die „ONTARGET“-Studie wurde bei Patienten mit einer kardiovaskulären oder einer zerebrovaskulären Erkrankung in der Vorgeschichte oder mit Diabetes mellitus Typ 2 mit nachgewiesenen Endorganschäden durchgeführt. Die „VA NEPHRON-D“-Studie wurde bei Patienten mit Diabetes mellitus Typ 2 und diabetischer Nephropathie durchgeführt.

Diese Studien zeigten keinen signifikanten vorteilhaften Effekt auf renale und/oder kardiovaskuläre Endpunkte und Mortalität, während ein höheres Risiko für Hyperkaliämie, akute Nierenschädigung und/oder Hypotonie im Vergleich zur Monotherapie beobachtet wurde. Aufgrund vergleichbarer pharmakodynamischer Eigenschaften sind diese Ergebnisse auch auf andere ACE-Hemmer und Angiotensin-II-Rezeptor-Antagonisten übertragbar.

Aus diesem Grund sollten ACE-Hemmer und Angiotensin-II-Rezeptor-Antagonisten bei Patienten mit diabetischer Nephropathie nicht gleichzeitig angewendet werden.

In der „ALTITUDE“-Studie (Aliskiren Trial in Type 2 Diabetes Using Cardiovascular and Renal Disease Endpoints) wurde untersucht, ob die Anwendung von Aliskiren zusätzlich zu einer Standardtherapie mit einem ACE-Hemmer oder Angiotensin-II-Rezeptor-Antagonisten bei Patienten mit Diabetes mellitus Typ 2 sowie chronischer Nierenerkrankung und/oder kardiovaskulärer Erkrankung einen Zusatznutzen hat. Die Studie wurde wegen eines erhöhten Risikos unerwünschter Ereignisse vorzeitig beendet. Sowohl kardiovaskuläre Todesfälle als auch Schlaganfälle traten in der Aliskiren-Gruppe numerisch häufiger auf als in der Placebo-Gruppe, ebenso unerwünschte Ereignisse und besondere schwerwiegende unerwünschte Ereignisse (Hyperkaliämie, Hypotonie, Nierenfunktionsstörung).

Hydrochlorothiazid

Hydrochlorothiazid ist ein Benzothiadiazid. Thiazide wirken direkt an den Nieren, indem sie die Natriumchlorid- und die damit verbundene Wasserausscheidung vermehren.

Ihr klinisch relevanter Hauptangriffsort ist der frühdistale Tubulus. Dort hemmen sie den elektroneutralen Na-Cl-Cotransport in der luminalen Zellmembran. Kalium und Magnesium werden vermehrt ausgeschieden, Calcium vermindert ausgeschieden. Hydrochlorothiazid bewirkt eine geringe Bicarbonatausscheidung und die Chlorid-Ausscheidung überschreitet die Ausscheidung des Natriums. Unter Hydrochlorothiazid kann sich eine metabolische Azidose entwickeln.

Hydrochlorothiazid wird wie andere organische Säuren aktiv im proximalen Tubulus sezerniert. Die diuretische Wirkung bleibt bei metabolischer Azidose oder metabolischer Alkalose erhalten.

Als Mechanismen der antihypertensiven Wirkung von Hydrochlorothiazid werden ein veränderter Natriumhaushalt, eine Reduktion des extrazellulären Wasser- und Plasmavolumens, eine Änderung des renalen Gefäßwiderstandes sowie eine reduzierte Ansprechbarkeit auf Norepinephrin und Angiotensin II diskutiert.

Die Elektrolyt- und Wasserausscheidung von Hydrochlorothiazid setzt nach 2 Stunden ein, erreicht ein Wirkungsmaximum nach 3 - 6 Stunden und hält 6 - 12 Stunden an. Die antihypertensive Wirkung tritt erst nach 3 - 4 Tagen ein und kann bis zu einer Woche nach Therapieende anhalten.

Fosinopril-Natrium / Hydrochlorothiazid

Untersuchungen zur kardiovaskulären Morbidität und Mortalität bei Anwendung von Fosinopril-Actavis comp (fixe Kombination aus Fosinopril und Hydrochlorothiazid) liegen bislang nicht vor. In epidemiologischen Studien konnte nachgewiesen werden, dass bei Langzeitanwendung von Hydrochlorothiazid kardiovaskuläre Morbidität und Mortalität reduziert sind.

Fosinopril-Actavis comp hat sowohl eine antihypertensive als auch diuretische Wirkung. Fosinopril und Hydrochlorothiazid können allein und kombiniert zur Bluthochdruck-Behandlung eingesetzt werden.

In klinischen Prüfungen war die blutdrucksenkende Wirkung von Fosinopril und Hydrochlorothiazid synergistisch.

Die maximale Blutdrucksenkung war 2 bis 6 Stunden nach Verabreichung der Kombination erreicht, wobei die antihypertensive Wirkung über 24 Stunden anhielt.

Fosinopril kann den mit HCT einhergehenden Kaliumverlust abschwächen.

5.2 Pharmakokinetische Eigenschaften

Fosinopril-Natrium

Resorption

Fosinopril wird nach oraler Verabreichung zu 30 - 40% resorbiert. Die Resorption von Fosinopril wird nicht durch Nahrung im Gastrointestinaltrakt beeinflusst, die Resorptionsrate kann jedoch vermindert sein. Die rasche und vollständige Hydrolyse des aktiven Fosinoprilats erfolgt in der gastrointestinalen Mucosa und in der Leber. Die Zeitdauer bis zum Erreichen der C_max ist dosisunabhängig, C_max wird nach etwa 3 Stunden erreicht und fällt mit der maximalen Hemmung der Blutdruckreaktion auf Angiotensin I 3-6 Stunden nach der Einnahme zusammen. Nach Einzel- oder Mehrfachdosen sind die pharmakokinetischen Parameter (C_max, AUC) direkt proportional zur eingenommenen Fosinopril-Dosis.

Verteilung

Fosinoprilat besitzt eine hohe Eiweißbindung (> 95%), hat ein relativ geringes Verteilungsvolumen und besitzt eine hohe Eiweißbindung im Blut.

Metabolismus

Eine Stunde nach oraler Verabreichung von Fosinopril-Natrium liegt weniger als 1% des Fosinoprils im Plasma unverändert vor; 75% als aktives Fosinoprilat, 15 - 20% als (inaktives) Fosinoprilat-Glucuronid, der Rest (~ 5%) als 4-Hydroxymetabolit des (aktiven) Fosinoprilats.

Elimination

Nach intravenöser Verabreichung wurde Fosinoprilat ungefähr zu gleichen Teilen über Leber und Niere ausgeschieden. Bei Bluthochdruckpatienten mit normaler Nieren- und Leberfunktion betrug die wirksame T% von Fosinoprilat ca. 11,5 Stunden, nach wiederholter Verabreichung von Fosinopril. Die Elimination von Fosinopril erfolgt sowohl über die Leber als auch über die Harnwege.

Besondere Patientengruppen

Bei Patienten mit eingeschränkter Nierenfunktion (Kreatinin-Clearance < 80 ml/min) ist die Gesamtkörperclearance von Fosinoprilat etwa halbiert gegenüber Nierengesunden, wobei keine deutlichen Unterschiede in Resorption, Bioverfügbarkeit und Plasmaproteinbindung beobachtet werden. Die Clearance von Fosinoprilat ändert sich durch den Grad der Niereninsuffizienz nicht; die verminderte renale Elimination wird durch gesteigerte Ausscheidung über die Leber/Galle kompensiert. Eine leichte Erhöhung der AUC-Werte (weniger als das Doppelte der Normalwerte) wurde bei Patienten mit höhergradiger, einschließlich terminaler (Kreatininclearance < 10 ml/min) Niereninsuffizienz beobachtet.

Bei Patienten mit eingeschränkter Leberfunktion (durch Alkohol oder biliäre Zirrhose) ist das Ausmaß der Hydrolyse von Fosinopril kaum reduziert, obwohl die Geschwindigkeit der Hydrolyse verlangsamt sein kann; die vollständige Fosinopril-Clearance beträgt etwa die Hälfte derer bei Patienten mit normaler Leberfunktion.

Hydrochlorothiazid

Bioverfügbarkeit

Hydrochlorothiazid wird nach oraler Gabe zu etwa 80% im Gastrointestinaltrakt resorbiert. Die systemische Verfügbarkeit beträgt 71 ± 15%.

Verteilung

Die Plasmaproteinbindung von Hydrochlorothiazid beträgt 65%, das relative Verteilungsvolumen 0,5 -1,1 l/kg.

Metabolismus und Exkretion

Hydrochlorothiazid wird bei gesunden Menschen zu mehr als95 % in unveränderter Form renal ausgeschieden.

Elimination

Die Eliminationshalbwertszeit beträgt bei normaler Nierenfunktion 2,5 Stunden. Maximale Plasmaspiegel werden normalerweise nach 2 - 5 Stunden erreicht. Dieser Zeitraum ist bei Nierenfunktionsstörungen verlängert und beträgt bei Patienten mit terminaler Niereninsuffizienz etwa 20 Stunden.

Die diuretische Wirkung tritt innerhalb von 1 - 2 Stunden ein. Ihre Dauer beträgt 10 - 20 Stunden, abhängig von der Dosis, die blutdrucksenkende Wirkung hält bis zu 24 Stunden an.

Präklinische Daten zur Sicherheit

Präklinische Daten basierend auf konventionellen Studien zur Sicherheitspharmakologie, Toxizität bei wiederholter Gabe, Genotoxizität und kanzerogenes Potenzial lassen keine speziellen Gefahren für den Menschen erkennen.

In Tierexperimenten wurde gezeigt, dass Angiotensin-Converting-Enzym-Hemmer einen negativen Effekt auf die späte Fetalentwicklung hat, was zu Fetalsterblichkeit und kongenitalen Missbildungen insbesondere des Schädels führt. Fetotoxizität, intra-uterine Wachstumsstörungen und persistierender Ductus arteriosus wurden ebenfalls beobachtet. Diese Entwicklungsstörungen werden vermutlich teilweise durch die direkte Auswirkung des ACE-Hemmers auf das fetale Renin-Angiotensin-System und teilweise durch die Ischämie verursacht, teilweise durch die bei mütterlicher Hypotonie, die Herabsetzung des feto-plazentalen Kreislaufs und der Sauerstoff-/Nahrungsversorgung des Feten (siehe Abschnitt 4.6).

6.    PHARMAZEUTISCHE ANGABEN

6.1    Liste der sonstigen Bestandteile

Lactose-Monohydrat Titandioxid (E 171)

Eisen(III)-hydroxid-oxid x H₂O (E 172)

Eisen(III)-oxid (E 172)

Vorverkleisterte Stärke (Mais)

Croscarmellose-Natrium Glyceroldibehenat (Ph.Eur.)

6.2    Inkompatibilitäten

Nicht zutreffend.

6.3    Dauer der Haltbarkeit

3 Jahre

6.4    Besondere Vorsichtsmaßnahmen für die Aufbewahrung

Nicht über 25 °C lagern.

6.5    Art und Inhalt des Behältnisses

Al/Al Blisterpackungen mit 50 (N2) und 100 (N3) Tabletten.

6.6    Besondere Vorsichtsmaßnahmen für die Beseitigung

Keine besonderen Anforderungen.

7. PHARMAZEUTISCHER UNTERNEHMER

Actavis Group hf.

Reykjavikurvegur 76 - 78 220 Hafnarfjördur Island

Mitvertrieb

Actavis Deutschland GmbH & Co. KG Willy-Brandt-Allee 2 81829 München

Telefon: 089/558909 - 0 Telefax: 089/558909 - 240

8. ZULASSUNGSNUMMER

61010.00.00

9. DATUM DER ERTEILUNG DER ZULASSUNG/VERLÄNGERUNG DER ZULASSUNG

Datum der Erteilung der Zulassung:    21. Juni 2005

Datum der letzten Verlängerung der Zulassung: 07. Januar 2013

10. STAND DER INFORMATION

Juni 2014

11. VERKAUFSABGRENZUNG

Verschreibungspflichtig