1. Bezeichnung der Arzneimittel

Fraxiparina 0,3 ml

Fraxiparina 0,4 ml

Fraxiparina 0,6 ml

Fraxiparina 0,8 ml

Fraxiparina 1 ml

Wirkstoff:Nadroparin-Calcium

2. Zusammensetzung

(arzneilich wirksamer Bestandteil nach Art und Menge)

Fraxiparina 0,3 ml

1 Fertigspritze mit 0,3 ml Injektionslösung enthält: Nadroparin-Calcium 2850 I.E. AXa (entsprechend 95-130 I.E. AXa/mg)

Fraxiparina 0,4 ml

1 Fertigspritze mit 0,4 ml Injektionslösung enthält: Nadroparin-Calcium 3800 I.E. AXa (entsprechend 95-130 I.E. AXa/mg)

Fraxiparina 0,6 ml

1 Fertigspritze mit 0,6 ml Injektionslösung enthält: Nadroparin-Calcium 5700 I.E. AXa (entsprechend 95-130 I.E. AXa/mg)

Fraxiparina 0,8 ml

1 Fertigspritze mit 0,8 ml Injektionslösung enthält: Nadroparin-Calcium 7600 I.E. AXa (entsprechend 95-130 I.E. AXa/mg)

Fraxiparina 1 ml

1 Fertigspritze mit 1,0 ml Injektionslösung enthält: Nadroparin-Calcium 9500 I.E. AXa (entsprechend 95-130 I.E. AXa/mg)

3. Darreichungsform

Injektionslösung

4. Klinische Angaben

4.1 Anwendungsgebiete

Perioperative Thromboseprophylaxe:

a) Peri- und postoperative Primärprophylaxe tiefer Venenthrombosen bei Patienten mit niedrigem oder mittlerem thromboembolischem Risiko (z.B. Allgemeinchirurgie).

b) Peri- und postoperative Primärprophylaxe tiefer Venenthrombosen bei Patienten mit hohem thromboembolischem Risiko (z.B. orthopädische Chirurgie, wie z.B. Hüftersatzchirurgie).

Therapie tiefer Venenthrombosen.

Thromboseprophylaxe und Gerinnungshemmung bei extrakorporalem Kreislauf während der Hämodialyse und Hämofiltration.

4.2 Dosierung, Art und Dauer der Anwendung

4.2 a

Bei subkutaner Applikation von Fraxiparina ist die seitliche Bauchwand der übliche Injektionsort; alternativ kann Fraxiparina in den Oberschenkel injiziert werden. Der Einstich der Injektionsnadel erfolgt senkrecht in eine mit Daumen und Zeigefinger gebildete Hautfalte; diese muß bis zum Abschluß der Injektion vorsichtig, aber gut festgehalten werden.

Die Einstichstelle sollte nicht massiert werden. Während einer Dialyse wird Fraxiparina in den arteriellen Schenkel appliziert.

Perioperative Thromboseprophylaxe

Allgemeinchirurgie mit Risiko thromboembolischer Komplikationen

0,3 ml (2850 I.E. AXa) subkutan 2 Stunden vor der Operation, danach 0,3 ml (2850 I.E. AXa) subkutan jeden Morgen bis zur vollständigen Mobilisierung des Patienten, mindestens aber für die Dauer von 7 Tagen.

Allgemeinchirurgie mit zusätzlichen Risikofaktoren und bei elektiven Hüftoperationen

Die Initialdosierungen sollten 12 Stunden vor und 12 Stunden nach der Operation injiziert werden. Diese Dosen und die folgenden täglichen Einmaldosen sollen in Übereinstimmung mit dem unten angeführten Schema an das Körpergewicht angepaßt werden. Die Behandlung sollte so lange fortgesetzt werden, wie das Thromboserisiko besteht - mindestens jedoch 10 Tage.

Orthopädische Eingriffe s.c. Injektion 1mal täglich
Gewicht in kg	Präoperativ und postoperativ für 3 Tage	Ab 4. postoperativem Tag
< 50	0,2 ml	0,3 ml
50 – 69	0,3 ml	0,4 ml
> 70	0,4 ml	0,6 ml

Therapie tiefer Venenthrombosen

Fraxiparina sollte zweimal täglich (alle 12 Stunden) s.c. injiziert werden, und zwar in einer dem Körpergewicht des Patienten angepaßten Dosierung (siehe nachfolgende Tabelle).

Mit der Gabe von oralen Antikoagulanzien sollte am ersten Tag begonnen werden. Die Behandlungsdauer mit Fraxiparina beträgt mindestens 5 Tage und sollte so lange fortgesetzt werden, bis eine ausreichende orale Antikoagulation erreicht worden ist.

Die Fertigspritzen zu 0,6 ml, 0,8 ml und 1,0 ml weisen eine Graduierung in 0,1-ml-Schritten auf. Für Patienten, die eine Dosierung von 0,5 ml, 0,7 ml oder 0,9 ml entsprechend ihrem individuellen Körpergewicht benötigen, kann die korrekte Dosierung dadurch erhalten werden, daß die jeweils höher dosierte Fertigspritze verwendet wird, nachdem die überschüssige Menge von 0,1 ml vor Gebrauch entfernt wurde.

Gerinnungshemmung während der Hämodialyse und Hämofiltration

Die Dosis muß für jeden Patienten individuell eingestellt werden. Fraxiparina wird üblicherweise jeweils zu Dialysebeginn als Einmaldosis in den arteriellen Schenkel verabreicht. In untenstehender Tabelle sind die empfohlenen Anfangsdosen für Patienten ohne erhöhtes Blutungsrisiko aufgeführt. Bei Dialysen, die länger als 4 Stunden dauern, kann während der Dialyse zusätzlich eine geringere Dosis verabreicht werden. In Abhängigkeit von den Dialyseergebnissen in den ersten Dialysesitzungen sollten die Dosierungen in den nachfolgenden Dialysesitzungen entsprechend angepaßt werden.

Gewicht in kg	Gerinnungshemmung während der Hämodialyse und Hämofiltration intraarterielle Injektion bei Dialysebeginn
< 50	0,3 ml
50 – 69	0,4 ml
> 70	0,6 ml

4.2 b Kontrollen während der Therapie

Wegen der Gefahr einer heparininduzierten Thrombozytopenie ist die Thrombozytenzahl während der Behandlung mit Fraxiparina regelmäßig zu kontrollieren.

Kontrollen der Thrombozytenzahlen werden empfohlen vor Beginn der Therapie, am 1. Tag der Therapie und anschließend regelmäßig alle 3 bis 4 Tage sowie am Ende der Therapie. Gelegentlich tritt zu Beginn der Behandlung eine leichte, vorübergehende Thrombozytopenie (Typ I) mit Thrombozytenwerten zwischen 100000/µl und 150000/µl auf (verursacht durch vorübergehende Thrombozytenaktivierung). Komplikationen kommen in diesen Fällen im allgemeinen nicht vor. Die Behandlung kann daher fortgeführt werden.

Selten werden Antikörper-vermittelte schwere Thrombozytopenien (Typ II) mit Thrombozytenwerten deutlich unter 100000/µl oder einem schnellen Abfall auf weniger als 50 % des Ausgangswertes beobachtet. Bei nicht sensibilisierten Patienten beginnt der Thrombozytenabfall in der Regel 6 bis 14 Tage nach Behandlungsbeginn, bei Sensibilisierten unter Umständen innerhalb von Stunden. Die schwere Form der Thrombozytopenie kann verbunden sein mit arteriellen und venösen Thrombosen/Thromboembolien, Verbrauchskoagulopathie, evtl. Hautnekrosen an der Injektionsstelle, Petechien, Purpura und Meläna. Dabei kann die blutgerinnungshemmende Wirkung des Heparins vermindert sein (Heparintoleranz). In solchen Fällen ist Fraxiparina sofort abzusetzen. Der Patient muß darüber informiert werden, daß bei ihm in Zukunft keine heparinhaltigen Arzneimittel mehr angewendet werden dürfen.

Werden Patienten mit Niereninsuffizienz wegen einer tiefen Venenthrombose behandelt, so sollten die Laborwerte überwacht werden, vorzugsweise anhand von Anti-Xa-Spiegel-Bestimmungen (amidolytische Methode mit chromogenem Substrat). Die Anti-Xa-Aktivität kann am 2. und 4. Tag kontrolliert werden, und zwar etwa 3 Stunden nach s.c. Applikation, und sollte im Bereich 0,5 bis 1,2 I.E. Anti-Xa/ml liegen.

4.3. Gegenanzeigen

- Überempfindlichkeit gegen Nadroparin-Calcium und/oder Heparin,

- aktuelle oder aus der Anamnese bekannte heparinassoziierte Thrombozytopenie (Typ II),

- akute Magen-Darm-Geschwüre,

- zerebrale Blutungen und zerebrales Aneurysma,

- schwere Gerinnungsstörungen (hämorrhagische Diathese, Mangel an Gerinnungsfaktoren, schwere Thrombozytopenie),

- schwerer unkontrollierbarer Bluthochdruck,

- schwere Beeinträchtigung der Leberfunktion,

- schwere Beeinträchtigung der Nierenfunktion bei Patienten, die nicht wegen Hämodialyse behandelt werden,

- akute infektiöse Endokarditis,

- Verletzungen und operative Eingriffe am Zentralnervensystem sowie am Auge und Ohr,

- intraokulare Blutungen oder andere aktive Blutungsprozesse,

- Retinopathien, Glaskörperblutungen,

- Abortus imminens,

- bei der Behandlung von tiefer Venenthrombose: Regionalanästhesie.

4.4 Warnhinweise und Vorsichtsmaßnahmen für die Anwendung

Fraxiparina sollte nur unter Vorsicht angewendet werden bei Patienten mit:

- Thrombozytopenie und Störungen der Thrombozytenfunktion,

- Leber-, Nieren- oder Pankreasinsuffizienz,

- unkontrollierbarem Bluthochdruck,

- peptischen Ulzera in der Vorgeschichte,

- Verdacht auf Malignome mit Blutungsneigung,

- Nieren- und/oder Harnleitersteinen,

- gleichzeitiger Gabe von Arzneimitteln, die den Kaliumspiegel im Serum erhöhen, von oralen Antikoagulanzien oder Plättchenaggregationshemmern (z.B. ASS),

- hochdosierter Fraxiparina-Behandlung bei kürzlich operierten Patienten.

Wegen der Gefahr von Blutungskomplikationen, die zu neurologischen Ausfallserscheinungen und Paraplegie führen können, sollte Fraxiparina nur unter Vorsicht und nach sorgfältiger individueller Nutzen-Risiko-Bewertung bei Patienten mit Lumbalpunktion, Spinal- oder Epiduralanästhesie angewendet werden. Bisher liegen keine Ergebnisse aus randomisierten, kontrollierten klinischen Studien vor, die die sichere Anwendung höherer Dosen von Fraxiparina (wie z.B. zur Prophylaxe tiefer Beinvenenthrombosen bei Patienten mit hohem thromboembolischem Risiko verwendet) bei gleichzeitiger Anwendung rückenmarksnaher Anästhesieverfahren belegen.

Die Patienten sind nach Anwendung eines rückenmarksnahen Anästhesieverfahrens sorgfältig neurologisch zu überwachen, wobei insbesondere auf persistierende sensorische oder motorische Ausfälle zu achten ist.

Heparin kann die adrenale Sekretion von Aldosteron unterdrücken, was zu einer Hyperkaliämie führen kann, insbesondere bei Patienten mit erhöhtem Kaliumplasmaspiegel oder bei Patienten mit erhöhtem Risiko für erhöhte Kaliumplasmaspiegel wie Diabetes mellitus, dauerhafte Beeinträchtigung der Nierenfunktion, vorbestehende stoffwechselbedingte Azidose oder die Einnahme von Medikamenten, die den Kaliumplasmaspiegel erhöhen (z.B. ACE-Hemmer, nichtsteroidale Antiphlogistika [NSAID]). Das Risiko einer Hyperkaliämie scheint mit der Dauer der Therapie anzusteigen, ist aber in der Regel reversibel. Die Kaliumplasmaspiegel sollten bei Risikopatienten kontrolliert werden.

In sehr seltenen Fällen wurden unter Standard- oder niedermolekularem Heparin Hautnekrosen gewöhnlich an der Einstichstelle beobachtet, denen eine Purpura oder infiltrierte oder schmerzhafte erythematöse Hautstellen vorangehen. In diesen Fällen sollte die Behandlung sofort abgebrochen werden.

Zur Anwendung von Fraxiparina bei Kindern liegen keine klinischen Erfahrungen vor.

Fraxiparina darf nicht intramuskulär oder intravenös injiziert werden.

Aufgrund des Risikos der Bildung von Hämatomen während der Fraxiparina-Therapie sollte die intramuskuläre Injektion anderer Arzneimittel vermieden werden.

4.5 Wechselwirkungen mit anderen Mitteln

Die folgenden Arzneimittel können die Wirkung von Fraxiparina verstärken und das Blutungsrisiko erhöhen:

- orale Antikoagulanzien,

- Acetylsalicylsäure,

- nichtsteroidale Entzündungshemmer (NSAID),

- Ticlopidin,

- Thrombozytenaggregationshemmer,

- Kortikosteroide und

- Dextran.

Die Wechselwirkung von Heparin mit Nitroglycerin intravenös, die zu einer Wirkungsabschwächung von Heparin führen kann, kann für Fraxiparina nicht ausgeschlossen werden.

Arzneimittel, die den Kaliumspiegel im Serum erhöhen, dürfen nur unter besonders sorgfältiger medizinischer Überwachung gleichzeitig mit Fraxiparina angewendet werden.

Die Gabe von Fraxiparina sollte bei Patienten, die auf orale Antikoagulanzien umgestellt werden, so lange fortgesetzt werden, bis eine stabile INR (international normalized ratio) im gewünschten Bereich erreicht worden ist.

4.6 Anwendung während Schwangerschaft und Stillzeit

Schwangerschaft:

Bei Schwangeren liegen nur begrenzte klinische Erfahrungen vor. Tierexperimentelle Studien haben keinen Hinweis auf fruchtschädigende Einflüsse ergeben.

Stillzeit:

Es liegen keine Informationen darüber vor, ob Nadroparin-Calcium in die Muttermilch übergeht.

4.7 Auswirkungen auf die Verkehrstüchtigkeit und das Bedienen von Maschinen

Keine bekannt.

4.8 Nebenwirkungen

Bei etwa 3 % der prophylaktisch behandelten Patienten traten Nebenwirkungen auf.

Häufig ( > 1 %):

Allgemein: Subkutane Hämatome an der Injektionsstelle.

Offene oder versteckte Blutungskomplikationen (insbesondere an Haut, Schleimhäuten, Wunden sowie im Bereich des Gastrointestinal- und Urogenitaltraktes).

Anstieg der Serum-Kalium-Konzentration.

Anstieg der Aminotransferase-, Gamma-GT-, LDH- und Lipase-Konzentration.

Gelegentlich (>0,1 % und <1 %):

Leichte, vorübergehende Thrombozytopenie (Typ I), siehe auch unter Punkt 4.2 b.

Selten (< 0,1 %):

Allgemein:allergische Reaktionen mit Symptomen wie Übelkeit, Erbrechen, Temperaturanstieg, Kopfschmerzen, Urtikaria, Pruritus, Dyspnoe, Bronchospasmen, Blutdruckabfall, Hautnekrosen (siehe Abschnitt 4.4). Anaphylaktische Reaktionen, anaphylaktischer Schock, Angioödem, Eosinophilie, die nach Absetzen reversibel ist. Vorübergehender Haarausfall.

Antikörper-vermittelte schwere Thrombozytopenie (Typ II), siehe auch unter Punkt 4.2 b.

Endokrines System: reversibler Hypoaldosteronismus

Leber:Transaminasenanstieg auf das 3- bis 5fache des Normalwertes, normalerweise vorübergehend.

In Einzelfällen Auftreten von Knoten (Granulom) an der Injektionsstelle.

Fälle von Priapismus wurden berichtet. Fälle von schweren unerwünschten Arzneimittelwirkungen, wie z.B. intrakranielle Blutungen und Augenblutungen, wurden ebenfalls berichtet.

Peridurale Blutungen im Lumbalbereich nach Katheter-Spinalanästhesie, die zu Paraplegie führten, wurden beobachtet.

4.9 Überdosierung

Bei Hämodialyse-Patienten und bei der Behandlung von tiefer Venenthrombose sollte eine Verlängerung des aPTT-Wertes nur als ein Zeichen einer Überdosierung betrachtet werden. Dosiserhöhungen mit dem Ziel einer aPTT-Verlängerung bergen die Gefahr einer Überdosierung oder von Blutungen in sich. Blutungen stellen das Hauptzeichen einer Überdosierung dar. Eine Überwachung der Thrombozytenzahl und anderer Gerinnungsparameter ist anzuraten.

Geringfügige Blutungen erfordern selten eine spezifische Behandlung, häufig ist es ausreichend, die nächste Fraxiparina-Dosis zu reduzieren oder zu verzögern.

Die Gabe von Protaminsulfat sollte nur erwogen werden, wenn der Zustand des Patienten ernst ist. Die gerinnungshemmende Wirkung von Fraxiparina wird weitgehend neutralisiert, aber es verbleibt eine gewisse Anti-Xa-Restaktivität (etwa 25 %). 6 mg Protaminsulfat neutralisieren etwa 0,1 ml (950 I.E. AXa) Fraxiparina.

5. Pharmakologische Eigenschaften

5.1 Pharmakodynamische Eigenschaften

B01A B06 Antithrombotikum

Fraxiparina ist das Calciumsalz von Nadroparin, einem niedermolekularen Heparin mit einem mittleren Molekulargewicht von etwa 4500 Dalton; es wird durch Depolymerisation von Standardheparin hergestellt. Strukturell handelt es sich um ein Glykosaminoglykan. Nadroparin-Calcium hemmt vor allem den Faktor Xa sowie in geringerem Ausmaß Thrombin. Die Hemmung wird teilweise über den Plasmaproteasehemmer Antithrombin III vermittelt. Nadroparin-Calcium hat im Vergleich zu Heparin eine geringere Wirkung auf die Thrombozytenfunktion und -aggregation und nur einen geringen Einfluß auf die primäre Blutstillung. Die biologische Aktivität verschiedener niedermolekularer Heparine kann nicht mit einem Test ausgedrückt werden, der einfache Dosisvergleiche zwischen verschiedenen Präparaten erlaubt.

5.2 Pharmakokinetische Eigenschaften

Die pharmakokinetischen Parameter wurden über die Messung der Anti-Xa-Aktivität im Plasma bestimmt. Nach subkutaner Injektion wird die maximale Anti-Xa-Aktivität (C_max) nach etwa 3 Stunden (t_max) erreicht. Die Eliminationshalbwertszeit nach subkutaner Injektion beträgt etwa 3,5 Stunden. Nach intravenöser Injektion wird die maximale Anti-Xa-Konzentration im Plasma innerhalb von weniger als 10 Minuten erreicht, die Halbwertszeit beträgt ca. 2 Stunden. Die Bioverfügbarkeit hinsichtlich der Anti-Xa-Aktivität ist fast vollständig (etwa 98 %).

5.3 Präklinische Daten zur Sicherheit

Nicht relevant.

6. Pharmazeutische Angaben

6.1 Hilfsstoffe

Calciumhydroxid/Salzsäure 10 % (zur pH-Einstellung), Wasser für Injektionszwecke.

6.2 Inkompatibilitäten

Fraxiparina darf nicht mit anderen Präparaten gemischt werden.

6.3 Dauer der Haltbarkeit

Wie in den Bezugsländern angegeben.

6.4 Besondere Lagerungshinweise

Nicht über + 25°C lagern/aufbewahren!

6.5 Art und Inhalt des Behältnisses

Die Lösung ist steril, klar und enthält kein Konservierungsmittel; der pH-Wert liegt zwischen 5 und 7,5.

Fertigspritze zu 0,3 ml Injektionslösung, nicht graduiert (0,3 ml = 2850 I.E. Anti-Xa)

Fertigspritze zu 0,4 ml Injektionslösung, nicht graduiert (0,4 ml = 3800 I.E. Anti-Xa)

Fertigspritze zu 0,6 ml Injektionslösung, graduiert (0,6 ml = 5700 I.E. Anti-Xa)

Fertigspritze zu 0,8 ml Injektionslösung, graduiert (0,8 ml = 7600 I.E. Anti-Xa)

Fertigspritze zu 1,0 ml Injektionslösung, graduiert (1,0 ml = 9500 I.E. Anti-Xa)

6.6 Hinweise für die Handhabung und die Entsorgung

Siehe Punkt 4.2 „Dosierung, Art und Dauer der Anwendung“ und Gebrauchsinformation.

7. Name oder Firma und Anschrift des pharmazeutischen Unternehmers

Eurim-Pharm Arzneimittel GmbH

Am Gänslehen 4 - 6

83451 Piding

Tel.: 08651/704-0

8. Zulassungsnummern

Fraxiparina 0,3 ml: 38924.00.00

Fraxiparina 0,4 ml: 50243.00.00

Fraxiparina 0,6 ml: 50243.01.00

Fraxiparina 0,8 ml: 50243.02.00

Fraxiparina 1 ml: 53811.00.00

9. Datum der Zulassung/Verlängerung der Zulassung

21.06.2001

10. Stand der Information

Februar 2000

11. Verschreibungsstatus / Apothekenpflicht

Verschreibungspflichtig.

Diese Arzneimittel enthalten einen Stoff, dessen Wirkungen in der medizinischen Wissenschaft bei der peri- und postoperativen Primärprophylaxe tiefer Venenthrombosen bei Patienten mit hohem thromboembolischem Risiko, bei der Therapie tiefer Venenthrombosen sowie bei der Thromboseprophylaxe und Gerinnungshemmung während der Hämodialyse und Hämofiltration nicht allgemein bekannt sind.

Der pharmazeutische Unternehmer hat deshalb dem Bundesinstitut für Arzneimittel und Medizinprodukte einen Erfahrungsbericht nach § 49 Abs. 6 AMG vorzulegen.

12. Packungsgrößen

Fraxiparina 0,3 ml

Packungen mit 2, 10, 20, 50 bzw. 100 Fertigspritzen zu je 0,3 ml Injektionslösung

Fraxiparina 0,4 ml

Packungen mit 10 bzw. 20 Fertigspritzen zu je 0,4 ml Injektionslösung

Fraxiparina 0,6 ml

Packungen mit 10 bzw. 20 bzw. 50 Fertigspritzen zu je 0,6 ml Injektionslösung

Fraxiparina 0,8 ml

Packungen mit 10 bzw. 20 bzw. 50 Fertigspritzen zu je 0,8 ml Injektionslösung

Fraxiparina 1 ml

Packungen mit 10 Fertigspritzen zu je 1,0 ml Injektionslösung