PFIZER ((Logo)) Fragmin^®4 ml Multidose/- 10 ml Multidose

Fachinformation

1. BEZEICHNUNG DER ARZNEIMITTEL

Fragmin^®4 ml Multidose

25.000 I.E./ml Injektionslösung

Fragmin^®10 ml Multidose

10.000 I.E./ml Injektionslösung

2. QUALITATIVE UND QUANTITATIVE ZUSAMMENSETZUNG

Wirkstoff: Dalteparin-Natrium

Fragmin 4 ml Multidose:

1 Injektionsflasche mit 4 ml Injektionslösung enthält pro ml:

Dalteparin-Natrium 25.000 I.E.* anti-Faktor Xa

(1 mg Dalteparin-Natrium entspricht 110-210 I.E. Axa)

Fragmin 10 ml Multidose:

1 Injektionsflasche mit 10 ml Injektionslösung enthält pro ml:

Dalteparin-Natrium 10.000 I.E.^*anti-Faktor Xa

(1 mg Dalteparin-Natrium entspricht 110-210 I.E. Axa)

^*1 I.E. = 1 Einheit des 1. internationalen Standards für niedermolekulares Heparin. Nicht zu verwechseln mit Heparin I.E.!

Die vollständige Auflistung der sonstigen Bestandteile siehe Abschnitt 6.1.

3. DARREICHUNGSFORM

Injektionslösung

4. KLINISCHE ANGABEN

4.1 Anwendungsgebiete

- Zur peri- und postoperativen Primärprophylaxe tiefer Venenthrombosen bei niedrigem oder mittlerem thromboembolischen Risiko.

- Zur peri- und postoperativen Primärprophylaxe tiefer Venenthrombosen bei hohem thromboembolischen Risiko (z. B. orthopädische Chirurgie).

- Zur Primärprophylaxe tiefer Venenthrombosen bei internistischen Patienten mit mittlerem oder hohem thromboembolischen Risiko und vorübergehend eingeschränkter Mobilität aufgrund einer akuten Erkrankung (z. B. Herzinsuffizienz, respiratorische Erkrankungen, schwere Infektionen).

- Zur Antikoagulation bei der Hämodialyse und Hämofiltration.

Zur peri- und postoperativen Primärprophylaxe tiefer Venenthrombosen

In Abhängigkeit vom Risiko des Patienten werden nebenstehende Dosierungsschemata empfohlen:

Patienten mit niedrigem oder mittlerem thromboembolischen Risiko
Präoperativer Beginn am Operationstag
2 Stunden vor der Operation	Postoperative Phase
2.500 I.E.	1x täglich morgens 2.500 I.E.

Patienten mit hohem thromboembolischen Risiko z. B. orthopädische Chirurgie
1) Präoperativer Beginn am Abend vor der Operation *
Abends am Tag (10 bis 14 Stunden) vor der Operation		Am Operationstag			Postoperative Phase
5.000 I.E.		5.000 I.E. am Abend, ca. 24 Stunden nach Erstgabe			1x täglich abends 5.000 I.E.
2) Präoperativer Beginn am Operationstag
2 Stunden vor der Operation	8 bis 12 Stunden nach Erstinjektion, jedoch frühestens 4 Stunden nach der Operation			Postoperative Phase
2.500 I.E.	2.500 I.E.			1 x täglich morgens 5.000 I.E.
3) Postoperativer Beginn **
4 bis 8 Stunden nach der Operation			Postoperative Phase
2.500 I.E.			1 x täglich 5.000 I.E., in Abständen von 24 Stunden

* Hierzu liegt u.a. eine Studie an 136 Patienten (67 Patienten unter Dalteparin) mit Hüftgelenkersatzoperation vor.

** Hierzu liegt eine Studie an 1012 Patienten (336 Patienten mit postoperativer Gabe unter Dalteparin) mit Hüftgelenkersatzoperation vor. Die postoperative Gabe eignet sich insbesondere für Patienten, bei denen eine präoperative Gabe von Dalteparin mit einem erhöhten Blutungsrisiko verbunden ist, z. B. Polytraumata. Es ist darauf zu achten, dass bei der Erstgabe nach der Operation bereits Hämostase erreicht ist.

Für Nummer 2 und 3 sollte in der postoperativen Phase zwischen der ersten Injektion und der zweiten Injektion ein Mindestabstand von 6 Stunden eingehalten werden.

Zur Primärprophylaxe tiefer Venenthrombosen bei internistischen Patienten mit mittlerem oder hohem thromboembolischen Risiko und vorübergehend eingeschränkter Mobilität aufgrund einer akuten Erkrankung (z. B. Herzinsuffizienz, respiratorische Erkrankungen, schwere Infektionen)

Es werden einmal täglich 5.000 I.E. appliziert.

Art der Anwendung

Zur subkutanen Injektion bei der peri- und postoperativen Primärprophylaxe tiefer Venenthrombosen und der Primärprophylaxe tiefer Venenthrombosen bei internistischen Patienten mit vorübergehender eingeschränkter Mobilität:

Ein an der Injektionsnadel haftender Tropfen sollte vor der Injektion entfernt werden, da ein Nachlaufen von Dalteparin-Natrium in den Einstichkanal zu einem ungefährlichen oberflächlichen Bluterguss, bzw. in seltenen Fällen zu einer lokalen Reizung führen kann.

Der Einstich der Injektionsnadel sollte senkrecht zur Körperachse in eine mit zwei Fingern angehobene Hautfalte der vorderen oder seitlichen Bauchwand bzw. der Außenseite des Oberschenkels erfolgen. Die Falte darf während der subkutanen Injektion nicht gelockert werden. Es wird empfohlen, Fragmin 4 ml/10 ml Multidose exakt subkutan und langsam zu injizieren. Fragmin 4 ml/10 ml Multidose darf nicht intramuskulär injiziert werden.

Dauer der Anwendung

Die Thromboseprophylaxe nach Operationen sollte bis zur vollen Mobilisation des Patienten durchgeführt werden. Die Anwendungsdauer wird individuell vom Arzt festgelegt. Sie beträgt in der Regel 7 bis 10 Tage. Aus einer Studie an Patienten mit Hüftgelenkersatzoperationen liegen Erfahrungen mit einer Therapiedauer bis zu 5 Wochen vor.

Die Thromboseprophylaxe bei internistischen Patientensollte bis zur vollen Mobilisation des Patienten durchgeführt werden. Die Anwendungsdauer wird individuell vom Arzt festgelegt und beträgt üblicherweise bis zu 14 Tage.

Zur Antikoagulation bei der Hämofiltration und Hämodialyse

Die Dosierung ist den individuellen Verhältnissen anzupassen. Es wird folgende Dosierung empfohlen:

Patienten mit hohem Blutungsrisiko:

Kontinuierliche Antikoagulation:

Bolusinjektion von 5 bis 10 I.E. anti-Faktor Xa (anti-F Xa)/kg KG,

anschließend 4 bis 5 I.E. anti-F Xa/kg KG/Std.

Patienten mit niedrigem Blutungsrisiko:

Antikoagulation mittels einmaliger Bolusgabe (bei einer Dialysedauer bis zu 5 Stunden):

85 I.E. anti-F Xa/kg KG.

Kontinuierliche Antikoagulation:

Initiale Bolusinjektion von 30 bis 35 I.E. anti-F Xa/kg KG,

anschließend 10 bis 15 I.E. anti-F Xa/kg KG/Std.

Zur Vermeidung von Fibrinbildung während der Dialyse sollte bei Patienten mit niedrigem Blutungsrisiko ein Plasma-anti-F-Xa-Spiegel von ≥0,5 I.E./ml erreicht werden. Bei Patienten mit hohem Blutungsrisiko sollte der Plasma-anti-F-Xa-Spiegel zwischen 0,2 bis

0,3 I.E./ml, maximal bis 0,4 I.E./ml liegen. Die Überwachung sowie die individuelle Dosisfindung kann durch einen funktionellen anti-F Xa-Test auf der Basis eines chromogenen Peptid-Substrates (Coatest Heparin) erfolgen.

Globale Gerinnungstests, wie z. B. aPTT, eignen sich nicht zur Überwachung einer Fragmin 4 ml/10 ml Multidose-Gabe während der Dialyse.

Dauer der Anwendung

Fragmin 4 ml/10 ml Multidose wird während der Dauer der Dialyse angewendet.

Hinweis

Verschiedene unfraktionierte Heparine, niedermolekulare Heparine oder synthetische Polysaccharide sind nicht notwendigerweise gleichwertig. Da sich diese in ihrer Herstellungsweise, ihren Molekulargewichten, ihren deklarierten Aktivitäten und den pharmakologischen Wirkungen unterscheiden, soll nicht von einem Heparin zu einem anderen gewechselt werden. Deshalb sollten jeweils die spezifische Dosierungsanleitung und die Hinweise für die Anwendung befolgt werden.

4.3 Gegenanzeigen

Fragmin 4 ml/10 ml Multidose darf nicht angewendet werden bei:

- bekannter Allergie gegen Dalteparin-Natrium, andere niedermolekulare Heparine oder unfraktionierte Heparine, Benzylalkohol oder gegen Produkte aus Schweinefleisch,

- aktueller, vermuteter oder aus der Anamnese bekannter allergisch bedingter Thrombozytopenie (Typ II) auf Heparine.

Bei dialysepflichtiger Niereninsuffizienz sind die nachstehenden Gegenanzeigen wegen der Notwendigkeit einer Gerinnungshemmung bei extrakorporaler Zirkulation als relativ anzusehen. Eine besonders sorgfältige Nutzen-Risiko-Abwägung ist erforderlich bei:

- kürzlich zurückliegenden (z. B. innerhalb der letzten 6 Wochen vor der Behandlung) Verletzungen oder Operationen am Zentralnervensystem, am Auge oder Ohr

- aktiven, klinisch signifikanten Blutungen, wie z. B. gastrointestinale, zerebrale, intrakraniale oder intraokulare Blutungen (innerhalb der letzten drei Monate)

- schweren Gerinnungsstörungen, z. B. infolge Erkrankungen, die mit einer erhöhten Blutungsbereitschaft einhergehen.

- Erkrankungen, bei denen der Verdacht einer Läsion des Gefäßsystems besteht, wie z. B. Magen- und/oder Darmgeschwüre, Bluthochdruck (RR_diast.>105 mm Hg), hämorrhagischer apoplektischer Insult (innerhalb 3 Monate vor der Behandlung), Hirnarterienaneurysma, Retinopathien, Glaskörperblutungen, Endokarditis lenta, Endokarditis septica und Abortus imminens.

4.4 Besondere Warnhinweise und Vorsichtsmaßnahmen für die Anwendung

Fragmin 4 ml/10 ml Multidose darf nicht intramuskulär appliziert werden.

Während der Behandlung mit Fragmin 4 ml/10 ml Multidose sind intramuskuläre Injektionen anderer Arzneimittel wegen der Gefahr von Hämatomen zu vermeiden.

Fragmin 4 ml/10 ml Multidose sollte nicht angewendet werden bei:

- Verdacht auf Malignom mit Blutungsneigung

- Nieren- und Harnleitersteinen

- chronischem Alkoholismus.

Fragmin 4 ml/10 ml Multidose sollte nur unter erhöhter Vorsicht angewendet werden bei Patienten mit potenziell erhöhtem Blutungsrisiko, z. B. bei:

- schwerer Leber- und Niereninsuffizienz (CrCl 15-29 ml/min)

- peptischen Ulzera in der Anamnese

- gleichzeitiger Anwendung von Arzneimitteln, die den Serum-Kalium-Spiegel erhöhen. Die Serum-Kalium-Spiegel sollten bei Risikopatienten (z. B. aufgrund von Diabetes mellitus, chronischen Nierenversagens [CrCl <15 ml/min] oder Anwendung von Arzneimitteln, die den Serum-Kalium-Spiegel erhöhen) während der Dalteparin-Gabe kontrolliert werden.

- oralen Antikoagulanzien und/oder Acetylsalicylsäure

- Thrombozytopenie und Thrombozytenfunktionsstörungen

- unkontrolliertem Bluthochdruck oder diabetischer Retinopathie.

Vor Beginn einer Prophylaxe mit niedermolekularen Heparinen sollten mögliche vorbestehende Blutgerinnungsanomalien abgeklärt werden.

Für unfraktionierte oder niedermolekulare Heparine wurde, insbesondere bei intravenöser Applikation, im zeitlichen Zusammenhang mit einer Spinal- oder Epiduralanästhesie in Einzelfällen das Auftreten von spinalen und epiduralen Hämatomen berichtet. Diese können zu neurologischen Komplikationen unterschiedlicher Ausprägung, bis hin zu langdauernder oder permanenter Paralyse führen. Das Risiko dieser seltenen Ereignisse ist möglicherweise im Zusammenhang mit postoperativen Epidural-Verweilkathetern zur Verabreichung von Analgetika oder bei gleichzeitiger Anwendung von blutgerinnungshemmenden Substanzen, wie z. B. nichtsteroidalen Antirheumatika, Fibrinolytika oder anderen Antikoagulanzien, höher. Das Risiko ist auch bei wiederholter Epidural- oder Spinalpunktion erhöht.

Es sollte daher in jedem Fall ein ausreichender Zeitabstand zwischen der Injektion und der Neuanlage bzw. dem Entfernen eines Epidural- oder Spinalkatheters eingehalten werden.

Die Patienten sind in der postoperativen Phase sorgfältig neurologisch zu überwachen, wobei insbesondere auf persistierende sensorische oder motorische Ausfälle zu achten ist. Beim klinischen Verdacht auf ein Hämatom sind unverzüglich geeignete diagnostische und therapeutische Maßnahmen (Rückenmarksdekompression) einzuleiten.

Bei der Primärprophylaxe tiefer Venenthrombosen ist eine Überwachung der antithrombotischen Wirkung von Dalteparin generell nicht erforderlich, sollte aber bei bestimmten Patientengruppen, wie z. B. pädiatrischen Patienten, Patienten mit Nierenversagen(CrCl <15ml/min), stark untergewichtigen oder krankhaft adipösen Patienten, Schwangeren oder Patienten mit erhöhtem Blutungsrisiko oder mit erhöhter Neigung zu Rezidivthrombosen, durchgeführt werden.

Sollen zur Überwachung der Dalteparin-Wirkung Gerinnungsparameter bestimmt werden, sollte dies mittels anti-Xa-Spiegel erfolgen.

Eine Steuerung der Dalteparin-Dosis mittels aPTT kann zu Überdosierungen und Blutungen führen, da die aPTT zur Überwachung der Gerinnungszeit nicht geeignet ist.

Kontrollen der Thrombozytenzahlen sollten

- vor Beginn der Dalteparin-Gabe

- am 1. und 4. Tag nach Beginn der Dalteparin-Gabe und

- anschließend während der ersten 3 Wochen regelmäßig alle 3 bis 4 Tage erfolgen.

Darüber hinaus wird eine Kontrolle der Thrombozytenzahl am Ende der Dalteparin-Gabe empfohlen.

Im Fall der Hämodialyse/Hämofiltration sollte die Thrombozytenzahl vor Beginn der Behandlung und in geeigneten Abständen danach kontrolliert werden.

Heparin und niedermolekulare Heparine können die adrenale Sekretion von Aldosteron unterdrücken, was zu Hyperkaliämie führt, insbesondere bei Patienten mit Diabetes mellitus, chronischem Nierenversagen, vorbestehender metabolischer Azidose, erhöhtem Plasma-Kalium-Spiegel oder bei Einnahme kaliumsparender Arzneimittel. Das Risiko einer Hyperkaliämie scheint mit der Dauer der Therapie zu steigen, ist aber normalerweise reversibel. Der Plasma-Kalium-Spiegel sollte bei Risikopatienten vor der Heparinbehandlung gemessen werden.

Beeinflussung von Laborwerten:

Wie durch Heparin können durch Fragmin 4 ml/10 ml Multidose folgende klinisch-chemischen Untersuchungsergebnisse verfälscht werden:

1. Vortäuschung niedriger Cholesterinwerte im Serum.

2. Falsch hohe T₃- und T₄-Werte bei nicht nüchternen Patienten.

3. Falsch hohe Blutzuckerwerte (erhöht um bis zu 30 mg %).

4. Verfälschung des Ergebnisses des Bromsulphthalein-Tests.

Langzeitbehandlung mit Heparin wurde mit Osteoporoserisiko in Verbindung gebracht. Obwohl dies nicht bei Dalteparin beobachtet wurde, kann ein Osteoporoserisiko nicht ausgeschlossen werden.

Anwendung bei Kindern

Über die Anwendung bei Kindern liegen keine ausreichenden klinischen Erfahrungen vor.

Hinweis

Wegen des Gehalts an Benzylalkohol darf Fragmin 4 ml/10 ml Multidose nicht bei Neugeborenen, insbesondere nicht bei solchen mit Zeichen der Unreife, angewendet werden.Die Verabreichung von Arzneimitteln, die Benzylalkohol als Konservierungsmittel enthalten, bei neugeborenen Frühgeborenen wurde mit dem tödlichen „Gasping-Syndrome“ assoziiert (siehe Abschnitt 4.6 Schwangerschaft und Stillzeit).

Ältere Patienten

Ältere Patienten (insbesondere Patienten über 80 Jahre) können innerhalb des therapeutischen Dosierungsbereichs einem erhöhten Risiko für Blutungskomplikationen ausgesetzt sein. Daher wird eine klinische Überwachung empfohlen.

4.5 Wechselwirkungen mit anderen Arzneimitteln und sonstige Wechselwirkungen

Wie bei der Verwendung von Heparin sind folgende Wechselwirkungen nicht auszuschließen:

1. Wirkungsverstärkung durch:
verschiedene nichtsteroidale Antirheumatika (z. B. Acetylsalicylsäure, Phenylbutazon, Indometacin) sowie durch Fibrinolytika, GP IIb/IIIa-Rezeptor-Antagonisten (z. B. Tirofiban,Eptifibatid, Abciximab), Dicumarole, Ticlopidin, Clopidogrel, Dipyridamol, Dextrane, Sulfinpyrazon, Probenecid, Etacrynsäure i.v., Zytostatika und hochdosierte Penicillintherapie.

2. Wirkungsabschwächung durch:
Antihistaminika, Digitalispräparate, Tetrazykline, Nikotin (Missbrauch), Ascorbinsäure und intravenöse Nitroglycerininfusion.

3. Verdrängung folgender Stoffe aus der Plasmaeiweißbindung:
Phenytoin, Chinidin, Propranolol, Benzodiazepine und Bilirubin.

4. Bindung basischer Medikamente, z. B. Chinin, und Abschwächung ihrer Wirkung.

Eine gleichzeitige Behandlung mit den Serum-Kalium-Spiegel erhöhenden Medikamenten und Fragmin 4 ml/10 ml Multidose soll nur mit besonders sorgfältiger ärztlicher Überwachung erfolgen.

Da nichtsteroidale Antirheumatika und analgetisch/antiinflammatorisch wirkende Dosen von Acetylsalicylsäure die Produktion von vasodilatorischen Prostaglandinen und dadurch den renalen Blutfluss und die renale Ausscheidung erniedrigen, sollte die gleichzeitige Anwendung von Dalteparin mit nichtsteroidalen Antirheumatika und hohen Dosen von Acetylsalicylsäure bei Patienten mit Nierenversagen besonders vorsichtig erfolgen.

4.6 Schwangerschaft und Stillzeit

Schwangerschaft

Hinweis

Fragmin 4 ml/10 ml Multidose enthält Benzylalkohol als Konservierungsmittel, das möglicherweise die Plazenta passieren kann. Deshalb sollte Fragmin 4 ml/10 ml Multidose während der Schwangerschaft nicht verwendet werden. Es stehen benzylalkoholfreie Fragmin-Präparate (Fertigspritzen und Ampullen) zur Verfügung.

Unter der Geburt ist die epidurale Anästhesie bei Schwangeren, die mit gerinnungshemmenden Arzneimitteln behandelt werden, absolut kontraindiziert (siehe 4.3). Bei Schwangeren im letzten Trimester sind Halbwertszeiten für Dalteparin von 4 bis 5 Stunden gemessen worden.

Mehr als 2000 publizierte Fälle (Studien, Fallserien und Kasuistiken) zur Anwendung von Dalteparin in der Schwangerschaft liegen vor. Im Vergleich zu unfraktioniertem Heparin ist über eine geringere Blutungsneigung und ein vermindertes Risiko von osteoporotischen Frakturen berichtet worden. Die größte prospektive Studie „Efficacy of Thromboprophylaxis as an Intervention during Gravidity“(EThIG) schloss 810 schwangere Frauen ein und untersuchte ein schwangerschaftsspezifisches Schema zur Risikogruppeneinteilung (niedriges, hohes, sehr hohes Risiko für venöse Thromboembolien) mit Tagesdosierungen von Dalteparin zwischen 50 bis 150 I.E./kg Körpergewicht (in Einzelfällen bis max. 200 I.E./kg Körpergewicht). Dalteparin passiert die Plazenta nicht. Aus den bisherigen Erfahrungen ergeben sich keine Anhaltspunkte für eine Schädigung des Embryos oder des Feten durch eine LMW-Behandlung der Mutter. In Tierversuchen zeigte Dalteparin keine teratogenen oder fetotoxischen Eigenschaften (siehe 5.3).

Stillzeit

Dalteparin-Natrium geht in geringen Mengen in die Muttermilch über. Bisherige Untersuchungen ergaben anti-Faktor-Xa-Spiegel von 2,5 bis 22 % der Plasmaspiegel in der Muttermilch (15 Frauen, 4. bis 8. Tag nach Kaiserschnitt, 3 bis 4 Stunden nach subkutaner Gabe von Dalteparin). Aufgrund der geringen Verfügbarkeit von niedermolekularen Heparinen nach oraler Aufnahme ist ein gerinnungshemmender Effekt auf den Säugling unwahrscheinlich.

4.7 Auswirkungen auf die Verkehrstüchtigkeit und die Fähigkeit zum Bedienen von Maschinen

Fragmin 4 ml/10 ml Multidose hat keinen Einfluss auf die Verkehrstüchtigkeit und das Bedienen von Maschinen.

4.8 Nebenwirkungen

Bei den Häufigkeitsangaben zu Nebenwirkungen werden folgende Kategorien zugrunde gelegt:

Sehr häufig (≥1/10)

Häufig (≥1/100 bis <1/10)

Gelegentlich (≥1/1.000 bis <1/100)

Selten (≥1/10.000 bis <1/1.000)

Sehr selten (<1/10.000)

Nicht bekannt (Häufigkeit auf Grundlage der verfügbaren Daten nicht abschätzbar)

Häufigmuss – in Abhängigkeit von der Dosierung und häufiger bei Patienten mit zusätzlichen Risikofaktoren – mit dem Auftreten von offenen oder okkulten Blutungskomplikationen an verschiedenen Körperstellen (insbesondere an Haut, Schleimhäuten, Wunden sowie im Bereich des Gastrointestinal- und Urogenitaltrakts) gerechnet werden. Die Ursache dieser Blutungen sollte untersucht und eine entsprechende Behandlung eingeleitet werden. Sehr selten traten schwere Blutungen (retroperitoneale oder zerebrale Blutungen) auf, die in sehr seltenen Fällen einen tödlichen Ausgang nahmen. In Einzelfällen wurden bei der Verwendung von Dalteparin im Zusammenhang mit einer Spinal- oder Epiduralanästhesie oder postoperativen Verweilkathetern über epidurale und spinale Hämatome berichtet. Diese Ereignisse haben zu neurologischen Komplikationen unterschiedlicher Ausprägung, wie z. B. langdauernder oder permanenter Paralyse geführt (siehe auch Abschnitt 4.4).

Häufigtritt zu Beginn der Behandlung mit Heparin eine leichte vorübergehende Thrombozytopenie (Typ I) mit Thrombozytenwerten zwischen 100.000/µl und 150.000/µl auf (verursacht durch vorübergehende Thrombozytenaktivierung). Komplikationen kommen in diesen Fällen im Allgemeinen nicht vor. Die Behandlung kann daher fortgeführt werden.

Seltenwerden antikörpervermittelte schwere Thrombozytopenien (Typ II) mit Thrombozytenwerten deutlich unter 100.000/µl oder einem schnellen Abfall auf weniger als 50 % des Ausgangswertes beobachtet. Bei nicht Sensibilisierten beginnt der Thrombozytenabfall in der Regel 6 bis 14 Tage nach Behandlungsbeginn, bei Sensibilisierten unter Umständen innerhalb von Stunden. Die schwere Form der Thrombozytopenie kann verbunden sein mit arteriellen und venösen Thrombosen/Thromboembolien, Verbrauchskoagulopathie, evtl. Hautnekrosen an der Injektionsstelle, Petechien, Purpura und Meläna. Dabei kann die blutgerinnungshemmende Wirkung des Heparins vermindert sein (Heparintoleranz).

In solchen Fällen ist Fragmin 4 ml/10 ml Multidose sofort abzusetzen. Der Patient muss darüber informiert werden, dass bei ihm auch in Zukunft keine heparinhaltigen Arzneimittel mehr angewendet werden dürfen. Hinweis zur Kontrolle der Thrombozytenwerte siehe Abschnitt 4.4.

Darüber hinaus sind folgende Nebenwirkungen beschrieben:

Erkrankungen des Blutes und des Lymphsystems	Häufig: Blutungen Sehr selten: zerebrale und retroperitoneale Blutungen
Leber- und Gallenerkrankungen	Häufig: Anstieg der Serumtransaminasen (GOT, GPT, -GT), Anstieg von LDH und Lipase
Beschwerden am Verabreichungsort	Häufig: Schmerzen an der Injektionsstelle, Hämatome an der Injektionsstelle
Gefäßerkrankungen/Herzerkrankungen	Sehr selten: Vasospasmen Hypotonie und Bradykardie sind nicht auszuschließen
Erkrankungen des Gastrointestinaltrakts	Gelegentlich: Hämatemesis Selten: Meläna
Erkrankungen der Nieren und Harnwege	Sehr selten: Hypoaldosteronismus, Hyperkaliämie, metabolische Azidose, besonders bei Patienten mit eingeschränkter Nierenfunktion und Diabetes mellitus
Skelettmuskulatur-, Bindegewebs- und Knochenerkrankungen	Osteoporose nach längerer Anwendung ist nicht auszuschließen.
Erkrankungen der Haut und des Unterhautzellgewebes	Gelegentlich: Verhärtungen, Rötungen und Verfärbungen an der Injektionsstelle Selten: Hautnekrosen an der Injektionsstelle, Haarausfall Häufigkeit nicht bekannt: Hautrötungen (Rash)
Erkrankungen des Immunsystems	Gelegentlich: allergische Erscheinungen (z. B. Übelkeit, Kopfschmerzen, Temperaturanstieg, Gliederschmerzen, Urtikaria, Erbrechen, Pruritus, Dyspnoe, Bronchospasmen, Blutdruckabfall) Selten: Überempfindlichkeit gegenüber Dalteparin-Natrium, anaphylaktische Reaktionen Sehr selten: anaphylaktischer Schock, Priapismus

Das Risiko einer Blutung ist dosisabhängig, und die meisten Blutungen sind schwach. Schwere Blutungen wurden berichtet, teilweise mit tödlichem Ausgang.

4.9 Überdosierung

a) Symptome der Überdosierung

Bei Überdosierung sind Blutungen, zumeist aus Haut und Schleimhäuten, aus Wunden, dem Gastrointestinal- und Urogenitaltrakt möglich. Blutdruckabfall, Abfall des Hämatokrits oder andere Symptome können Zeichen einer okkulten Blutung sein. Sollten Blutungen auftreten, ist die Anwendung von Fragmin 4 ml/10 ml Multidose in Abhängigkeit von der Schwere der Blutung und dem Thromboserisiko zu unterbrechen.

b) Therapie der Überdosierung

Zur Inaktivierung von Fragmin 4 ml/10 ml Multidose im Notfall wird Protamin empfohlen.

Die durch Dalteparin-Natrium ausgelöste Verlängerung der Gerinnungszeit (aPTT) kann durch Protamin normalisiert werden. Die Gabe von Protamin sollte aber nur in schweren Fällen erwogen werden, da ein Überschuss von Protamin selbst einen gerinnungshemmenden Effekt ausübt sowie anaphylaktische Reaktionen bewirken kann. 50 mg Protamin heben die Wirkung von 5.000 I.E. auf die Verlängerung der aPTT auf; die anti-Faktor-Xa-Aktivität wird jedoch nur zu 25 bis 50 % neutralisiert.

5. PHARMAKOLOGISCHE EIGENSCHAFTEN

5.1 Pharmakodynamische Eigenschaften

Pharmakotherapeutische Gruppe: Antikoagulanzien

ATC-Code: B01AB04

Das als Wirkstoff in Fragmin 4 ml/10 ml Multidose enthaltene niedermolekulare Heparin „Dalteparin-Natrium" besitzt eine mittlere Molekülmasse von 6.000 und wirkt antithrombotisch, besonders durch die Inhibierung des aktivierten Gerinnungsfaktors X. Gleichzeitig wird der aktivierte Faktor II (Thrombin) geringer inhibiert als durch Standardheparin. Deshalb kommt es auch nur zu einer geringen Verlängerung der aPTT und Thrombinzeit.

Die antikoagulatorische Aktivität der Heparine allgemein hängt vom Molekulargewicht bzw. der Länge der Polysaccharidketten der Substanz ab. Mit abnehmendem Molekulargewicht (kürzere Ketten) kommt es zu einer vermehrten Hemmung des Faktors Xa und einer Abnahme der Hemmung des Thrombins.

Dalteparin-Natrium besitzt eine hohe Affinität zu Antithrombin III. Dieser physiologische Inhibitor beschleunigt durch die Bindung an Dalteparin-Natrium die Inaktivierung vor allem des Faktors Xa, des Faktors XIIa und des Kallikreins. Der Quotient der inhibierenden Aktivität gegenüber dem Faktor Xa im Vergleich zu der gegenüber dem Faktor IIa (anhand der aPTT gemessen) beträgt etwa 2,5. Die Thrombozytenfunktion wird unter Dalteparin-Natrium nur geringfügig beeinflusst.

Einige Hinweise deuten darauf hin, dass die antithrombotischen Eigenschaften von Dalteparin-Natrium auf ihrer Wirkung auf die Gefäßwand oder auf das fibrinolytische System beruhen.

5.2 Pharmakokinetische Eigenschaften

Nach subkutaner Injektion von Dalteparin-Natrium wird ein maximaler Serumspiegel (gemessen als anti-Faktor Xa-Aktivität) nach 3 bis 4 Stunden erreicht. Bei radioaktiv markiertem Dalteparin-Natrium wurden 13 % der Dosis in der Leber nachgewiesen. Nieren und Gastrointestinaltrakt wiesen 3 bis 4 % der radioaktiven Dosis auf. Im Herzen wurden nur sehr geringe Mengen an Radioaktivität gemessen.

Die Metabolisierung von Dalteparin-Natrium findet zu einem großen Teil im retikuloendothelialen System innerhalb der Leber, der Nieren, der Milz und der Lunge statt.

Dalteparin-Natrium besitzt eine hohe Bindungskapazität an Antithrombin III. Untersuchungsergebnisse über Bindungen an andere Plasmaproteine liegen bisher nicht vor.

Nach subkutaner Injektion beträgt die biologische Halbwertszeit von Dalteparin-Natrium

228 40 Minuten, nach intravenöser Injektion 120 Minuten, unabhängig von der Dosis.

Die Elimination von Dalteparin-Natrium erfolgt in erster Linie über den Urin. Nur ein minimaler Anteil wird in den Fäzes gefunden. Bei Patienten mit eingeschränkter Nierenfunktion zeigt sich eine längere Halbwertszeit.

Zur Liquorgängigkeit liegen keine Ergebnisse vor.

Nach subkutaner Injektion beträgt die Bioverfügbarkeit von Dalteparin-Natrium 90 %.

5.3 Präklinische Daten zur Sicherheit

Akute Toxizität

Die Untersuchungen zur akuten Toxizität an verschiedenen Tierspezies haben keine besondere Empfindlichkeit (bei vorschriftsmäßiger Applikation) ergeben (s. a. Abschnitt 4.9).

Toxische Effekte traten nach i.m.-Applikation in Form von nekrotisierenden Hämatomen auf.

Chronische Toxizität

In subchronischen und chronischen Untersuchungen nach intravenöser und subkutaner Applikationen traten bei verschiedenen Tierarten, in Abhängigkeit von der Dosis, innere Blutungen und Hämatome auf. Osteoporotische Effekte traten in einer Sechs-Monats-Untersuchung am Hund und in einer 52-Wochen-Studie bei der Ratte auf. Die Ausbildung von Katarakten wird in der hohen Dosierung (25 mg/kg KG) bei der Ratte verstärkt. Die Wundheilung, die Heilung von Knochenbrüchen und die Rekalzifizierung des Knochens werden im Tierversuch durch Heparin verzögert.

Mutagenes und tumorerzeugendes Potenzial

Aus In-vitro- und In-vivo-Untersuchungen auf genotoxische Wirkungen haben sich keine Hinweise auf ein mutagenes Potenzial ergeben.

Untersuchungen zum tumorerzeugenden Potenzial wurden nicht durchgeführt.

Reproduktionstoxizität

Tierexperimentelle Untersuchungen ergaben bei Ratten und Kaninchen bis 25 mg/kg KG keinen Anhalt für ein teratogenes Potenzial von niedermolekularem Heparin. Körpergewichtsdepression wurde bei 10 mg/kg KG pränatal exponierter Feten beobachtet. Eine Beeinträchtigung der Fertilität wurde nicht nachgewiesen.

6. PHARMAZEUTISCHE ANGABEN

6.1 Liste der sonstigen Bestandteile

Benzylalkohol (Konservierungsmittel) 14 mg/ml, Wasser für Injektionszwecke.

6.2 Inkompatibilitäten

Fragmin 4 ml/10 ml Multidose ist kompatibel mit isotonischer Kochsalzlösung (9 mg/ml) oder isotonischer Glucose-Infusionslösung (50 mg/ml) in Glasflaschen und Plastik-Containern.

Verträglichkeitsuntersuchungen von Fragmin 4 ml/10 ml Multidose mit anderen Produkten liegen nicht vor.

6.3 Dauer der Haltbarkeit

Fragmin 4 ml/10 ml Multidose Injektionslösung mit Konservierungsmittel Benzylalkohol in einer Injektionsflasche (4/10 ml Inhalt) zur Mehrfachentnahme ist bei unversehrtem Behältnis 24 Monate haltbar.

Nach Öffnen der Injektionsflasche sollte die Lösung nicht länger als 14 Tage angewendet werden.

6.4 Besondere Vorsichtsmaßnahmen für die Aufbewahrung

Nicht über + 25 °C lagern.

6.5 Art und Inhalt des Behältnisses

Fragmin 4 ml Multidose:

OP mit 1 Injektionsflasche à 4 ml Injektionslösung (N1)

Klinikpackung: 5 Injektionsflaschen

Fragmin 10 ml Multidose:

OP mit 1 Injektionsflasche à 10 ml Injektionslösung (N1)

Klinikpackungen: 4 Injektionsflaschen

5 Injektionsflaschen

6.6 Besondere Vorsichtsmaßnahmen für die Beseitigung

Die Abfallmaterialien sind sorgfältig, entsprechend den Bestimmungen zu entsorgen.

7. INHABER DER ZULASSUNG

PHARMACIA GmbH

Linkstr. 10

10785 Berlin

Tel.: 030 550055-51000

Fax: 030 550054-10000

Mitvertreiber

PFIZER PHARMA GmbH

Linkstr. 10

10785 Berlin

Tel.: 030 550055-51000

Fax: 030 550054-10000

8. ZULASSUNGSNUMMERN

Fragmin 4 ml Multidose Zul.-Nr.: 36131.00.00

Fragmin 10 ml Multidose Zul.-Nr.: 36131.01.00

9. DATUM DER ERTEILUNG DER ZULASSUNG/VERLÄNGERUNG DER ZULASSUNG

Fragmin 4 ml Multidose 08.06.1998

Fragmin 10 ml Multidose 08.06.1998

10. STAND DER INFORMATION

Mai 2010

11. VERKAUFSABGRENZUNG

Verschreibungspflichtig

spcde-0v12fam-il-0